CH663153A5 - Arzneimittel in form eines tannin-gemisches und seine herstellung. - Google Patents

Arzneimittel in form eines tannin-gemisches und seine herstellung. Download PDF

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CH663153A5
CH663153A5 CH4525/86A CH452586A CH663153A5 CH 663153 A5 CH663153 A5 CH 663153A5 CH 4525/86 A CH4525/86 A CH 4525/86A CH 452586 A CH452586 A CH 452586A CH 663153 A5 CH663153 A5 CH 663153A5
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CH
Switzerland
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eluate
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water
ethanol
integer
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CH4525/86A
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Itsuo Nishioka
Genichiro Nonaka
Michihiro Fujiwara
Showa Ueki
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Tsumura Juntendo Kk
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel in Form eines Tannin-Gemisches, welches insbesondere verwendet werden kann zur Behandlung von Geistesstörungen, wie akute und chronische Schizophrenie und dergleichen. Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels.
Rhei Rhizoma ist eine Art von bereits bekannten, rohen Arzneipflanzen, welche oft in traditionellen chinesischen Arzneimitteln verwendet wird (Kampo). Bisher ist von Rhei Rhizoma bekannt, dass sie eine antibakterielle Wirkung, eines stickstoffherabsetzende Wirkung auf Blutharnstoff und eine entzündungswidrige Wirkung ausübt. Um Substanzen mit derartigen Wirkungen zu erhalten, wurden bisher verschiedene Gemische und/oder Verbindungen, wie Sennosid-A aus Rhei Rhizoma isoliert. Unter diesen aus Rhei Rhizoma isolierten Verbindungen befindet sich jedoch keine Komponente, welche zur Behandlung geistiger Störungen bisher vorgeschlagen wurde.
Andererseits waren bisher die folgenden chemischen Verbindungen als antipsychotische Arzneimitel zur Behandlung von Schizophrenie bekannt:
Levomepromazin, Chlorpromzazin und Thioridazin, welche starke sedative Wirkung aufweisen, Perphenazin, Fluphenazin und Haloperidol, welche starke Antihalluzina-tions- und -Delutionswirkungen ergeben, und Sulpiridin, welches eine milde sedative Wirkung und Antihallucinati-ons- und -Delutionswirkungen aufweist. Diese Arzneimittel wurden selektiv verwendet, je nach ihren jeweiligen Kennzeichen und den Symptomen des Patienten sowie dem Verlauf der Krankheit. Es war jedoch gut bekannt, dass diese Arzneimittel Nebenwirkungen erzeugen, welche extrapyramidale Syndrome, wie Muskelsteifheit, Dyskinesie und Parkinsonismus sind, sowie automome Symptome, wie Salivation, trockenen Mund und Verstopfung. Demzufolge bestand schon lange der Wunsch nach einem Arzneimittel ohne Nebenwirkungen zur Behandlung geistiger Störungen.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Beschaffung eines neuen Arzneimittels in Form eines Tannin-Gemisches, insbesondere eines solchen, welches eine starke antipsychotische Wirkung ausübt, welche verwendet werden kann zur Behandlung von akuter und chronischer Schizophrenie, ohne irgendwelche unerwünschter Nebenwirkungen zu erzeugen.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Arzneimittels aus Rhei Rhizoma.
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Ein neues Arzneimittel in Form eines Tannin-Gemisches gemäss der vorliegenden Erfindung wird durch die folgende allgemeine Strukturformel dargestellt:
OH
OH
H
OH
OH
H
OR
OH
OH
H
OR
OH
O H
H
OR
X
in welcher
1 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6,
m 0 oder 1,
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, und 1+m+n = 6 ergeben,
Ri Wasserstoff oder G bedeutet, wobei G die Galloyl-gruppe
OH
OH
__C
OH
darstellt, von welchen drei Gruppen eingeschlossen sind, X
OH
bedeutet und
R2 A OH,... OG oder... OH bedeutet und die gefüllten Punkte • Bindestellen bedeuten, wobei keine Möglichkeit der Bindung zwischen den gegenseitigen vierten Stellungen in jeder Einheit besteht und nur eine Bindung zwischen der vierten Stellung und der sechsten Stellung vorhanden ist.
