MC1004A1 - Procédé de fabrication d'alcools alpha (1-aralcoylamino-alcoyl)-aralcoxy-benzyliques - Google Patents

Procédé de fabrication d'alcools alpha (1-aralcoylamino-alcoyl)-aralcoxy-benzyliques

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MC1004A1 MC1089A MC1089A MC1004A1 MC 1004 A1 MC1004 A1 MC 1004A1 MC 1089 A MC1089 A MC 1089A MC 1089 A MC1089 A MC 1089A MC 1004 A1 MC1004 A1 MC 1004A1
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Description

1
La présente invention concerne la fabrication d'alcools . alpha-(l-bis-arylalcoyl-aminoalcoyl)-aralcoxy-benzyliques de formule générale I
' OH Cm-.-,
i in 2n+1 i 2 (i)
5 Ar-L - 0mH2m - 0 - Ph - CH - CH - NH - 0 Hg - CH - Ar^
dans laquelle chacun des symboles Ar^, Ar2 et Ar^ représente un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle ou 10 par un ou plusieurs atomes d'halogène, Ph représente un radical 1,3- ou 1,4-phénylène qui peut être éventuellement substitué par l'un des substituants cités pour Ar-^, n est un nombre entier de 0 à 4 et chacun des symboles m et £ représente un nombre entier de 1 à 4, ainsi que les sels de ces composés. 15 Le symbole Ar^ représente de préférence un radical phényle substitué qui peut présenter jusqu'à 5 mais surtout un ou deux substituants. Ceux-ci sont des groupes alcoyle inférieurs, par exemple méthyle, éthyle, n- ou iso-propyle ou -butyle, des groupes alcoxy inférieurs, par exemple méthoxy, éthoxy, n- ou 20 iso-propoxy ou -butoxy, des atomes d'halogène par exemple de fluor, de chlore ou de brome, ou le groupe trifluorométhyle.
Chacun des symboles Ar2 et Ar-^ représente de préférence un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle qui présente l'un des substituants cités pour le radical Ar^.
25 Le terme "inférieur" tel que présentement utilisé
définit des radicaux ou des composés organiques qui présentent au plus 4, de préférence 3, mais surtout un ou deux atomes de carbone.
Le symbole Ph représente de préférence un radical 30 1,4-phénylène non substitué mais aussi 1,3-phénylène ou bien ceux des radicaux qui présentent un substituant alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène ou trifluorométhyle, par exemple l'un de ceux indiqués comme substituants pour le radical Ar-^.
Les groupes alcoyle inférieurs CnH2n+^ représentent 35 de préférence le groupe méthyle, mais aussi l'un des autres groupes alcoyle inférieurs cités précédemment. Les groupes alcoylène inférieurs CmH2m représente de préférence le groupe en particulier le méthylène, mais aussi les groupes
-f
( * 2
1,1- ou 1,2-éthylène, 1,1- 2,2- 1,2- ou 1,3-propylène ou -butylène. Le groupe CpH2p es-t de préférence le groupe (CHg) , en particulier le 1,2-éthylène, mais aussi l'un des autres groupes alcoylène ■ cités précédemment.
5 Les sels des composés de la formule générale I sont
.de préférence des sels d'addition avec des acides thérapeutique-ment acceptables, par exemple ceux qui seront cités avec les acides indiqués plus loin.
Les composés selon la présente invention possèdent 10 de précieuses propriétés pharmacologiques, en premier lieu, des effets hypotenseurs, antihypertenseurs et pour ralentir le rythme cardiaque. On peut démontrer, ces propriétés pharmacologiques chez des animaux d'expérience, de préférence sur des mammifères comme le Rat, le Chat ou le Singe. Ces animaux peuvent 15 présenter une tension normale ou être hypertendus, par exemple des Rats hypertendus génétiquement ou régénérativement à l'adrénaline. Les composés nouveaux peuvent leur être administrés par la voie entérale ou parentérale, de préférence par voie orale ou sous-cutanée, intra-veineuse, intra-péritonéale ou intra-20 duodénale, par exemple au moyen de capsules en gélatine ou sous la forme de suspensions contenant de l'amidon, ou en solutions aqueuses. La dose appliquée peut varier entre environ 0,1 et 100 mg/kg/jour, de préférence entre 1 et 50 mg/kg/jour, et en particulier entre 5 et 25 mg/kg/jour environ. L'effet abaissant 25 la tension sanguine est enregistré soit directement à l'aide d'un cathéter par exemple introduit dans l'artère caudale d'un Rat ou dans l'artère fémorale d'un Chien, soit indirectement par sphygmomanométrie sur la queue d'un Rat et avec un instrument de transcription. La pression sanguine est déterminée en mm Hg 30 avant et après l'administration de la substance active. C'est ainsi, par exemple que l'alcool D,L-érythro-alpha-{jL-(3,3-diphényl-propylamino)-éthy]C}-p-(m-chlorobenzyloxy)-benzylique qui est un représentant caractéristique des composés selon la présente invention de préférence sous la forme de son chlorhy-35 drate et en particulier de son antipode dextrogyre est puissam- • ment' efficace chez les Rats hypertendus précédemment évoqués pour une dose de 5 mg/kg/jour ou plus faible, au plus 24 heures après l'administration. Les doses efficaces contre l'hypertension n'ont
f
3
que peu d'influence sur les fonctions du système nerveux sympathique au contraire des agents contre 1'hypertension, qui conservent leur effet par blocage des neurones adrénergiques. Ceci peut être mis en évidence par des variations de pression après une excita-5 tion électrique du cordon nerveux spiral chez le Rat dont la moelle épinière a été détruite. Les composés cités se distinguent également des agents connus agissant contre l'hypertension sur le système nerveux central, qui provoquent un effet sédatif. En outre, le D- ou le D,L-chlorhydrate cité n'entraîne aucun 10 épanchement de catécholamine du cerveau, comme ceci est le cas pour des agents à effet sur le système nerveux central, toutefois il y a un épanchement dans les tissus périphériques comme le coeur. En outre, on n'a pu déterminer chez le Singe aucune sédation pour des doses d'hypotension, telles qu'elles sont provo-15 quées par l'alpha-méthyl-Dopa. Le chlorhydrate lévogyre du composé cité ralentit le pouls chez le Rat plus que la pression sanguine et ceci le distingue de son antipode. Les composés selon la présente invention peuvent donc être utilisés comme agents contre l'hypertension ou comme agent provoquant la brady-20 cardie, par exemple pour le traitement de tension sanguine
élevée primaire ou secondaire ou l'angine de poitrine. On peut les utiliser aussi comme produits intermédiaires pour la fabrication d'autres composés précieux en particulier pharmacologiquement actifs ou les introduire dans des préparations. 25 Des composés préféreux sont ceux de formule I dans laquelle chacun des symboles Ar^ et Ar^ représentent un groupe phényle, (alcxyl inférieur) -phénylç (alcoxy. inférieur) -phényle, (halogène) -phényle ou trifluorométhyl-phényle, Ph représente un groupe 1,3- ou 1,4-phénylène, (àlcôyl inférieur)-l,3- ou 30 -1,4-phénylène, '(alcoxy inférieur)-!,3- ou 1,4-phénylène, (halogène)-1,3- ou -1,4-phénylène ou (trifluorométhyl)-1,3-ou -1,4-phénylène, n représente un nombre entier de 0 à 4, chacun des symboles m et £ représente un nombre entier de 1 à 4, et £ représente un nombre entier de 1 à 5, et leurs sels d'addition 35 avec des acides thérapeutiquement utilisables.
Des composés particulièrement remarquables sont ceux de formule générale II :
f
r
•*
4
15
20
25
30
35
0H CnH2n+l
R'
NH - (CH2)p^
CH
10
(II)
dans laquelle chacun des symboles R et R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, méthoxy, un atome de brome, de chlore, de fluor, ou le groupe trifluorométhyle et chacun des symboles m, n et £ représentent le nombre 1 ou 2, et leurs sels d'addition avec des acides thérapeutiquement utilisables, en particulier les composés hypotenseurs racémiques ou dextrogyres.
D'autres composés préférés sont ceux de formule générale II dans laquelle R, m, n et £ ont les significations données au paragraphe précédent, et R' représente un atome d'hydrogène et leurs sels d'addition avec des acides thérapeutiquement utilisables.
Des composés particulièrement préférés sont ceux de formule générale II dans laquelle R représente un atome d'hydrogène un groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle ou un atome de fluor ou de chlore, de préférence en position méta ou para, R' représente un atome d'hydrogène, chacun des symboles m et n représente le nombre 1 et £ le nombre 2, et leurs sels d'addition avec des acides thérapeutiquement utilisables, en particulier les composés hypotenseurs érythroracémates ou dextrogyres.
On peut préparer les composés de la présente invention par de:s procédés en eux-mêmes connus par exemple :
1) par réduction de composés carbonyles de formule générale III :
X
Arï " °mH2m " 0 " Ph
°nH2n+l z
Y
-I-
Ar,
2.
C _ Hn o p-1 2p-2
L.
(m)
Ar-
dans laquelle un ou les deux symboles X et Y représentent un atome d'oxygène, et l'autre symbole représente le groupe HOH ou H-, et Z représente un groupe -NH libre ou protégé.
"f
f
5
Un groupe aminé protégé Z est de préférence un groupe qui peut être facilement libréré par exemple par hydrolyse ou par hydrogénolyse. Ceux-ci sont des groupes alcanoyl-amino inférieur aralcanoylamino- ou alpha-aralcoylamine, par exemple 5 ou Ar^-C^H^-CON lorsque Y '= H2 ou bien CHAr-^-N. lorsque Y
représente 0 ou Hg.
