CH662116A5 - Kondensierte as-triazinium-derivate. - Google Patents

Kondensierte as-triazinium-derivate. Download PDF

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CH662116A5
CH662116A5 CH4403/84A CH440384A CH662116A5 CH 662116 A5 CH662116 A5 CH 662116A5 CH 4403/84 A CH4403/84 A CH 4403/84A CH 440384 A CH440384 A CH 440384A CH 662116 A5 CH662116 A5 CH 662116A5
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hydroxy
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CH4403/84A
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Sandor Dr Batori
Gyoergy Dr Hajos
Pal Dr Benko
Eva Furdyga
Lujza Dr Petoecz
Katalin Dr Grasser
Ibolya Dr Kosoczky
Enikoe-Kiszelly Szirt
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

Die Erfindung betrifft neue kondensierte as-Triazinium-Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
Gegenstand der Erfindung sind neue kondensierte as-Triazinium-Derivate der allgemeinen Formel OR
3 h
R
R,
s*
A©
A
(a)
20 oder (b)
25
(b)
40
bedeutet und A~ ein Anion ist.
Unter dem Ausdruck «Alkylgruppe» sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso-propyl, tert.Butyl usw.). Der Ausdruck «Alkoxygruppe» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkyläthergrup-pen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy usw.). Der Ausdruck «Halogenatom» umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom-und Jodatome.
Eine vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen jene Derivate dar, in welchen Z eine Gruppe der allgemeinen Formel (b) bedeutet.
Eine andere vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen jene Derivate dar, in welchen R] für eine in der Stellung 4 gegebenenfalls halogensub-45 stituierte Phenylgruppe - insbesonders 4-Chlor-phenyl -steht.
R2 steht vorteilhaft für Wasserstoff und R3 bedeutet ebenfalls vorteilhaft Wasserstoff.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden Derivate:
1 -(4-Chlor-pheny 1)-1 -hydroxy- 1,2-dihydro-as-triazino-[6,1 -a]isochinolinium-ethansulfonat;
1 -(4-Chlor-phenyl)- 1 -hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino-[6,1 -ajisochinolinium-chlorid.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Herstellung von neuen kondensierten as-Triazinium-Derivaten der allgemeinen Formel (I) und von einzelnen Isomeren, die dieser Formel entsprechen, indem man a,) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
50
55
R„
(I),
65
(II)
662 116
4
(worin Ri, R2, Z und A- die obige Bedeutung haben) mit Wasser umsetzt; oder a2) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
©
(IV)
(worin Ri, Z und A~ die obige Bedeutung haben) in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
NH2-CO-R4
(V)
umsetzt (worin R4 Wasserstoff, C^-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet) und danach das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt; oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
OR,
e
H
.N.
Ri
>rr
R,
(III)
worin Rb R2, R3 und Z die obige Bedeutung haben, mit einer Säure der allgemeinen Formel (VIII) umsetzt, worin A~ die obige Bedeutung hat; oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet und R2 für Wasserstoff, Cj^-Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Orthoester der allgemeinen Formel (VI)
R6C(OR5)3
(VI)
umsetzt, worin R5 C^-Alkyl ist und R6 Wasserstoff, C, 4-Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet und danach die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
genhaltigen Dehydratisierungsmittel mit Harnstoff umsetzt. Erwünschtenfalls kann man eine nach dem Verfahren at) bis e) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in die Isomere auftrennen und/oder erwünschtenfalls ein A~ An-5 ion gegen ein anderes A~ Anion austauschen.
Nach der Methode a,) des erfmdungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) und Wasser hergestellt, io Die Umsetzung kann in einem geeigneten, mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmittel oder Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als mit Wasser vermischbares organisches Lösungsmittel kön-15 nen vorteilhaft Alkanole (z.B. Methanol oder Äthanol), aliphatische oder cyclische Äther (z.B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran), Ester (Äthylacetat) oder Acetonitril eingesetzt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Gemisch von Wasser und Acetonitril vollzogen. Die 20 Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 5 °C und 50 °C - vorzugsweise bei Raumtemperatur - durchgeführt werden.
Nach der Methode a2) des erfmdungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wor-25 in R3 Wasserstoff bedeutet, so hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt und danach das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) wird in 30 Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt. Zu diesem Zweck können Lewis-Säuren (z.B. Titantetrachlorid, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid usw.) oder Phosphoro-xychlorid eingesetzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 50 C und 120 C - vorteilhaft bei 35 80-90 'C - durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können inerte organische Lösungsmittel dienen, wie haloge-nierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Chlorbenzol), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Xylol, Toluol oder Benzol), Dialkylamide (z.B. Dimethylformamid), Dialkyl-40 sulfoxyde (z.B. Dimethylsulfoxyd), cyclische Äther (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), aliphatische Äther (z.B. Diäthyläther), oder Acetonitril. Ein Überschuss des als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (V) verwendeten flüssigen Säureamids (z.B. ein Überschuss an Formamid) kann auch 45 die Rolle des Reaktionsmediums spielen.
Nach der Methode b) des erfmdungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Säure der allgemeinen Formel (VIII)
*1
50 H-A
(VIII)
GRg-0R5
■N
(VII),
. ,© © KkJ k worin Rh R5, R6, Z und A~ die obige Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Ammonia cyclisiert; oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 C14-Alkyl bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem 1-4 Kohlenstoffatome enthaltenden Metallalkylat umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet und R2 für Halogen steht, kann man auch nach einem weiteren Verfahren e) herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln und einem halo-
umgesetzt. Es ist vorteilhaft, eine solche Säure der allgemeinen Formel (VIII) zu verwenden, welche das gewünschte A~ Anion enthält. Die Säure kann in einer äquimolaren Menge 55 oder in einem kleinen Überschuss eingesetzt werden. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft solche inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden, in welchen die Säure der allgemeinen Formel (VIII) ausreichend lösbar ist. Zu diesem Zweck können vorteilhaft niedere Alkanole (z.B. Methanol, Äthanol) eingesetzt werden. Die Reaktion läuft bereits bei Raumtemperatur ab, das Reaktionsgemisch kann jedoch auch leicht erwärmt werden.
Nach der Methode c) des erfmdungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 65 Wasserstoff und R2 Wasserstoff, C, 4-Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl bedeuten, so hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Orthoester der allgemeinen Formel (VI) umsetzt und die so erhaltene
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5
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Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit Ammonia behandelt.
Der angewendete Orthoester der allgemeinen Formel
(VI) wird in Abhängigkeit der einzuführenden R2 Gruppe gewählt. Bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 Wasserstoff bedeutet, werden Orthoameisensäurealkylester oder allgemeine Formel (VI) eingesetzt (Rfl steht für Wasserstoff). Es können vorteilhaft die Methyl- oder Äthylester der allgemeinen Formel (VI) verwendet werden. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (VI) kann in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Carbonsäurenitrile, wie Acetonitril; oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol) durchgeführt werden. Ein Überschuss der als Ausgangsstoff verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann auch die Rolle des Lösungsmittels spielen. Die Umsetzung kann unter Erwärmen, vorteilhaft beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches vollzogen werden.
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
(VII) wird mit Ammonia - vorteilhaft mit Ammoniagas -behandelt. Diese Reaktion kann vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft aliphatische Alkanole (z.B. Äthanol) dienen. Die Reaktion findet bereits bei Raumtemperatur statt; es wird zweckmässig bei 15-35 °C gearbeitet. Das Ammonia kann in einer äquimolaren Menge oder in einem Überschuss von einigen Prozenten eingesetzt werden.
Nach der Methode d) des erfmdungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 C,_4-Alkyl bedeutet, so hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem \-A Kohlenstoffatome enthaltenden Metallalkoholat umsetzt. Es können vorzugsweise Alkalimetallalkoholate (z.B. Kalium- oder Natriumalkoholate) eingesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem solchen geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, in welchem das Alkalimetallalkoholat lösbar ist. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird als Reaktionsmedium das Alkanol, welches dem Alkalimetallalkoholat entspricht, verwendet. Das Alkalimetallalkoholat kann in einer äquimolaren Menge oder in einem Überschuss von 10-100% eingesetzt werden. Man kann vorteilhaft bei einer Temperatur von 10-100 °C arbeiten.
Nach der Methode e) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 Wasserstoff und R2 Halogen bedeuten, so hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln und einem halogenhaltigen Dehydratisierungs-mittel mit Harnstoff umsetzt. Als halogenhaltiges Dehydrati-sierungsmittel kann vorzugsweise Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Es können vorteilhaft hochsiedende Lösungsmittel - über 100 °C - verwendet werden.
Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in an sich bekannter Weise in die Isomere aufgetrennt werden.
In einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann ein A~ Anion erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise gegen ein anderes A~ Anion ausgetauscht werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A~ Chlorid ist, kann z.B. durch Behandlung mit Perchlorsäure in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A~ für Perchlorat steht, überführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A~ Bro-mid bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A~ ein anderes Anion -
z.B. Perchlorat - ist, durch Behandlung mit Tetrabutylam-moniumbromid hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen A ein Äthansulfonat-Anion bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen A~ ein anderes Anion - z.B. Bromid - darstellt, durch Umsetzung mit Äthansulfonsäure hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), in welchen R2 von Halogen verschieden ist, sind bekannt (DOS Nr. 3 128 386). Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), in welchen R2 für Halogen steht, sind neu und können auf eine analoge Weise zu den in DOS Nr. 3 128 386 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die neuen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), in welchen R2 Halogen bedeutet, werden in der ungarischen Patentanmeldung, mit dem amtlichen Aktenzeichen Nr. 3243/83 beschrieben und beansprucht. Die anderen Ausgangsstoffe der Formel (II) und die Äusgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) werden in der DOS Nr. 3 128 386 beschrieben.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) sind neue Verbindungen. Diese Verbindungen werden in der ungarischen Patentanmeldung mit dem amtlichen Aktenzeichen Nr 3243/83 beschrieben und beansprucht.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (V) und (VI) sind bekannte Handelsprodukte.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.
Die Präparate können in fester (z.B. Tabletten, Kapseln, Dragées), halbfester (z.B. Salben) oder flüssiger (z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) Form fertiggestellt werden. Die Präparate sind insbesondere zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet.
Die pharmazeutischen Präparate können neben dem Wirkstoff geeignete Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten. Als Träger können z.B. feste Trägerstoffe, Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen oder nichttoxische organische Lösungsmittel eingesetzt werden. Die oral verabreichbaren Tabletten können z.B. Süssstoffe und/oder andere Hilfsstoffe (z.B. Stärke, wie Kartoffelstärke) enthalten. Diese Präparate können ausserdem Bindemittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsul-fat oder Talk) und weitere Zusatzstoffe (wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat usw). enthalten. Die oral verabreichbaren wässrigen Suspensionen oder Elixire können geschmackverbessernde Zusatzstoffe, Farbstoffe, Emulgierungsmittel, Verdünnungsmittel (z.B. Wasser, Äthanol, Propylenglykol oder Glycerin usw.) enthalten.
Die zu einer parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparate können pharmazeutisch geeignete Lösungsmittel (z.B. Sesamöl, Erdnussöl, wässriges Propylenglykol, Dimethylformamid usw. oder im Falle von wasserlösbaren Wirkstoffen Wasser) enthalten. Die wässrigen Lösungen können mit einer Pufferlösung behandelt oder mit einem flüssigen Verdünnungsmittel isotonisiert werden (z.B. mit Natriumchlorid oder Glukose). Die wässrigen Lösungen sind insbesondere zu intravenöser, intramuskulärer oder in trapari tonealer Verabreichung geeignet. Die sterilen wässrigen Lösungen können nach an sich bekannten Methoden fertiggestellt werden.
Die tägliche Dosis der neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) hängt von mehreren Faktoren ab (z.B. Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes, Art der Verabreichung,
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Zustand der Patienten usw.) und kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden.
1. Akute Toxizität an Mäusen
Der Versuch wird an männlichen und weiblichen weissen Mäusen (18-22 g; CFLP Stamm) durchgeführt. Nach der oralen Verabreichung des Wirkstoffes werden die Tiere 7 Tage lang beobachtet. Jede Gruppe besteht zu 50:50% aus männlichen und weiblichen Mäusen. Die Tiere werden in Kunststoffschachteln (39 x 12 x 12 cm), an Holzspliessge-streu bei Raumtemperatur gehalten. Die Tiere erhalten ein standardes Mäusenfutter und Leitungswasser ad libitum. Die Toxizitätsangaben werden mit Hilfe der Methode von Litchfield-Wilcoxon gerechnet.
Die Testverbindungen werden in wässriger Lösung verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle I zusam-mengefasst.
Tabelle I
Toxizität an Mäusen Testverbindung Verbindung A Verbindung B Verbindung C Referenzverbindung D Amitriptylin
LD50 mg/kg p.o.
410
560
590
600
225
2. Akute Toxizität an Ratten
Man verfahrt wie im Absatz 1, mit dem Unterschied, dass die Beobachtungsperiode 14 Tage beträgt und die Ratten in Kunststoffschachteln von 30 x 39 x 12 cm gehalten werden; in jeder Schachtel werden 5 Ratten gehalten. Die Ergebnisse, sind der Tabelle II zu entnehmen.
Tabelle II Toxizität an Ratten Testverbindung Verbindung A Verbindung B Verbindung C Referenzverbindung D Amitriptylin
LD50 mg/kg p.o. 1300
etwa 1100 etwa 1030 etwa 1000 530
4. Reserpinptosisantagonismus an Ratten, p.o.
Die Tiere der aus je 10 Ratten bestehenden Gruppen werden mit 2,5 mg/kg Reserpin subkutan behandelt. Die Testverbindung wird nach 60 Minuten verabreicht und die s eine Ptosis aufweisenden Tiere werden jede Stunde bis Herabsetzung der Wirkung gezählt. Die Auswertung wird wie bei dem vorherigen Ptosistest durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind der Tabelle IV zu entnehmen.
io Tabelle IV
Reserpinptosisantagonismus an Ratten
Testverbindung ed50
Ther.
mg/kg
Index
Verbindung A
14
92,8
Verbindung B
28
39,3
Verbindung C
21
49,0
Referenzverbindung d etwa 60
16,7
Amitriptylin etwa 140
3,6
5. Antiarrhythmische Wirkung an Ratten
Die Versuche werden nach der modifizierten Methode von Marmo und seinen Mitarbeitern durchgeführt. Die Tiere werden mit Äthylurethan (1,2 g/kg, i.p.) narkotisiert. Das 25 Acotinin wird in einer Dosis von 75 |ig/kg in Form einer Bo-lusinjektion intravenös verabreicht. Die EKG-Änderungen werden in einer standarden II Ableitung nach der Aconitin Verabreichung 5 Minuten lang beobachtet. Die erhaltenen Änderungen werden mit Hilfe einer Skala von 0 bis 5 ausge-30 drückt. Die Testverbindung wird entweder intravenös 2 Minuten oder oral eine Stunde vor der Aconitinverabreichung zugegeben. Die Ergebnisse sind der Tabelle V zu entnehmen.
Tabelle V
35 Antiarrhythmische Wirkung an Ratten
40
Testverbindung
Verbindung A Verbindung B Lidocain ed50 mg/kg i.V.
0,9 1,6
4,0/ 23,4%
p.o.
40 30
120/3,5%
Ther.
Index 32,5 27,5
kann nicht berechnet werden; inaktiv
3. Tetrabenazinptosisantagonismus an Mäusen und Ratten, p.o.
Die Tiere der aus je 10 Mäusen bestehenden Gruppen werden mit der Testverbindung oral behandelt, worauf nach 30 Minuten 50 mg/kg Tetrabenazin i.p. verabreicht werden und die eine Ptosis aufweisenden Tiere (mit geschlossener Augenlidspalte) werden in jeder Gruppe gezählt.
Die Auswertung der Ergebnisse wird wie folgt durchgeführt: ein durchschnittlicher Ptosiswert wird auf Grund sämtlicher Messungen gerechnet und die Abweichung von dem durchschnittlichen Wert der Kontrolle (Hemmung)
wird in % ausgedrückt. Die ED50 Werte werden aus den obigen Ergebnissen gerechnet und in der Tabelle III angegeben.
Tabelle III
Tetrabenazinptosisantagonismus an Mäusen und Ratten
45 6. Auf den Blutdruck ausgeübte Wirkung
Die Testverbindungen üben an narkotisierten Katzen intervenös verabreicht eine einheitliche, langdauemde blutdruckerhöhende Wirkung von 20-30 Hgmm aus.
Testverbindung
Mäuse
Ratte
ed50
Ther.
ed50
Ther.
mg/kg
Index mg/kg
Index
Verbindung A
0,3
1367
0,3
4333
Verbindung B
0,3
1867
1,0
1100
Verbindung C
2,9
203
5,4
191
Referenzverbindung d
3,2
188
5,6
179
Amitriptylin
12,0
19
11,5
46
50
55
60
65
7. Weitere Wirkungen
Ausser den oben angeführten Aktivitäten besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) spasmolytische, lokalanästhetische, analgetische, antiinflammatorische und tranquillant-sedative Eigenschaften. Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) üben auch eine antitremorine Wirkung aus.
Antiinflammatorische Wirkung an Ratten
In die plantare Oberfläche der hinteren Sohle von Ratten (150-180 g) wird 0,1 ml l%iges Carrageenin injiziert. Das Volumen der Sohle wird vor und nach drei Stunden der Verabreichung des irritierenden Mittels in einem Plethysmo-meter bestimmt. Die Tiere werden mit der Testsubstanz bzw. dem Träger (Kontrolle) eine Stunde lang vorbehandelt. Wegen der verschiedenen Löslichkeitsverhältnisse wird Tween 80 als Hilfsstoff verwendet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle VI zu entnehmen.
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Tabelle VI
Antiinflammatorische Wirkung an Ratten Testverbindung Ödemhemmende Ther.
Wirkung ED50 mg/kg Index Verbindung A 24,5 53,1
Referenzverbindung D keine Wirkung Phenylbutazon etwa 90,0 5,3
Antitremorine Wirkung an Mäusen
An Mäusen wird 45 Minuten nach der Verabreichung von 20 mg/kg i.p. Tremorin der gebildete charakteristische Tremor registriert. Die Testverbindung wird eine Stunde vor der Tromorinverabreichung oral hinzugegeben. Die erhaltenen Ergebnisse sind der Tabelle VII zu entnehmen.
Tabelle VII
Antitremorine Wirkung an Mäusen
Testverbindung ED50 mg/kg Ther.
Index
Verbindung B 6 93,3
Referenzverbindung unwirksam
Beispiel 1
Herstellung des 1-(4-Chlor-phenyl)-1- hydroxy-1,2-di-hydro- as-triazino[6,1 -a]isochinolinium-bromids
Ein Gemisch von 2,0 g (0,0054 Mol) l-(4-Chlor- phenyl)-5 as-triazino[6,l- ajisochinolinium-bromid, 10 ml Acetonitril und 5 ml Wasser wird bei Raumtemperatur gerührt. Der Ausgangsstoff geht vorübergehend in Lösung, wonach farblose Kristalle ausscheiden. Es werden 1,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 71%, F.:
io 270-271 C.
Beispiel 2
Herstellung des l-(4- Chlor-phenyl)-l-hydroxy-1,2- di-hydro-as-triazino[6,1 -a]-isochinolinium-ethansulfonats 15 3,55 g (0,0091 Mol) l-(4-Chlor-phenyl)-1-hydroxy-1,2-dihydro-as- triazino[6,l-a]isochinolinium-bromid werden in 50 ml Acetonitril mit 2,22 g (0,0022 Mol) Äthansulfonsäure umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch eingedampft wird. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung wird 20 abgekühlt. Es werden in Form von Prismen 3,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 86%, F.: 187-188 C.
Die folgenden Test Verbindungen werden verwendet: Verbindung A = 1-(4-Chlor-phenyl)-1-hydroxy- 1,2-di-hydro-as-triazino[6,1 -a]isochinolinium-ethansulfonat (Beispiel 2)
Verbindung B = 1-(4-Chlor-phenyl)-1-hydroxy-1,2-di-hydro-as-triazino [6,1-aJisochinolinium-chlorid (Beispiel 4) Verbindung C = 1-(4-Chlor-phenyl)-1-hydroxy-1,2-di-hydro-as-triazino [6,l-a]isochinolinium-bromid (Beispiel 1) Referenzverbindung D = l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazi-no- [6,l-a]isochinolinium-bromid (Beispiel 5 der DOS 3 128 386)
Amitriptylin = N,N-Dimethyl-3-[dibenzo[a,d]-cyclo-heptadien-5-yliden]-propylamin
Lidocain = a-Diäthylamino-2,6-dimethyl-acetanilid Phenylbutazon = 4-Butyl-l,2-diphenyl-3,5-pyrazolidin-dion
Es kann zusammenfassend festgestellt werden, dass die erfmdungsgemässen Verbindungen bei den antidepressiven und antiarrhythmischen Testversuchen eine hervorragende Wirkung zeigen. Die Aktivität der erfmdungsgemässen neuen Verbindungen ist der Wirkung der in der DOS Nr. 3 128 386 beschriebenen wirksamsten Verbindung sowohl in der absoluten Dosis als auch bei dem therapeutischen Index an Tetrabenazinantagonismus-Test an Mäusen und Ratten um Grössenordnungen überlegen.
Bei dem Reserpinptosistest sind die erfmdungsgemässen Verbindungen 2-6mal wirksamer als die Referenzverbindung D. Neben dieser unerwarteten und überraschenden Wirkungssteigerung sind die erfmdungsgemässen Verbindungen in ihrem Wirkungsspektrum von den in der DOS Nr. 3 128 386 beschriebenen Verbindungen auch qualitativ verschieden. Dies zeigt sich in der Auftretung von therapeutisch sehr günstigen tranquillanten, analgetischen, spasmoly-tischen, antiinflammatorischen und antitremorinen Wirkungen.
Die tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hängt von verschiedenen Faktoren ab und kann innerhalb von weiten Grenzen variiert werden. Die durchschnittliche orale Dose kann im allgemeinen zwischen 5 und 150 mg liegen; in schweren Fällen kann die Dose bis zu 300 mg erhöht werden. Die parenterale Tagesdose liegt im allgemeinen zwischen 5 und 50 mg.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 3
25 Herstellung des l-(4-Chlor- phenyl)-1 -hydroxy-1,2- di-hydro-as-triazino[6,l-a]isochinolinium-perchlorats
3,5 g (0,008 Mol) l-(4-Chlor- benzoyl)-2-[N-(äthoxyimi-noformyl)]- isochinolinium-perchlorat werden in 30 ml Äthanol mit gasförmigem Ammonia behandelt. Das Lö-30 sungsmittel wird abdestilliert, der kristalline Rückstand in 5% Wasser enthaltendem Äthanol gelöst und mit 5 ml 70% iger Perchlorsäure vermischt. Das Produkt wird mit Nitrotmethan extrahiert und das Lösungsmittel entfernt. Es werden 1,64 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, 35 Ausbeute 50%, F.: 239-240 C.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 4,55 g (0,010 Mol) 2-Amino-l-(4-chlor-benzoyl)-isochinolinium- tosylat, 4,45 g (0,030 Mol) Ortho-ameisensäureäthylester und Acetonitril wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Produkt mit Äther ausgeschieden. Es werden 4,4 g des l-(4-Chlor-benzoyl)-2- [N-(äthoxyiminoformyl)-isochinolinium-tosylats erhalten, Ausbeute 86%, F.: 183-184°C.
45 2,6 g (0,05 Mol) des nach dem vorherigen Absatz hergestellten Produktes werden in 30 ml Thionylchlorid eine kurze Zeit lang zum Sieden erhitzt, worauf das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Äther verrieben. Es werden 1,7 g (90%) des gelben l-(4-Chlor- ben-50 zoyl)-2-[N-(äthoxyiminoformyl)]- isochinolinium-chlorids erhalten. F.: 158-160 C. Nach Umkristallisierung aus Acetonitril werden 1,4 g von bei 167-169 °C schmelzenden Nadelkristallen erhalten. Ausbeute 74%.
3 g (0,006 Mol) des obigen Produktes werden in Äthanol 55 gelöst, worauf 5 ml 70%ige Perchlorsäure zugegeben werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden 2,3 g des kristallinen l-(4-Chlor-benzoyl)-2- [N-(äthoxy-iminoformyl)]- isochinolinium-perchlorats erhalten, Ausbeute: 90%, F.: 224-225 C (aus einem Gemisch von Acetonitril 60 und Äther).
Beispiel 4
Herstellung des l-(4-Chlor- phenyl)-1 -hydroxy- 1,2-di-hydro- as-triazino[6,1 -a]isochinolinium-chlorids 65 3,1 g (0,01 Mol) l-(4-Chlor- phenyl)-1-hydroxy-as- tria-zino[6,l-a]isochinolin-5-ium-2-(lH)-id werden in 15 ml Äthanol gelöst, bei Raumtemperatur mit 11 ml Salzsäure (1 Mol/1) behandelt, worauf das gewünschte Produkt nach
662 116
einer halben Stunde durch Zugaben von Wasser ausgeschieden wird. Es werden 3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 87%, F.: 227-228 °C.
Beispiel 5
Herstellung des 1-Phenyl-l- hydroxy- 1,2-dihydro-as- tria-zino[6,l-a]isochinolinium-perchlorats
Ein Gemisch von 10 g (0,024 Mol) 2-Amino-l-benzoyl-isochinolinium-tosylat, 30 ml Formamid und 15 ml Phos-phoroxychlorid wird bei 80-90 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und 10 ml 70%iger Perchlorsäure werden zugegeben. Es werden 4,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 55%). F.: 245-246 °C (nach Kristallisierung aus einem Gemisch von Acetonitril und Wasser).
Beispiel 6
Herstellung des l-(4-Chlor- phenyl)-l- hydroxy-1,2-di-hydro-as- triazino[6,1 -a]isochinolinium-perchlorats
Ein Gemisch von 5 g (0,013 Mol) 2-Amino-l-(p-chlor-benzoyl)-isochinolinium- Perchlorat, 8 ml Titantetrachlorid und 40 ml Formamid wird bei 90—100 °C stehengelassen, worauf 10 ml Wasser zugegeben werden. Nach Anfang der Ausscheidung von Kristallen wird eine Lösung von 5 g Na-triumperchlorat und 10 ml Wasser zugegeben. Es werden 30 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 56%. F.: 238-239 °C (aus einem Gemisch von Acetonitril und Wasser).
Beispiel 7
Herstellung des l-(4-Chlor- phenyl)-1-methoxy-1,2- di-hydro-as-triazino[6,1 -a]isochinolinium-chlorids
Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3,23 g (0,01 Mol) l-(4-Chlor-phenyl)-l-methoxy-as-triazino-[6,l-a]isochinolin-5-ium-2-(lH)-id verwendet. Ausbeute 85%, F.: 158-160 °C.
8
Beispiel 10
Herstellung des l-Phenyl-1,3- dihydroxy-l,2-dihydro- py-rido[2,1 -f]-as-triazinium-bromids
Ein Gemisch von 2,6 g (0,0087 Mol) l-Amino-2-benzoyl-5 pyridinium-perchlorat, 5,2 g (0,0087 Mol) Harnstoff in Poly-phosphorsäure wird bei 160 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird ins Wasser gegossen und das Gemisch wird mit Natriumperchlorat gesättigt. Es werden 1,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 64%.
io F.: 263-264 °C.
Beispiel 11
Herstellung des 1-(4-Chlor-phenyl)-1-hydroxy-1,2-di-hydro- pyrido[2,1 -f]as-triazinium-bromids
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, i5 dass man als Ausgangsstoff 1-(4-Chlor-phenyl)- pyrido-[2,l-f]-as- triazinium-bromid verwendet. Ausbeute 87%, F.: 280-281 °C.
Beispiel 12
Herstellung des l-(4-Chlor- phenyl)-l-methoxy-l,2- di-20 hydro-as- triazino[6,l-a]isochinolinium-perchlorats
Zu 3,91 g (0,01 Mol) l-(4-Chlor- phenyl)-as- triazino-[6,1- a]isochinolinium-perchlorat wird Methanol, welches 0,02 Mol Natriummethylat enthält, gegeben, worauf das Produkt durch Zugabe von 8 ml einer 7%igen wässrigen 25 Perchlorsäurelösung ausgeschieden wird. Ausbeute 83%, F.: 158-159 °C.
Testbericht
Im folgenden werden Angaben zur Wirkung des gemäss 30 dem Beispiel 7 hergestellten (l-(4-Chlorphenyl)-1-methoxy-1,2- dihydro-as-triazino [6,l-a]isochinolinium-chlorid gemacht.
Die Testverbindung (Verbindung D) wurde nach den in der Beschreibung dargelegten Testen untersucht. In der fol-35 genden Tabelle wird der Test beziehungsweise die numerische Wirkung der Verbindung dargestellt.
Beispiel 8
Herstellung des 4-(4-Chlor- phenyl)-4- hydroxy-3,4-di-hydro-as- triazino[l ,6-a]chinolinium-perchlorats
Ein Gemisch von 5 g (0,011 Mol) l-Amino-2-(4-chlor-benzoyl)-chinolinium- tosylat, 30 ml Formamid und 20 ml Phosphoroxychlorid wird bei 90 °C eine Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird ins Wasser gegossen und dem Gemisch wird nach einer Stunde 70%ige Perchlorsäure zugegeben. Es werden 3,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 73%, F.: 293-294 °C (aus einem Gemisch von Nitromethan und Äther).
Beispiel 9
Herstellung des 1-(4-Chlor-phenyl)-1-hydroxy-1,2-di-hydro- pyrido[2, l-f]as-triazinium-perchlorats
Man verfährt wie im Beispiel 6, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 11 g (0,027 Mol) l-amino-2-(4-chlor-benzoyl)-pyridinium-tosylat verwendet, Ausbeute 79,5%, F.: 254-255 °C (Acetonitril).
Tabelle
Akute Toxizität bei Mäusen LD50 40 Tetrabenazin-Ptosis Anta- ED50 gonismus an Mäusen Tetrabenazin-Ptosis Antagonismus an Ratten Reserpin-Ptosis Antagonis-45 mus an Mäusen
Reserpin-Ptosis Antagonismus an Ratten Lokalanästhetische Wirkung EC50 = 0,18 50 Aconitin-Arrhythmie an
Ratten unter etwa 500 mg/kg po. mg/kg po.
1,0
1,4
9,0
12,0
0,5 mg/kg iv.
Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, dass das obige Methoxy-Derivat in Testen am Zentralnervensystem (Anti-55 depressant), in Testen zur Antiarrhythmie und zur Lokalanästhesie eine ausgezeichnete Wirkung aufweist.
C

Claims (18)

662 116
1,2-dihydro-as-triazino- [6,l-a]isochinolinium-chlorid enthalten.
*1
umsetzt, worin R4 Wasserstoff, C,.4-Alkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C| 4-Alkyl- und/oder Ct_4-Alkoxygruppe(n) substi-35 tuiertes Phenyl bedeutet und danach das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und gewünschtenfalls Ae gegen ein anderes Ae austauscht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-45 net, dass Z eine Gruppe der Formel (b) bedeutet.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Kondensierte as-Triazinium-Derivate der allgemeinen Formel (I)
(I)
worin
Ri Cmo -Alkyl oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Q 4 Alkyl-und/oder CM-Alkoxygruppe(n) substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet;
R2 Wasserstoff, C^-Alkyl, Hydroxy, Halogen oder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C^-Alkyl- und/oder C^-Alkoxygrup-pe(n) substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe ist;
R3 für Wasserstoff oder C ^4-Alkyl steht; Z Buta-l,3-dien-l,4-ylen oder eine Gruppe der Formel
(a)
worin R[, R2, Z und A® die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Wasser umsetzt und gewünschtenfalls Ae gegen ein anderes Ae austauscht.
3
662 116
der allgemeinen Formel IV mit einem Orthoester der allgemeinen Formel VI
R6C(OR5)3
(VI)
umsetzt, worin R5 Q 4-Alkyl ist und R(, Wasserstoff, Q 4-Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet und danach die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII
R,C-OR, O// 5
(VII),
worin R], Z und A0 die in Anspruch 1 angegebene und R5 und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Ammoniak cyclisiert und gewünschtenfalls A9 gegen ein anderes Ae austauscht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rj für in der Stellung 4 gegebenenfalls halogensubstituiertes Phenyl, insbesondere 4-Chlor-phenyl steht.
4.1 -(4-Chlor-phenyl)-l -hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino [6,l-a]isochinolinium- ethansulfonat als Verbindung nach Anspruch 1.
5. l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [6,l-a]isochinoIinium- chlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
5 dass man die Umsetzung in einem mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmittel oder Wasser oder einem Gemisch davon durchführt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, bei denen R3 Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Gemisch von Acetonitril
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, bei denen R2 die nachstehend für R4 angegebene Bedeutung hat und R3 Wasser-
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, (b) dass man als Dehydratisierungsmittel eine Lewis-Säure, vor-
40 zugsweise Titantetrachlorid, Aluminiumchlorid oder Bortri-fluorid, oder Phosphoroxychlorid verwendet.
10 und Wasser bei einer Temperatur zwischen 5° und 50 °C durchführt.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
(III),
60
worin Rh R2, R3 und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer ein Proton und ein Anion Ae liefernden Säure der allgemeinen Formel VIII
H-A
(VIII)
(II),
65
umsetzt und gewünschtenfalls Ae gegen ein anderes Ae austauscht.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, bei denen R2 die nachstehend für R6 angegebene Bedeutung hat und R3 Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindung der Formel VII mit Ammoniak in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, bei denen R3 C| 4-Al-kyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem 1-4 Kohlenstoffatome enthaltenden Metallalkylat umsetzt und gewünschtenfalls
A 9 gegen ein anderes Ae austauscht.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Metall im Metallalkylat ein Alkalimetall ist, und dass man als Lösungsmittel das Alkanol verwendet, welches dem Alkalimetallalkylat entspricht.
15 stoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV),
worin Ri, Z und Ae die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
(a) 30 NH2-CO-R4
(V)
oder (b)
bedeutet und Ae ein Anion ist.
16. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten.
17. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy- 1,2-dihydro-as-triazino- [6,l-a]isochino-linium-ethansulfonat oder l-(4-Chlor-phenyl)- 1-hydroxy-
18. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 als Wirkstoff mit geeigneten inerten festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen vermischt.
wobei unter dieser Formel auch die Isomere dieser Formel verstanden werden, worin
Ri C] io -Alkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C, 4-Alkyl- und 5 oder C] 4-Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, C, 4-Alkyl, Hydroxy, Halogen oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Q 4-Alkyl und/oder C, 4-Alkoxygrup-10 pe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist;
R3 für Wasserstoff oder C14-Alkyl steht; Z Buta-l,3-dien-l,4-ylen oder eine Gruppe der Formel
(a)
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