Das erfindungsgemässe Gemisch ist gekennzeichnet durch folgende folgende physikalische Daten:
(a) UV-Absorptionsspektrum:
MeOH = 280 nm max
(b) IV-Absorptionsspektrum: siehe Fig. 1.
Gemäss der vorliegenden Erfindung kann das obige Tannin-Gemisch nach folgenden Verfahren erhalten werden:
ein Extrakt aus Rhei Rhizoma mit Wasser oder einer wässerigen Lösung eines organischen Lösungsmittels wird hergestellt,
dieser Extrakt oder dessen konzentrierte Flüssigkeit wird durch Gelfiltrations-Chromatographie aufgeteilt unter Verwendung von aufeinanderfolgendem Wasser, einer wässerigen Lösung von Aethanol, Aethanol und Methanol, um ein methanolisches Eluat zu erhalten,
Auftrennung dieses methanolischen Eluates, dessen konzentrierter Flüssigkeit oder getrocknetem Feststoff durch Gelfiltrations-Chromatographie mit einem Gemisch von mindestens zwei Lösungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Aethanol, Methanol und Aceton, um ein Eluat zu erhalten,
Behandlung dieses Eluates durch Hochleistungsflüssig-keits-Chromatographie [Säule: Nucleosil 5C|g (Macherey-Nagel) (4 x 250 mm); mobile Phase: 14 bis 80% CH3CN/ H20 (25 mM Oxalsäure); Fliessgeschwindigkeit: 1 ml/Min.; Säulentemperatur: 40 °C], um das Eluat aufzutrennen und eine Fraktion zu erhalten, welche bei der Retentionszeit von 10 bis 25 Minuten eluiert wurde, und
Entfernung des Lösungsmittels aus dieser eluierten Fraktion.
Es ist ferner offenbart, gemäss der vorliegenden Erfindung, dass das obige Tannin-Gemisch wirksam ist zur Behandlung geistiger Störungen, wie akuter und chronischer Schizophrenie.
Im folgenden wird eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beschrieben.
Die zur Erzielung eines neuen Tannin-Gemisches gemäss der vorliegenden Erfindung verwendete Rhei Rhizoma ist im Handel erhältlich in Form einer rohen Droge. Die Original-
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Pflanze von Rhei Rhizoma ist ein winterhartes Kraut, welches zur Familie der Polygonaceen gehört.
Die Rhei Rhizoma wird zuerst extrahiert unter Verwendung von Wasser oder einer wässerigen Lösung eines organischen Lösungsmittels, um einen gewünschten Extrakt zu erhalten. Dieser Extraktionsprozess wird bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des zu verwendenden extrahierenden Lösungsmittels durchgeführt. Vorzugsweise kann die Rhei Rhizoma vorgängig zu Pulver zerkleinert werden, und in diesem Fall wird eine hohe Ex-traktionseffiziens erzielt. Aethanol, Methanol, Aceton, usw. werden vorzugsweise als extrahierende organische Lösungsmittel verwendet. Es ist am meisten zu empfehlen, unter Verwendung von Wasser während 12 bis 24 Stunden bei Zimmertemperatur zu extrahieren. Auf diese Weise enthält der resultierende Extrakt ein Minimum an anderen Verunreinigungen als dem gewünschten Tannin-Gemisch der vorliegenden Erfindung. Eine Wiederholung des obigen Extraktionsprozesses zwei- bis viermal erbringt höhere Extraktionseffizi-ens.
Der im obigen Extraktionsprozess erhaltene Extrakt kann direkt der Gelfiltrations-Chromatographie unterworfen werden. Der Extrakt kann jedoch auch konzentriert werden, bevor er der Chromatographie unterworfen wird. Bevorzugte Beispiele von Gel zur Verwendung in der Gelfiltrations-Chromatographie sind Sephadex® (Pharmacia Fine Chemicals), MCI-Gel® (Mitsubishi Kasei) und |i-Bonda-pak® (Waters Associates). Wasser, eine wässerige Lösung von Äthanol, Äthanol und Methanol werden nacheinander als Eluierungslösungsmittel verwendet. Falls MCI-Gel® oder H-Bondapak® verwendet wird, kann Methanol unmittelbar nach der Wassereinführung eingeführt werden. Durch dieses Verfahren wird ein Methanoleluat erhalten.
Das im obigen Eluierungsverfahren erhaltene Methanoleluat, dessen konzentrierte Flüssigkeit oder getrockneter Feststoff wird der Gelfiltrations-Chromatographie unterworfen. Ein Eluat wird in der Chromatographie erhalten durch Verwendung eines Gemisches von mindestens drei Lösungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Äthanol, Methanol und Aceton. Bevorzugte Beispiele von verwendeten Packungsgelen sind Sephadex® (Pharmacia Fine Chemical), MCI-Gel® (Mitsubishi Kasei) und n-Bondapak® (Water Ässociates). Falls Sephadex® als Packungsgel verwendet wird, ist ein Gemisch aus Äthanol, Wasser und Aceton das am besten geeignete Lösungsmittel. Falls MCI-Gel® in die Säule gepackt ist, ist ein Gemisch von Äthanol-Wasser oder Methanol-Wasser das am meisten geeignete Lösungsmittel. Auf diese Weise wird ein gewünschtes Eluat erhalten.
Das im vorgehenden Verfahren erhaltene Eluat wird, wie es ist, der Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie unterworfen [Säule: Nucleosil 5Ci8 (Macherey-Nagel) (4 x 250 mm) mobile Phase: 14 bis 80% CH3CN/N2O (25 mM Oxalsäure); Fliessgeschwindigkeit: 1 ml/Min.; Säulentemperatur: 40 °C].
Und dann wird eine Fraktion, welche bei der Retentionszeit von 10 bis 25 Minuten eluiert wird, abgetrennt, um eine gewünschte eluierte Fraktion zu erhalten.
Schliesslich wird das Eluierungslösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck auf der in der Vorstufe eluierten Fraktion entfernt, was zur Abtrennung des Tannin-Gemisches gemäss der vorliegenden Erfindung führt.
Bevorzugte Beispiele der in der obigen Hochleistungs-flüssigkeits-Chromotographie verwendeten Pumpen sind TOYOSODACCPD — Dualpumpe (Toyosoda Kogyo), Waters-Pumpe Typ 6000A (Waters Associates), JASCO TRI ROTAR-VI-Pumpe (Nihon Bunko Kogyo), Hitachi-Pumpe
Typ 655 (Hitachi Seisakusho), usw. Ausserdem sind bevorzugte Beispiele der in der Hochleistungsflüssigkeits-Chroma-tographie verwendeten Detektoren TOYOSODA UV-8 Modell II (Toyosida Kogyo), Waters-Extinktions-Detektor Modell 440 (Waters Associates), JASCO UVIDEC-100-VI UV-Spektrometer (Nihon Bunko Kogyo), Hitachi UV-Monitor Typ 638-41 für variable Wellenlängen (Hitachi Seisakusho), usw. Eine geeignete Adsorptionswellenlänge in der Bestimmung beträgt 280 mm. Eine detailliertere Erklärung bezüglich der Herstellung des Tannin-Gemisches der vorliegenden Erfindung wird im folgenden Beispiel gegeben.
Beispiel
Pulverisierte Rhei Rhizoma (3 kg) wurde in gereinigtem Wasser (15 bis 25 Liter) eingeweicht und bei Zimmertemperatur während 12 bis 24 Stunden extrahiert. Das gleiche Extraktionsverfahren wurde dreimal wiederholt, um drei gleiche Extrakte zu erzeugen. Die vereinten Extrakte wurden unter vermindertem Druck auf 4 Liter eingeengt. Dieses Konzentrat wurde der Säulenchromatographie unterworfen [Sephadex® LH-20 (Pharmacia Fine Chemicals, 25 bis 100 Mikrometer), (11 x 50 cm)]. Die Säule wurde eluiert unter Verwendung von aufeinanderfolgend Wasser, Wasser-Äthanol (1:1), Äthanol, Methanol, Aceton-Wasser (1:1) (je 20 Liter), und jede Fraktion wurde erhalten. Die Ausbeuten dieser vier Fraktionen betrugen 525, bzw. 193, 67 und 47 g.
Die Fraktion No. 4 (36 g) wurde der Säulenchromatographie unterworfen [Sephadex* LH-20, (5,8 x 50 cm)], und die Säule wurde mit einem Gemisch von Äthanol-Wasser-Aceton (1 : 0 : 0, 19 : 0,5 : 0,5, 18:1:1,17: 1,5 : 1,5, 16 : 2 : 2, 15 : 2,5 : 2,5, 14 : 3 : 3, 13 : 3,5 : 3,5, 12 : 4 : 4, 11 : 4,5 : 4,5, 10 : 5 : 5, 8 : 6 : 6, 0 : 1 : 1, je 4 Liter) eluiert. Die eluierte Flüssigkeit wurde einer Hochleistungs-Chromatophaphie unterworfen [Pumpe: TOYOSODA CCPD Dual -Pumpe; Detektor: TOYO SODA UV-8 Modell II; Säule: Nucleosil 5Ci8 (Macherey-Nagel) (4 x 250 mm); mobile Phase: 14 bis 80% CH3CN/H2O (25 mM Oxalsäure); Fliessgeschwindigkeit: 1 mm/Min.; Säulentemperatur: 40 C; Adsorption: 280 nm]. Die bei der Retationszeit von 10 bis 25 Minuten eluierte Fraktion wurde abgetrennt. Das Lösungsmittel wurde aus der abgetrennten Fraktion durch Verdampfung entfernt, und 15,6 g des Tannin-Gemisches der vorliegenden Erfindung wurden schliesslich erhalten.
Pharmakologische Auswertung Die Testsubstanz wurde in Kochsalzlösung (0,9% NaCl) aufgelöst und i.p. oder p.o. an Ratten in einer Einzeldosis-Studie verabreicht. Der Kontrollgruppe wurde nur Kochsalzlösung (i.p.) oder Wasser (p.o.) verabreicht.
Beispiel 1
Acht männliche SD-Ratten, 5 bis 6 Wochen alt, wurden für jede i.p.-Dosis (0, 5, 10, 20 und 50 mg/kg) verwendet.
Im offenen Feldversuch reduzierte die Substanz die loco-motorische Aktivität und das auf die Hinterbeine-Stehen in Abhängigkeit von der Dosis.
Dies lässt darauf schliessen, dass die Testsubstanz sedative Wirkung ausübt.
Beispiel 2
Acht männliche SD-Ratten, 5 bis 6 Wochen alt, wurden verwendet für jede i.p.-Dosis (0, 1 und 2 mg/kg). Die Testsubstanz wurde 1 Stunde vor d-Methamphetamin (1 mg/kg, s.c.) verabreicht. d-Methamphetamin ist bekannt dafür, dass es bei Tieren abnormales Verhalten hervorruft. Die Testsub5
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stanz in Mengen von 1 und 2 mg/kg verhinderte die durch d-Methamphetamin induzierte locomotorische Hyperaktivität. (Figuren 1A und 1B).
Es ist daher klar ersichtlich, dass die Textsubstanz eine Anti-methamphetamin-Wirkung ausübt. Diese inhibitorische Wirkung ist doppelt so stark als diejenige von Chlor-promazin.
Beispiel 3
Zehn männliche Wistar-King-A-Ratten, 5 bis 6 Wochen alt, wurden für jede Gruppe verwendet. Die Riechkolben dieser Ratten wurden entfernt (O.B.-Ratten), was zum Auftreten eines aggressiven Verhaltens führte. Die Wirkungen der Testsubstanz auf das aggressive Verhalten, welches durch die Entfernung der Riechkolben hervorgerufen worden war, wurden nach den folgenden sechs Parametern gewertet;
1. Angriff: Angriffreaktion auf einen vor die Schnauze gehaltenen Stab.
2. Schlagen: Aufspringen oder Schreckreaktion auf Schla gen auf den Rücken.
3. Kneifen: Fluchtreaktion oder Angriffsreaktion auf
Kneifen in den Schwanz.
4. Fangen: Abwehrreaktion gegen das Gefangenwerden.
5. Laut: Lautgeben während der Beobachtungsperi ode.
6. Muricid: Maustötendes Verhalten.
Diese Parameter wurden auf einer Basis von 0 bis 4 bewertet (0 Punkte: keine Reaktion — 4 Punkte: maximale Reaktion). Das Punktetotal wurde erhalten durch Summieren jeder Punktezahl der sechs Parameter. Die i.p. in Mengen von 1,2 und 5 mg/kg verabreichte Testsubstanz erniedrigte die Gesamtpunktzahl des aggressiven Verhaltens merklich (Figur 2). Diese Wirkung hielt während bis zu etwa 6 Stunden an. Die in Mengen von 10 und 20 mg/kg oral verabreichter Testsubstanz ergab ähnliche inhibitorische Wirkungen wie die obige i.p. Verabreichung.
Diese Resultate legen nahe, dass die Testsubstanz antiaggressive Wirkung ausübt.
Diese inhibitorische Wirkung ist zehnmal so stark wie diejenige von Haloperiodol und zweimal so stark wie diejenige von Chlorpromazin.
Während der obigen drei Untersuchungen wurden weder Catalepsie noch Ataxie noch Muskelrelaxation beobachtet.
Toxikologische Bewertung Die LDso der Testsubstanz für Mäuse ist die folgende. Die Testsubstanz wurde in Kochsalzlösung aufgelöst, ausser für orale Verabreichung (in Wasser).
Tier: männliche ddY-Mäuse (n = 10), 4 Wochen alt.
s Verabreichungsweg
LD50 (mg/kg)
intravenöse Verabreichung intraperioneale Verabreichung orale Verabreichung 10 subkutane Verabreichung
70,9 369,4 1000 1000
Die erhaltenen Gesamtresultate zeigen die Möglichkeit, dass die Testsubstanz für gewisse psychiatrische Störungen bei Menschen nützlich sein kann.
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Praktische Verwendung Arzneimittel in einer grossen Vielfalt von Formen, wie Flüssigkeit, Pulver, granuliertes Pulver, Pille, Tablette, ente-20 risch überzogene Tablette und Kapsel, können auf übliche Weise erzeugt werden unter Verwendung dieses Tannin-Gemisches zusammen mit geeigneten Lösungsmitteln, Exci-pientien, Hilfsstoffen, usw. Die obigen Arzneimittel können im Fall von Rezepturen mit anderen medizinisch aktiven Bestandteilen kombiniert werden. Für die orale Verabreichung können Arzneimittel in der Form von Flüssigkeiten, Pulver, granulierten Pulvern, Pillen, Tabletten, enterisch überzogenen Tabletten und Kapseln verschieden werden unter Verwendung von mindestens einem Excipienten, wie Stärke, 30 Lactose, Saccharose, Mannit und Carboxymethylcellulose. Die obigen Arzneimittel können auch unter Verwendung von Ausfallungsmitteln, wie Magnesiumstearinsäure, Natri-umlaurinsäure'und Talkum; Bindemitteln, wie Dextrin, kristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine, sowie Streckmitteln (breaking agents), wie Kartoffelstärke und Carboxymethylcellulose, hergestellt werden. Dieses Tannin-Gemisch kann als Suspension, Emulsion, Sirup und Elixier verabreicht werden, welche geschmacks- und geruchsverbessernde Mittel und Färbemittel enthalten können.
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Im Falle der Herstellung von Injektionsarzneimitteln, können Verdünnungsmittel, wie ein pflanzliches Injektions-öl, Propylenglykol, Propyläthylenglykol verwendet werden. Ferner können isotonische Mittel, Stabilisatoren, Antisepti-45 ka und Anodyne zugesetzt werden, falls notwendig. Es wird bevorzugt, die zu injizierenden Arzneimittel in einem sterilisierten Injektionsmedium aufzulösen.
