CH662111A5

CH662111A5 - Derives d'aminobutanol, agent pharmaceutique contenant au moins l'un de ces composes, en tant qu'ingredient actif, et procede de fabrication de certains de ces composes.

Info

Publication number: CH662111A5
Application number: CH5510/84A
Authority: CH
Inventors: Kiyoshi Kimura; Takeshi Yamaguchi; Iwao Morita; Tetsuo Murakami
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1983-11-21
Filing date: 1984-11-19
Publication date: 1987-09-15
Also published as: IT8449192A0; JPS60132934A; GB2150134B; US5089529A; JPH0246024B2; KR860004008A; GB2150134A; KR850004098A; FR2555168A1; DE3442648A1; IT1178255B; FR2555168B1; IT8449192A1; ES537789A0; ES8601095A1; CA1241345A; GB8427829D0

Description

La présente invention se rapporte à des dérivés d'aminobutanol représentés par la formule générale suivante (I) et leur sels pharmacologiquement acceptables:

15

B

> C = O

est amené à réagir avec un réactif de Grignard de formule ZMgX ou un composé de lithium de formule ZLi, où A et B sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe se composant de [(CH3)2CHCH2]2N(CH2)3-, R'C6H4-, R2C6H4— ou R30—, R1 et R2 sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe se composant d'hydrogène, d'halogène, de groupe hy-droxyle, de groupe alkyle ayant un à quatre atonies de carbone et de groupe alcoxy ayant un à quatre atomes de carbone, R3 est un groupe alkyle, X est un halogène, Z est ou

[(CH3)2CHCH2]2N(CH2)3 — en prévoyant que quand Z est R!C6H4-, A est alors [(CH3)2CHCH2]2N(CH2)3 - et B est R2C6H4- ou R30, et (b) quand Z est [(CH3)2CHCH2]2N(CH2)3 -, alors A et B représentent respectivement R'CgH,^— et R2C6H4— ;

(I)

* A * \

OE R

20 dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et choisis dans le groupe se composant d'hydrogène, d'halogène, de groupe hy-droxyle, de groupe alkyle ayant un à quatre atomes de carbone et de groupe alcoxy ayant un à quatre atomes de carbone, et R est l'hydrogène ou le groupe isobutyle, et elle concerne également un agent 25 pharmaceutique pour des troubles de la circulation, en particulier l'arythmie, contenant le composé ci-dessus en tant qu'ingrédient actif.

Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent une activité antiarythmique et peuvent être employés comme 30 agents pharmaceutiques pour les organes du système sanguin.

A la suite d'études importantes, la titulaire a trouvé que les composés ayant la formule générale ci-dessus (I) sont utiles comme produits pharmaceutiques grâce à leur bien meilleure action antiarythmique et à leur moindre toxicité par comparaison aux agents anti-35 arythmiques connus et a aboutit à la présente invention.

Les exemples d'halogènes pour R1 et R2 dans le composé de la présente invention (I) sont le fluor, le chlore, le brome et l'iode; des exemples de groupes alkyles pour ces composés sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tertiobutyle et autres groupes 40 alkyles inférieurs; et des exemples de groupes alcoxy pour le composé sont des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy et autres groupes alcoxy inférieurs.

En plus des composés décrits dans les exemples qui seront donnés ultérieurement, les composés indiqués ci-après seront égale-45 ment inclus dans les composés de la présente invention.

Ce sont les produits suivants:

le 1,1 -bis(2-chlorophényl)-4-diisobutylamino-1 -butanol, le l,l-bis(2-fluorophényl)-4-diisobutylamino-l-butanol, 50 le l-(2-chlorophényl)-4-diisobutylamino-l-phényl-l-butanol, le l-(2-fluorophényl)-4-diisobutylamino-l-butanol, le 1, l-bis(4-bromophényl)-4-diisobutylamino-1 -butanol, le 1,1 -bis(4-hydroxyphényl)-4-diisobutylamino-l -butanol, le 1 -(4-hydroxyphényl)-4-diisobutylamino-l -phényl-1 -butanol, J5 le l,l-bis(4-t-butylphényl)-4-diisobutylamino-l-butanol, le 1,1 -bis(4-éthylphényl)-4-diisobutylamino-1 -butanol, le 1,1 -bis(4-éthoxyphényl)-4-diisobutylamino-l -butanol.

Les composés de la présente invention ayant la formule (I) peuvent être fabriqués par divers procédés, comme cela est indiqué à 60 titre d'exemple ci-après.

Les procédés (1) à (3) se rapportent à la fabrication des composés (I) où R est le groupe isobutyle, et le procédé (4) se rapporte à la fabrication des composés (I) où R est l'hydrogène.

(1) Le composé d'aminoester représenté par la formule (II) (où 65 R3 est un groupe alkyle) est amené à réagir avec le réactif de Grignard ayant la formule générale (III) (où R1 est le même que ci-dessus et X est un halogène) ou avec un composé de lithium représenté par la formule générale (IV) (où R1 est le même que déjà

3

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défini) où R1 et R2 dans le composé résultant de formule (I) sont les mêmes substituants.

CH.

(III)

CHCH0 ch3x \

CH-

CHCH

CH.

3 ^HgX NCH2CH2CH2COOR

(IV)

(H)

fi*.

C -CH-CK-CH--N

/^3

,ch2ch>ch,

3 (la)

OH

2 2 2 >eH,CH'CB3

2 "CH.

(2) Le composé de formule générale (V) (où R2 est le même que déjà défini) est amené à réagir avec un composé de formule générale (III) ou (IV) d'une manière semblable à celle indiquée en (1).