La. réduction de cétones et/ou d'amides de formuleë III s'effectue selon des procédés en eux-mêmes connus. On peut ainsi réduire des cétones, par exemple par hydrogénation avec de l'hydro-10 gène naissant ou activé catalytiquement, par exemple avec de l'hydrogène en présence de catalyseurs au nickel ou au platine, ou bien par réduction par l'hydrogène engendré par électrolyse ou aussi par l'action de métaux alcalins sur des alcanols inférieurs ou selon Meerwein-Ponndorf-Verley, c'est-à-dire en utilisant des 15 alcanols inférieurs, par exemple 1'isopropanol et l'alcanolate d'aluminium correspondant, par exemple '1'isopropanol et l'alcanolate d'aluminium correspondant, par exemple l'isopropylate d'aluminium. On peut réduire des cétones ou des amides avantageusement avec des agents réducteurs comme les hydrures simples ou 20 complexes de métaux légers, par exemple des .boranes ou l'hydrure d'aluminium, en particulier les borohydrures de métaux alcalins ou les tétrahydruro-aluminates de métaux alcalins par exemple le tétrahydruro-aluminate de lithium, le borohydrure de sodium ou les tri-alcoxy (inférieur)- ou les bis-alcoxy-hydruro-aluminates 25 de sodium, comme le tri-tert,-butoxy-hydruro-aluminate de lithium ou le bis-(2-méthoxy-éthoxy)-hydruro-aluminate de sodium. La réduction des composés de formule III donne, selon la constitution de Z, c'est à dire en fonction de la grandeur des substituants sur l'atome d'azote, des composés érythro- ou thréo- selon 30 des proportions diverses. C'est ainsi que la réduction des cétones (X = 0) dans lesquelles Z représente le groupe NH, donne en majorité des composés érythro, tandis que si l'on utilise des matières premières dans lesquelles Z représente un groupe alpha-aralcoylamino, par exemple le groupe benzylamino, on obtient 35 principalement des composés thréo.
On peut préparer les matières premières de façon en •elle-même connue, de préférence selon les procédés décrits dans les exemples. C'est ainsi qu'on peut par exemple préparer des r
n
6
matières premières de formule III par réaction des phénolates correspondants, par exemple les sels de métaux alcalins comme le sodium ou le potassium, de phénols de formule :
HO-Ph-OX-OH(CnH2n+1)Z-CY-Cp_1H2p^2-aH(Ar2A^
5
avec des esters réactifs d'alcools de formule Ar]_""^m^2m^* Ges esters réactifs proviennent d'acides inorganiques ou organiques forts, de préférence des acides halogénohydriques, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, 10 ou d'acides alcane-sulfoniques ou benzène-suifoniques, par exemple les.acides méthane-, p-toluène- ou m-bromobenzène-sulfoni-ques-. On peut aussi fabriquer des matières premières de formule III par réaction d'aminés de formule :
avec des dérivés fonctionnels réactifs d'acides de formule :
H00C-Gp-lH2p-2"CH(Ar2Ar3}
par exemple avec léurs halogénures ou leurs anhydrides. Les .20 phénols indiqués ci-dessus sont soit connus, soit peuvent être préparés par condensation des composés décrits dans le brevet belge n° 660 217, c'est-à-dire ceux de la formule générale : HO-Ph-CO-CHKH2-OnH2n+1
avec les dérivés d'alcool ou d'acides cités précédemment en étapes ^ successives et aussi dans les conditions qui sont données ci-après sous (3).
Un autre procédé de fabrication des composés de formule I consiste (2) à réduire des oléfines ou des bases de Schiff de formule générale IV,
30
35
T
z' ÇnH2n+l-s A2,2
Arl- VW - 0 - Ph - CH - C(Hl.u)Z fcp+1H2p+1.v^/ 2 (IV)
\A.r^
dans laquelle l'un des symboles r, s et v représente le nombre 2 et les autres sont 2 ou 0, u est nul et Z et Z' représentent des groupes NH ou OH libres ou protégés, ou bien Z représente un atome d'azote, u est égal à 1, v est égal à 0 ou 2 et les autres indices ont.les significations données ci-dessus, ou bien Z
représente un atome d'azote, u est nul, v est égal à 1 ou 3 et les autres indices ont les significations données ci-dessus.
Un groupe hydroxyle protégé Z' est de préférence un groupe facile à libérer par exemple libérable par hydrolyse ou par hydrogénolyse, par exemple un groupe ester ou un groupe benzyle qui est donné ci-dessus pour le groupe amide Z. Les symboles Z et Z' peuvent ensemble former aussi un groupement ester-amide, par exemple de formule partielle :
10 - Ph - CH-
15
20
25
30
35
0H " CnH2n+l
-PH - CH-
OU
CH CnH2n+l
0 N
\2/
N
- VA*-*-
CH(Ar2Ar3)
dans laquelle Z représente un radical acide, avantageusement carbonyle ou thiocarbonyle, et le cycle oxazoline comme le tautomère de la base de Schiff IV, dans laquelle Z'et Z' sont réunis dans ce cycle, sont liés avec le groupement bis-arylalcoyle.
La réduction des matières premières de formule IV s'effectue de façon analogue à celle décrite sous (1), c'est-à-dire avec l'hydrogène en présence des catalyseurs indiqués ci-dessus. Les bases de Schiff de formule IV ou les matières premières qui contiennent un cycle oxazoline peuvent être aussi réduites avec l'hydrogène naissant ou avec les agents réducteurs indiqués précédemment, de préférence avec les hydrures simples de métaux légers, par exemple des boranes. Les bases de Schiff dans lesquelles n est nul, u est égal à 1 et v égal à 1 (ou 3) peuvent être aussi réduites avec des composés de Grignard-C^Hg^-^ par exemple des halogénures d'alcoyl (inférieur)-magnésium. Le produit d'addition obtenu est hydrolysé avec de l'eau ou une solution aqueuse d'un sel d'ammonium. On obtient ainsi les produits de formule I du procédé dans laquelle n_ est supérieur à 0 ou bien le radical représente une chaine ramifiée.
Les matières premières oléfiniques de formule IV peuvent être préparées de façon analogue aux matières premières carbonyles de formule III, par les condensations indiquées ci-dessus, ce pour quoi on choisit des composés non saturés corres-
r
f
8
pondants-, à savoir des esters réactifs d'alcools de formuie •générale :
Ar, -CH. -OH 1 m 2m-r
1 ou des dérivés d'acides de formule
5 . H00C- r0pH2p-l-v>r2Al-3
et on effectue la réduction d'un groupe carbonyle dans les com-• posés obtenus avec les agents réducteurs métalliques cités sous (l). On peut aussi obtenir les bases de Schiff à partir d'amino-alcools correspondants libres ou protégés de formule •
H0-Ph-CH0H-CHNH2-CnH2n+1^_s^
par condensation avec èes aldéhydes de formule : OCH- Ar2Ar3
^ et ensuite- avec un ester d'un alcool de formule
^l-CmH2m-r-°H
par exemple conformément à l'exemple 4* On fabrique de façon analogue les matières premières avec un cycle oxazoline, en partant des aminoalcools cités ou des éthers phénoliques correspondants et condensation avec des halogénures ou avec le nitrile des acides bisarylalcanoïques cités précédemment.
Un autre procédé de fabrication des composés de formule I consiste (3) à condenser des composés de formules générales V et VI
Arl " CmH2m " 1 U " °pH2P " 0H<Ar2Al,3>
(V) (VI)
ou leurs sels réactifs, dans lesquelles l'un des symboles T et U représentent un groupe de formule :
f0-Ph-CHZ'-CH(CnH2n+1=Z»J H dans laquelle Z' ou Z" représentent des groupes OH ou NH libres ou protégés et l'autre des symboles T et U représente un groupe hydrohydroxyle estérifié ou bien. U représente un groupe aminé et T le groupe cité dans lequel Z' représente un groupe hydroxyle protégé et. Z" représente un groupe réactif hydroxyle estérifié, par exemple ceux des groupes protégés précédemment indiqués pour Z et Z*.
La condensation des matières premières V et VI s'effectue de préférence en utilisant des sels réactifs de phénols ou
20
25
yr
i
9
d'aminés par exemple des sels de métaux alcalin comme les sels de sodium ou de potassium, ou en présence d'agents de condensation avec neutralisation de l'acide éliminé (TH, UH ou Z"H), et/ou séparation de l'eau formée» Ces agents sont des bases inorganiques 5 ou organiques (azotées), par exemple des carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, des tri-alcoyl-amines inférieures, ou la pyridine, ou bien les formes anhydres de sels hydratés ou des agents solvants azéotropes.
. On prépare les matières premières de formules V et VI 10 de façon analogue à celles décrites pour les précédentes matières premières, par exemple par condensation de composés de formule :
HO-Ph-GHZ'-CH(CnH2n+1)Z"H avec des composés de formule Ar-^-CmH2m-T ou U-CpH2p-CH(Ar2Ar^)
dans lesquelles T représente un groupe réactif hydroxyle estérifié 15 et l'uii des symboles U et Z" représente T et l'autre un groupe aminé primaire. La protection des groupes hydroxyle et aminé peut se faire de façon en elle-même connue, par exemple de façon analogue à ce qui est décrit dans les brevets français n° 2 013 686 et 2 013 689.
20 On peut enfin obtenir les composés de formule générale I
(4) par réaction de composés de formules générales VII et VIII
V /°nH2n+l
Ar-, - C H - 0 - Ph - CH - CH et H - W - H,
1 m 2m
25 (VII) (VIII)
dans lesquelles l'un des symboles V et W représente un atome d'oxygène et l'autre le groupe N-CpH2p-CH(Ar2Ar^).
On conduit la réaction des matières premières de . formules VII et VIII également de façon en elle-même connue. On 30 peut ainsi faire réagir les époxydes avec une aminé de formule
H2N-CpH2p-CH(Ar2Ar^), ou les aziridines avec l'eau, de préférence en présence d'acides ou de sels acides, par exemple le chlorure d'ammonium d'abord, et avec des acides minéraux ou organiques, par exemple en présence des acides indiqués précédemment, et ci-après 35 en second lieu.
On peut obtenir les matières premières des formules VII et VIII de façon analogue à celles décrites dans les brevets français n° 2 013 687 et 2 013 688, par exemple par réaction d'une oléfine de formule : Ar-C „
mH2m-0-Ph-CH=CH-CIlH2n+1
r-
f >
10
soit avec un peracide organique, par exemple l'acide peracétique ou un acide perbenzoïque, ou bien l'isocyanate d'iode et condensation de,1'aziridine non substituée en position 1 avec un composé de formule U-C Hg -CHCArgAr^) conformément au procédé décrit sous 5 (3).
