IT8422749A1 - Dispositivo di supporto di filo per una macchina da maglieria circolare - Google Patents

Dispositivo di supporto di filo per una macchina da maglieria circolare

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IT8422749A1
IT8422749A1 ITMI1984A022749A IT2274984A IT8422749A1 IT 8422749 A1 IT8422749 A1 IT 8422749A1 IT MI1984A022749 A ITMI1984A022749 A IT MI1984A022749A IT 2274984 A IT2274984 A IT 2274984A IT 8422749 A1 IT8422749 A1 IT 8422749A1
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Description

?'Derivati di as-triazine condensati"
RIASSUNTO-
La presente invenzione riguarda nuovi derivati di as-triazine condensati di formula generale I OR3 H
e loro isomeri
(in cui
R rappresenta alchile oppure fenile 1
oppure naftile, in cui questi ultimi due - 2 - Ing.Barzan? & Zamardo .gruppi possono essere eventualmete sostituiti con uno o pi? sostituenti scelti tra alogeno, nitro-gruppo, gruppo amminico, ossidrile, C ? alchile e/o C ? al-1-4 ' 1-4 cossile
? idrogeno, C . alchile, ossidrile, alo-
1?4
geno oppure fenile oppure naftile in cui questi ultimi due gruppi possono essere eventualmente sostituiti con uno o pi? sostituenti scelti tra alogeno, nitro-gruppo, gruppo amminico, ossidrile, alchile e/o C _ alcossile;
' 1-4
R. rappresenta idrogeno oppure C alchile;
1?4
? buta-1,3-dienile oppure un gruppo di formula (a)
/a/
o /b/
/b/
- 3 - Ing.Barzan? & Zanardo e
A ? un anione).
I/composti di formula generale I possiedono utili propriet? farmacologiche, in particolare un* attivit? antiaritmica e antidepressiva.
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda nuovi derivati di as-triazine condensati farmaceuticamente attivi, un procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che contengono tali deri- -vati
Secondo un aspetto della presente invenzione si realizzano nuovi derivati di as-triazine condensati di formula generale I.
OR3
R1 2
/!/
? ?
e loro isomeri
(in cui
R^ rappresenta ^ alchile oppure fenile oppure naftile, in cui questi ultimi due gruppi possono essere eventualmente sostituiti con uno o pi? sostituenti scelti tra a-
\
- 4 - Ing.Barzan? & Zanardo logeno, nitro-gruppo, gruppo amminico, ossidrile, C ? alchile e/o C . alcossile;
1-4 1-4
R ? idrogeno, C alchile, ossidrile, alo-
1?
geno oppure fenile oppure naftile, in cui questi ultimi due gruppi possono essere eventualmente sostituiti con uno o pi? sostituenti scelti tra alogeno, nitro-gruppo, gruppo amminico,?ossidrile, ^ alchile e/o C alcossile;
1 ?*^T
R, rappresenta idrogeno oppure C alchile;
1?4
? buta-1,3-dienile oppure un gruppo di formula (a)
/a/
o /b/
/b/
e
A ? un emione).
L'espressione "alchile" usata nel corso della descrizione si riferisce a gruppi alchilici
- 5 - Ing.Barzan? & Zanardo a catena lineare oppure ramificata (per esempio metile, etile, n-propile, isopropile, terz-butile etc.).
L'espressione "alcossile" si riferisce a gruppi alcossilici a catena lineare oppure ramificata (per esempio metossile, etossile, isopropossile etc.).
L'espressione "alogeno" comprende gli atomi di fluoro, cloro, bromo e iodio.
Secondo una caratteristica preferita della presente invenzione si realizzano composti di formula generale I, in cui Z ? un gruppo di formula (b).
R^ rappresenta preferibilmente un gruppo fenile eventualmente sostituito con uno o pi? atomi di alogeno, in particolare 4-cloro-fenile.
- ? R^ rappresenta preferibilmente idrogeno e R ? preferibilmente idrogeno..
Esempi rappresentativi particolarmente preferiti dei composti di formula generale I sono i seguenti derivati:
.etansolfonato di i-(4-cloro-fenil)-i-idrossi-1 ,2-diidro-as_triazino-[6,i-a]isochinolinio ;
cloruro di l-(4-cloro-fenil)-l-idrossi-1,2?diidro-ss_triazino [6,1?ajisochinolinio.
A- pu? rappresentare un qualsiasi anione inorganico oppure organico farmaceuticamente accettabile, (per esempio cloruro, bromuro, ioduro, perci??- 6 - Ing.Barzan? & Zanardo rato, metansolfonato, etansolfonato etc.).
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione si realizza un procedimento per la preparazione di-composti di formula generale I e di loro isomeri, il quale procedimento'consiste
a^) per la preparazione di composti di formula generale I, in cui R^ ? idrogeno, nel far reagire un composto di formula generale II
/II/
? ?
J
' (in cui R , R2, Z e A sono come indicati sopra) con acqua; oppure
a2) per la preparazione di composti di formula generale I in cui R ? idrogeno, nel far reagire un composto di formula generale IV
/IV/
o 2
? A?
?J?in cui R Z e A sono come indicati sopra)
1?
- 7 ? Ing.Rarzan? & Zanardo con un composto di formula generale V
NH ? CO? R?
2 4 A/ (in cui R^ ? idrogeno, alchile oppure fenile eventualmente sostituito), in presenza di un agente di deidratazione e nel trattare la miscela di reazione con acqua; oppure
b) nel far reagire un composto di formula generale III
?