R1 (III)

C-CH_CH_CH0-N

Il

(V)

^CH

JCH-CH

s ^

CH.CH 3

2 >3

MgX

(la)

^3L

Li

(IV)

(3) Le dérivé de benzophénone de formule générale (VI) (où R1 et R2 sont les mêmes que déjà définis) est amené à réagir avec le réactif de Grignard constitué par le composé (VII) (où X est un halogène) ou avec un composé de lithium de formule (VIII).

CH_

(Œ^ CHCH2-) 2N- (CH2) 3-MgX (VII)

Ri JC=0—^ CH.

(la)

ßf { ct3^CHCH2") 2N- (CH2) 3-Li (VIII)

2 3

R (VI)

Le composé de la présente invention représenté par la formule générale (I) peut être fabriqué par des procédés tels que ceux indiqués ci-dessus.

Les réactifs de Grignard (où X est un halogène) qui doivent être utilisés dans les réactions (1), (2) et (3) peuvent être facilement préparés par des procédés connus, classiquement appliqués pour la préparation de réactifs de Grignard. Ainsi, les solvants très préférés applicables sont l'éther anhydre, le tétrahydrofuranne, l'éther isopro-pylique, le dioxanne, le diméthoxyéthane, le diéthylèneglycol, l'éther diméthylique et d'autres solvants du type éther et, selon le cas, des solvants de type hydrocarboné tels que le benzène, le toluène, le pentane, le n-hexane et l'éther de pétrole et, dans certains autres cas, des aminés peuvent être aussi appliquées. La réaction se déroule de manière plus régulière en activant avec addition d'initiateurs de réaction tels que l'iode, le bromure d'éthyle et le dibromoéthane. On préfère que la température de réaction soit comprise dans la plage de 0 à 100 C.

De manière semblable, les composés de lithium appliqués en (1), (2) et (3) peuvent être facilement fabriqués par des procédés connus et classiques pour la synthèse de composés organiques de lithium. Des solvants préférés dans la réaction sont les mêmes que ceux pour la préparation de réactifs de Grignard et, en plus de ces solvants, le triamide hexaméthylènephosphorique (HMPA), la N,N'-diméthyl-imidazolidinone (DMI) et analogues peuvent être aussi applicables. Il est possible d'activer la réaction avec coexistence d'amines telles que la N-N'-tétraméthyléthylènediamine ou d'éthers à grand noyau 5 (éthers couronnes). La température de réaction est de préférence comprise dans la plage —78 à 100 C.

Généralement, les réactifs de Grignard et les composés de lithium préparés comme tels sont directement, c'est-à-dire sous forme de solution, soumis à la réaction du stade suivant, c'est-à-dire 10 la réaction avec des cétones ou des esters. La quantité d'esters ou de cétones utilisée dans la réaction est généralement 1,0 à 0,8 équivalent par rapport au réactif de Grignard ou au composé de lithium, et on préfère que les cétones ou les esters soient ajoutés après leur dissolution dans une petite quantité du même solvant. La température de 15 réaction est de préférence comprise dans la plage —78 à 100 C et, mieux encore, —20 à 50 C. La réaction est achevée entre 30 minutes et 5 heures dans la plupart des cas.

Après la réaction, le traitement de la solution de réaction est conduit par des procédés classiques. Ainsi, après la réaction avec le 20 réactif de Grignard, le mélange réactionnel est lavé avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et puis lavé avec de l'eau.

Après un tel traitement, la base brute résultante est ordinairement cristallisée et purifiée par recristallisation. Quand la cristallisa-25 tion n'est pas possible, le produit est traité avec un acide et cristallisé sous forme de sel et peut être purifié par recristallisation. Quand la cristallisation est encore impossible, le mélange réactionnel est purifié en le soumettant à une Chromatographie sur colonne et cristallisé, si cela est nécessaire, en le transformant en un sel, et puis re-30 cristallisé pour donner le composé désiré sous une forme pure.

La matière de départ (II) peut, par exemple, être fabriquée facilement à partir de gamma-chlorobutyrate d'éthyle et de diisobutyl-amine. Une autre matière de départ (V) est, par exemple, préparée comme suit. Ainsi, un excès de diisobutylamine est amené à réagir 35 avec l'éthylènecétal de gamma-chlorobutyrophénone pendant environ 13 heures en présence d'iodure de sodium, puis l'aminocétal résultant est chauffé dans une solution d'acide chlorhydrique pour l'hydrolyse et rendu basique avec un alcali.

D'autres matières de départ (VII) et (VIII) sont facilement fabri-40 quées à partir de chlorure de 3-diisobuylaminopropyle par des procédés classiques. D'autres matières de départ encore sont disponibles dans le commerce ou peuvent être facilement fabriquées à partir de substances disponibles dans le commerce.

(4) Des benzoylpropionates (XII) (où R2 est le même que déjà 45 défini) sont amenés à réagir avec le réactif de Grignard (III) ou avec le composé de lithium (IV), le composé résultant de formule (XIII) (où R1 et R2 sont les mêmes que déjà définis) est amené à réagir avec de l'isobutylamine, et le composé résultant de formule (XIV) est réduit pour donner un composé (XV) qui est identique à (I) où R est 50 l'hydrogène. Ces réactions peuvent être représentées par le schéma

55

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R

On peut préparer le réactif de Grignard et le composé de lithium utilisés dans le procédé ci-dessus (4) par les mêmes procédés que déjà donnés en (1), (2) et (3). On peut fabriquer la matière de départ (XII) par des procédés classiques. La fabrication de (XIV) peut être conduite en traitant (XIII) avec l'isobutylamine dans les solvants convenables tels que, par exemple, le xylène, le toluène, le N,N-diméthylformamide et le dioxanne ou en l'absence de solvants entre 80 et 150T C, de préférence entre 100 et 110° C. La réduction de (XIV) peut être conduite, par exemple, par de l'hydrure d'aluminium et de lithium dans des solvants convenables, par exemple le tétrahy-drofuranne, le dioxanne et l'éther, pour donner (XV).