Lors de la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention on utilise de préférence celles des matières premières qui conduisent en prépondérance aux composés décrits comme étant particulièrement précieux, par exemple ceux de la formule générale'
10 II.
Les groupes hydroxyle et/ou aminé, protégés ou métallisés Z, Z' et Z" peuvent être libérés soit au cours des procédés précédents, (1 à 4) ou ultérieurement, de façon en elle-même connue, par exemple par hydrolyse des groupes ester ou amide ou 15 bien par hydrogénolyse du groupe alpha-aralcoyle, soit avec l'eau soit avantageusement avec des acides aqueux ou des bases, en particulier avec des acides minéraux aqueux ou des hydroxydes de métaux alcalins, ou encore pour les groupes alpha-aralcoyle avec l'hydrogène activé par catalyse.
20 Les composés obtenus selon la présente invention peuvent
être transformés les uns en les autres de façon en elle-même connue. Par exemple on peut deshalogéner des composés halogénés obtenus sait au cours de l'hydrogénation décrite ci-dessus, soit ultérieurement dans des conditions rigoureuses, par exemple à 25 température et/ou sous pression élevées. Le cours de ces réactions peut aussi être observé et réglé par la quantité d'hydrogène consommée.
■ On peut obtenir les composés selon la présente invention en fonction des conditions réactionnelles dans lesquelles 30 on conduit le procédé, sous leur forme libre ou sous la forme de leurs sels. On peut transformer les sels obtenus, de faoon en elle-même connue, en bases libres, par exemple avec l'ammoniac, des alcalis ou un échangeur d'ions. Les bases libres obtenues peuvent être transformées en leurs sels par exemple avec des 35 acides thérapeutiquement utilisables. Ces acides sont des a,cides-inorganiques par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri-que, l'acide sulfuriqu'e,- l'acide phosphorique, l'acide nitrique, • atr" l'acide perchlorique, ou des acides organiques, comme les
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acides alipliatiques ou aromatiques carboxyliques ou sulfoniques ■ tels .que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide hydroxy-5 maléique, l'acide pyruvique, l'acide phényl-acétique, l'acide benzoïque, l'acide amino-benzoïque, l'acide anthranilique,
l'acide 4-hydroxybenzoïque, l'acide salicylique, l'acide 4-amino-salicylique, l'acide .pamoïque, l'acide nicotinique, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide hydroxyéthane-10 sulfonique, l'acide éthylène-sulfonique, les acides halogéno-
benzène-sulfoniques, l'acide toluène-sulfonique, l'acide naphtalène-sulfonique, ou des acides sulfaniliques, comme la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine, ou l'acide ascorbique. Ces sels ou d'autres, par exemple les picrates peuvent être aussi 15 utilisés pour la purification des composés libres.
nouveaux sous leur forme libre et sous la forme de leurs sels, il convient dé-comprendre par composés libres et sels de l'invention dans ce qui précède et dans ce qui suit le cas échéant, 20 ou les composés libres correspondants.
isomères, peuvent être séparées en isomères particuliers par des procédés en eux-mêmes connus, par exemple par distillation fractionnée, cristallisation et/ou chromatographie. On peut séparer des
25 produits racémiques en antipodes optiques, par exemple par séparation de leurs sels diastéréo-isomères, par exemple par cristallisation fractionnée du D- ou du L-tartrate. les racémates ou les antipodes obtenus, par exemple ceux de la série érythro, peuvent être transformés en d'autres isomères par exemple ceux
30 de la série thréo, par estérification des groupes hydroxyle présents avec des dérivés acides qui sont indiqués pour Z' et ensuite par remplacement du groupement ester par un groupe hydroxyle par exemple par traitement avec des alcalis comme l'hydroxyde de sodium.
35 Les réactions indiquées précédemment peuvent être conduites selon des procédés en eux-mêmes connus, en présence bu en l'absence d'agents de dilution, qui sont de préférence inertes vis à vis des réactifs et qui les dissolvent, de cata-
En raison des relations étroites entre les composés
Les matières premières et finales, qui sont des mélanges lyseurs, d'agents de condensation ou de neutralisation et/ou
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en atmosphère inerte, enrefroidissant, à la température ambiante ou à température élevée, de préférence au point d'ébullition du solvant utilisé, sous la pression normale ou supérieure.
La présente invention concerne également des variantes 5 du procédé précédent,- selon lesquelles on utilise comme matière première un produit intermédiaire obtenu lors d'une étape quelconque du procédé, et qu'on effectue les étapes manquantes ou bien on interrompt le procédé à une étape quelconque, ou bien encore on forme une matière première dans les conditions réactionnelles ou on 10 • utilise une matière première sous la forme d'un sel ou d'antipodes optiquement purs.
Les composés pharmacologiquement utilisables selon la présente invention peuvent être utilisés par exemple à la fabrication de préparations pharmaceutiques, qui contiennent une quantité 15 efficace de la substance active avec ou en mélange avec des véhicules organiques ou inorganiques, solides ou liquides, pharmaceu-tiquement acceptables qui sont appropriés à l'administration parantérale ou entérale. On utilise de préférence des comprimés ou des capsules en gélatine qui contiennent la substance active 20 avec des agents de dilution, par exemple le lactose, la dextrose, le sucre brut, la mannite, la sorbite, la cellulose et/ou la glycine, et des lubrifiants, par une terre siliceuse, le talc, l'acide stéarique ou ses sels comme le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylène-glycols. les comprimés con-25 tiennent également un liant comme le silico-aluminate de magnésium des amidons comme l'amidon de maïs, l'amidon de froment, l'amidon de riz, ou de marante, la gélatine, la gomme adraganthe, la méthylcellulose, le sel de sodium de carboxyméthyl-cellulose et/ou la polyvinyl-pyrrolidone, et, si on le désire,, des agents de 30 désaggrégation par exemple des amidons, la gélose, l'acide alginique ou l'un de sels sels comme l'alginate de sodium, des enzymes du liant et/ou des agents effervescents, ou bien des agents adsorbants, des colorants, des substances améliorant la saveur, des édulcorants. Les préparation injectables sont de 35 préférence-des' solutions ou suspensions isotoniques aqueuses,
et les suppositoires, en premier lieu des émulsions ou suspensions .graisseuses. Les préparations pharmacologiquss peuvent être stérilisées et/ou contenir des agents de conservation, de stabilisation, des mouillants et/ou des émulsionnants, des auxiliaires de solubilisation, des sels -pour la régularisation de la
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pression osmotique et/ou des tamons. les préparations pharmaceutiques ci-dessus qui, si on le désire, peuvent encore contenir d'autres substances pharmacologiques précieuses, se fabriquent de façon en elle-même connue, par exemple à l'aide des procédés 5 classiques de mélange, de granulation et de dragéification et contiennent entre environ 0,1 et 75 $ en particulier entre environ 1 et 50 io de substances active.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre 10 du procédé défini ci-dessus j ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet pour leurs emplois en thérapeutique.
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. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les températures sont indiquées en degrés Celsius.
Exemple 1
On agite un mélange de 19,44 g de chlorhydrate d'alpha-
5 (3,3-cLiphénylpropylamino)~p-benzyloxypropiophénone, 400 ml d'éthanol et 4 ml d'une solution aqueuse à 10 $ d'hydroxyde de sodium pendant quelques minutes, et on mélange ensuite avec 16 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à 70°C, on refroidit et on acidifie avec de l'acide 10 chlorhydrique. On rehd basique la solution obtenue avec du carbonate de sodium, on extrait avec de l'éther diéthylique, on sèc&e l'extrait et on sature avec du gaz chlorhydrique. On concentre le mélange ensuite au 1/10 de son volume, on sépare le dépôt obtenu et on recristallise dans le mélange d'éthanol et d'éther 15 diéthylique.- On obtient le chlorhydrate de l'alcool D,L-érythro-alpha[_l-( 3,3-cLiphénylpropylamino ) -é thylj-p-benzyloxy-benzylique de formule :
qui fond à 219-221°C.
On obtient le même produit si l'on traite une solution de 97,2 g d'alpha-(3,3-diphénylpropylamino)-p-benzyloxy-propio-30 phénone dans 1000 ml d'éther diéthylique anhydre avec 60 ml d'une solution à 70 $ de bis~(2-méthoxy-éthoxy)-hydruro-aluminate de sodium dans le benzène pendant 3 heures à la température ambiante. On traite le mélange avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait avec l'éther diéthylique. On sèche les 35 extraits on sature avec du gaz chlorhydrique et on concentre à un faible volume. Le dépôt obtenu fond à 220-221°C.
On prépare la matière première comme suit :
On porte au reflux pendant 3 heures et on agite pendant
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16 heures à la température ambiante, un mélange de 10,55 g de 3,.3-àiphénylpropylamine, 15,95 g d'alpha-bromo-p-benzyloxy~ propiophénone et 250 ml de triéthylamine. On filtre ensuite' le mélange réactionnel, on évapore le filtrat sous pression réduite 5 et on reprend le résidu dans l'acétone. On sature la solution avec .du gaz chlorhydrique, on sépare le dépôt obtenu par filtration et on recristallise dans le mélange d'éther diéthylique et de méthanol.. On obtient le chlorhydrate d'alpha-(3,3-diphénol-propyl-amino)-p-benzyloxypropiophénone qui fond à 227-231°C. 10 Exemple 2
On verse goutte à goutte avec agitation sur une durée de 45 minutes une solution de 140 g d'alpha~(3,3-âiphénylpropyl-amino)-p-(m-chlorobenzyloxy)-propiophénone dans 800 ml de benzène anhydre, en atmosphère d'azote, dans 100 ml d'une solution à 70 $ 15 de bis-(2-méthoxy-é"thoxy)hydruro-alumihate de sodium. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 90 minutes, on laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante, et on mélange d'aborci avec 100 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de sodium puis avec 100 ml d'eau. On extrait le mélange avec 20 1200 ml de chloroforme, on sèche l'extrait et on évapore sous pression réduite. On reprend le résidu dans 700 ml d'acétone, on mélange la solution avec 21 ml d'acide chlorhydrique concentré, on refroidit la solution on sépare par filtration le dépôt obtenu et on recristallis'e deux fois dans le mélange d'éthanol et 25 d'éther diéthylique. On obtient le chlorhydrate de l'alcool D,L-érythro-alpha- [l-(3,3-diphénylpropylamino)-éthylD-p-(m-chlorobenzyloxy)-benzylique qui fond à 197-139°C.