<? W .R_
Y /III/
J
(in cui R , R , R e Z sono come indicati sopra)
1 2 J
con un acido di formula generale Vili
H- A v /Vili/ (in cui A ? come indicato sopra); oppure
c) per la preparazione di composti .di formula generale I, in cui R^ ? idrogeno e R^ rappresenta idrogeno, C alchile oppure fenile non sostituito,
1
nel far reagire un composto di formula generale IV (in cui R , Z e A"" sono come indicati sopra, con un 1
orto?estere di formula generale VI
E6C/OR5/3 /VI/ (in cui R,_ ? alchile e R^ rappresenta idrogeno, ? 8 - Ing.Barzan? & Zanardo C alchile oppure fenile non sostituito) e nel
1?
sottoporre il formimmino?etere di formula generale VII
0 CR-- 0RC
6 5
/VII/
?
cos? ottenuto (in cui R , Rrl R,,, Z e A~ sono come
1 5 6
indicati sopra) alla chiusura dell'anello mediante reazione con ammoniaca; oppure
d) . per la preparazione di composti di formula generale I, in cui R ? C alchile, nel far reagire J I1 i
un composto di formula generale II con un alcolato di un metallo contenente 1-4 atomi di carbonio; oppure
e) per la preparazione di composti di formula generale I, in cui R^ ? idrogeno e rappresenta un alogeno, nel far reagire un composto di formula generale IV con urea in presenza di un solvente organico e di un agente di deidratazione contenente alogeno,
e, se si desidera, nel separare un composto di formula generale I cos? ottenuto nei suoi isomeri e/o nel scambiare un anione PT con un altro anione A~".
Secondo il metodo a^), si preparano com? ? 9 - Ing.Barzan? & Zanardo posti di formula generale I, in cui R ? idrogeno, mediante reazione di un composto di formula generale II con acqua. La reazione pu? venire effettuata in qualsiasi solvente organico miscibile con acqua ada'tto oppure in acqua oppure in.una miscela di un .solvente organico miscibile con acqua e acqua. Come solvente organico miscibile con acqua si possono usare per esempio alcanoli (per esempio metanolo, etanolo), eteri alifatici oppure ciclici (per esempio dietiletere, diossano oppure tetraidrofurano), esteri (per esempio etilacetato) oppure acetonitrile. Si preferisce usare come mezzo di reazione una miscela di acqua e di acetonitrile. La reazione pu? venire ef-? fettuata ad una temperatura compresa tra 5?C e 50?C, preferibilmente a temperatura ambiente.
Secondo il metodo a^), si preparano composti di formula generale I, in cui R^ ? idrogeno, mediante reazione di un composto di formula generale IV con un composto di formula generale V e mediante trattamento della miscela di reazione con acqua. La reazione dei composti di formule generali IV e V viene effettuata in presenza di un agente di deidratazione. Per questo scopo si possono usare preferibilmente un acido di Lewis, per esempio tetracloruro di titanio, cloruro di.alluminio oppure trifluoruro di boro etc., ? 10 - Ing.Barzan? & Zanardo oppure ossicloruro di fosforo. La reazione pu? venire effettuata ad una temperatura compresa tra 50?C e 120?C, in particolare a 80-90?C? Come mezzo di reazione si possono usare solventi organici inerti, per esempio idrocarburi alogenati (per esempio cloroformio, clorobenzene etc.), idrocarburi aromatici (per esempio xilene, toluene oppure benzene), diai? chilammidi (per esempio dimetilformammide) eterici-: elici (per esempio tetraidrofurano oppure diossano), eteri alifatici (per esempio dietiletere) oppure acetoni trile. L'eccesso di una un'ammide di acido liquida di formula generale V (per esempio formammide) pu? servire anche come mezzo di reazione.
- -"Secondo il procedimento b), si fa reagire un composto di formula generale III con un acido di formula generale Vili. Si preferisce usare un acido di formula generale Vili che contiene l'anione A" desiderato. L'acido di formula generale Vili viene usato in quantit? equimolare oppure in un piccolo eccesso. Come mezzo di reazione preferibilmente si possono usare quei solventi organici inerti in cui l'acido di formula generale Vili ? sufficientemente solubile. Si preferisce operare in un alcanolo inferiore (per esempio metanolo oppure etanolo). La reazione avviene gi? a temperatura ambiente per? ? 11 - Ing.Barzan? & Zanardo si pu? applicare un lieve riscaldamento.
Secondo il metodo c), si possono preparare composti di formula generale I, in cui R^ ? idrogeno e R2 rappresenta idrogeno, alchile oppure fenile non sostituito, facendo reagire un composto di formula generale IV con un orto-estere di formula generale VI e trattando il formimmino-etere di formula generale VII cos? ottenuto con ammoniaca.
L'orto-estere di formula generale VI viene scelto a seconda della definizione del simbolo R? nel composto desiderato di formula generale I. Cos?, se si devono preparare composti di formula generale I, in cui R? ? idrogeno, si usano esteri alchilici dell'acido ortoformico; si preferisce impiegare un estere metilico oppure etilico di formula generale VI. La reazione dei composti di formule generali IV e VI pu? venire effettuata in un solvente inerte, per esempio un nitrile (come acetonitrile) oppure un idrocarburo aromatico (per esempio benzene oppure toluene). L'eccesso della sostanza di partenza di formula generale VI pu? avere anche il ruolo di mezzo di reazione. La reazione pu? venire effettuata sotto riscaldamento, vantaggiosamente al punto di ebollizione della miscela di reazione.