Le composé (I) sous forme de base libre peut former des sels d'addition avec les acides, qui sont également protégés par la présente invention, avec divers acides organiques et minéraux. Des sels typiques d'addition avec les acides sont formés avec des acides tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide sulfamique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide gluconique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide ben-zoïque et l'acide pamoïque.

On indique ci-dessous, à titre d'exemple, des procédés de fabrication de matières de départ.

Exemple de référence 1 :

4-Diisobutylaminobutyrate d'éthyle

A 180 ml de xylène, on a ajouté 176 g de gamma-chlorobutyrate d'éthyle, 302,2 g de diisobutylamine et 6,0 g d'iodure de sodium, et on chauffe le mélange au reflux sur un bain d'huile entre 120 et 140° C pendant 62 h. Après refroidissement, on retire les sels séparés par filtration, lave le filtrat avec de l'éther, procède à une concentration et distille le résidu sous vide pour donner 112 g du produit huileux incolore, par exemple 102-106 ' C/0,26 kPa.

Exemple de référence 2 :

Gamma-diisobutylaminobutyrophénone

A 80 ml de N,N-diméthylformamide, on a ajouté 31,0 g d'éthylè-necétal de gamma-chlorophénone, 21,2 g de diisobutylamine et 14,2 g de carbonate de potassium et on chauffe le mélange sur un bain d'huile à 120°C pendant 24 h avec agitation. Après refroidissement, on retire le sel minéral séparé par filtration, lave le filtrat avec de l'éther puis avec de l'eau, puis ajoute une solution d'acide chlorhydrique à 2% à la couche de solvant organique, et extrait les substances solubles dans les acides. On chauffe la solution acide à 70° C pendant 30 min pour l'hydrolyse, puis neutralise avec une solution aqueuse de soude avec refroidissement, et extrait l'huile séparée avec de l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau, sèche avec du sulfate de magnésium, et fait évaporer l'éther. On distille le résidu (19,7 g) sous vide pour donner 16,3 g de produit huileux incolore, par exemple 143-145 C/0,13 kPa.

s On prépare de manière semblable la gamma-diisobutylamino-p-fluorobutyrophénone, huile incolore, par exemple 160-162° C/

0.26.kPa.

Les résultats de l'action antiarythmique et le test de toxicité aiguë de composés représentatifs de la présente invention sont indi-io qués ci-dessous.

1. Action contre l'arythmie chez les souris provoquée par l'aconitine

On a partiellement modifié un procédé de Nwangwu et collaborateurs (P.U. Nwangwu, T.L. Holcslow et S.J. Stohs: Arch. int. 15 Pharmacodyn. 229, 219-226,1977) et effectué l'expérience. On a employé des souris mâles de souche ddY pesant 25 à 30 g. Un groupe se composait de quatre souris.

On a conféré l'arythmie par infusion d'aconitine à une concentration de 5 |ig/ml dans une solution saline dans une veine de la 20 queue au taux de 0,25 ml/min en utilisant une pompe à perfusion dans des souris anesthésiées avec le produit dit Nembutal. On a administré les produits pharmaceutiques expérimentaux par voie orale ou intrapéritonéale 30 min avant le commencement de l'infusion d'aconitine. Par ailleurs, on a administré de la lidocaïne par voie in-25 trapéritonéale 15 min avant l'administration d'aconitine.

On a jugé l'état d'arythmie avec enregistrement électrocardiogra-phique (fil II) et, quand on retarda le temps de démarrage de l'arythmie davantage que le «temps moyen de groupe non traité plus 2 SD, écart standard», on jugea qu'il y avait une action antiarythmique. 30 On a calculé alors les valeurs de DES0 par le procédé de Weil à partir du taux effectif pour chaque niveau de dose. Les résultats sont donnés dans le tableau 1.

2. Arythmie chez les chiens provoquée par la digitale

35 On a utilisé des chiens briquets pesant 10 à 14 kg. On les a anes-thésiés avec le produit dit Nembutal et leur a administré de la di-goxine par voie intraveineuse à une dose de 0,10 à 1,5 mg/kg pour provoquer l'arythmie. On a jugé l'arythmie avec un enregistrement électrocardiographique (fil II) et, quand il y avait un aspect de des-40 cente ou d'ascension du gros complexe dit QRS, on a jugé que l'arythmie ventriculaire apparaissait. Quand l'arythmie ventriculaire apparaissait continuellement après l'administration de digoxine, on a donné des produits pharmaceutiques expérimentaux par voie intraveineuse et observé le rapport d'efficacité et la durée de l'action. 45 Les résultats sont donnés dans le tableau 2.

3. Action contre l'arythmie ventriculaire après l'occlusion coronaire chez les chiens.

On a utilisé des chiens briquets pesant 8 à 12 kg. Sous anesthésie 50 par morphine et le produit dit Nembutal, on a ouvert la poitrine des chiens, ou l'a soumise à une thoracotomie au cinquième espace intercostal et soumis l'artère descendante antérieure gauche à une ligature en deux étapes suivant le procédé de Harris (S.A. Harris: Circulation, vol. 1, page 1318, 1950).