On obtient d'une façon analogue le chlorhydrate de 1 ' aieool D,L-érythro-alpha-CCf— ( 3, 3-diphénylpropylamino ) -é thyl] -30 p-(p-méthyl-benzyloxy)-benzylique, point de fusion 223-224,5°C
et le chlorhydrate de l'alcool D,I-érythro-alpha-Q--(3,3~diphényl-propylamino)-éthyl3-p-(o-méthoxybenzyloxy)-benzylique, point de fusion 217-219°C. On obtient l'alcool D,L-érythro-alpha- (l-(3,3-diphénylpropylamino)-éthylJ-p-(bêta-phénéthoxy)-b3nz.ylique sous 35 forme d'une base libre cristalline qui, après recristallisàtion • dans'l'isopropanol et purification au charbon active fond à 99-101°C.
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On obtient la matière première comme suit :
On porte au reflux pendant 4 heures en agitant, un mélange de 75 g de p-hydroxypropiophénone, 88,5 g de chlorure de m-chlorobenzyle, 90 g de carbonate de potassium, 8 g d'iodure de potassium, 300 ml d'éthanol et 40 ml d'eau. On mélange 500 ml d'eau chaude avec le mélange réactionnel, on refroidit, on sépare par filtration le dépôt obtenu on lave à l'eau et on recristallise avec 2000 ml d'éthanol. On obtient la p-(m-chloro-benzyloxy)-.propiophénone qui fond à 75-76°C.
On obtient dé façon analogue aussi les p-(p-méthyl-ou o-méthoxybenzyloxy- et alpha-phénéthoxy)-propiophénones, qui fondent respectivement à 94-96,5°C, 79-82°C et 66-68°C.
On agite à la température ambiante pendant 18 heures un mélange de 128 g de p-(m-chlorobenzyloxy)-propiophénone, 233 g de tribromhydrate de pyrrolidone et 1750 ml de tétrahydro-furanne et on chauffe modérément au bain marie pendant une heure. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on filtre, on évapore le filtrat sous dépression et on recristallise le résidu dans 800 ml d'éthanol. On obtient l'apha-bromo-p-(m-chlorobenzylo-xy)-propiophénone, qui fond à 88-89°C.
On prépare de façon analogue les alpha-bromo-p-jf(p-méthyl- ou o-méthoxy)-benzyloxy- et bêta-phényléthoxyj-propio-phénones. Ces deux derniers composés fondent à 72-74°C ou à 76-80°C.
On porte au reflux pendant 18 heures en agitant un mélange de 88 g d'alpha-bromo-p-(m-chlorobenzyloxy)-propiophénone, 52,8 g de 3,3-diphénylpropylamine et 500 ml de triéthylamine. On refroidit le mélange réactionnel, on filtre et on évapore le filtrat sous dépression. On obtient 1'alpha-(3,3-diphénylpropyla-mino)-p-(m-chlorobenzyloxy)-propiophénone.
On obtient de façon analogue les alpha-(3,3-diphényl-propylamino)-p£(p-méthyl ou o-méthoxy) -benzyloxyj-propophénones ou 1'alpha-(3,3-diphénylpropylamino)-p-(bêta-phénéthoxy)-propiophénone.
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Exemple 3
On mélange une solution de 15 g d'alcool D,L-érythro-alpha- £l—(3,3-diphénylpropyl-amino)-éthyl} -p-hydroxybenzylique dans 150 ml de diméthylsuifoxyde, avec 4 ml d'une solution aqueuse 5 10 N d'hydroxyde de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes. On mélange ensuite le mélange réactionnel avec 8,2 g de bromure de m-chlorobenzyle, on agite à la • température ambiante pendant 18 heures et on verse dans 800 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On extrait 10 trois fois le mélange avec 200 ml d'ester acétique, on sèche les extraits et on évapore .sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 ml d'acétone, on mélange avec 4 ml d'acide chlorhydrique concentré, on décolore la solution avec du charbon activé, on dilue avec 150 ml d'eau, on refroidit et on sépare par filtration 15 le dépôt obtenu. On obtient le chlorhydrate d'alcool D,L-érythro-alpha-£l~( 313-â.iphényl-propylamino ) -éthylj-p- ( m-chlorobenzyloxy)-benzylique qui fond à 197-199°C.
De façon analogue on obtient également les chlorhydrates des alcools D,L-érythro-alpha-Cl-(3»3-diphénylpropylamino)-20 éthylJ-p-(o- et p-chlorobenzyloxy)-benzyli:ues qui fondent à
206-209°C ou 198-201°C. De même, on obtient aussi de façon analogue les antipodes D- et I-érythro des trois chloro-isomères cités.
On obtient la matière première comme suit :
On effectue l'hydrogénation d'un mélange de 6,68 g 25 de D,L-érythro-p-hydroxy-nor-éphédrine, 8,32 g de 3,3-diphényl-acroléine et 400 ml de 2-méthoxyéthanol sur 4g d'un catalyseur à 5 ^ de platine sur charbon,, à la température ambiante et sous la pression atmosphérique jusqu'à cessation de l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous 30 pression réduite. On obtient l'alcool D,L-érythro-alpha-Cl-(3»3~ diphénylpropylamino)-éthylj-p-hydroxybenzylique. Son acétate fond à 205-2D9--0C.'
On effectue 1'hydrogénation d'un mélange de 2 g de D-érythro-p-hydroxy-nor-éphédrine, 2,1 g de 3,3-diphénylacroléine 35 et 100 ml de 2-méthoxyéthanol sur 1 g de platine à 10 % sur - charbon comme catalyseur, à la température ambiante et sous la pression atmosphérique- jusqu'à achèvement de l'absortion d'hydrogène. On filtre le mélange, on évapore le filtrat sous pression
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réduite et on reprend le résidu dans l'éther diéthylique. On traite la solution avec du charbon activé, on filtre et on sature le filtrat 'avec du gaz chlorhydrique. On sépare le dépôt obtenu et on recrisiallise dans le mélange d'isopropanol et d'éther diéthy-5 lique. On obtient le chlorhydrate de l'alcool D-érythro-alpha-Cl-(3,3-diphénylpropylamino)-éthyl -p-hydroxy-benzylique, qui fondà 188-189°C. On prépare de façon analogue le composé lévogyre.
Exemple 4
On reprend dans 50 ml de 2-méthoxyéthanol, 5 g d'alcool 10 D,L-érythro-alpha- fl-(3,3-diphénylallylamino)-éthylJ-p-(m-
chlorobenzyloxy)-benzylique et on effectue 1'hydrogénation sur 1 g d'un ca-falyseur à 10 $ de platine sur charbon, à la température ambiante et sous la pression atmosphérique jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange réactionnel, 15 on évapore le filtrat sous pression réduite et on reprend le résidu dans l'acétone. On acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique concentré, on sépare le dépôt obtenu par filtration et on recristallise dans le mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. On obtient le chlorhydrate de l'alcool D,L-érythro-alpha-20 Cl— C 3,3-diphénylpropylamino ) -éthyl] -p-(m-chlorobenzyloxy) -b'enzy-lique qui fond à 197-199°C.
On prépare la matière première comme suit :
On porte au reflux en agitant un mélange de 33,4 g de D,L-érythro-p-hydroxy-nor-éphédrine, 41,6 g de 3,3-diphényl-25 acroléine et 500 ml de benzène anhydre en utilisant un séparateur d'eau, jusqu'à ce qu'on ait recueilli 3,6 ml d'eau. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on recristallise le résidu dans le benzène. On obtient l'alcool D,L-érythro-alpha-£l-(3,3-diphénylallylidène-imino)-éthyl^-p-hydroxybenzylique qui 30 fond à 110-114°C.
On effectue l'hydrogénation de 17,85 g de l'alcool D, L-érythro-alpha- £l-( 3,3-diphénylallylidène-imino ) -é thyl^J -p-hydroxybenzylique dans 150 ml de 2-méthoxy-éthanol sur 5 g d'un catalyseur à 10 $ de platine sur charbon, à la température ambiante 35 et sous la pression atmosphérique, jusqu'à absorption de 1520 ml d'hydrogène. On filtre le mélange, on évapore le filtrat sous pression réduite et on reprend le résidu dans l'acétone. On traite la solution avec du charbon, on filtre, on évapore et on triture le résidu avec de l'éther diéthylique. On obtient l'alcool D,L—
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érythro-alpha-£l-( 3., 3-diphénylallylamino ) -éthylj -p-hyciroxybenzy-lique qui fond à 138-141°C.
'On mélange 3,3 g de chlorure de m-chloro-benzyle avec un mélange de 7,35 g d'alcool E,L-érythro-alpha-£l-(3,3-diphényl-5 allyl-amino)-éthyl{-p-hydroxybenzylique, 70 ml de diméthylsulfoxyde .et 2,05 ml d'une solution aqueuse 10 N d'hydroxyde de sodium, en agitant à la température ambiante. Après 18 heures, on ajoute 1000 ml'd'ester acétique.au mélange réactionnel et on le lave trois fois avec 100 ml d'eau. On sèche la couche organique et on 10 évapore sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'éther diéthylique et on recristallise dans 11isopropanol. On obtient l'alcool D,L-érythro-alpha-(jL-( 3,3-diphénylallylamino )-éthyl]-p-(m-chl0robenzyloxy)-benzylique qui fond à 140-142°C.
Exemple 5
15 On mélange une solution de 3,85 g d'alcool L-érythro-
alpha-[l-(3,3-diphénylpropylamino)-éthylJ-p-hydroxybenzylique (obtenu selon l'exemple 3 .par évaporation du filtrat obtenu par traitement avec, du charbon active) dans 25 ml de diméthylsulfoxyde, avec 1,94 ml d'une solution aqueuse ION d'hydroxyde de sodium, 20 et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On mélange le mélange réactionnel avec 1,56 g de chlorure de m-chlorobenzyle, on agite pendant 16 heures à la température ■ ambiante et on dilue avec 100 ml d'ester acétique et 200 ml d'eau. On sépare la couche organique, et on extrait la solution aqueuse 25 avec de l'ester acétique. On sèche les solutions organiques, on évapore sous pression réduite, et on reprend le résidu dans une quantité minimale d'éther diéthylique. On acidifie la solution avec une solution éthérée d'acide chlorhydrique, on refroidit le mélange pendant 18 heures et on sépare le dépôt obtenu. On le 30 lave à l'eau, on- sèche et on recristallise dans 1'isopropanol. On obtient le chlorhydrate de l'alcool D-érythro-alpha-(JL-(3>3-diphénylpropylamino)-éthylJ -p-(m-chlorobenzyloxy)-benzylique qui fond à 217-219°0. = +48° (c = 5 dans le méthanol).