Il formimmino-etere di formula generale VII - 12 - Ing.Barzan? & Zanardo
cos? ottenuto viene fatto reagire con ammoniaca, preferibilmente con ammoniaca gassosa. Detta reazione pu? ?venire effettuata vantaggiosamente in un solvente organico inerte, in particolare in un alcanolo inferiore (per esempio etanolo). La reazione avviene gi? a temperatura ambiente; si pu? operare in generale a 15?35?C. L'ammoniaca pu? venire usata preferibilmente in una quantit? equimolare oppure in un piccolo eccesso di qualche percento.
Secondo il metodo d), si preparano composti di formula generale I, in cui ? alchile, facendo reagire un composto di formula generale II
con un alcolato di un metallo contenente i-4 atomi
di carbonio. Si preferisce usare un alcolato di un metallo alcalino (per esempio alcolato di sodio oppure di potassio). Come mezzo,di reazione si pu?
usare qualsiasi solvente organico inerte in cui lo alcolato di un metallo alcalino ? solubile. Si preferisce effettuare la reazione in un alcanolo corrispondente all'alcolato del metallo alcalino usato.
Cos? se si usa metilato di sodio, come mezzo di reazione si pu? impiegare metanolo. L'alcolato di un metallo alcalino pu? venire usato in una quantit? equimolare opptire in un eccesso di 10-100%. La reazione pu? venire effettuata preferibilmente a 10-100?C.
L ? 13 - Ing.Barzan? & Zanardo Secondo il metodo e), si preparano composti di formula generale I, in cui R^ ? idrogeno e Rg rappresenta un alogeno, facendo reagire un composto di formula generale IV con urea in presenza di un solvente organico e di un agente di deidratazione contenente alogeno. Come agente di deidratazione contenente alogeno si pu? impiegare vantaggiosamente ossicloruro di fosforo. La reazione pu? venire effettuata in un solvente organico inerte come mezzo di reazione; per questo scopo si possono usare vantaggiosamente solventi che hanno un punto di ebollizione elevato (superiore a 100?C).
Il composto di formula generale I cosi ottenuto, se si desidera, pu? venire separato nei suoi isomeri mediante metodi di per s? noti.
In un composto di formula generale I cos? ottenuto l'anione A pu? venire scambiato con un altro-anione A- mediante metodi di per s? noti, se si desidera. Cos? un composto di formula generale I, in cui A ? cloruro, pu?.venire trasformato nel corrispondente composto di formula generale I, in cui PT ? un perclorato, mediante trattamento con acido perclorico. Composti di formula generale I in cui A ? bromuro^possono venire preparati da composti di formula generale I in cui A ? un altro anione, per e- 14 - Ing.Barzan? & Zanardo sempio un anione perclorato, mediante reazione con bromuro di tetrabutilammonio.
Un composto di formula generale I, in cui A- ? etansolfonato, pu? venire preparato facendo reagire un composto di formula generale I in cui A ? un altro anione (per esempio bromuro) con acido,etansolfonico.
Le sostanze di partenza di formula generale II, in cui &2 ? diverso da alogeno, sono note (DOS N?.3.128.386). Le sostanze di partenza di formula generale II, in cui K2 ? un alogeno, possono venire preparate mediante metodi analoghi a quelli descritti nella domanda DOS citata.
- -'Le sostanze di partenza di formula generale III sono nuove e vengono rivendicate e descritte nella domanda di brevetto ungherese numero di serie 3243/83? Questi composti vengono preparati facendo reagire un composto di formula generale II con la soluzione acquosa di una base oppure con un C
1?4' alcolato di un metallo.
Le sostanze di partenza di formula generale IV vengono descritte nel brevetto DOS N?.
3.128.386.
Le sostanze di partenza di formule generali V e VI sono prodotti commerciali facilmente dispo15 - Ing.Barzan? & Zanardo nibili
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione si realizzano composizioni farmaceutiche che comprendono come ingrediente attivo almeno un composto di formula generale I oppure un suo isomero in miscela con adatte sostanze-veicolo farmaceutiche solide oppure liquide, inerti. Dette composizioni farmaceutiche possono venire preparate mediante metodi dell'industria farmaceutica di per s? noti. Le composizioni possono venire rifinite in forma solida (per esempio compresse, pillole, pillole rivestite, confetti, capsule), in forma semisolida .(per esempio unguenti) oppure .liquida (per esempio soluzioni, sospensioni oppure emulsioni). Le composizioni possono essere adatte per una somministrazione orale oppure parenterale.
Le composizioni della presente invenzione possono contenere .sostanze-veicolo, per esempio sostanze-veicolo solide, sostanze di riempimento, soluzioni acquose sterili oppure solventi organici non tossici. Le compresse adatte per la somministrazione orale possono contenere sostanze dolcificanti e/o altre sostanze ausiliarie (per esempio amido, in particolare amido di patate). Dette composizioni possono anche contenere agenti leganti (per esem- 16 - Ing.Barzan? & Zanardo pio polivinilpirrolidone), lubrificanti (per esempio s'tearato di magnesio, laurilsolfato di sodio oppure talco), oppure altri additivi (per.esempio citrato di sodio, carbonato di calcio, fosfato bicalcico etc.). Le sospensioni acquose o elisir - - --adatti per la somministrazione orale possono anche contenere aromatizzanti, coloranti, emulsionanti oppure diluenti (per esempio acqua, etanolo, glicolpropilenico oppure glicerina etc.)?