55 Environ 24 h après l'occlusion, on a fixé quatre membres du chien sans trop les serrer et sans anesthésie et, à la position de repos, on a procédé à l'enregistrement des électro-encéphalogrammes avec des fils standard pendant environ 1 h. On a administré les produits pharmaceutiques expérimentaux par voie orale quand l'arythmie ap-60 paraissait à un taux supérieur à 90% du rythme cardiaque total. On observera une inhibition marquée de l'arythmie ventriculaire chez trois chiens sur cinq à une dose de 30 mg/kg après administration orale de 4-diisobutylamino-l,l-diphényl-l-butanol (exemple 1).

On observa également une inhibition marquée chez deux chiens 65 sur trois pour une dose de 30 mg/kg après administration orale de l,l-diphényl-4-isobutylamino-l-butanol (exemple 10). On observa un effet semblable pour la même dose de produit dit disopyramide, mais les composés de la présente invention présentaient une action

5

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beaucoup plus longue et, même après 24 h, on observait encore un effet d'inhibition marqué.

Toxicité aiguë

Les toxicités des composés de la présente invention étaient faibles dans tous les cas. Les valeurs de DLS0 par administration orale à des souris étaient toutes non supérieures à 1000 mg/kg.

Tableau 1

Action contre l'arythmie chez les souris provoquée par l'aconitine

Produits pharmaceutiques appliqués

DEsti Voie orale

(mg/kg) Voie intra-péritonéale

4-Diisobutylamino-1,1-diphényl-l-butanol (exemple 1)

17,7

14,9

1,1 Diphényl-4-isobutylamino-1-butanol (exemple 10)

20,3

11,5

Disopyramide

29,7

12,5

Lidocaïne

—

35,4

Tableau 2

Action contre l'arythmie provoquée par la digitale

Produits pharmaceutiques appliqués

(Dose) (mg/kg)

Rapport d'efficacité (%)

Durée de l'action

(S)

4-Diisobutylamino-1,1-diphényl-1-butanol (exemple 1)

2

62,5

515

4-Diisobutylamino-1,1-diphényl-1-butanol (exemple 1)

1

50,0

400

1,1 -Diphényl-4-isobutylamino-1-butanol (exemple 10)

2

58.7

500

Disopyramide

2

57,1

365

Lidocaïne

2

50,0

350

Lorsqu'on donne les composés de la présente invention sous forme de produits pharmaceutiques, on les administre à des animaux ainsi qu'à des être humains tels quels ou sous forme de préparations pharmaceutiques contenant 0,1 à 99,5%, de préférence 1 à 80% de ces produits dans des supports pharmaceutiquement acceptables non toxiques et inertes.

Des exemples de supports applicables sont un ou plusieurs diluants, charges et autres agents auxiliaires pharmaceutiques, solides, semi-solides ou liquides. On souhaite que les préparations pharmaceutiques soient administrées sous forme de dose unitaire. On peut administrer les préparations pharmaceutiques de la présente invention par voie orale, dans un tissu, localement (par exemple par l'intermédiaire de la peau) ou par voie rectale. Bien sûr, on procède à l'administration suivant une forme adoptée à chaque voie. Par exemple, on préfère plus particulièrement l'injection.

On souhaite que la dose soit régulée après considération de l'état des malades, leur âge, le poids corporel, etc., la voie d'administration, et la nature et le degré des maladies mais, ordinairement, la gamme de 1 à 3000 mg du composé de la présente invention par jour est courante et la gamme de 10 à 1000 mg a la préférence. Bien sûr, dans certains cas, la dose est suffisante même lorsqu'elle est inférieure à la plage précédente et, dans d'autres cas, une dose même supérieure peut être nécessaire. Quand une grande quantité est donnée, on souhaite que le composé le soit par parties, c'est-à-dire plusieurs fois par jour.

On exécute l'administration orale avec une forme de dose unitaire solide ou liquide telle que, par exemple, une poudre pure, une poudre diluée, des tablettes ou des comprimés, des tablettes où le comprimé est revêtu de sucre, des capsules, des granules, des suspensions, des liquides, des sirops, des gouttes, des tablettes sublinguales et autres formes.

On fabrique la poudre pure en transformant la substance active pour lui donner les petites dimensions appropriées. On fabrique la poudre diluée en transformant la substance active pour lui donner les petites dimensions appropriées, puis la mélange avec des supports de mêmes dimensions fines tels que l'amidon, le mannitol et autres hydrates de carbone comestibles et autres produits. Si cela est nécessaire, on peut mélanger des agents d'assaisonnement, des produits de conservation, des agents de dispersion, des agents colorants, des parfums et d'autres produits.

La fabrication des capsules s'effectue comme suit. La poudre pure ou la poudre diluée sous forme pulvérulente comme ci-dessus ou bien les granulés comme illustré dans la partie concernant les tablettes sont introduits dans des capsules extérieures, par exemple des capsules de gélatine. Il est bien sûr possible de mélanger les substances pulvérulentes avec des lubrifiants, ou des agents de fluidisation tels que, par exemple, de la silice colloïdale, du talc, du stéarate de magnésium, du stéarate de calcium, du polyéthylèneglycol solide et analogue, opération qu'on fait suivre par celle du remplissage. L'addition d'agents de désintégration ou d'agents de solubilisation tels que, par exemple, de la carboxyméthylcellulose, de la carboxymé-thylcellulose calcique, de l'hydroxypropylcellulose à faible degré de substitution, du carbonate de calcium, du carbonate de sodium et analogue permet d'améliorer l'efficacité des produits pharmaceutiques quand on prend des capsules.

Un composé finement pulvérisé de la présente invention peut être également mis en suspension et dispersé dans l'huile végétale, du polyéthylèneglycol, de la glycérine, des agents tensio-actifs et analogue, et conditionné avec des feuilles de gélatine pour former des capsules molles.