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3 Blatt Zeichnungen

Claims (3)

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    PATENTANSPRÜCHE 1. Arzneimittel in Form eines Tannin-Gemisches, welches der folgenden allgemeinen Strukturformel entspricht:
    OH
    OH
    '-0 R,
    OH
    OH
    OH
    OH
    OH
    OH
    ^ -O.
    H
    X
    bedeutet, wobei drei dieser Guppen eingeschlossen sind; X
    OH
    .OH
    10
    oder
    OH
    OH
    35
    in welcher
    1 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6,
    m 0 oder 1,
    n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet und 1+m+n = 6 ergeben;
    Ri Wasserstoff oder G, bedeutet, wobei G die Galloyl-gruppe
    20
    H Ri
    25 darstellt,
    R2 -4 OH,... OG oder ... OH bedeutet und die ausgefüllten Punkte • Bindungsstellen darstellen, wobei keine Möglichkeit zur Bindung zwischen den gegenseitigen vierten Stellungen in jeder Einheit besteht und nur eine Bindung 30 zwischen der vierten Stellung und der sechsten Stellung vorhanden ist.
  2. 2. Arzneimittel nach Patentanspruch 1 in Form eines antipsychotischen Arzneimittels zur Behandlung von Geistesstörungen.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Extrakt aus Rhei Rhizoma mit Wasser oder einer wässerigen Lösung eines organischen Lösungsmittels gewinnt, diesen Extrakt oder dessen Konzentrat durch Gelfiltrationschro-
    40 matographie auftrennt unter Verwendung von aufeinanderfolgend Wasser, einer wässerigen Lösung von Aethanol, Aethanol und Methanol, um ein methanolisches Eluat zu erhalten, dieses methanolische Eluat, dessen Konzentrat oder getrockneten Feststoff durch Gelfiltrationschromatographie 45 mit einem Gemisch von mindestens zwei Lösungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Aethanol, Methanol und Aceton, auftrennt, um ein Eluat zu erhalten, dieses Eluat über eine Hochleistungsflüssigkeits-Chro-matographiesäule führt, wobei die Säule aus Nucleosil 5C]g so (Macherey-Nagel) besteht und die Masse 4 x 250 mm aufweist, die mobile Phase aus 14 bis 80% CH3CN/H20 (25 mM Oxalsäure) besteht, die Fliessgeschwindigkeit 1 ml/ Min. beträgt und die Kolonne eine Temperatur von 40 °C aufweist, um das Eluat aufzutrennen und eine eluierte Frak-55 tion in der Retentionszeit von 10 bis 25 Minuten zu erhalten und das Lösungsmittel aus dieser eluierten Fraktion entfernt, wobei dieses Tannin-Gemisch durch die folgende allgemeine Strukturformel veranschaulicht wird;
    OH
    .60
    -HO
    H
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    OH
    H
    H
    OR
    H
    OR
    X
    in welcher
    1 0 oder eine ganze Zahl 1 bis 6,
    m 0 oder 1,
    n 0 oder eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet, wobei 1+m+n = 6 ergeben,
    Ri Wasserstoff oder G bedeutet, wobei G die Galloyl-gruppe
    .OH
    l
    OH
    OH
    darstellt und drei solcher Gruppen eingeschlossen sind, X
    OH
    OH
    H
    oder
    OH
    H
    R-2 M OH,... OG oder ... OH bedeutet und die ausgefüllten Punkte • eine Verbindungsstelle darstellen, wobei keine Möglichkeit der Bindung zwischen den gegenseitigen vierten Stellungen in jeder Einheit besteht und nur eine Bindung zwischen der vierten Stellung und der sechsten Stellung vorhanden ist.
CH4525/86A 1985-03-08 1986-03-07 Arzneimittel in form eines tannin-gemisches und seine herstellung. CH663153A5 (de)

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