Le composizioni farmaceutiche per somministrazione parenterale possono contenere solventi farmaceuticamente accettabili (per esempio olio di sesamo, olio di arachidi, propilenglicol acquoso, dimetilformammide, etc.) oppure - quando si usano ingredienti attivi idrosolubili, possono contenere acqua. Le soluzioni acquose possono venire regolate al valore del pH.desiderato mediante una sostanzatamp?ne oppure possono venire regolate al valore isotonico usando adatti diluenti liquidi (per esempio cloruro di sodio oppure glucosio). Le soluzioni acquose sono adatte innanzitutto per la somministrazione endovenosa, intramuscolare oppure intraperitoneale. Le soluzioni acquose sterili possono venire preparate adottando metodi di per s? noti.
Il dosaggio giornaliero dei composti di - 17 - Ing.Barzan? & Zanardo formula generale I pu? variare tra ampi intervalli di valori e dipende da diversi fattori (per esempio l'efficienza dell'ingrediente attivo, il metodo di somministrazione, lo stato e.le condizioni del paziente etc.).
L'attivit? farmacologica dei composti di formula generale I viene mostrata dalle seguenti prove .
1)_ Tossicit? acuta nel topo
Si effettua la prova su topi bianchi maschi e femmine appartenenti al ceppo CFLP e aventi un peso di 18-22 grammi. Si-somministra il composto in esame per via orale e si osservano gli animali per uh'periodo di 7 giorni. Nei gruppi per ciascuna dose^met? degli animali sono maschi e l'altra met? sono femmine. Gli animali vengono tenuti in una gabbia di plastica (39 x 12 x 12 cm) su una lettiera di ritagli di paglia a temperatura ambiente. I topi ricevono mangimi standard e acqua di rubinetto ad libitum. X dati di tossicit? vengono determinati mediante il metodo di Litchfield-Uilcoxon.
Il composto in esame viene somministrato in una soluzione acquosa.
I risultati sono riassunti nella tabella I.
- 18 - Ing.Barzan? 8cZanardo Tabella I
Tossicit? nei topi
Composto in esame DL mg/Kg p.o.
Composto A 410
Composto B 560
Composto C 590
Composto di riferimento D 600 Amitriptilina 225
2) Tossicit? acuta in ratti
Si effettua la prova descritta nel paragrafo 1) tranne che il periodo di osservazione ? di
14 giorni e gli animali vengono tenuti in gabbie aventi dimensioni di 30 x 39 x 12 cm; 5 animali per
gabbia.
I risultati sono riassunti nella tabella II.
Tabella II
Tossicit? su ratti
Composto in esame DL mg/Kg p.o.
Composto A 1300 Composto B circa 1100 Composto C circa 1030
3) Antagonismo nei confronti della ptosi da tetrabenazina, in topi e ratti, per ,os.
- 19 - Ing.Barzan? & Zanardo Gruppi di 10 topi ciascuno vengono trattati per via orale con il composto in esame e dopo 30 minuti 50 mg/Kg di tetrabenazina vengono somministrati per via intraperitoneale e gli animali che presentano ptosi (chiusura delle palpebre) vengono contati in ciascun gruppo rispettivamente dopo 30, 60, 90 e i20 minuti.
I risultati vengono valutati nel modo seguente: sulla base di tutti i dati misurati si calcola la ptosi media per ciascun gruppo e la deviazione dalla media del gruppo di controllo viene espressa in percento (inibizione). I valori DE^Q vengono calcolati dai dati cos? ottenuti.
-- "?I risultati sono riassunti nella-tabella III
. - 20 ? Ing.Barzan? & Zanardo
Tabella III
Antagonismo nei confronti della ptosi
eia tetrabenazina in topi e ratti
Composti in esame Topi Ratti '
DE mg/Kg indice Terap. DE mg/Kg .Indice 5 ? Terap.
Composto A 0,3 1367 ? 0,3 4333 Composto B 0,3 1867 1,0 . 1100 Composto C 2,9 203 5,4 191
Composto di
riferimento D 3,2 188 5,6 179 Amitriptilina 12,0 19 . 11,5 46
4)_ Antagonismo nei confronti della ptosi da
reserpina su ratti, per os.
Gruppi di animali costituiti da 10 ratti
ciascuno vengono trattati per via sottocutanea con
2,5 mg/Kg di reserpina e dopo 60 minuti si somministra per via orale il composto in esame. Si contano
gli animali che presentano ptosi fino a che l'effetto
diminuisce . La valutazione viene effettuata come descritto in relazione alla prova di ptosi precedente
(prova 3).
I risultati sono riassunti nella tabella
- 21 - Ing.Barzan? SeZanardo
IV che segue
Tabella IV
Antagonismo nei confronti'della ptosi da reserpina su ratti
Composto in esame Ratti . Indice Terap.
DE5Q mg/Kg
Composto A 14 - 92,8 Composto B 28 39,3 Composto C 21 49,0
Composto di riferimen
to D circa 60 -j6,7 Ami triptilina circa 140 3,6
5) Effetto antiaritmico su ratti
? La prova viene effettuata secondo il metodo modificato di Marmo et al. Gli animali in esame vengono narcotizzati con etiluretano (1,2 g/Kg i.p,).
Si somministra aconitina per via endovenosa sotto
forma di un'iniezione "bolus" in una dose di 75 ^ug/Kg, Si seguono i cambiamenti dell'elettrocardiogramma
(ECG) in uscita di standard II 5 minuti dopo la somministrazione dell?aconitina. I cambiamenti osservati vengono valutati mediante una scala compresa tra 0
e-5 punti. Il composto in esame viene somministrato
- 22 - Ing..Barzan? & Zanardo o per via endovenosa due minuti prima della somministrazione di aconitina oppure per.via orale un'ora
prima della somministrazione di aconitina.