On fabrique des tablettes en préparant d'abord un mélange pulvérulent, puis en le transformant en granulés ou en lingots, en faisant un mélange avec des agents de désintégration ou des lubrifiants, et puis en transformant le mélange en tablettes ou en comprimés.

On prépare les mélanges pulvérulents en mélangeant une substance convenablement pulvérisée avec les diluants ou les bases donnés ci-dessus, et en faisant suivre, si nécessaire, du mélange avec des agents de combinaison (tels que la carboxyméthycellulose sodique, des alginates, la gélatine, la polyvinylpyrrolidine, l'alcool polyvinylique et analogue), des agents retardant la solubilisation (tels que la paraffine), des agents de réabsorption (tels que les sels quaternaires) et/ou des agents d'absorption (tels que la bentonite, le kaolin, le phosphate dicalcique et analogue). On peut transformer le mélange pulvérulent en granulés en le mouillant d'abord avec des agents de combinaison tels que le sirop, la pâte d'amidon, la gomme arabique, une solution de cellulose ou une solution de polymère, qu'on fait suivre d'un passage obligatoire dans un tamis. Au lieu de granuler la poudre comme telle, on peut d'abord la traiter dans une machine de formation de tablettes, puis on pulvérise les lingots résultants ayant diverses formes pour donner des granulés.

On mélange les granulés ainsi préparés avec des lubrifiants, tels que les stéarates, de l'acide stéarique, du talc, de l'huile minérale et d'autres produits, et, de ce fait, il est possible d'empêcher l'adhérence des produits les uns avec les autres. On comprime alors un tel mélange lubrifié pour fabriquer des tablettes ou des comprimés. En variante, les substances actives sont, sans granulation et sans transformation en lingots, directement comprimées en tablettes ou en comprimés après mélange avec des supports inertes de fluidisation. On peut aussi utiliser des revêtements protecteurs transparents ou semi-transparents comprenant une membrane de gomme laque fermée, un revêtement de sucre ou de polymères, et le brossage de revêtements comprenant des cires.

D'autres formes de préparation pour l'administration orale telles que des solutions, des sirops, des élixirs et analogues peuvent égale5

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15

20

25

30

35

40

45

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ment se présenter sous une forme de dose unitaire où sa quantité définie contient une quantité définie de la substance pharmaceutique active. On fabrique les sirops en dissolvant un composé dans une solution aqueuse convenable d'agents édulcorants et de parfums. On prépare les élixirs en employant des supports alcooliques non toxiques. On prépare les suspensions en dispersant le composé dans des supports non toxiques. Si nécessaire, on peut ajouter aussi des agents de solubilisation et des agents émulsionnants (tels que les alcools isostéaryliques éthoxylés, des esters de polyéthylènesorbitan), etc., des agents de conservation, des agents d'asssaisonnement (tels que l'huile de menthe poivrée, des saccharines, etc.) et d'autres produits.

Si nécessaire, on peut transformer des formes de dose unitaire pour l'administration orale en microcapsules. Cette forme peut aussi être revêtue et noyée dans des polymères ou de la cire, de sorte qu'il peut en résulter la prolongation du temps d'action ou de l'effet de libération entretenue.

On peut effectuer l'administration parentérale par l'emploi de formes de dose unitaire liquide (telle qu'une solution ou une suspension) convenables pour des injections sous-cutanées, intramusculaires ou intraveineuses. On fabrique des produits en mettant d'abord en suspension ou en dissolvant une quantité définie de composé dans des supports liquides non toxiques appropriés à chaque injection,

tels qu'un milieu aqueux ou huileux, puis en stérilisant la suspension ou la solution. A titre de variante, on introduit une quantité définie du composé dans des fioles, puis stérilise et scelle la fiole avec son contenu. Pour amener la substance à l'état dissous ou la mélanger immédiatement avant l'administration, on peut préparer des fioles ou des supports auxiliaires ou préliminaires en plus du constituant efficace pulvérisé ou lyophilisé. Pour rendre la solution d'injection isotonique, on peut ajouter un sel non toxique ou sa solution. En outre, on peut appliquer simultanément des stabilisants, des produits de conservation, des émulsionnants et analogue.

On peut effectuer l'administration par voie rectale par utilisation de suppositoires où le composé est mélangé avec un solide à bas point de fusion (qui est soluble ou insoluble dans l'eau) tel que, par exemple, du polyéthylèneglycol, du beurre de cacao, des esters supérieurs (tels que le palmitate de myristyle) ou leur mélange.

On peut mélanger les préparations pharmaceutiques contenant les composés de la présente invention avec des produits pharmaceutiques autres que les composés de la présente invention tels que, par exemple, d'autres agents antiarythmiques, d'autres agents hypoten-sifs, d'autres agents de dilatation des veines sanguines, d'autres agents antiartériosclérose, etc., ou on peut les utiliser conjointement.

Exemple 1 :

Malêate et chlorhydrate de 4-diisobutylamino-l ,1-diphényl-l-butanol

(a) On a préparé une solution éthérée de phényllithium à partir de 55,7 g de lithium métallique, de 629,6 g de bromobenzène et de 1,91 d'éther, et on a ajouté 361,4 g de 4-diisobutylaminobutyrate d'éthyle avec agitation et en maintenant la température intérieure à une valeur non supérieure à 25° C. A l'issue de l'addition goutte à goutte, on a chauffé le mélange réactionnel au reflux pendant environ 20 min et évaporé l'éther. On a dissous le résidu dans 1,6 1 de benzène, lavé la solution avec de l'eau, séché avec du sulfate de sodium et retiré le benzène. On a dissous le résidu (593,9 g) dans l'acétone, et l'a laissé reposer après addition d'acide malêique pour donner du maléate de 4-diisobutylamino-l,l-diphényl-l-butanol qui a été recueilli par filtration suivie de recristallisation dans l'acétone pour donner 509,4 g (73%) d'aiguilles incolores, p.f. 106-109°C.