On prépare l'antipode lévogyre de façon analogue. 35 Point de fusion 219-221°C ^ = -50° (C = 5 $ dans le . •
méthanol). ,
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Exemple 6
On mélange une solution de 5,82 g de L-érythro-p-(m-chlorobenzyloxy)--nor-éphédrine dans 120 ml de toluène avec 5,5 g de bromure de 3,3-diphénylpropyle et 2,8 g de carbonate de 5 potassium en agitant, et on porte le mélange au reflux pendant
18 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel et on évapore le filtrat sous pression réduite. On triture le résidu avec un mélange 15:1 d'hexane et d'ester acétique et on dissout dans une quantité minimale de méthanol. On acidifie la solution avec une 10 solution éthérée d'acide chlorhydrique et on sépare le dépôt obtenu. On obtient le chlorhydrate de l'alcool L-érythro-alpha-[l-(3,3-diphénylpropylamino) -éthylj -p-(m-chlorobenzyloxy)-benzy-lique, qui fond à 219-221°C. le produit est identique à celui de l'exemple 5.
15 On prépare la matière première comme suit :
On mélange une solution de 16,7 g de L-érythro-p-hydro-xy-noréphédrine j^Rec. îrav. Chim. 80, 573 (1961)3 dans 100 ml de diméthyl-sulfoxyde en agitant, avec 10 ml d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium et 15 minutes plus tard avec 16,1 g de 20 chlorure de m-chlorobenzyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 heures et on verse dans 200 ml d'eau glacée. On décante la solution aqueuse et on reprend le résidu dans 200 ml d'ester acétique. On lave la solution à l'eau, on sèche et on concentre à 50 ml sous pression réduite. On dilue le concentré 25 avec de l'éther de pétrole et on sépare le dépôt obtenu. On obtient la L-érythro-p-(m-chlorobenzyloxy)-nor-éphédrine, qui fond à 91-93°C.
On transforme la D,L- érythro-p-hydroxy-nor-éphédrir,e de façon analogue en son chlorhydrate d'éther benzylique, point 30 de fusion, 211-214°C, en son chlorhydrate d'éther o-chlorobenzy-lique, point de fusion 192-195°C en son acétate d'éther m-chloro-benzylique, point de fusion 155-157°c, en son acétate d'éther p-chlorobenzylique, point de fusion 184,5-185,5°C. Les bases correspondant à ces composés sont transformées de façon analogue 35 par réaction avec le bromure de 3,3-diphénylpropyle ce qui permet d'obtenir les composés selon la présente invention précédemment décrits.
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Exemple 7
On mélange une solution de 500 mg d'alcool D,L-érythro-alpha-Ll~( 2,2-diphénylpropionamido)-éthyl^-p-(m-chloro-benzoyloxy)-benzylique dans 10 ml de tétrahydrofuranne avec 50 mg 5 de tétrahydroroaluminate de lithium et on porte au reflux pendant une nuit en éliminant l'humidité. On refroidit le mélange réactionnel, on le mélange d'abord avec 50 ml de glace puis en agitant avec 0,1 ml d'une solution aqueuse à 15 i° d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange avec du chloroforme, on lave les extraits 10 à 1» eau, on sèche et on évapore sous pression réduite. On reprend le résidu dans une quantité minimale d'acétone eton acidifie faiblement la solution avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare le dépôt obtenu après refroidissement. On obtient le chlorhydrate de l'alcool D,L-érythro-alpha-[l-(3,3-diphénylpro-15 pylamino)-éthylj-p-(m-chlorobenzoyloxy)-benzylique qui fondà 197-199°C. Le produit est identique à celui de l'exemple 2.
On prépare la matière première comme suit :
On mélange une solution de 2,9 g de D,I-érythro-p-(m-chloro-benzyloxy)-nor-éphédrine dans 150 ml de chloroforme en 20 agitant avec 5 g d'anhydride d'acide 3,3-diphénylpropionique et 0,84 g de bicarbonate de sodium, et on porte le mélange au reflux pendant 14 heures. Après refroidissement on lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, on sèche et on évapore sous pression réduite. On recristal-25 lise le résidu dans le benzène. On obtient l'alcool L,L-érythro-' alpha-ll-(2,2-diphénylpropionamido)-éthylj-p-(métha-chlorobenzy-loxy)-benzylique qui fond à 163-165°C.
Exemple 8
En partant de quantités équivalentes des matières pre-30 mières correspondantes, on prépare conformément aux procédés décrits dans les exemples précédents, de préférence dans les exemples 3 et 5, les composés suivants :
1) le chlorhydrate de l'alcool L,L-érythro-alpha-Cl-( •3, 3-diphényl-propylamino)-éthylj-p-(m-trifluorométhylbenzyloxy)-
35 benzylique, point de fusion i31,5-133,5°C;
2) l'alcool D,L-érythro-alpha-Cl-(3,3-diphénylproyla-mino)-éthylVp-pentafluorobenzyloxy-benzylique, point de fusion 100-104°C ;
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3) l'alcool D,L-érythro-alpha-[l-(3r3-diphénylpropyla-mino)-éthyl"]-p-(p-fluorobenzyloxy)-benzylique, point de fusion 107-109°C î
4) l'alcool D,L-érythro-alpha-[-3,3-diphénylpropylamino) 5 -méthyl3-p-(m-chlorobenzyloxy)-benzylique, point de fusion 104-
.107° C.
5) Le raéthane-sulfonate de l'alcool D,L-érythro-alpha- . [l-(2,2-diphényléthylamino)-éthylJ-p-(m-chlorobenzyloxy)-benzylique, point de fusion 165-168°C.
10 6) Le chlorhydrate de l'alcool D,L-érythro-alpha-
Cl-(4,4-diphénylbutylamino)-éthyl]-p-(m-chlorobenzyloxy)-benzylique, point de fusion 156-161°C.
7) Le chlorhydrate de l'alcool D,L-érythro-alpha-U-(3,3 -ai-p-fluorophénylpropylamino)-éthylJ -p-(m-chlorobenzyloxy)-
15 benzylique, point de fusion 187-193°C ;
8) L'alcool D,L—éf"ythro-alpha-(_l-(3,3-di-p-méthoxyphényl-• propylamino)-éthyl3-p-(m-chlorobenzyloxy)-benzylique, point de fusion 117-119°C ; et
9) Le chlorhydrate de l'alcool D-érythro-alpha-20 tjL-( 3-, 3-dipiiénylpropylamino )-éthyl3-p-( p-chlorobenzyl ox'y)-
benzylique, £m^ = + 55,2°.
On peut préparer les diverses matières premières comme duiy : N°4 : On chauffe en agitant à 60°C un mélange de 19 g de chlorhydrate d'alcool D,L-alpha-aminoéthyl-p-hydroxybenzylique, 25 21,1 g de 3,3-diphénylacroléine, 8,4 g de bicarbonate de sodium et 1000 ml de benzène et on mélange avec 100 ml d'eau. On porte au reflux pendant 4 heures en utilisant un séparateur d'eau, on refroidit et on filtre. On lave le résidu avec du benzène, on évapore les filtrats réunis sous pression réduite et on 30 recristallise le-résidu dans l'ester acétique. On obtient
1 ' alcool D, 1-alpha-j[( 3,3-diphén.yl ) -2-propénylidèn-imino) -méthylj -p-hydroxybenzylique, qui fond à 167J-169°C.
On effectue 1'hydrogénation de 25 g d'alcool D,L-alpha- L(3,3-diphényl-2-propénylidène-imino)-méthyl]-p-hydroxy-35 benzylique, 2,5 g-d'un catalyseur à 10 de palladium sur charbon, 100 ml d'acide acétique glacial et 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, à la température- ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 17 heures. On filtre ensuite le mélange réac-
1 ■»
23
tionnel, on lave le résidu sous argon, avec de l'éthanol chaud, et m on évapore le filtrat» On obtient l'alcool D,L-alpha-L(3,3-diphényl~. propylamino)-méthyl 3-p-hydroxy-benzylique.
N°5)- On porte au reflux un mélange de 62,65 g de D,L-érythro-p-5 hydroxy-nor-éphédrine, 7,5 g de diphényl-acétaldéhyde et 1500 ml de benzène, en utilisant un séparateur d'eau, jusqu'à séparation de la quantité théorique d'eau. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu dans 1000 ml d'éthanol, qui contient 20 ml d'acide acétique et 5 g d'un cata-10 lyseur à 10 $ de palladium sur charbon. On effectue l'hydrogénation du mélange à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 5 jours, en changeant le catalyseur chaque jour. On évapore le dernier filtrat sous pression réduite, et on reprend le résidu dans l'éther diéthylique. On lave la solution avec une 15 solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium, on sèche et on évapore. On recristallise le résidu dans le benzène. On obtient l'alcool D,L-érythro-alpha-Cl-(2,2-diphényléthylamino)-éthylJ-p-hydroxybenzylique, qui fond à 103-104°C.
20 N°6)- On prépare une solution constituée par 43 g de potassium et 1000 ml de tert.-butanol, qu'on mélange avec 182,2 g de benzo-phénone et 261 g d'ester diéthylique d'acide succinique. On porte le mélange au reflux pendant 30 minutes et après refroidissement, on ajuste le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 fo. On 25 concentre le mélange sous pression réduite et on extrait trois fois avec 1000 ml d'éther diéthylique. On extrait deux fois la solution organique avec 1200 ml et une fois avec 600 ml d'une solution aqueuse à 2 d'hydroxyde de sodium, on acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on 30 sépare le dépôt. On obtient l'ester monoéthylique de l'acide alpha-benzhydrilidène-succinique, qui fond à 103-i08°C.