I risultati sono riassunti nella tabella V.
Tabella V
Effetto antiaritmico su ratti
Composto in esame DE,_o ? Indice Terap.
i.v. p.o.
j Composto A 0,9 40 .32,5 Composto B 1,6 . 30 27,5
Lidocaina 4,0 (23,4 %) 120 (3,5 %) da questi dati non si pu? calcolare al-__ - cun indice te rapeutico; i-. nattiva
6) _ Effetto sulla pressione sanguigna
Quando vengono somministrati per via
endovenosa a gatti narcotizzati i composti in esame provocano un aumento della pressione sanguigna uniforme, di lunga durata, di 20-30 mm Hg.
7)_ ? Ulteriori effetti
Oltre agli effetti di cui sopra, si osservano le.seguenti attivit?: spasmolitica, anestatica locale, analgesica, antiinfiammatoria e tranquil?
- 23 - Ing.Barzan? & Zanardo
lante-sedativa. Alcuni composti di formula generale I presentano un effetto antagonistico nei confronti della tremorina.
Effetto antiinfiammatorio su ratti
Nella superficie plantare della zampa
posteriore di ratti aventi un peso di 150-180 grammi,
si iniettano 0,1 mi di carragenina all.*1%. Il volume
della zampa viene determinato prima e 3 ore dopo la somministrazione dell'agente irritante con un pletismometro. Gli animali vengono preventivamente trattati
con il composto in esame e con la sostanza-veicolo (controllo), rispettivamente un'ora prima. A causa
delle differenti propriet? di solubilit? come agente ausiliario si usa Tween 80.
I risultati sono riassunti nella tabella
VI
Tabella VI
Effetto antiinfiammatorio su ratti
Composto in esame Effetto di inibizione Indice Terap dell'edema
DE mg/Kg
50
Composto A 24,5 53,1 Composto di rifer?- non si pu? determinare alcun
mento D effetto
Fenilbutazone circa 90,0 5,3 - 24 ? Ing.Barzan? ScZanardo Effetto antitremorina su topi
20 mg/Kg di tremorina vengono somministrati per via intraperitoneale a topi e quindi dopo
45 minuti si registra il tremore caratteristico provocato. I composti in esame vengono somministrati per
via orale un?ora prima della somministrazione di tremorina. I risultati sono riassunti'?nella tabella VII.
Tabella VII ?
Effetto antitremorina su topi
Composto in esame Effetto antitremorina. Indice Terap.
DE50 mg/Kg
Composto B 6 93,3
Composto di riferimento D inattivo
Si usano i seguenti composti:
Composto A = etansolfonato di i-(4-cloro-fenil)-i-idrossi-1,2-diidro-as-triazino[6, i-a]isochinolinio (Esempio 2)
Composto B = cloruro di i-(4?cloro-fenil)-i-idrossi-1,2-diidro-as-triazino[6 ,i-a]isochinolinio (Esempio 4)
Composto C = bromuro di i-(4-cloro-fenil)-i?idrossi?
- 25 - Ing.Barzan? & Zanardo 1,2-diidro-as-triazino[6 ,i-a]isochinolinio (Esempio 1)
Composto di riferimento D = bromuro di i-(4-cloro--fenil)-as-triazino-[6 ,i-a]isochinolinio (Esempio 5 di DOS N?.3.128.386)
Amitrip tilina = N,N-dimetil-3-[dibenzo[a,d]-cicloeptadien-5-i1iden]-propilammina
Lidocaina = a-dietilammino-2,6-dimetil-acetanilide Fenilbutazone = 4-butil-i,2-difenil-3,5-pirazolidindione.
Riassumendo si pu? stabilire che i nuovi composti della presente invenzione possiedono notevoli effetti antidepressivi e antiaritmici. L'attivit? dei composti di formula generale I ? di un ordine di grandezza maggiore rispetto a quello del composto pi? attivo descritto in DOS N?.3.128.386 sia rispetto alla dose assoluta sia rispetto allo indice terapeutico nella prova dell'antagonismo da tetrabenazina su topi e ratti.
Nella prova della ptosi da reserpina nuovi
l'attivit? dei/composti della presente invenzione ? di 2-6 volte maggiore rispetto all'attivit? del composto di riferimento D, Oltre a questo aumento di.effetto sorprendente e non previsto, lo spettro di attivit? dei composti di formula generale I dif? 26 - Ing.Barzan? & Zanardo ferisce anche qualitativamente da quello dei composti descritti in DOS N?.3.?128.386 che'si manifesta sotto forma di effetti tranquillanti, analgesici, spasmolitici, antiinfiammatori e antitremorina molto favorevoli dal punto di vista terapeutico.
Il dosaggio giornaliero dei composti di formula generale I pu? variare entro ampi intervalli e dipende da diversi fattori di un determinato caso, come gi? indicato sopra. Come informazione si pu? notare che il dosaggio giornaliero orale medio dei composti di formula generale I ? circa 5-150 mgf il quale pu? venire aumentato fino a 300 mg in casi gravi. La .dose giornaliera per via parenterale pu? essere compresa circa fra 5 e 50 mg.