Analyse élémentaire pour C24H35NO • C4H404:

Calculé: C 71,61 H 8,37 N2,98%

Trouvé: C 71,42 H 8,36 N2,88%

IR (KBr) cm-' : 3450, 2960,2800-2200,1700,1580,1480,1380, 1360,880,765,755,715,700.

RMN (d6-DMSO) 5: 0,90 (12H, d, J = 6,4 Hz), 1,57 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,29 (2H, m), 2,78 (4H, m), 3,06 (2H, m), 5,71 (1H, m), 6,05 (2H, S), 7,15-7,48 (10H, m), 8,3 (1H, large).

Le chlorhydrate fondait à 131 C (recristallisé dans l'acétone). 5 (b) A 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre on a ajouté 0,41 g de magnésium; on a ajouté goutte à goutte un mélange de 0,1 g d'iode et 1,0 g de chlorure de 3-diisobutylaminopropyle avec agitation sous une atmosphère d'argon, et chauffé le mélange peu à peu jusqu'au reflux. Quand la réaction a démarré, on a ajouté goutte à goutte une 10 solution de 2,1 g de chlorure de 3-diisobutylaminopropyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre et, à l'issue de l'addition goutte à goutte, on a chauffé le mélange au reflux pendant 3 h. Après refroidissement, on a ajouté goutte à goutte une solution de 1,82 g de ben-zophénone dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on a agité le 15 mélange à la température ambiante pendant 1 h et chauffé à reflux pendant encore 1 h pour achever la réaction. On a concentré la solution réactionnelle jusqu'à peu près la moitié du volume sous vide; dans le résidu, on a ajouté une solution aqueuse de chlorure d'ammonium avec refroidissement, puis on l'a extrait avec de l'acétate 20 d'éthyle et on a lavé l'extrait avec de l'eau. Dans la couche de solvant organique, on a ajouté de l'acide chlorhydrique à 2% ; on a extrait des substances solubles dans les acides; on a neutralisé l'extrait avec du bicarbonate de sodium, extrait l'huile séparée avec de l'acétate d'éthyle, lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché et concen-25 tré. On a dissous le concentré dans l'acétone et on a laissé la solution reposer après addition d'acide maléique pour fournir du maléate de 4-diisobutylamino-l,l-diphényl-l-butanol. On a recueilli le produit par filtration et recristallisé dans l'acétone pour fournir 2,6 g d'aiguilles incolores, p.f. 106-109°C.

30 Exemple 2:

Malêate de 4-diisobutylamino-l,l-bis(4-chlorophènyl)-l-butanol

A 2 ml d'éther sec, on a ajouté 0,73 g de magnésium, on a agité le mélange avec chauffage à 35°C, on a ajouté goutte à goutte une so-35 lution de 4,79 g de p-bromochlorobenzène dans 25 ml d'éther durant 15 min; on a chauffé le mélange au reflux pendant environ 30 min, et agité à la température ambiante pendant 1 h 30 min. Puis on a ajouté goutte à goutte une solution de 2,43 g de 4-diisobutylamino-butyrate d'éthyle dans 10 ml d'éther durant 10 min; on a agité le 40 mélange à la température ambiante pendant 1 h, refroidi, décomposé avec un mélange de 40 ml de glace et d'eau et de 40 ml de solution aqueuse de chlorure d'ammonium; on a ajouté de l'acide chlorhydrique à 10% à la couche d'éther pour extraire les substances solubles dans les acides; on a neutralisé l'extrait acide avec du bicarbo-45 nate de sodium, extrait l'huile séparée avec de l'éther, lavé l'extrait avec de l'eau, séché avec du sulfate de magnésium et évaporé l'éther. On a soumis le résidu (4,2 g) à une Chromatographie sur colonne de gel de silice pour donner un produit huileux incolore purifié avec un rendement de 3,0 g. On a cristallisé ce produit huileux en le transfor-50 mant en maléate et recristallisé dans l'acétone pour donner 1,86 g de maléate de 4-diisobutylamino-l,l-bis(4-chlorophényl)-l-butanol, p.f. 89° C.

Analyse élémentaire pour C24H33C12N0 • C4H404: 55 Calculé: C 62,45 H 6,93 N2,60%

Trouvé: C 62,30 H 7,23 N2,50%

IR (KBr) cm"': 3300-3450,2250-2800,1590,1490,1385,1355, 1200,1195,1015.

60

Exemple 3:

4-Diisobutylamino-l-l ( 4-fluorophényl)-l-phényl-l-butanol (maléate)

65 On a dissous de la gamma-diisobutylamino-p-fluorobutyrophé-none (2,93 g) dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre; on a ajouté goutte à goutte une solution de bromure de phénylmagnésium dans du tétrahydrofuranne (2 moles/litre) (16 ml) durant 5 min; on a

7

662 111

agité le mélange à la température ambiante pendant 2 h. On a concentré la solution réactionnelle jusqu'à la moitié du volume, ajouté au concentré de la glace et une solution de chlorure d'ammonium; on a extrait le produit huileux séparé avec de l'acétate d'éthyle, lavé l'extrait avec de l'eau, séché avec du sulfate de magnésium et évaporé le solvant. On a cristallisé le résidu (4,0 g) obtenu sous forme de maléate et recristallisé dans l'àcétone pour donner 1,57 g de maléate de 4-diisobutylamino-l-(4-fluorophényl)-l-phényl-l-butanol, p.f. 88-92° C.