On porte au reflux un mélange de 100 g d'ester monoéthylique d'acide alpha-benzhydrylidène-succinique, 1500 ml d'acide acétique glacial, 1000 ml d'une solution à 48 fo d'acide 35 bromhydrique et 500 ml d'eau, pendant 5 heures, et on évapore lentement pendant 2 jours. Le résidu est repris dans l'eau, on extrait le mélange avec de l'éther diéthylique, on extrait la couche éthérée avec 1500 ml d'une solution aqueuse à 5 % de
24
carbonate de potassium et on acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare le dépôt obtenu et on recristallise dans de l'éthanol aqueux. On obtient l'acide 4,4-diphényl-3-buténoïque qui fond à 115-118°C. 5 On effectue l'hydrogénation de 36,7 g d'acide 4,4-
. diphényl-3-buténoïque dans 150 ml d'éthanol sur 1,5 g d'oxyde de platine à la température ambiante et sous la pression atmosphérique, jusqu'à cessation de l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange réactionnel, on évapore le filtrat et on '10 recristallise le résidu dans l'éther de pétrole. On obtient l'acide gamma,gamma-diphényl-butyrique, qui fond à 98-100°0.
On porte au reflux un mélange de 32,4 g d'acide gamma, gamma-diphénylbutyrique, 15 ml de chlorure de thionyle et 250 ml de benzène pendant 3 heures, on évapore, on reprend le résidu 15 dans 100 ml de benzène et on évapore à nouveau la solution. On obtient le chlorure de l'acide gamma,gamma-diphénylbutyrique.
On dissout le chlorure d'acide gamma,gamma-diphénylbutyrique obtenu dans 500 ml de chloroforme et on mélange la solution aves 39,39 g de D,L-érythro-p-(m-chlorobenzyloxy)-nor-20 éphédrine et 22,7 g de bicarbonate de sodium. On porte le mélange au reflux' pendant 20 heures on refroidit et on mélange avec 250 ml d'eau. On sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec du chloroforme. On lave à l'eau les solutions organiques réunies, on sèche, on évapore et on triture le résidu avec 25 de l'éther de pétrole. On obtient l'alcool D,L-érythro-alpha-D.-(gamma,gamma-diphénylbutyryl-amido)-éthyl] -p-(m-chlorobenzy-loxy)-benzylique, qui fond à- 278-282°C.
N°7)- et 8)- On mélange une solution de 25,84 g de 2,4,4,6-tétraméthyl-5,6-dihydro-l,3-oxazine dans 200 ml de tétra-30 hydrofuranne en agitant à -78°0 avec 94 ml d'une solution 2,34 molaire de n-butyl-lithium dans le tétrahydrofuranne, pendant 15 minutes. Après 45 minutes on ajoute la solution de 48 g de 4,4'-difluorobenzophénone dans 200 ml de tétrahydrofuranne à -78°C pendant 45 minutes. Après encore 45 minutes, on 35 réchauffe le mélange à la température ambiante, on acidifie avec 3.00 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique et on lave avec de l'éther diéthylique. On refroidit la couche aqueuse avec de la glace, on ajuste le pH à 8 environ avec une solution aqueuse dVhydroxyde de sodium et-on extrait avec de l'éther diéthylique.
c^r
25
On lave l'extrait à l'eau et une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium, on sèche et on évapore. On obtient la 2-£ alpha-hydroxy-alpha-( p-flùorophényl ) -p-fluorophényléthylJ-4,4,6-triméthyl-5,6-dihydro-l,3-oxazine.
5 On ajoute par portions une solution de 47 g de 2-
[,alpha-hydroxy-alpha-( p-f luorophér.yl)-p-f luorophénylé thyl J-4,4,6-triméthyl-5,6-dihydro-l,3-oxazine dans 200 ml de tétrahydrofuranne et 200 ml d'éthanol anhydre, en agitant à -40°C à un mélange de 10,35 g de borohydrure de sodium, 25 ml d'eau et 10 gouttes d'une 10 solution aqueuse 10 N d'hydroxyde de sodium par portions et on maintient le pH entre 6 et 8 en ajoutant par portions de l'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange pendant 1 heure à la température précédente et on laisse ensuite la température s'élever jusqu'à 0°C. On mélange avec 200 ml d'eau, on extrait 15 avec de l'éther diéthylique, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore. On obtient la tétrahydro-1,3-oxazine correspondante.
On porte pendant 2 heures au reflux 40 g du dernier composé cité, 400 ml d'eau et 100 g d'acide oxalique, on refroidit 20 et on extrait à l'éther diéthylique. On lave.1'extrait à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore. On obtient la 3,3-di-p-fluorophénylacroléine.
On porte pendant 3 heures au reflux un mélange de 34 g de 3,3-di-p-fluorophényl-acroléine, 22,3 g de D,L-érythro-p-25 hydroxy-nor-éphédrine et 500 ml de benzène, en utilisant un séparateur d'eau, on refroidit et on filtre. On obtient l'alcool D, L-érythro-alpha—^l-( 3 > 3-di-p-fluoroph6::yirllylif1 o;-:eir:.ino) -éthylj -p-hydroxy-benzylique qui fond à 152-154°C.
On ajoute une solution de 19>67 g d'alcool D,L-arythro-30 alpha-(jL-(3 > 3-di-p-fluorophénylallylidène-imino)-éthyll-p-
hydroxybenzylique dans 200 ml de tétrahydrofuranne, en un délai de 30 minutes, à un mélange de 5 g de tétrahydruro-aluminate de lithium et de 100 ml de tétrahydrofuranne, en agitant à la température ambiante. On porte le mélange au reflux pendant 6 heures, 35 on refroidit à -50°G et on mélange avec 150 ml d'ester acétique et ensuite à la température ambiante avec 150 ml d'eau. On extrait le mélange réactionnel avec de l'éther diéthylique, on lave l'extrait à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium,
y
26
on sèche et on évaporei On reprend le résidu dans une quantité minimale d'éther diéthylique, on acidifie la solution avec une solution éthanolique d'acide cÏÏJDrhydrique, on sépare le dépôt et on recristallise dans l'éther diéthylique. On obtient le chlorhy-5 dErate de l'alcool D, L-érythro-alpha- l-(3,3-di-p-flùorophényl-propylamino)-éthyl -p-hydroxybenzylique, qui fond à I8g-193°0.
On obtient de façon analogue aussi le chlorhydrate de D,L-érythro-alpha-Cl-(3> 3-di-p-méthoxyphénylpropylamino)-éthyl]-p-hydroxybenzylique, qui fond à 183-184°C.
10 Exemple 9
On porte au reflux un mélange de 17,34 g de bromhydrate de alpha-(l-méthyl-3,3-diphényl-propylamino)-p-(m-chlorobenzyloxy)-propiophénone, 50 ml de tétrahydrofuranne et 5,69 g de tétrahydruro-aluminate de lithium pendant 2 heures en agitant. 15 On ajoute 2 g supplémentaires de tétrahydruro-aluminate de lithium et on poursuit le reflux pendant 4 heures. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit en atmosphère d'argon, puis on refroidit à 0°C et on mélange avec 100 ml d'eau. On rend le mélange fortement basique par addition d'une- solution 20 aqueuse 10 N d'hydroxyde de sodium, et on dilue avec 300 ml d''ester acétique. On filtre ensuite le mélange réactionnel, on sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse avec de l'ester
.acétique. On lave les solutions organiques réunies avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on 25 évapore. On recristallise le résidu dans le mélange de benzène et d'hexane. On obtient l'alcool D,L-érythro-alpha-[[l-(l-méthyl-3,3-diphénylpropylamino)-éthylj-p-(m-chlorobenzyloxy)-benzylique qui fond à 133-136°C.
On prépare la matière première comme suit : 30 'On mélange 192 g de carbonate d'ammonium, lentement .
en agitant, d'abord avec 230 g d'acide formique, puis avec 10 g de méthyl-2,2-diphényléthylcétone,et on chauffe le mélange pendant 12 heures à 185°C, en utilisant un séparateur d'eau. Après refroidissement, on mélange avec 600 ml d'eau chaude et on rend 35 basique avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 10 N. On extrait le mélange réactionnel avec de l'ester acétique, on lave 'l'extrait à neutralité avec de l'eau, on sèche et on évapore sous pression réduite. On reprend le résidu dans une quantité minimale
¥
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d'éther diéthylique, on acidifie la solution avec 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et on porte au reflux pendant une heure. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, on extrait au
5 de sodium, on sèche et on évapore. On recristallise le résidu dans le mélange de toluène et d'hexane. On obtient le chlorhydrate de 3-amino-l,l-diphénylbutane qui fond à 169-175°0.
sodium dans 100 ml d'éthanol anhydre avec 6,01 g de chlorhydrate 10 de 3-amino-l,l-diphénylbutane, on agite à la température ambiante pendant 5 minutes et on filtre. On mélange le filtrat avec 8,13 g d'alpha-bromo-p-Cm-chlorobenzyloxy)-propiophénone et on porte le mélange au reflux pendant 18 heures. On évapore le mélange réactionnel et on recristallise le résidu dans l'éthanol aqueux. On 15 obtient le bromhydrate d'alpha-(l-méthyl-3,3-diphénylpropylamino)-p-(m-chlorobenzyloxy)-propiophénone, qui fond à 218-225°C.
200°C un mélange de 5 g de 2-(3-benzyloxyphényl)-3-méthyl-oxirane, 20 20 ml de 3>3-diphénylpropylamine et 20 ml de méthanol. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu dans le chloroforme. On lave deux fois la solution avec de l'acide chlorhydrique IN et une foisà l'eau, on sèche et on évapore. On triture l'huile subsistante avec du benzène, on 25 rejette le dépôt obtenu et on.évapore la solution qui surnage. On recristallise le résidu dans le mélange de méthanol et d'isopropa— nol. On obtient le chlorhydrate de l'alcool D,L-érythro-alpha-Cl-( 3,3-diphénylpropylamino)-éthylj-m-benzyloxybenzylique de formule :
benzène, on lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure
On mélange une solution de 1,24 g de méthylate de
Exemple 10
On chauffe dans un tube scellé pendant 18 heures à
30
35
28
qui fond à 220-22°C.
On prépare la matière première comme suit :
On mélange en agitant,- en atmosphère d'azote, 360 ml de phényl-lithium 1 molaire dans le mélange de benzène-éther 5 diéthylique, avec 186 g de bromure de triphényl-éthyl-phosphonium? Après 15 minutes, on ajoute lentement une solution de 106 g de m-benzyl-oxy-benzaldéhyde dans 250 ml de benzène. On laisse reposer le mélange pendant 3 jours à la température ambiante, puis on filtre et on évapore le filtrat. On reprend le résidu dans l'hexane, 10 on filtre le mélange et on évapore à nouveau le filtrat. On soumet le résidu à une distillation avec une colonne tournante et on prélève la fraction qui distille à 140°C/0,3 mm Hg. On obtient, le trans-m-benzyl-oxy-l-propényl-benzène.
On agite pendant 2 heures à 0°C, un mélange de 11,2 g 15 de trans-m-berzyloxy-l-propényl-benzène, 10,2 g d'acide m-chloro-benzoïque et 150 ml de chlorure de méthylène, On filtre le mélange réactionnel, on lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore. On obtient le 2-(3-benzyloxyphényl)-3-méthyl-oxirane.
20 Exemple 11
Fabrication de 1000 comprimés ayant chacun une teneur de 10 mg de substance active.
On mélange convenablement 10 g de chlorhydrate d'alcool D, L-érythro-alpha-[l-(3,3-diphénylpropylamino)-é thylj -p-(m-25 chlorobenzyl-oxy)-benzylique,.5 g d'acide silicique fortement dispersé, et 8g g d'amidon de maïs, et on mouille avec une solution de 5 g de gélatine, -2 g de glycérine et 0,9 g de pyrosulfite de sodium dans 100 ml d'eau désionisée. On fait passer au tamis la masse obtenue et on sèche le granulé pour une 30 teneur en eau de l à 2,1 $ (absolu). On mélange le granulé
sec avec 8 g d'amidon de -pomme de terre, 1 g d'acide silicique fortement dispersé, 8 g de talc et 1 g de stéarate de magnésium et on .comprime le mélange en 1000 comprimés.
Exemple 12
35 Fabrication de 1000 capsules ayant une teneur de . •
25 mg de substance active.
Y
29
Constituants :
Chlorhydrate d'alcool D-érythro-alpha-Ll-(3 »3-diphényl-propylamino)-éthyl]-p. (m-chlorobenzyloxy)-benzylique
Amidon de maïs
Stéarate de magnésium
25 g 272 g 3 g
Procédé :
On mélange les constituants, on passe le mélange au tamis de 0,6 mm d'ouverture de maille, et on remplit 1000 capsules N° 1 en gélatine dure en deux parties.
un mélange de chlorhydrate d'acétate de D-érythro-alpha-[l-(3»3-diphényl-propylamino)-éthyl}-p-(m-chlorobenzyloxy)-benzyle et 50 ml d'une solution IN aqueuse d'hydroxyde de sodium, et on extrait avec de l'ester acétique. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on acidifie avec une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. On sépare ensuite par filtration le dépôt obtenu et on recristallise dans l'ester acétique. On obtient le chlorhydrate monohydraté de l'alcool L-thréo-alpha-[ï-(3,3-diphénylpropyl-amino)-éthyl3-p-(m-chlorobenzyloxy)-benzylique qui fond à 180-184°C =
101,6° (c = 10 % dans le méthanol).
On prépare la matière première comme suit :
On agite pendant 6 jours à la température ambiante, en éliminant l'humidité, un mélange de 13,1 g de chlorhydrate d'alcool D-érythro-alpha-jjL-(3,3-diphénylpropylamino)-éthyl]-p-(m-chlorobenzyloxy)-benzylique et 200 ml de chlorure d'acétyle, ce qui dissout par étapes la matière solide. On évapore la solution sous pression réduite et on recristallise le résidu dans le mélange d'acétone et d'éther diéthylique. On obtient le chlorhydrate d'acétate de D-érythro-alpha- [l-(3,3-diphénylpropylamino)-éthylJ-p-(m-chlorobenzyloxy)-benzyle.
Exemple 13
On agite pendant 30 minutes à la température ambiante

Claims (4)

  1. 30
    RESUME
    1 - Procédé- de fabrication d'alcools alpha-(1-bis-arylalcoylamino-alcoyl)-aralcoxybenzyliques de formule générale
    0H °nH2n+l Ar2
    - l - in r
    Arl " °mH2m - 0 - Ph - CH - CH - MH - CpH2p - OH - Arj dans laquelle chacun des symboles Ar-^, Ar2 et Ar^ représente un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou triflurométhyle ou par un ou plusieurstatomes d'halogène, Ph représente un groupe 1,3- ou 1,4-phénylène qui peut être substitué le cas échéant par l'un des substituants cités pour Ar^, n est un nombre entier de 0 à 4, et chacun des symboles m et p représente un nombre entier de 1 à 4, et les sels de ces composés, caractérisé en ce que :
    1) on réduit des composés de formule générale III
    X C H0 - Y Ar0
    I jn 2n+l | 2 (III)
    Arl - °mH2m - 0 - Ph - c - CH - 2 - 0 - 0^ H2p_2 - C- - Ar-,
    dans laquelle l'un des symboles X et Y ou les deux représente un atome d'oxygèneet l'autre symbole représente HOH ou H2 et Z représente un groupe -NH libre ou protégé, ou bien
  2. 2) on réduit des oléfines ou des bases de Schiff de formule générale : Z> ^2tl+1_s
    ' I r V (IV)
    Arl " CmH2m-r - 0 -
    Ar3
    dans laquelle l'un des symboles r, s et v représente le nombre 2 et les autres représentent 0 ou 2, u est nul et Z et Z' représentent un groupe NH ou OH libre ou protégé, ou bien Z représente un atome d'azote, u représente 1, v est nul ou égal à 2 et les autres indices ont les significations données ci-dessus, ou bien Z représente un atome d'azote, u est nul, v_représente le nombre 1 ou 3 et les autres indices ont les significations données ci-dessus, ou bien
  3. 3 - On condense des composés de formules générale
    V et VI
    Arl " °mH2m " 1 . et U " °pH2p " 0H(Al-2Ar3)
    <V) (VI)
    31
    ou leurs sels réactifs, dans lesquelles l'un des symboles T et U représente le groupe de formule (0-Ph-CHZ'-C^C^^^-^Z11 )H, dans laquelle Z' ou Z" représente un groupe OH ou NH libre ou protégé et l'autre des symboles T et U représente un groupe hydroxyle estérifié réactif, ou bien U représente un groupe amino et T représente le groupe cité, Z' représente un groupe hydroxyle libre ou protégé et Z" représente un groupe hydroxyle estérifié réactif, ou bien
  4. 4) on fait réagjr des composés de formule générale VII et VIII :
    / \ /CnH2n+l
    Ar, - CH. - 0 - Ph - CH - CH et H - W - H
    1 m 2m
    (VII) (VIII)
    dans lesquelles l'un des symboles V et W représente un atome d'oxygène et l'autre représente le groupe N-C Hg -CH(ArgAr^), et s'il est nécessaire, on libère les groupes hydroxyle et/ou amino protégés et, si on le désire, on transforme un composé obtenu en un autre composé selon la présente invention et/ou si on le désire on transforme un composé libre obtenu en un sel ou un sel obtenu en un composé libre ou en un autre sel, et/ou si on le désire, on sépare un mélange d'isomères ou de-racémates qu'on peut obtenir en isomères et racémates individuels et/ou si on le désire, un racémate obtenu en antipodes optiques.
    2 - Procédé selon la réaction (1) du point 1, caractérisé en ce qu'on utilise des matières premières pour lesquelles le groupe amino protégé Z est un groupe libérable par hydrolyse ou par hydrogénolyse.
    3 - Procédé selon l'un des points 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise dans la réaction (1) des matières premières pour lesquelles le groupe amino protégé Z est un groupe alcanoyl-amino inférieur, aralcanoylamino- ou alpha-aralcoylamino.
    4 - Procédé selon l'un des points 1 à 3, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction des cétones de la réaction (l) avec de l'hydrogène naissant ou activé par catalyse.
    5 - Procédé selon l'un des points 1 à 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction des cétones ou des amides de la réaction (1) avec des hydrures simples ou complexes de métaux légers.
    * I
    32
    6 - Procédé selon le point 1, caractérisé en ce que l'on utilise dans la réaction (2) des matières premières pour lesquels le groupe hydroxyle Z' protégé est un groupe facilement libérable par hydrolyse ou par hydrogénolyse.
    7 - Procédé selon l'un des points 1 à 6, caractérisé
    en ce que l'on utilise dans la réaction (2) des matières premières pour lesquelles les symboles Z' et Z représentent ensemble un groupement cyclique de formule :
    10 - Ph - CH
    15
    \ /
    0H CnH2n+l
    N
    ou
    -Ph - CH
    CH " °nH2n+l
    0 N
    Y /
    " °p-lH2p-2-CH
    (Ar2Ar3)
    20
    25
    30
    35
    dans lesquelles ZQ représente un radical acide.
    8 - Procédé selon l'un des points 1, 6 et 7, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction de la réaction (2) avec de l'hydrogène activé par catalyse.
    9 - Procédé selon l'un des points 1, 6 et 7, caractérisé en ce qu'on réduit, dans la réaction (2) des bases de Schiff de formule IV ou des matières premières qui comportent un cycle oxazoline, avec de l'hydrogène naissant ou avec des hy&rures simples de métaux légers.
    10 - Procédé selon le point 1, caractérisé en ce que dans la réaction (2) on réduitles bases de Schiff pour lesquelles n est nul, u est égal à 1 et v est égal à 1 ou 3, avec des composés de Grignard-CnH2n+^ et qu'on hydrolyse le produit d'addition obtenu.
    11 - Procédé selon le point 1, caractérisé en ce qu'on utilise pour la réaction (3) des matières premières pour lesquelles le groupe hydroxyle ou amino protégé est un groupe facilement libérable par hydrolyse ou par hydrogénolyse.
    12 - Procédé selon l'un des points 1 et 11, caractérisé en" ce qu'on utilise dans la réaction (3) des matières premières pour lesquelles un groupe hydroxyle estérifié réactif provient d'un acide fort organique ou inorganique.
    Y
    33
    13 - Procédé selon l'un des points, 1, 11 et 12, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction des matières premières de formules V et '/I données au point 1 en présence d'un agent de condensation.
    5 14 - Procédé selon le point 1, caractérisé en ce que dans la réaction (4) on fait réagir des matières premières époxy-dées avec des aminés en présences de sels acides.
    15 - Procédé selon le point 1, caractérisé en ce que dans la réaction (4) on fait réagir des matières premières
    10 aziridine avec l'eau en présence d'acides organiques ou inorganiques.
    16 - Procédé selon l'un des points 1 à 15, caractérisé en ce qu'on àéshalogène un composé halogéné obtenu.
    17 - Procédé selon l'un des points 1 à 16, caractérisé 15 en ce qu'on utilise comme matière première un produit intermédiaire obtenu lors d'une étape quelconque du procédé et qu'on effectue les étapes restantes du procédé, ou bien qu'on interrompt le procédé à une étape quelconque, ou bien qu'on forme une matière première dans les conditions de la réaction, ou qu'on l'utilise
    20 sous la forme d'un sel.
    18 - Procédé selon l'un des points 1 à 17, caractérisé en ce que l'on fabrique des composés de formule I donnée au point 1 dans laquelle chacun des symboles Ar^t Ar2 et Ar^ représente un groupe phényle, (alcoyl inférieur) -phényle, (alcoxy infé-25 rieur)^-phényle, (halogéno)q-phényle ou (trifluorométhyl)-phényle Ph représente un groupe 1,3- ou 1,4-phénylène, (alcoyl inférieur) -1,3- ou -1,4-phénylène, (alcoxy inférieur)-l,3- ou -1,4-phénylène, (halogéno)-l,3- ou -1,4-phanylène ou (trifluorométhyl)-l,3- ou -1,4-phénylène, n est un nombre entier de 0 à 4, chacun des 30 symboles m et p représente un nombre entier de 1 à 4, et représente un nombre entier de 1 à 5, et les sels de ces composés.
    19 - Procédé selon l'un des points 1 à 17, caractérisé en ce qu'on fabrique des composés de formule générale II
    34
    R
    0H CnH2n+l
    CH - CH
    NH - (CH,)
    R'
    Y ^
    '/ \
    R'
    10 dans laquelle chacun des symboles R et R' représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, méthoxy, un atome de fluor, de chlore, de brome ou un groupe trifluorométhyle et chaque symbole m, n et représente le nombre 1 ou 2 et les sels de ces composés,
    20 - Procédé selon l'un des points 1 à 17, caractérisé 15 en ce qu'on fabrique des composés de formule II donnée au point 19, dans laquelle R, m, n et p_ont les significations données au point 19 et R1 représente un atome d'hydrogène, et les sels de ces composés.
    21 - Procédé selon l'un des points 1 à 17, caractérisé 20 en ce qu'on fabrique des composés de formule II donnée au point
    19, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, méthoxy, un atome de fluor ou de chlore, ou un groupe trifluorométhyle, R' représente un atome d'hydrogène chacun des symboles m et n représente le nombre 1 et p, le nombre 2, et les 25 sels de' ces composés.
    22 - Procédé selon l'un des points 1 à 15 et 17, caractérisé en ce qu'on fabrique l'alcool "D,L-érythro--alpha-Q--(3,3-diphénylpropylamino)-éthylJ-p-/'m-chlorobenzyloxy)-benzylique, ou ses sels.
    30 ' 23 - Procédé selon l'un des points 1 à 15, et 17,
    caractérisé en ce qu'on fabrique l'alcool D,L-érythro-alpha-£l-(3,3-diphénylpropylamino)-éthyl] -p-(o- ou p-chlorobenzyloxy)-benzylique, ou' des sels de ces composés.
    24 - Procédé selon l'un des points 1 à 23, caractérisé 35 en ce qu'on isole les antipodes érythro dextrogyres des composés cités dans ces points.
    f
    V * I »
    35
    15
    25 - Procédé' selon l'un des points 1 à 23, caractérisé en ce qu'on isole les antipodes érythro lévogyres des composés cités dans ces points.
    26 - Procédé selon l'un des points 1 à 25, caractérisé 5 en ce qu'on transforme les racémates ou antipodes de la série
    érythro en ceux de la série thréo.
    27 - Procédé décrit dans les exemples 1 à 10 et 13.
    28 - Composés obtenus conformément aux procédé des points là 27.
    10 29 - Composés qu'on peut préparer conformément au procédé des exemples 1 à 10 et 13.
    30 - Composés de formule générale I:
    OH C H kr0
    I |n 2n+1 | 2 (I)
    Ar, - CH0m - 0 - Ph - CH - CH - NH - C H~ - CH - Ar, 1 m 2m p 2p 3
    dans laquelle chacun des symboles Ar-^, Ar2, et Ar^ représente un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, Ph représente un radical
    1,3- ou 1,4-phénylène qui peut être substitué le cas échéant par l'un des substituants cités pour Ar-^, n est un nombre entier de 0
    à 4, et chacun des symboles m et p_ représente un nombre entier de
    1 à 4»
    31 - Composés de formule I selon le point 30, caractérisés en ce que chacun des symboles Ar^, Ar, et Ar^ représente un groupe phényle, (alcoyl inférieur) -phényle, (alcoxy inférieur^ -phényle, (halogéno)^-phényle ou (trifluorométhyl)-uhényle, Ph représente un groupe 1,3- ou 1,4-phénylène (alcoyl inférieur)-1,3- ou -1,4-phénylène, (alcoxy inférieur)-1,3- ou -1,4-phénylène, (halogéno)-l,3- ou -1,4-phénylène ou (trifluorométhyl)-l,3- ou -1,4-phénylène,. 11 représente un nombre entier de 0 à 4, chacun des symboles m et g représente un nombre entier de 1 à 4 et a représente un nombre entier de 1 à 5*
    32 - Composés de formule générale II :'
    20
    30
    35
    f
    t 1
    36
    R
    CH - CH
    NH - (CH2)p
    (II)
    CH
    dans laquelle chacun des symboles R et R' représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, méthoxy, un. atome de fluor, de chlore, de brome ou un groupe trifluorométhyle et chacun des symboles m, n et p représente le nombre 1 ou 2.
    térisés en ce que R, m, n et p ont les significations données au point 32 et R' représente l'hydrogène.
    caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, méthoxy, un atome de fluor, de chlore ou un groupe trifluorométhyle, R' représente un atome d'hydrogène,'
    chacun des symboles m et n représente le nombre 1 et p le nombre 2.
    35 - L'alcool D,L-érythro-alpha-£l-(3,3-diphényl-propylamino)-éthyl^ -p-benzyloxy-benzyli que.
    36 - L'alcool D,L-érythro-alpha-£l-(3,3-diphényl-propylamino)-ét2iyl]-p-(m-chlorobenzyloxy)-berzylique.
    37 - L'alcool B,L-érythro-alpha-Q--(3,3-diphényl-propylamino)-éthyrj -p-(p-méthylbenzyloxy)-benzylique.
    38 - L'alcool D,L-érythro-alp]p:a-£l-(3,3-diphényl-prop,ylamino)-éthyl]-p-( o-méthoxybenzyloxy) -benzylique.
    39 - L'alcool D,L-érythro-alpha-CL-(3,3-diphényl-propylamino)-é thyl^-P-(bê ta-phéné thoxy)-benzyli qùe.
    40 - L'alcool D,L-érythro-alpha-jl.-(3,3-diphényl-propylamino)-éthylj -p-(o-chlorobenzyloxy)-benzylique.
    41 - L'alcool D,L-érythro-alpha-Cl-(3»3-diphénylpro-pylamino)-éthylj-p-(p-chlorobenzyloxy)-benzylique.
    42 --L'alcool D-érythro-alpha-Cl-(3,3-diphénylpropyla-mino ) -éthyl"]-(m-chlorobenzyloxy ) -benzylique.
    33 - Composés de formule II selon le point 32, carac
    34 - Composés de formule II selon le point 32,
    » * i ►
    37
    43 - L'alcool L-érythro-alpha-jjL-(3,3-diphénylpropyl-amino)-éthylJ-p-(m-chlorobenzyloxy-benzylique.
    44 - L'alcool D,L-érythro-alpha-£l-(3,3-â.iphényl-propylamino)-éthyl^-p-(m-trifluorométhylbenzyloxy)-benzylique.
    5 45 - L'alcool D,L-érythro-alpha-iH-(3,3-diphényl-
    'propylamino)-éthylJ-p-pentafluorobenzyloxy-benzylique.
    46 - L'alcool B,L-érythro-alpha-Q-(3,3-diphényl-propylamino)-éthyl]-p-(p-fluorobenzyloxy)-benzylique.
    47 - L'alcool D,L-érythro-alpha-C(3 »3-diphénylpropyl-10 amino)-méthyl3-p-(m-chlorobenzyloxy)-benzylique.
    48 - L'alcool D,L-érythro-alpha-[l-(2,2-diphényl-é thyl àmino ) - é thyl] -p- ( m-.c hl o ro b e n zyl o xy ) -b e nzy 1 i qu e.
    49 - L'alcool D,L-érythro-alpha-Û--(4,4-diphényl-butylamino)-éthylj-p-(m-chlorobenzyloxy)-benzylique.
    15 50 - L'alcool D,L-érythro-alpha-Cl-(3,3-di-p-fluoro-
    phényl-propylamino)-éthyl] -p-(m-chlorobenzyloxy)-benzylique.
    51 - L'alcool D,L-érythro-alpha-0--(3,3-ûi-p-méthoxy-phényl-propylamiho)-é thyl] -p-(m-chlo ro b enzy1oxy)-b enzylique.
    •52 - L'alcool D-érythro-alpha-(l-(3,3-diphényl-20 propylamino)-éthylj -p-(p-chlorobenzyloxy)-benzylique.
    . 53 - L'alcool D,L-érythro-alpha-QL-(l-méthyl-3,3-
    diphényl-propylamino)-éthylJ-p-(m-chlorobenzyloxy)-benzylique.
    • . 54 - L'alcool. D,L-érythro-alpha-Cl-(3,3-diphényl-
    propylamino )-éthylj-m-benzyloxy-benzylique. 25 55 - L'alcool L-thréo-alpha-pL-(3,3-d.iphénylpropyl-
    amino)-éthylj-p-(m-chlorobenzyloxy) -benzylique.
    56 — Les antipodes érythro dextrogyres des composés . selon les .points 30 à.41, 44 à 51, 53 et 54.
    57 - Les antipodes érythro-lévogyres des composés 30 selon les points 30 à 41, 44 à 51, 53 et 5^•
    58 - Les composés selon les points 30 à 57, sous la forme de leurs sels.
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    - Mot rajouté nul. de CIBA-GEIGY AG„
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