Ulteriori dettagli della presente invenzione si trovano negli esempi che seguono senza che 1*ambito di protezione venga limitato a detti esempi. Esempio 1
Preparazione di bromuro di i-(4-clorofenil)-1?idrossi?1,2-diidro-as-triazino[6,1?a]isochinolinio
Una miscela di 2,0 grammi (0,0054 moli) di bromuro di 1?(4?clorofenil)-as-triazino[6,1?a]isochinolinio, 10 mi di acetonitrile e 5 mi di acqua viene sottoposta,ad agitazione a temperatura ambiente. La - 27 - Ing.Barzan? & Zanardo sostanza di partenza si scioglie temporaneamente, per? successivamente precipitano cristalli incolori. Si ottengono cos? 1,5 g del composto desiderato, resa 71%, PF:'270-271?C.
Esempio 2
Preparazione dell'etan solforato di l-(4-cloro-fenil)-i-idrossi-i ,2?diidro-astriazino[6,i-a]isochinolinio
3,55 grammi (0,0091 moli) di bromuro di 1-(4-cloro-fenil)-i-idrossi-i ,2-diidro-as-triazino [6, 1-a]isochinolinio vengono fatti reagire con 2,22 grammi (0,0022 moli) di acido etansolfonico in 50 mi di acetonitrile..La miscela di reazione viene ?vaporata fino a secco e il residuo viene sciolto in etilacetato. All'atto del raffreddamento precipitano 3,3 grammi del composto desiderato sotto forma di cristalli prismatici. Resa 86%, PF: 187-188?C, Esempio 3
Prepar azione del perclorato di i-(4-clorof enil)-i-idrossi-i,2-diidro-as-triazino [6,i-a]isochinolinio
3,5 grammi (0,008 moli) di perclorato di 1-(4?clorobenzoil)-2-[N-(etossiimmino-formil)]isochinolinio vengono trattati con ammoniaca in 30 mi di etanolo dopo di che il solvente viene allontanato. Il - 28 - Ing.Barzan? & Zanardo residuo cristallino viene sciolto in etanolo contenente 5% di acqua e la soluzione viene mescolata con 5 mi di -acido perclorico al 70%. Il prodotto viene estratto con nitrometano e il solvente viene allontanato. Si ottengono cos? 1,64 grammi del composto desiderato, resa 50%, PF: 239-240?C.
La sostanza di partenza pu? venire preparata nel modo seguente:
Una miscela di 4,55 grammi (0,010 moli) di tosilato di 2-ammino-i-(4-cloro-benzoil)isochinolinio, 4,45 grammi (0,030 moli) di etil-orto-formiato e acetonitrile viene riscaldata alla ebollizione per un'ora. La miscela di'reazione viene raffreddata e il prodotto viene fatto precipitare mediante aggiunta di etere. Si ottengono cos? 4,4 grammi di tosilato di 1?(4-clorobenzoil)-2-[N-(etossiimminoformil)]isochinolinio. Resa 86%, PF:183-184?C.
.2,6 grammi (0,05 moli) del prodotto di cui sopra vengono sciolti in 30 mi di cloruro di tionile, la soluzione viene riscaldata all'ebollizione per un breve periodo di tempo .e l'eccesso di cloruro di tionile viene distillato. Il residuo viene trattato.con etere. Si ottengono cos? f,7 grammi di cloruro di 1?(4?cloro-benzoil)-2-[N-(etossiimmino-formil)]iso? chinolinio di colore giallo, resa 90%, PF: 158-160?C.
- 29 - Ing.Barzan? & Zanardo Dopo cristallizzazione da acetonitrile si ottengono 1,4 grammi di cristalli aghiformi di colore giallo pallido, resa 74%, PF:167-169?C.
3 grammi (0,006 moli) del prodotto di cui sopra vengono sciolti in etanolo e si aggiungono 5 mi di acido perclorico al.70%, Si filtrano i cristalli precipitati. Si ottengono cos? 2,3 grammi di perclorato di i-(4-clorobenzoil)-2-[N-(etossiimmin?formil) jisochinolinio cristallino. Resa 90%, PF 224-225?C (da una miscela di acetonitrile ed etere).
Esempio 4
Preparazione del cloruro di i-(4-clorofenil)-l-idrossi-i,2-diidro-as-triazino - [6,l-a]isochinolinio
Ad una soluzione di 3,1 grammi (0,01 moli) di l-(4?cloro-fenil)-i-idrossi?1,2-diidro-as-triazino [6 ,1-a]isochinolinio-5-2-(iH)-uro e 15 mi di etanolo si aggiungono a temperatura ambiente 11 mi di acido cloridrico (1 mole/litro). Dopo mezz'ora si fa precipitare il prodotto mediante aggiunta di acqua.
Si ottengono cos? 3 grammi del composto desiderato, resa 87%, PF: 227-228?C.
Esempio 5
Preparazione di perclorato di 1-fenil-iidrossi-1 ,2-diidro-as-triazino[6 ,i-a]isochi nolinio
- 30 - Ing.Barzan? 8cZanardo Una miscela di 10 grammi (0,024 moli) di tosilato di 2-ammino-i-benzoil-isochinolinio, 30 mi di 'formammide e 15 mi di ossicloruro di fosforo viene riscaldata a 80-90?C. La miscela di reazione viene raffreddata, viene diluita con acqua e si aggiungono 10 mi di acido perclorico al 70%. Si ottengono cos? 4,8 grammi del composto desiderato', resa 55%, PF: 245-246?C (dopo cristallizzazione da una miscela di acetoni trile e acqua).
Esempio 6
Preparazione del perclorato di i-(4-clorofenil)-i-idrossi-i,2-diidro-as-triazino [6,i-a]isochinolinio
- " Una miscela di 5 grammi (0,013 moli) di perclorato di 2-ammino-i-(p-cloro-benzoil)-isochinolinio, 8 mi di tetracloruro di titanio e 40 mi di formammide viene riscaldata a 90-i00?C per un'ora dopo.di che si aggiungono 10 mi di acqua. Quando ? iniziata la precipitazione dei cristalli si aggiunge una soluzione di 5 grammi di perclorato di sodio e 10 mi di acqua. Si ottengono cos? 3,0 grammi del composto desiderato, resa 56%, PF:238-239?C (da una miscela di acetonitrile e acqua.
Esempio 7
Preparazione del cloruro di i-(4-cloro? 31 - Ing.Barzan? & Zanardo fenil)-i-metossi-i ,2-diidro-as-triazino
.[6,i-a]isochinolinio
Si procede secondo l?esempio 4 tranne che si usano 3,23 grammi (0,01 moli) di i-(4-cloro-fenil)-1?metossi-as-triazino[6 ,i-a]isochinolin-5?io-2-(1H)-uro. Resa 35%, PF 158~160?C.
Esempio 8 .
Preparazione del perclorato di 4-(4-cloro-?enil)~4-idrossi~3,4-diidro-as-triazino
[1,6-a]chinolinio
Una miscela di 5 grammi (0,011 moli) di tosilato di l-ammino-2-(4-cloro-benzoil)-chinolinio, 30 mi di ?ormammide e 20 mi di ossicloruro di fosforo viene riscaldata a 90?C per un?ora. Si versa la miscela di reazione su acqua e dopo un'ora si aggiunge acido perclorico al 70%. Si ottengono cos? 3,3 grammi del composto desiderato, resa 73%, PF: 293-294?C
(da una miscela di nitrometano ed etere).
Esempio 9
Preparazione del perclorato di 1-(4-cloro? ?enil)-?-idrossi-i,2-diidro-pirido[2, 1-f]
?as-triazinio
Si procede secondo l?esempio 6 tranne che * come sostanza di partenza si usano n grammi (0,027 moli) di tosilato di i-ammino-2-(4-cloro-benzoil)-piridinio.
? 32 - Ing.Barzan? SeZanardo Resa 79,5%, PF: 254-255?C (da acetonitrile).
Esempio 1O
Preparazione del perclorato di 1-fenil-1,3-diidrossi-i,2-diidro-pirido[2, 1-f]-?as-triazinio
2,6 grammi (0,0087 moli) di perclorato di 1?ammino-2-benzoilpiridinio vengono fatti reagire con 5,2 grammi (0|0087 moli) di urea in acido polifosforico a i60?C. Si versa la miscela di reazione in acqua e si satura la miscela don perclorato di sodio. Si ottengono cos? 1,8 grammi del composto desiderato, resa 64%, PF:263?264?C.
Esempio i1
? 'Preparazione del bromuro di l-(4~clorofenil)-i-idrossi-i,2-diidro-pirido[2 ,1-f]-as-triazinio
Si procede secondo l'esempio 1 tranne che come sostanza di partenza si usa il bromuro di i-(4? cloro-fenxl)-pirido[2, 1-f]-as-triazinio . Resa 87%, PF: 280-281?C.
Esempio 12
Preparazione del.perclorato di 1?(4?clorofenil)?1-metossi-i ,2?diidro-as-triazino [6,i-a]isochinolinio
A 3,9t grammi (0,01 moli),di perclorato

Claims (16)

  1. RIVENDICAZIONI
    1 Derivati di as-triazinio condensati di formula generale I
    OR
    /!/
    ?? .0
    u
    e loro isomeri
    (in cui
    R rappresenta alchile oppure fenile 1
    ?oppure naftile, in cui i due ultimi gruppi possono essere eventualmente sostituiti con uno o pi? sostituenti scelti tra alogeno, nitro-gruppo, gruppo amminico, ossidrile, C . alchile e/o C _ alcossile; ? idrogeno, alchile, ossidrile, alogeno oppure fenile oppure naftile, in cui i due ultimi gruppi possono essere even- 34 - Ing.Barzan? & Zanardo tualmente sostituiti con uno o pi? sostituenti scelti tra alogeno, nitro-gruppo, gruppo amminico, ossidrile, C^ ^ alchile ?/o C . alcossile;
    ' 1-4
    R rappresenta idrogeno oppure C alchile; 3 1?4
    Z ? buta-1,3-dienile oppure un gruppo di formula (a)
    /a/
    o /b/
    /b/
    ?N.
    e
    A ? un anione).
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui Z ? un gruppo di formula (b).
  3. 3. Composti secondo la rivendicazione 1 oppure 2, in cui ? fenile eventualmente sostituito con ? 35 ? Ing.Barzan? & Zanardo uno o pi? atomi di alogeno, in particolare 4-clorofenile.
  4. 4. Etansolfonato di i-(4-cloro-fenil)-iidrossi-1 ,2-diidro-as-triazino[6 ,i-a]isochinolinio.
  5. 5* Cloruro di i-(4-cloro-fenil)-i-idrossi-i,2-diidro?as-triazino[6,1?a]isochinolinio.
  6. 6. Procedimento per la preparazione di composti di formula generale I
    OR
    3 -H
    :i
    /!/
    " ? ?
    e di loro isomeri
    (in cui
    R rappresenta alchile oppure fenile 1
    oppure naftile, in cui i due ultimi gruppi possono essere eventualmente sostituiti con uno o pi? sostituenti scelti tra alogeno, nitro-gruppo, gruppo amminico, ossidrile, C ? alchile e/o C _ alcossile;
    ? i&?ogeno, C ? alchile, ossidrile, alo-
    1
    geno oppure fenile oppure naftile, in cui i due ultimi gruppi possono essere even- 36 - Ing.Barzan? & Zanardo tualmente sostituiti con uno o pi? sostituenti scelti tra alogeno, nitro-gruppo, gruppo amminico, ossidrile, C alchile e/o C . alcossile;
    1?4
    R, rappresenta idrogeno oppure C alchile;
    1?4
    ? buta-1,3-dienile oppure un gruppo di formula (a)
    /a/
    o /b/
    /b/
    e
    A" ? un anione),
    il qualia procedimento consiste per la preparazione di composti di formuai}
    la generale I, in cui ? idrogeno, nel far reagire un composto di formula genera? le II
    /II/
    ? ?
    - 37 - Ing.Barzan? & zanarao
    (in cui R^, R2, Z S A sono come indicati sopra) con
    acqua; oppure
    per la preparazione di composti di formua2}
    la generale I, in cui R^ ? idrogeno, nel
    far reagire un composto,di formula genera-
    le IV
    0
    /IV/
    NH,
    N
    ? ?
    (in cui , Z e A- sono come indicati sopra), c-on
    un composto di formula generale V
    NH_? CO? R.
    2 4 /V/
    (in cui R. ? idrogeno, C alchile oppure fenile e-4 1mm*t
    ventualmente sostituito), in presenza di un agente
    di deidratazione e nel trattare la miscela di rea-
    zione con acqua; oppure
    b) nel far reagire un composto di formula
    generale III
    OH 0
    /III/
    ?
    (in cui R^, Rg, e Z sono come indicati sopra) con
    un acido di formula generale 'Vili
    - 38 ? Ing.Barzan? & Zanardo H - A /Vili/
    (in cui A- ? come indicato sopra)f oppure
    c) per la preparazione di composti di formula generale I in cui R^ ? idrogeno e R2 rap--.. presenta idrogeno, C alchile oppure
    11?1I
    fenile non sostituito, nel far reagire un composto di formula generale IV (in cui R^, Z e A sono come indicati sopra) con un orto-estere di formula generale VI R6C/OR5/3 /VI/
    (in cui R_ ? C ? alchile e R,, rappresenta
    5 1-4 6
    idrogeno, C alchile oppure fenile non sostituito) e nel sottoporre il formimminoetere di formula generale VII
    o CB6? OR5
    /VII/
    N ? . ?
    J A
    cos? ottenuto (in cui R^, R,_, R^, Z e A-sono come indicati sopra) alla chiusura dell?anello mediante reazione con ammoniaca; oppure
    d) per la preparazione di composti di formula generale I, in cui R?j ? C alchile,
    |?
    - 39 - Ing.Barzan? & Zanardo nel far reagire un composto di formula generale II con un alcolato di un metallo contenente 1-4 atomi di carbonio; oppure e) per la preparazione di composti di formula generale I, in cui ? idrogeno e rappresenta alogeno, nel far reagire .un composto di formula generale IV con urea in presenza di un solvente organico e di un agente di deidratazione contenente alogeno;
    ef se si desidera, nel separare un composto di formula generale I cos? ottenuto nei suoi isomeri e/o nel scambiare un anione A con un altro anione A .
  7. 7. Procedimento secondo il metodo a ) di
    1
    cui alla rivendicazione 6, che consiste nell'effettuare la reazione in un solvente organico miscibile con acqua oppure in acqua oppure in una loro miscela.
  8. 8?. Procedimento secondo la rivendicazione 7, che consiste nell'effettuare la reazione in una miscela di acqua e acetonitrile, ad una temperatura compresa tra 5?C e 50?C.
  9. 9. Procedimento secondo il metodo b) di cui alla rivendicazione 6, che consiste nell'effettuare la reazione in un solvente in cui ? solubile l'acido di formula generale VIII.
  10. - 40 - Ing.Barzan? & Zanardo 10 Procedimento secondo il metodo a^) di cui alla rivendicazione 6, che consiste nell'usare come agente di deidratazione un acido di Lewis, preferibilmente tetracloruro di titanio, cloruro di alluminio oppure trifluoruro di boro, oppure ossicloruro di fosforo,
  11. 11. Procedimento secondo il metodo c) di cui alla rivendicazione 6, che consiste nell1effettuare la reazione del formimmino-etere di formula generale VII e dell'ammoniaca in un solvente organico inerte.
  12. 12. Procedimento secondo il metodo d) di cui alla rivendicazione 6, che consiste nell1impiegare .come mezzo di reazione l?alcanolo che corrisponde all'alcolato di un metallo alcalino.
  13. 13. Procedimento secondo il metodo e) di cui alla rivendicazione 6, che consiste nell'usare un ossialogenuro di fosforo come agente di deidratazione contenente alogeno.
  14. 14. Composizioni farmaceutiche che comprendono un composto di formula generale I (in cui R , R^, R , Z e A sono come indicati nella rivendicazione 1) 3 in oppure un suo isomero come ingrediente attivo/miscela con adatte sostanze-veicolo e/o eccipienti inerti, solidi oppure liquidi, farmaceutici.
  15. 15 Composizioni farmaceutiche secondo la ri- 41 - Ing.Barzan? & Zahardo vendicazione 14, che comprendono come ingrediente at tivo etansolfonato di i-(4-cloro-fenil)-i-idrossi-1,2-diidro-as-triazino[6 ,i-a]isochinolinio.
  16. 16 Procedimento per la.preparazione di composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 15, che consiste nel mescolare un composto di formula generale I oppure un suo isomero con adatte sostanzeveicolo e/o adatti eccipienti farmaceutici, inerti, solidi oppure liquidi.
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