Analyse élémentaire pour C24H34FNO • C4H404:

Calculé: C 68,97 H 7,86 N2,87%

Trouvé: C 68,79 H 7,91 N2,95%

IR (KBr) cm"1: 34500, 2200-2800, 2585, 1450-1510, 1390, 1355, 1240, 1200, 1170, 1070, 985.

Exemple 4:

4-Diisobutylamino-l,l-bis(4-fluorophényl)-l-butanol (maléate)

On a préparé le réactif de Grignard à partir de p-bromofluoro-benzène, puis l'a amené à réagir, et on l'a soumis à des post-traitements de la même manière que dans l'exemple 2 pour donner 2,24 g de maléate de 4-diisobutylamino-l,l-bis(4-fluorophényl)-l-butanol, p.f. 104-106°C (recristallisé dans l'acétone-éther isopropylique).

Analyse élémentaire pour C24H33F2NO • C4H404:

Calculé: C 66,52 H 7,38 N2,97%

Trouvé: C 66,41 H 7,51 N2,92%

IR (KBr) cm"1: 3440, 2300-2700,1600, 1590, 1505, 1465, 1415, 1385,1355,1225,1085,1015.

Exemple 5:

4-Diisobutylamino-l-( 4-chlorophényl)-l -phényl-1 -butanol (maléate)

On a préparé une solution de bromure de p-chlorophénylmagné-sium dans l'éther de la même manière que dans l'exemple 2 et puis on l'a fait réagir et on l'a posttraitée de la même manière que dans l'exemple 3 pour fournir 3,0 g de maléate de 4-diisobutylamino-l-(4-chlorophényl)-l-phényl-l-butanol, p.f. 97-100°C (recristallisé dans de l'acétone-éther isopropylique).

Analyse élémentaire pour C24H34C1N0 • C4H404 :

Calculé: C 66,72 H 7,60 N2,78%

Trouvé: C 66,66 H 7,84 N2,94%

IR (KBr) cm-1: 3420, 2200-2700, 1580, 1490, 1390,1360, 1200, 1175, 1100, 1070, 1015, 985.

Exemple 6:

4-Diisobutylamino-l-(4-méthylphényl)-l-phényl-l-butanol (maléate)

On a préparé le réactif de Grignard à partir de bromure de 4-mé-thylphényle, l'a mis à réagir et posttraité de la même manière que dans l'exemple 3 pour fournir du maléate de 4-diisobutylamino-l-(4-méthylphényl)-l-phényl-l-butanol, p.f. 117-119°C (recristallisé dans l'acétone).

Analyse élémentaire pour C25H37NO • C4H404:

Calculé: C 72,02 H 8,55 N2,90%

Trouvé: C 71,92 H 8,79 N2,81%

IR (KBr) cm-1: 3450,2990,2700-2300,1700,1590,1480,1390, 1360.

Exemple 7:

4-Diisobuylamino-l,l-bis(4-méthylphényl)-l-butanol (maléate)

On a préparé le réactif de Grignard à partir de bromure de 4-mé-thylphényle, l'a mis à réagir et posttraité de la même manière que dans l'exemple 2 pour fournir du maléate de 4-diisobutylamino-l,l-bis(4-méthylphényl)-l-butanol, p.f. 123-124 C (recristallisé dans l'acétone).

Analyse élémentaire pour C26H39NO ■ C4H404:

Calculé: C 72,40 H 8,71 N2,81%

Trouvé: C 72,15 H 8,83 N 2,57%

IR (KBr) cm"1: 3430, 2980,2700-2300, 1690, 1615, 1580, 1510, 1460,1390, 1385,1355.

Exemple 8:

4-Diisobutylamino- l-(4-méthoxyphényl)-l-phényl-J-butanol ( maléate)

On a préparé le réactif de Grignard à partir de bromure de 4-mé-thoxyphényle, puis l'a mis à réagir et traité de la même manière que dans l'exemple 3 pour fournir du maléate de 4-diisobuyIamino-l-(4-méthoxyphényl)-l-phényl-1-butanol, p.f. 75-77: C (recristallisé dans l'actone).

Analyse élémentaire pour C25H31N02 • C4H404:

Calculé: C 69,71 H 8,27 N 2,80%

Trouvé: C 69,48 H 8,48 N2,71%

IR (KBr) cm"1: 3400, 2990, 1700, 1610, 1585, 1510, 1470, 1390. 1355, 1255, 1180.

Exemple 9:

4-Diisobutylamino-l,l-bis(4-méthoxyphénylì-1-butanol (maléate)

On a préparé le réactif de Grignard à partir de bromure de 4-mé-thoxyphényle, puis l'a mis à réagir et traité de la même manière que dans l'exemple 2 pour donner le maléate de 4-diisobutylamino-1,1 -bis(4-méthoxyphényl)-l-butanol, p.f. 59-61 C (recristallisé dans l'acétone-éther).

Analyse élémentaire pour C2t5H3gN03 ■ C4H404:

Calculé: C 66,89 H 8,23 N 2,60%

Trouvé: C 66,89 H 8,64 N 2,60%

IR (KBr) cm"1: 3400, 2980, 1700, 1610, 1590, 1510, 1470, 1390, 1355, 1255, 1180.

Exemple 10:

1,1-Diphényl-4-isobutylamino-1 -butanol (maléate)

(1) Fabrication de 4-hydroxy-4,4-diphénylpropionate d'éthyle

A 10 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté 7,2 g de magnésium et une paillette d'iode et on a ajouté goutte à goutte une solution de 38,8 g de bromobenzène dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec avec agitation et chauffage au reflux. A l'issue de l'addition goutte à goutte, on a poursuivi l'agitation pendant environ 1 h pour préparer le réactif de Grignard. Dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté 34,0 g de 3-benzoylpropionate d'éthyle, puis on a ajouté goutte à goutte le réactif de Grignard préparé ci-dessus avec refroidissement (à 0°C dans un bain de glace) et agitation. A l'issue de l'addition goutte à goutte, on a agité le mélange pendant encore 1 h à la même température et pendant 1 h de plus à la température ambiante. On a ajouté de la glace et une solution de chlorure d'ammonium à la solution de réaction; on l'a extraite avec de l'éther; on a lavé l'extrait éthéré avec de l'eau, l'a séché avec du sulfate de magnésium et évaporé sous vide pour donner 47 g d'huile de couleur orange pâle. IR (net) cm" 3500, 1780, 1735, 1695.

(2) 1,1 -Diphényl-3-N-isobutylcarbamoyl-1 -propanol

A 300 ml de xylène, on a ajouté 37 g de 4-hydroxy-4,4-diphényl-propionate d'éthyle brut obtenu en (1) et 15 ml d'isobutylamine, et chauffé le mélange avec agitation entre 100 et 110 C dans un bain d'huile pendant 8 h. A l'issue de la réaction, on a évaporé le xylène

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sous vide et purifié le résidu huileux par Chromatographie sur colonne de gel de silice (en utilisant 150 g de gel de silice, puis ajoutant du chloroforme) pour donner 9,0 g de cristaux qui ont été recristallisés dans l'éther isopropylique pour fournir 6,5 g de cristaux incolores, p.f. 107°C.

Analyse élémentaire pour C20H25NO2:

Calculé: C 77,14 H 8,09 N4,50%

Trouvé: C 77,16 H 8,50 N4,43%

Ir (KBr) cm"1: 3310, 3080, 1635,1570, 1450, 1275, 1235, 1065, 1022, 765, 760, 705.

RMN (CDCI3) 5: 0,87 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,61-1,81 (1H, m), 2,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,44-5,62 (1H, bm), 7,13-7,38 (6H, m), 7,38-7,50 (4H, m).

(3) l,l-Diphényl-4-isobutylamino-l-butanol (maléate)

On a ajouté de l'hydrure d'aluminium et de lithium (3,27 g) à 100 ml de tétrahydrofuranne sec et, avec agitation à la température ambiante, on a ajouté 13,4 g de l,l-diphényl-3-N-isobutyIcarba-moyl-l-propanol obtenu en (2) dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec. A l'issue de l'addition goutte à goutte, on a chauffé le mélange au reflux pendant 14 h avec agitation. Après refroidissement, on a ajouté 4 ml d'acétate d'éthyle et 2 g de glace à la solution de réaction puis 300 ml d'éther, et on a agité le mélange pendant environ 30 min. On a séparé de l'éther par décantation et séché avec 5 du sulfate de magnésium. On a évaporé de l'éther sous vide pour donner 12,6 g d'huile incolore. On l'a dissoute dans 200 ml d'acétone, et on a laissé la solution reposer après addition de 4,2 g d'acide maléique, on a recueilli le maléate de l,l-diphényl-4-isobutylamino-1 -butanol résultant séparé par filtration, et on l'a recristallisé dans io un mélange de méthanol et d'éther pour donner 12,2 g de cristaux incolores, p.f. 173 à 175 " C.

Analyse élémentaire pour C20H27NO • C4.H4.O4.:

Calculé: C 69,71 H 7,56 N3,39%

]5 Trouvé: C 69,89 H 7,57 N3,38%

IR (KBr) cm"1: 3270, 3065, 2700-1740,1490, 1370, 1220, 1180, 1065, 990, 870, 755, 700.

RMN (CDCI3) 5: 1,01 (6H, d, J = 8 Hz), 1,79 (2H, m), 1,90-2,22 (1H, m), 2,53 (2H, t, J = 6 Hz), 2,68 (2H, d, J = 8 Hz), 3,04 20 (2H, t, J = 6 Hz), 6,16 (2H, s), 7,16-7,46 (10H, m). Les données IR et RMN indiquées ici sont celles pour le maléate.

R

Claims

662 111 2 REVENDICATIONS

1. Dérivés d'aminobutanol représentés par la formule générale suivante (I) et leurs sels pharmacologiquement acceptables:

<

OH Ä

les cas où A est R'C6H4— ou R2C6H4— et B est R30— étant exclus.

où R1 et R2 sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe se composant d'hydrogène, d'halogène, de groupe hy-droxyle, de groupe alkyle ayant un à quatre atomes de carbone et de groupe alcoxy ayant un à quatre atomes de carbone, et R est l'hydrogène ou le groupe isobutyle.

2. Agent pharmaceutique contre les troubles de la circulation, caractérisé en ce qu'il contient au moins un des dérivés d'aminobutanol représentés par la formule générale suivante (I) et/ou leurs sels pharmacologiquement acceptables selon la revendication 1, en tant qu'ingrédient actif:

CE2CH2CE2N^

«2«<S§

(i)

3. Procédé de préparation de dérivés de 4-diisobutylaminobuta-nol représenté par la formule générale suivante (la):

/CH3

yCH2CE^

c -ch2CH2CH2-N^h ^ <">

2 ""CH.,

et de leurs sels pharmacologiquement acceptables selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule: