CH663353A5

CH663353A5 - Mittel gegen krebs.

Info

Publication number: CH663353A5
Application number: CH1563/84A
Authority: CH
Inventors: Joaquin-Larraz Amat
Original assignee: Joaquin Amat Larraz
Priority date: 1984-03-28
Filing date: 1984-03-28
Publication date: 1987-12-15
Also published as: JPS61501628A; US4898886A; WO1985004327A1; EP0178307A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel gegen Krebs und ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Eines der grössten Probleme, die sich in der heutigen Medizin stellen, ist die Bekämpfung von Krebs. Trotz der weltweiten Bemühungen und des sehr hohen Aufwandes an Zeit und finanziellen Mitteln konnte dieses Problem noch nicht gelöst werden. Im Gegenteil sieht man aufgrund von in den USA durchgeführten Untersuchungen voraus, dass bald einer von vier Menschen an Krebs erkranken wird.

Zum grossen Teil werden heute bösartige Tumore chirurgisch entfernt, meistens durch einen tiefen Eingriff, um alles kranke Gewebe herauszuschneiden. Diese Eingriffe sind oft problematisch, da die Grenze zwischen gesundem und krankem Gewebe schwierig zu ziehen ist. Sie führen zudem zu einer Verstümmelung des Patienten.

Die radiologischen Behandlungsmethoden, die häufig nach dem chirurgischen Eingriff eingesetzt werden, zeigen meistens unangenehme lokale und allgemeine Nebenwirkungen.

Die heute eingesetzte Chemotherapie hat zum Ziel, die Krebszellen zu zerstören. Der Nachteil dieser Therapie besteht darin, dass auch gesunde Zellen zerstört werden. Zudem haben Fachleute bewiesen (siehe z.B. Chemotherapeut Muntoni), dass nie die gesamten Krebszellen zerstört werden, sondern immer eine Anzahl zurückbleibt, aus welcher sich der Tumor wieder bildet. Die weiteren Nachteile der bekannten Chemotherapie sind die Nebenwirkungen, wie z.B. Schwäche der Patienten, Verlust der Abwehrkräfte, Blutarmut, Brechreiz und Haarausfall.

Zwar wird durch die konventionellen Methoden ein Teil der Patienten geheilt, wobei in den Statistiken das Überleben während fünf Jahren als Heilung bezeichnet wird. Jedoch wird das Wiedererscheinen des Tumors nach sechs bis 8 Jahren, d.h. bei statistisch geheilten Fällen, immer häufiger.

Grössere Heilungschancen bestehen, wenn der Krebs sehr früh diagnostiziert werden kann, wenn möglich im vorklinischen Stadium, d.h. vor dem Auftreten irgendwelcher Symptome. Aufgrund der hohen Kosten beschränken sich solche Untersuchungen aber nur auf beschränkte Bevölkerungsgruppen mit erhöhtem Risiko.

All diese therapeutischen Massnahmen im Kampf gegen den Krebs basieren auf der Annahme einer abnormen Zellvermehrung, d.h. auf dem masslosen Wachstum von Geweben in Form von Monsterzellen, die in das umliegende Gewebe hineinwachsen und durch einen physiologischen Weg (Blut, Lympha usw.) in andere Teile des menschlichen Körpers wandern und schliesslich den Tod verursachen. Alle bekannten Massnahmen haben die Zerstörung der Krebszellen zum Ziel aufgrund der Annahme, dass es sich um schlechte Zellen handelt. Jedoch sollten vielmehr die Gründe für die Funktionsmängel der Zellgemeinschaft erforscht werden, damit die Zellgemeinschaft harmonisch bestehen kann und die Tumore sich nicht bilden können. Aufgrund dieser Überlegung hat der Anmelder die nachstehende Theorie zur Entstehung des Krebses bzw. dessen Verhinderung entwickelt. Aufgrund dieser Theorie wurde der Gegenstand der vorliegenden Patentanmeldung gefunden.

Die mehrzelligen Organismen sind symbiotische Zellgemeinschaften mit dem Ziel, das Überleben, d.h. die Kontinuität ihrer selbst und ihrer Nachkommenschaft zu sichern. Dieses Überleben wird durch die Differenzierung der Zellen erreicht. Ein Beispiel für das angestrebte Überleben der Zellen bietet der Entzündungsmechanismus. Wenn eine Zellgruppe von fremden Schädlingen angegriffen wird, werden Leukozyten mobilisiert, um die fremden Substanzen zu verdauen. Als Folge davon entsteht eine Entzündung, die unter Umständen z.B. eine Luftröhre verschliessen und so zum Tod des Menschen, d.h. des ganzen Organismus und damit auch der Zellen führen kann.

Beim Krebs hingegen handelt es sich nicht um eine fremde Wirkung, oder um etwas Schädliches, das in das Zellgebäude eingedrungen ist und das keinen genetischen Ausweis besitzt. Folglich wird er nicht automatisch entdeckt und aus5

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geschieden oder eingekapselt. Beim Krebs sind es die kranken Zellen selber, vor denen keine Abwehr existieren kann. Er ist eine Hilfs-Reaktion, um die Atmungs- und Ernährungsfunktionen der Zellen zu retten, und damit die wichtigste Funktion, die Vermehrung, d.h. das Bestehen der Zellenart zu ermöglichen. Alle Zellengruppen arbeiten mit, damit jene Zellen überleben, koste es was es wolle, sogar auf Kosten des Zellen-Gebäudes selber.

Der Krebs kann als ein neuer biologischer Zustand, als Reaktion auf etwas, aufgefasst werden. Wenn alle Zellen einer bestimmten, vermutlich grossen, Zellgruppe auf kontinuierliche und steigende Art angegriffen werden, bis zu dem Moment, an dem ihre Funktion scheitert, kann der Rest der Zellen-Gesellschaft die Nekrose, d.h. den Zellentod, nicht erlauben, denn es wäre ihr eigener Tod. Es gibt ja keine anderen Zellen, die ihre Funktion übernehmen können, und so entschliesst sich diese Gruppe, jenes Gewebe durch ein neues, neugebildetes, zu ersetzen, indem die Vermehrung auf irgendeine Art und Weise und mit grosser Geschwindigkeit vorangetrieben wird. So bildet sich der Tumor.

Der Tumor entsteht an einem Ort, doch er ist wie die Spitze des Eisbergs, es ist eine Reaktion der Stellvertretung, der Ausfüllung der ökologischen Nische der Zellen, die tot sind oder ihre Funktion nicht erfüllen können. So scheitert die erwähnte Zellen-Gruppe in ihrer Symbiose-Funktion und sie muss ersetzt werden.

Es gibt eine Zellen-Krankheit, die Krebs-Krankheit, und es besteht eine biologische Reaktion, der Tumor, welcher in seinem Wachstum in lebensnotwendige Strukturen eindringt, z.B. in die Leber oder Lunge. Der Tumor tötet also nicht per se, sondern er tötet, weil er Raum beansprucht.

Eine isolierte Zelle ist im Stande, in einem feindschaftlichen Milieu zu leben. Die Reaktionen auf alle möglichen Ereignisse sind in ihrem genetischen Gerüst eingraviert. Sie ist fähig, ihr intimes Funktionieren Not-Situationen anzupassen, um weiter zu leben. Sie ist z.B. fähig, in sehr glykoserei-chen Milieus ohne elementaren Sauerstoff zu leben und ändert dann ihren Stoffwechsel so, dass sie sich selbst in den Zustand der sogenannten Anaerobiose versetzen und auf diese Weise den Sauerstoff von der Glykose erhalten kann. Eine Bakterie, die letzten Endes eine sehr einfache Zelle ist, kann in Glykose oder Levulose leben, und in jedem Fall bremst sie oder löst sie ein bestimmtes Enzym für diesen Stoffwechsel aus. Es gibt eine bewiesene Theorie, die der en-zymatischen Inhibition, nach welcher eine Zelle scheinbar fähig ist, Millionen von Enzymen zu synthetisieren. Diese Enzyme sind jedoch inhibiert und können in einem Notfall des-inhibiert werden und so bewirken, dass die Zelle einen anderen Stoffwechsel ausübt, den sie der neuen Notlage anpassen kann; d.h. sie ist dann fähig, in einem ungeeigneten Milieu zu leben.

Alle Zellen einer hystologischen Gruppe funktionieren unter denselben Bedingungen (Temperatur, pH, etc.), die der Organismus diktiert. Wenn sich aus irgendeinem Grunde eine mehr oder weniger grosse Gruppe als Folge von feindlichen Bedingungen verändert, wird sie ihre Funktion nicht mehr erfüllen. Also müssen andere Zellen diese Funktion durch eine Hyperfunktion erfüllen. Einige Forscher der USA weisen nach Entdeckung der Onkogenese auf die Möglichkeit hin, dass sich diese Reaktion im genetischen Schlüssel eingraviert befindet.

Ein junger Organismus kann jedoch entstandene Zellfehlfunktionen durch die eigenen Abwehrmechanismen regulieren. Wenn er dies nicht mehr kann, d.h. wenn die Régulations-, Anpassungs- und Kompensationsmechanismen scheitern, handelt es sich um eine grosse Fehlfunktion eines grossen Gebietes des Organismus, also um eine Krebskrankheit, die trotz starker Mechanismen nicht regulierbar ist. Die

Tumore sind bei jungen Menschen daher weniger häufig, dafür heftiger bzw. bösartiger als bei älteren. Bei älteren Menschen können hingegen Fehlfunktionen kleiner Gruppen nicht kontrolliert oder kompensiert werden, da die eigenen Mechanismen erschöpft sind. Sie lösen einen Tumor aus, der jedoch in seinem Wachstum sehr langsam sein kann.

Es existiert eine direkte Beziehung zwischen tumoralem Wachstum und der Krebskrankheit, d.h. die Bildung eines Tumors wird nicht ausgelöst und wächst dann spontan und automatisch weiter. Der Tumor braucht vielmehr fortwährend Bildungsimpulse, d.h. er braucht die Existenz einer Krebskrankheit. Wird diese gebremst, so wird auch der Tumor gebremst. Dies erklärt die spontanen Regressionen einiger der bekannten Tumore. Es ist nicht anzunehmen, dass nach der Regelung der Fehlfunktion der Tumor automatisch weiterwächst.

Bei der Erforschung der wahren Krebskrankheit wurde gefunden, dass der Harnstoff eine sehr wesentliche Rolle spielt.

Konventionell wird angenommen, dass Harnstoff das Endprodukt des Protein-Katabolismus der Säugetiere ist und dass er eine Ausscheidungsform des Stickstoffs der Proteine ist.

Der menschliche Organismus ist unfähig, Stickstoff in molekularem Zustand zu verwenden, er muss ihn in chemischen Zusammensetzungen aufnehmen. Der menschliche Organismus ist auch unfähig, Aminosäuren aus Ammoniak als Stickstoffquelle zu synthetisieren, sondern muss die schon in der Nahrung gebildeten Aminosäuren aufnehmen. Damit synthetisiert der Organismus die Proteine, die Nukleinsäuren, usw. Der Organismus kann Purinbasen und Py-rimidine sowie kleine Vitaminmengen aufnehmen. Der Mensch braucht somit komplexe Stickstoffprodukte für seinen Protein-Anabolismus. Es existiert also beim Menschen eine Repression derjenigen Gene, die fähig sind, die Aminosäuren vom Ammoniak ausgehend zu synthetisieren.

Es ist auch bekannt, dass Anabolismus und Katabolis-mus auf konkurrente Weise in der Zelle vorkommen. Fast alle metabolischen Reaktionen sind untereinander verbunden, da sich das Produkt einer enzymatischen Reaktion in das Substrat der nächsten verwandelt. Anabolismus und Ka-tabolismus können im Tricarbonsäurezyklus (Zitronensäurezyklus) aufeinander bezogen sein, wo die Nahrungsmittel zu CO2 und H2O oxidiert werden. Man unterscheidet drei charakteristische Phasen, wovon Phase III für Anabolismus und Katabolismus gemeinsam ist. Es können aus den a-Ketosäuren, die die Vorgänger der Aminosäuren sind, Proteine gebildet werden. Sie werden in Phase II durch Amino-spender-Gruppen aminiert. So bilden sich die a-Aminosäuren und in Phase I entstehen dazu noch Peptidketten.

Es besteht die Auffassung, dass der Stoffwechsel ein unstabiles Gleichgewicht in beiden Richtungen ist, d.h. katabol und anabol, so dass Endprodukte des Katabolismus sich in anabole Substrate verwandeln, um schliesslich die Anfangs-Zusammensetzungen, die dann katabolisiert werden, zu bilden, wovon ein Teil durch Umwandlung in Energie verloren geht. Dieser Teil muss dann durch einen äusseren Beitrag, d.h. durch die Nahrung, wieder ersetzt werden. Die katabo-len Ketten spenden Energie für die Reaktionen, und die ana-bolen brauchen für die Umwandlungen Energie.

Wie oben erwähnt, wird am Ende des Tricarbonsäurezyklus C02 und H20 freigesetzt. Das C02 ist toxisch für den Organismus und wird durch die Atmung ausgeschieden. Jedoch wird nicht das gesamte C02 ausgeschieden, denn ein Teil wird mit den Amino-Gruppen, d.h. mit Ammoniak, me-tabolisiert, der nicht mehr zurückverwandelt werden kann, um von neuem am Harnstoff-Zyklus nach Krebs teilnehmen zu können. Dies erfolgt in den Mitochondrien durch die Wirkung verschiedener Enzyme.

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Es ist auch bekannt, dass Harnstoff durch Hydrolyse in C02 und NH3 gespalten wird, so dass diese die Endprodukte des Katabolismus sind. Am Harnstoffzyklus nach Krebs nimmt Ammoniak teil, der mit dem CO2 reagiert und in Gegenwart von Ornithin wird Arginin synthetisiert. Die Mengen an Ornithin sind sehr gering und Arginin wird durch Wirkung von Arginase in Harnstoff und Ornithin gespalten. So wird der Harnstoffzyklus nach Krebs wieder hergestellt. Die Ornithinmengen sind deshalb sehr gering, weil praktisch das gesamte Arginin sich in Harnstoff teilt.

Es ist bekannt, dass Harnstoff im Organismus zwischen bestimmten Grenzen konstant bleibt, wobei weder das Alter noch die Einnahme von Proteinen usw. einen Einfluss haben. Der Hamstoffzyklus muss also eine Kontrolle haben, die die Harnstoffbildung in gewissen Grenzen reguliert; wäre dem jedoch so, würde dies bedeuten, dass der zyklische Mechanismus Ornithin-Arginin an einem Punkt die Arginin-Menge durch Blockierung des feed-backs des Harnstoffs erhöht. Dies ist aber nicht der Fall, denn man weiss, dass das Arginin nicht angehäuft wird, sondern das gesamte Arginin unter Bildung von Harnstoff aufgespalten wird. Wäre diese Theorie wahr, so würden sich die teilnehmenden Amino-gruppen schon vor dem Zyklus anhäufen. Also muss die Kontrolle an einem anderen Punkt erfolgen. Es ist auch bekannt, dass diese letzte Reaktion biochemisch gesehen irreversibel ist.

Weiter ist bekannt, dass ein Teil der Aminogruppen, die sich bei der Transaminierung bilden, durch Glutaminsäure wiedergewonnen werden, um von neuem am Tricarbonsäu-rezyklus teilzunehmen. Diejenigen Aminogruppen, die nicht wieder gewonnen werden können, nehmen am Harnstoffzyklus nach Krebs teil. Wenn beispielsweise ein starker Katabolismus mit Bildung grosser Mengen Aminogruppen durch Transaminierung besteht, wird folglich auch eine grosse Menge Harnstoff gebildet; dies z.B. auch im Falle einer zu reichlichen Menge Proteine in der Nahrung. Die ersten Aminogruppen vergrössern die Harnstoff-Konstante, die übrigen werden durch Glutaminsäuren wiedergewonnen, so dass, wenn sich die Harnstoff-Konstante verringert, auf der Zeitderivate die Transaminierung und der Protein-Katabolismus forciert werden. So steigt die Menge der Amino- und der Carboxylgruppen an, d.h. der Harnsäurezyklus nach Krebs wird forciert und es wird mehr CO2 gebildet, welches mit den Aminogruppen, d.h. mit Ammoniak, zu mehr Harnstoff führt. Wenn die Harnstoffkonstante zunimmt, wird der Zyklus verhindert, damit nicht mehr Ammoniak und C02 freigesetzt werden, so dass der Harnstoff konstant bleibt. Aus diesen Überlegungen kann geschlossen werden, dass die Harnstoff-Konstante der Regulator des Tricarbonsäurezy-klus ist, d.h. des oxydativen Abbaus der Grundstoffe; also ist Harnstoff der Regulator des gesamten Metabolismus, sowohl des katabolen als auch des anabolen.

Es ist weiter bekannt, dass hohe Harnstoffkonzentrationen die oxidative Phosphorylierung verhindern. Dies geschieht, weil die Geschwindigkeit des Katabolismus einer Zelle nicht durch die Konzentration von Nahrungselementen des Milieus kontrolliert wird, sondern eher durch ihre jeweiligen Bedürfnisse in Form von ATP (Adenosintriphos-phat), d.h. es wird der erforderliche Brennstoff gebraucht, um die notwendige Energie zu produzieren. Die Inhibition der oxidativen Phosphorylierung bedeutet aber auch die Inhibition des Funktionierens des Tricarbonsäurezyklus, wo ATP gespeichert oder gebildet wird.

Wie man aus Forschungsergebnissen weiss, wird eine an Pyridin gebundene Dehydrogenase inhibiert, Glycerinalde-hyd-3-Phosphat-Dehydrogenase genannt, die Energie speichert und an die das NAD (Nicotinsäureamid-Adenin-Dinu-cleotid) gebunden ist. Sie nimmt an der Atmung und am

Elektronen-Transport von den organischen Substraten bis zum O2 teil. Die Tatsache, dass hohe Harnstoff-Konzentra-tionen die oxidative Phosphorylierung inhibieren beweist, dass die den Tricarbonsäurezyklus inhibieren. Diese Beziehung zwischen der Phosphorylierung von ATP zur aeroben Atmung (Tricarbonsäurezyklus) wurde zuerst von Engelhardt in der Sowjetunion erkannt, aber erst als der Tricarbonsäurezyklus 1937 formuliert wurde, erreichte sie eine bedeutendere Klarheit. Kalakr und Belitzer stellten z.B. fest, dass unter anaeroben Bedingungen, wenn die Atmung durch Cyanid vergiftet wurde, die Phosphorylierungen nicht stattfanden. Wenn hingegen einige Zwischenstoffe des Zyklus in Muskel-Suspensionen oxidiert wurden, verschwand das im Milieu enthaltene anorganische Phosphat und wurde in Form von organischem Phosphat, z.B. ATP, ADP (Adenos-indiphosphat), Glukose-6-Phosphat, wiedergewonnen. Es wurde aber auch festgestellt, dass die oxidative Phosphorylierung nicht das Resultat der Glykolyse war. Dies wurde durch Inhibition der Glykolyse durch Fluorid bewiesen. Trotzdem ging die Phosphorylierung weiter. Also ist die durch Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase erreichte Phosphorylierung des ADP mit der Atmung verbunden und übernimmt die aerobe Wiedergewinnung von Energie. Wenn also hohe Harnstoffkonzentrationen die Phosphorylierung inhibieren, inhibieren sie gleichzeitig durch Inhibition der Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase den Tricarbonsäurezyklus, aber nicht die Glykolyse.

Kennedy und Lehninger entdeckten 1948, dass isolierte Mitochondrien den Prozess der oxidativen Phosphorylierung katalysieren, der mit der Oxidation der Zwischenstoffe des Tricarbonsäurezyklus verbunden ist. Bei dieser oxidativen Phosphorylierung, seit 1949 häufiger Phosphorylierung der Atmungskette genannt, wurde bewiesen, dass die Energie der Oxido-Reduktion sich in Energie der Phosphatverbindung in drei Punkten der Kette der elektronischen Überträger, die von NADH bis O2 geht, umwandelt:

1. Oxidation des Isocitrats zu a-Oxoglutarat.

2. a-Oxoglutarat zu Succinyl-Coenzym A.

3. Malat zu Oxalacetat.

Es bilden sich drei ATP-Moleküle in den Mitochondrien. Diese Energie wird nach Berechnungen offenbar in den Fla-voproteinen und Cytochromen des Atmungskomplexes der inneren Mitochondrienmembran gespeichert. Die Mitochondrien setzen ATP frei. Ein grosser Teil des totalen Proteins der inneren Membran ist aus Flavoproteinen, Cytochromen und Enzymen gebildet, die für die Bildung von ATP verantwortlich sind, die an der oxidativen Phosphorylierung und am elektronischen Transport teilnehmen und die ein Teil des Verbindungsfaktors Fi sind, der für die oxidative Phosphorylierung verantwortlich ist. In die Mitochondrie dringt ADP ein; die Phosphorylierung findet statt, der Tricarbonsäurezyklus beginnt und das ADP wird verlassen. In den Mitochondrien existiert die Atmungskontrolle des Tricarbonsäurezyklus. Es ist die Kontrolle durch den Annehmer, d.h. bei niedrigen Konzentrationen des ADP nimmt die Geschwindigkeit der Atmung zu, und wenn das gesamte ADP zu ATP phosphoryliert ist, verringert sich der 02-Verbrauch bis zum Ruhestand-Niveau. Wenn der Gehalt an ADP hoch und an ATP niedrig ist, wird am meisten 02 verbraucht.

Dies wird nicht durch andere Substrate der Tricarbonsäure wie Pyruvat inhibiert. Die Kontrolle des Tricarbonsäurezyklus erfolgt durch ADP und ATP, also durch die Energie-Speicher, nicht durch die Substrate.

Es wurde festgestellt, dass die Mehrheit der Krebs-Zellen während der Atmung bedeutende Mengen Laktat anhäufen. Sie sind unfähig, das Pyruvat zu CO2 und Acetyl-Coenzym A zu reduzieren, da die Glykolyse die Triose-Phase nicht überschreiten kann, weil das in der Oxidationsphase der

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Triose produzierte NADH unter aeroben Bedingungen durch ein auswechselbares System des Glycerolphosphats reoxidiert wird. Letzteres ist inhibiert, denn es besitzt keine Glycerolphosphat-Dehydrogenase. Diese wird nach Caletti und Mitarbeiter durch Harnstoff in Konzentrationen von 2 M total inhibiert. Die Krebszelle ist also unfähig, das NADH über den mitochondrialen Weg zu oxidieren und sie reoxidiert dieses durch das Pyruvat unter dem Einfluss der Laktat-Dehydrogenase. So entsteht aerobe Anhäufung von Laktat.

Die glykolytischen Enzyme und die mitochondrialen Systeme der Krebszellen sind genau gleich wie die normalen, doch scheint die Integrationsart der Glykolyse und der Atmung anders zu sein. Es gibt Beispiele dafür, dass die Produkte, die die oxidative Phosphorylierung inhibieren, auch Laktat anhäufen. Ein Beispiel ist das 2,4-Dinitrophenol. Zwischen der Integrierung der Glykose und der Atmung wirken viele Kontrollen und Synergismen.

Aus dem vorstehend Gesagten soll der Synergismus der Reaktionen im Tricarbonsäurezyklus aufgezeigt werden. Die Zellen ziehen es vor, in Gegenwart von 02 zu oxidieren, doch wenn der Zyklus auf irgendeine Art behindert ist, werden auch die Phosphorylierungen inhibiert. Also wird auch die mitochondriale Atmung inhibiert und es entsteht Milchsäure.

Je intensiver die Beziehungen zwischen Glykolyse und Atmung erforscht werden, umso klarer stellt sich heraus,

dass die Konzentrationen von ADP und ATP die wichtigsten Kontroll-Mechanismen sind. Jedes Produkt, das die oxidative Phosphorylierung inhibiert, wie der Harnstoff, inhibiert auch den Zyklus. Umgekehrt wird auch die Phosphorylierung inhibiert, wenn der Zyklus inhibiert wird. Es wurden Versuche unternommen, den Einfluss der Harnstoff-Konzentration bei der Kontrolle des ADP und ATP zu beweisen. Dies ist die regulierende Kontrolle des Tricarbonsäurezyklus mit Atmungs-Inhibition der Mitochondrien und Laktat-Anhäufung. Dies ist aber nichts anderes als eine Kontrolle der Energie-Freisetzung des Katabolismus bzw. der Energieaufnahme im Anabolismus, d.h. die Kontrolle des anabolen Synergismus. Wenn hohe Harnstoffkonzentrationen den Zyklus blockieren ist anzunehmen, dass niedrige Harnstoffkonzentrationen den Tricarbonsäurezyklus beschleunigen und den Protein-Katabolismus steigern.

Bei Richtigkeit dieser Annahme ist die Kontrolle des Nicht-Protein-Stoffwechsels auf die Erhaltung der Harn-stoff-Konstante zurückzuführen. Die Kontrolle des Protein-Stoffwechsels stellt aber die Kontrolle des Wachstums der Zellen, deren Entdifferenzierung, der Synthese der Proteine, der Nukleinsäuren usw., dar.

Es sei an die hauptsächlichen Regulier-Kontrollen der Protein-Synthese und an die Kontrollen, die den Entdiffe-renzierungs-Prozess der Zellen beeinflussen, d.h. an die en-zymatische Induktion und die enzymatische Repression erinnert. Sie bestehen in der Zunahme bzw. Abnahme der Enzym-Bildung in Funktion eines Substrats oder Endprodukts der enzymatischen Aktivität. Ein Substrat ist fähig, eine ganze Kette oder mehrere Enzyme zu reprimieren, die für deren Bildung verantwortlich sind. Heute wird angenommen, dass die Induktion eher eine Befreiung aus einer Repression ist. Diese Enzyme werden von 3 Genen bestimmt.

N. 1 kodiert für die Aminosäuren-Folge.

N. 2 kodiert für ein Repressor genanntes Protein, R.

N. 3 ist das Operator-Gen, das sich an den Repressor bindet.

Normalerweise kann das Struktur-Gen nicht transcri-biert werden, denn der Repressor ist an den Operator gebunden. Unter gewissen Umständen lagert sich ein Induktor-Agens an den Repressor an und verwandelt ihn in eine

Form, die keine oder eine nur geringe Affinität zum Operator zeigt, so dass das Struktur-Gen für die Transkription bereit ist. In den Fällen eines durch Endprodukte der Biosynthese reprimierten Enzyms ist das Regulator-Gen unfähig, die Transkription des Struktur-Gens zu verhindern, doch es erreicht diese Fähigkeit, wenn es mit dem Corepressor, welcher das Endprodukt der Biosynthese ist, einen Komplex bildet. Dies könnte der Fall des Harnstoffs und der Glycerinal-dehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase sein. Der Harnstoff wäre der Corepressor, der die oxidative Phosphorylierung inhibiert und Laktat anhäuft. Andererseits ist bekannt, dass dasselbe Substrat im allgemeinen gleichzeitig mehrere enzymatische Reaktionen inhibiert, die an der Biosynthese teilnehmen. Es ist anzunehmen, dass der Harnstoff andere Gene re-primiert, die ein Operon bilden, welches eine Enzym-Folge reguliert, die viele Reaktionen beeinflusst. Also nicht nur die Verantwortlichen für die Freisetzung von Glycerinaldehyd-Dehydrogenase, sondern auch eine Enzym-Gruppe wird von demselben Repressor reprimiert. Beispielsweise besitzt das His-Operon beim Histidin im ganzen 15 Gene, die für 10 Enzyme kodieren, während es beim Lac-Operon 3 sind.

Das Gen, das die Arginin-Biosynthese katalysiert, wird durch Gene kodiert, die sich im Chromosom befinden. Die biologischen und biochemischen Prinzipien, auf denen ihre Kontrolle beruht, sind nicht bekannt. Es wird vermutet, dass der Harnstoff der Repressor dieser Gene ist, wobei mehr Harnstoff weniger Arginin bestimmen würde. Weniger Aminogruppen würden in den Harnstoffzyklus eintreten, und im Tricarbonsäurezyklus gebraucht.

Es besteht auch der Begriff des Operators für einen Operon, der bei der Vereinigung das Operon blockiert. In den eukariotischen Zellen sind die Gene, die eine bestimmte Folge von Enzymen spezifizieren, normalerweise in verschiedenen Chromosomen verteilt. Sogar zwei Ketten desselben Proteins können durch Gene induziert werden, die in verschiedenen Chromosomen lokalisiert sind.

Heute wird auf dem Gebiet der Zell-Differenzierung angenommen, dass alle Zellen über alle Gene verfügen, doch dass in jedem Zellentyp die Mehrheit davon inaktiv, d. h. reprimiert ist. Dies stützt sich auf die Überlegung, dass alle Zellen die gleiche Menge DNA enthalten.

Es ist schwierig, den Begriff der enzymatischen Inhibition mit dem der Zellen-Differenzierung bei Wirbeltieren zu vereinen, denn der Zellen-Differenzierungs-Prozess ist nicht so leicht reversibel wie der Prozess der Repression oder der enzymatischen Repression, wie durch den Funktionalismus der Nervenzellen bewiesen wird. Es ist nämlich unmöglich, letztere auf irgendeine Art zu mutieren und sie in andere Zellen, z.B. in Nierenzellen, umzuwandeln. Es ist aber erwiesen, dass Nervenzellen keinen Krebs erleiden. Die Tumore des Zentralnervensystems (Z.N.S.) sind nämlich Tumore der Gliazellen und nicht der Neuronen. Dies weist darauf hin, dass, wenn die Differenzierung die Folge der Repression gewisser Operonen oder Operon-Gruppen ist, es mehr oder weniger starke Repressionen in den höheren Organismen gibt, die diese Differenzierung kontrollieren, und dass sie im Fall der Nervenzellen permanent sein müssen.

Die Derepression der Operonen muss progressiv sein und wird jeweils das für einen besonderen Gebrauch bestimmte Operon dereprimieren. Beim Fortschreiten der Zelldifferenzierung muss dies durch ein bestimmtes, fixeres Repressions-Produkt ersetzt werden. Vermutlich sind es mit den Hystio-nen verbundene Proteine, die in einem bestimmten Moment dereprimiert werden.

Es wurde nun gezeigt, wie Harnstoff für verschiedene enzymatische Reaktionen als Repressor wirken kann und wirkt. Eine davon ist die Glycerinaldehyd-Dehydrogenase, die an der oxidativen Phosphorylierung teilnimmt. Es wurde

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weiter gezeigt, wie Harnstoff den Tricarbonsäurezyklus nach Krebs reguliert. Der Harnstoff ist somit der grösste Stoffwechselregulator und auch der Regulator der Synthese von enzymatischen Proteinen und des Zellendifferenzierungsprozesses. Hohe Harnstoffkonzentrationen blockieren die Phosphorylierung und die Energie-Transporte sowie den Katabolismus der Proteine, die am Tricarbonsäurezyklus mitwirken.

Infolgedessen würde auch der Anabolismus oder die en-zymatische Synthese der Proteine blockiert, d.h. die Zelle selber würde blockiert, und bei niedrigen Harnstoffkonzentrationen würde die Zelle ihren Katabolismus und Anabolismus beschleunigen und Enzyme deblockieren, so dass die en-zymatische Synthese auch beschleunigt und die Phosphorylierungen gesteigert würden. Alle Grundstoffe würden so oxidiert. Hohe Harnstoffkonzentrationen tragen zur Blok-kierung der Gene und der Zell-Differenzierung, d.h. zum Altern der Zellen bei. Dies lässt vermuten, dass Harnstoff mit all diesen Prozessen verbunden ist.

In letzter Zeit durchgeführte Forschungen haben bewiesen, dass ein Protonkogen sich in ein Onkogen verwandeln kann, von dem die Synthese eines neuen Proteins ausgehen wird, und zwar wegen somatischer Veränderungen in den Grundformen des DNA. Verbindet man nun diese Theorie mit einer anderen, vor kurzem in England aufgestellten, könnten Proteine synthetisiert werden, die auf eine bestimmte Weise einen onkologischen Mechanismus dereprimieren.

Alles weist daraufhin, dass der Begriff der Entdifferen-zierung, d.h. die Umkehrung der Differenzierung, auf ein Problem des Scheiterns der Kontroll-Mechanismen zurückzuführen ist, die eine Gen-Repression aufrechterhalten.

Es handelt sich um ein Scheitern des anabolen Synergismus aufgrund des Scheiterns der Hauptkontrolle, die der Harnstoff ist.

Es ist bekannt, dass Harnstoff als Diuretikum, Keratoly-tikum, bakterizid wirksame Verbindung, Düngemittel und als Ausgangsprodukt für Kunstharze verwendet werden kann (M. Negwer, Org.-Chem. Arzneimittel und ihre Synonyma, Band I, Seite 3, 5. Auflage, Akademieverlag Berlin 1978). Es ist weiter bekannt, Harnstoff dem Tierfutter für Wiederkäuer zuzusetzen (Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Band 12, Seite 506,4. Auflage, Verlag Chemie, Weinheim-New York).

Überraschend aber in Bestätigung mit der oben dargelegten Theorie wurde nun gefunden, dass Harnstoff sowohl bei Tieren als auch bei Menschen wirksam zur Behandlung gegen Krebs eingesetzt werden kann.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Mittel gegen Krebs, das Harnstoff in sterilem pyrogenfreiem Wasser oder in einer physiologischen Kochsalzlösung enthält, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieses Mittels.

Aus der DE-OS 2 345 917 bzw. aus der äquivalenten CH-PS 585 219 ist ein Mittel gegen Krebs bekannt, das eine Mischung der nachstehenden Verbindungen als aktive Komponenten enthält (CH-PS 585 219, Spalte 14).

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Mit dem Mittel gemäss der DE-OS 2 345 917 bzw. der äquivalenten CH-PS 585 219 werden gemäss den Literaturstellen gewisse Erfolge bei der Bekämpfung von Krebs bei Mäusen erzielt. Es werden in den Literaturstellen keine Angaben über eine allfällige Wirksamkeit des Mittels bei Menschen gemacht. Ein Nachteil dieses Mittels besteht darin, dass die Mäuse mit sehr hohen Mengen an Wirkstoffen, nämlich mit 0,3 bis 1,7 g pro/kg Körpergewicht behandelt werden müssen, um ein Resultat zu erreichen. Trotz der hohen Wirkstoffmengen werden bei den Mäusen niedrigere Heilungsraten erzielt als beim erfindungsgemässen Mittel. Zudem ist die Herstellung des Mittels gemäss der DE-OS 2 345 917 bzw. der äquivalenten CH-PS 585 219 aufwendig und kompliziert.

Mit Harnstoff wird in der vorliegenden Erfindung die freie, ungebundene Verbindung der Formel

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bezeichnet. ^

Das Mittel gegen Krebs kann ausschliesslich Harnstoff in sterilem pyrogenfreiem Wasser oder in einer physiologischen Kochsalzlösung enthalten. Die Zusammensetzung der in der Medizin einsetzbaren Kochsalzlösungen ist allgemein bekannt. Bevorzugt wird der Lösung jedoch eine physiologisch verträgliche Säure, vorzugsweise Ascorbinsäure, hinzugefügt, damit die Lösung länger haltbar und insbesondere steril bleibt. Vorzugsweise wird soviel Ascorbinsäure verwendet, dass der pH-Wert der Lösung < 6 ist. Anstelle von Ascorbinsäure kann auch Zitronensäure eingesetzt werden. Vorteilhafterweise enthält das Arzneimittel zusätzlich eine physiologisch verträgliche Puffersubstanz, vorzugsweise ein physiologisch verträgliches Bicarbonatsalz. Natriumbicarbonat ist besonders bevorzugt.

Der Harnstoff kann in beliebigen Mengen bis zur Sättigung im sterilen pyrogenfreien Wasser oder in der physiologischen Kochsalzlösung enthalten sein. Ein bevorzugtes Mittel enthält 120 g Harnstoff und 5 g Ascorbinsäure oder Zitronensäure pro/1 physiologische Kochsalzlösung. Ein weiteres bevorzugtes Mittel besteht aus einer gesättigten Lösung von Harnstoff in einer physiologischen Kochsalzlösung, die zusätzlich 2 bis 5 Gew.-% Ascorbinsäure oder Zitronensäure und 1 Gew.-% Natriumbicarbonat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung enthält. Ein Mittel, das aus 45 Gew.-% Harnstoff, 8 bis 9 Gew.-% Ascorbinsäure, 1 bis 2 Gew.-% Natriumbicarbonat und 45 Gew.-% physiologische Kochsalzlösung besteht, ist besonders bevorzugt.

Das Mittel gegen Krebs kann hergestellt werden, indem man Harnstoff und gegebenenfalls eine physiologisch verträgliche Säure, vorzugsweise Ascorbinsäure und/oder ein physiologisch verträgliches Bicarbonatsalz, vorzugsweise Natriumbicarbonat oder eine andere Puffersubstanz in sterilem pyrogenfreiem Wasser oder in einer physiologischen Kochsalzlösung löst. Besonders bevorzugte Ausführungsfor-men des Verfahrens sind in den Patentansprüchen 13 bis 15 angegeben.

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Nachstehend wird beispielshaft beschrieben, wie das er-findungsgemässe Mittel hergestellt werden kann.

Beispiel 1

120 g Harnstoff wurden in einem Liter physiologische Kochsalzlösung bei 40 °C gelöst. Von Zeit zu Zeit wurde umgerührt. Anschliessend wurden 5 g Ascorbinsäure hinzugefügt, die ebenfalls aufgelöst wurde. Die sterile Lösung wurde in sterile Behälter zu 5 ml eingefüllt.

Beispiel 2

Harnstoff wurde bis zur Sättigung in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst, wobei die Lösung während 2 Tagen bei 40 °C gehalten wurde. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Anschliessend wurden 2 bis 5 Gew.-% Ascorbinsäure und 1 Gew.-% Natriumbicarbonat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, zur Lösung hinzugefügt. Das Produkt wurde filtriert und in sterile Behälter eingefüllt.

Die pharmakologische Wirksamkeit einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Mittels gegen Krebs wurde überprüft, indem das aszitische Karzinom von Ehrlich (A.K.E.) bei weissen Mäusen mit einer Lösung behandelt wurde, die aus 45 Gew.-% Harnstoff, 8 bis 9 Gew.-% Ascorbinsäure, 1 bis 2 Gew.-% Natriumbicarbonat und 45 Gew.-% physiologische Kochsalzlösung bestand.

Es wurde das Ehrlich-Karzinom in seiner aszitischen Form behandelt, wobei als Versuchstier die weisse Maus, Rasse Swiss, ausgewählt wurde. Es handelte sich um ein Adenokarzinom, das von einem Mamma-Tumor der weiblichen Maus erhalten und durch wiederholte Passagen mit intraperitonealer Inokulation an die aszitische Situation ange-passt wurde. Die Biopathologie des A.K.E. ist gut bekannt. Wenn die Inokulations-Dosis 2 x 106 Zellen beträgt, stellt sich die Periode maximalen Wachstums zwischen dem sechsten und dem zehnten Tag ein. Die höchste Mitosenzahl stellt sich am achten Tag und die grösste Zellenanzahl am zwölften Tag ein.

Es wurden 80 Mäuse ausgewählt, 40 weibliche und 40 männliche gleichen Gewichts, die zwei Versuchsgruppen mit je 40 Tieren bildeten. Die Weibchen erhielten 1 x 106 Zellen und die Männchen 2 x 106 Zellen des A.K.E. Die eingespritzten Zellen waren in PBS-Lösung hergestellt worden. Jede Maus wurde zur individuellen Wiedererkennung gekennzeichnet.

Jede der beiden Gruppen zu 40 Tieren wurde in vier Sub-gruppen zu 10 Tieren aufgeteilt. In jeder Gruppe diente eine der Subgruppen zur Kontrolle, während die anderen drei Subgruppen mit 5,0,10,0 bzw. 15,0 mg der obengenannten Lösung pro Spritze behandelt wurden. Die behandelten Mäuse erhielten eine Spritze täglich.

Während des Experiments wurden einige unbehandelte Kontrolltiere und einige behandelte Tiere getötet, um den Tumor der Tiere zu beobachten. Die unbehandelten Tiere wiesen einen Tumor bzw. ein Karzinom auf, das durch die Existenz von aszitischer Flüssigkeit in der Bauchhöhle gekennzeichnet war. Unter der Wirkung der Behandlung veränderten sich die biopathologischen Charakteristika, so dass bei den behandelten Tieren keine Aszites entstand. Tatsächlich wurde bei keinem der getöteten behandelten Tiere Aszites festgestellt. Hingegen wurde eine Milzvergrösserung mit nicht-tumoralen Anzeichen und einer grossen Menge weissli-cher Knöpfe wahrscheinlich endothelialer Netz-System-Art festgestellt. Die behandelten Tiere, die am Anfang des Experiments getötet wurden, hatten einen soliden, sehr gut begrenzten Tumor, der das Bauchfell berührte, hingegen die Bauchorgane nicht. Bei der makroskopischen Beobachtung der behandelten, sezierten Tiere fiel das geringere Tumor-

Wachstum auf, die weniger starke neoplastische Invasion, die Milzvergrösserung und die Nicht-Beteiligung von Leber, Milz, Nieren, Lungen, usw. Die Milz war normalerweise 2 x 0,4 cm gross, mit weisslichen, nicht-tumoralen Knöpfen im Parenchym. Die Hoden etc. waren normal. Bei den am Ende des Versuchs getöteten Tieren war anatomopatholo-gisch alles normal.

Der Regressions- und Absorptions-Prozess scheint sich in einer Spanne von etwa 2 Monaten zu vollziehen.

Von den Tieren, die während des Versuchs nicht getötet wurden, um den Tumor bzw. das Karzinom zu beobachten, wurden die Todesdaten vermerkt und die Sterblichkeitskurven erstellt. Die Kontrolltiere begannen 14 Tage nach der Inokulation der Tumorzellen zu sterben. Das letzte dieser Tiere starb am 19. Tag. Bei den behandelten Versuchsgruppen erzielte man am 19. bzw. am 20. Tag nach der Inokulation eine Uberlebensrate von 80%.

Man ging von der Inokulation von 1 x 106 und 2 x 106 Tumorzellen bei jedem Tier aus; nach der Feststellung der oben gezeigten Ergebnisse erhöhte man auf 8 x 106 Zellen, eine Menge, die in der onkologischen Forschung bis jetzt selten eingesetzt wurde; trotzdem waren die erreichten Resultate beachtlich, wie durch die Überlebensraten (55 bis 75%) und durch die Leichenuntersuchungen festgestellt werden konnte.

Es scheint eine Beziehung zwischen Dosis und Tumor zu bestehen; die Dosis muss sich von vornherein schon den an-atomopathologischen Zeichen, der Ausbreitung usw., anpassen, sonst wären die Ergebnisse schlechter.

Es wurde auch die prophylaktische Wirkung erforscht, indem Mäuse am Anfang des Versuchs behandelt wurden und dann nicht mehr. Der Tumor entwickelt sich normal. Dies deutet daraufhin, dass der Harnstoff keine prophylaktische Wirkung zeigt.

In sehr fortgeschrittenen Stadien, wenn ein Tier schon eine allgemeine Karzinomatose aufweist, wird die Regression der Schäden nicht mehr erreicht, möglicherweise wegen des hervorgerufenen organischen Verfalls.

Betrachtet man den anatomopathologischen Befund, die Überlebensrate, die Abwesenheit von Schäden bei den Überlebenden und die Erscheinung der Hyperplasie des endoteli-alen Netz-Systems, so kann zweifellos auf die antineoplasti-sche Wirkung des Harnstoffs geschlossen werden.

Mit dem erfindungsgemässen Mittel gegen Krebs wurden auch Versuche in reinen Zellkulturen im Hühner-Embryo mit menschlichen Karzinomen durchgeführt. Zellkulturen, die mit einer bestimmten Technik vorbereitet werden, so dass kein Tumor-Strumma entsteht, und da bekanntlich auch kein endotheliales Netz-System existiert (das Hühnerembryo besitzt keines), ist eine immunologische Reaktion unmöglich. Es wurde eine deutliche Involution des Tumors festgestellt und Zellen in allen möglichen involutiven Stadien vorgefunden, und in manchen Fällen verschwand der Tumor vollkommen.

Es wurden Gruppen von Krebspatienten im Endstadium mit dem erfindungsgemässen Mittel gegen Krebs behandelt, bei welchen folgende Resultate festgestellt werden konnten:

1. Kachektische, unterernährte Patienten in der Endphase bekamen in den ersten Tagen der Behandlung wieder Appetit und die für den Krebskranken in der Endphase typische Anorexie hörte auf. In vielen Fällen konnte wieder ein ganz normales Leben geführt werden. Manche der Patienten hielten Märsche von mehreren Kilometern aus.

2. Bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung sehr pathologische Laborbefunde aufwiesen, trat eine Normalisierung letzterer ein. Rote Blutkörper, Hämatokrit, Blutkörperwert usw. normalisierten sich.

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Das veränderte Proteinogramm — erhöhte a-2, usw., normalisierte sich ebenfalls. Dasselbe galt für die Transaminasen und Phosphatasen. Manchmal normalisierte sich bei Bauchspeicheldrüsen-Tumoren, die von Hyperglykämie begleitet wurden, der Glykosewert wieder.

3. Die Schmerzen verschwanden in 3/4 der Fälle.

4. Die Blutungen-Hämoptyse, Hämatemese, Hämaturie usw. verschwanden meistens bei den ersten verabreichten Dosen.

5. Ergüsse in irgendeiner Körperhöhle, z.B. im Brustfell, Aszites usw. heilten oft ohne Entleerung.

6. Tumorale Verstopfungen irgendeines Verdauungs-Trakts, von der Speiseröhre bis zum Mastdarm, dehnten sich aus und öffneten sich unter der Wirkung des erfindungsgemässen Mittels, indem die prästenotische Erweiterung nachgab und die Funktion sich wieder einstellte. So verschwand die Dysphagie bei Speiseröhrentumoren. Es konnten auch Cholestomien bei Darm-Tumoren vermieden werden, usw. Dies alles konnte radiologisch nachgewiesen werden.

7. Das Verschwinden osteolytischer und oesteophyti-scher, metastasischer oder ursprünglicher Läsionen der Knochen wurde radiologisch festgestellt. Oft wurde der gesamte Knochen wieder aufgebaut.

8. Multiple hämatogene Lungenmetastasen verschwanden manchmal ganz und konnten durch radiologische Untersuchung nicht mehr nachgewiesen werden.

9. Bronchialtumore, die ins Bronchiallicht hervorragten, verminderten sich, wie durch Bronchoskopie festgestellt wurde, und es kam bis zum Verschwinden der tumoralen Masse. Das alles konnte durch TAC (tomographia acial computarizata; Scanner), Planigraphien usw. nachgewiesen werden.

10. Luftröhrentumore verschwanden ganz, mit negativem anatomopathologischen Befund, der seit einigen Jahren bis zum Zeitpunkt der Patentanmeldung besteht. Es konnte so die totale oder subtotale Laryngektomie vermieden werden.

11. Vor kurzer Zeit diagnostizierte Mamma-Tumore wurden anatomopathologisch negativ.

Die Behandlungen der Patienten zeigten, dass das erfin-dungsgemässe Mittel praktisch nicht toxisch und gut verträglich ist. Es wurden keine unerwünschten Nebenwirkungen festgestellt.

In weiteren Untersuchungen wurde festgestellt, dass das erfindungsgemässe Mittel, enthaltend Harnstoff, in sterilem pyrogenfreiem Wasser oder in einer physiologischen Kochsalzlösung nicht nur gegen Krebs, sondern auch gegen die nachstehend angegebenen Krankheiten erfolgreich eingesetzt werden kann. Die bisher unbekannten Indikationen des Harnstoffs sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

1. Neoplastische Krankheiten:

Krebs, Leukämie und Hodgkinsches Syndrom inbegriffen.

2. Immunologische Mängel:

Immunodefizienz-Syndrom SIDA und kongenitale und erworbene Immuno-Mängel inbegriffen.

3. Zellen-Toxikose, infektiös oder nicht, die sogenannte Zellentoxikose durch chemisch-toxische Wirkungen inbegriffen (z.B. das toxische Syndrom durch Intoxikation mit chemisch verunreinigtem Rapsöl hervorgerufen).

4. Genetische Veränderungen, sowohl somatisch wie erblich, die fenilpiruvische Idiotie und andere inbegriffen.

5. Viruserkrankungen: Herpes jeglicher Etiologie, Häpa-titis, Kinderlähmung.

6. Bakteriostatisch und bakterizid.

7. Dermatologische Erkrankungen, allergisch oder nicht, auch solche unbekannter Ursache, Lepra, Lupus, Krätze, Haarausfall.

8. Pilze, Pitiriasis, Athletenfuss und Mykosen im allgemeinen.

9. Arteriosklerose.

10. Diabetes.

11. Degenerative Erkrankungen des Z.N.S., wie laterale amiotrophische Krankheit, Multiple Sklerose, späte Syphilis, usw., Syringomyelie.

12. Rheumatologische Krankheiten vom Typ der Arthritis rheumatoides, Poliartikuläres akutes Rheuma usw., Hyperurikämien inbegriffen.

13. Chronische Verstopfung.

14. Blutungen.

15. Analgesische Wirkung.

16. Frühe Krebsdiagnose.

17. Erkrankungen der Atemwege:

— allergisch und nicht allergisch

— Bronchialasthma

— allergische Rhinitis

— Heuschnupfen

— Choriza

— chronische Bronchitis

— Bronchiektasien

— Sylikose und andere Berufskrankheiten der Atemwege

— Enphysem

— Pneumonien, Pneumonitis

— Tuberkulose

— Sinusitis

— chronische Laryngitis

— chronische Pharyngitis.

18. Krankheiten der Mundhöhle: Pyorrhoe, Karies, Prophylaxe und Heilung des Zahnausfalls.

19. Geriatrie: Allgemeines Tonikum, Verlangsamung des Alterungsprozesses, Steigerung der Lebensqualität bei Greisen.

20. Appetitmangel.

21. Hämorrhoiden.

22. Zur Narbenbildung in posttraumatischen Stadien, sei es chirurgisch oder durch Unfall. Langsame Geschwüre.

23. Entzündungen.

24. Wiederherstellung des sexuellen Funktionalismus — Impotenz.

25. Gynäkologische Erkrankungen:

— Blutungen

— Amenorrhoen

— Dysmenorrhöen

— Leukorrhoen

— Fibrozystische Mastopathie.

26. Multiple Neurofibromatose und andere Fibromato-sen.

27. Gutartige Tumore (Pappyllomen, Warzen, Adenomen, Fibromen, Meningiomen, Polypen, Cheloiden etc.).

28. Keratolyse.

29. Funktionsmängel des Verdauungsapparates:

— Ulcus

— Hyperchlorhydrien

— Meteorismus

— Atonien der glatten Muskelfaser

— Hypotonischer Magen

— Ulcerose Kolitis.

30. Funktionsmängel der Gallenblase und der Gallenwege:

— Cholagog

— Choleretisch.

31. Degenerationskrankheiten der Leber.

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32. Antianämisch, Eisenmängel, Aplastische Anämien, durch chemische Produkte hervorgerufene, oder andere Ursachen.

33. Pruritusstillend.

34. Jugendakne und andere Arten.

35. Akute und chronische Prostatitis.

36. Neuritis und Polineuritis und andere Krankheiten des P.NS.

37. Verbrennungen.

38. Erfrierungszustände.

39. Endemischer Kropf und andere.

40. Hypertiroidismus.

41. Hypotiroidismus.

42. Syndrom der korticorrhenalen Insuffizienz, durch Medikamente hervorgerufen und andere.

Das erfindungsgemässe Mittel gegen Krebs wird in der Regel intramuskulär durch tiefe intraglutale Spritze verabreicht. Eine sehr verdünnte Lösung des Harnstoffs in einer physiologischen Kochsalzlösung kann auch intravenös verabreicht werden, jedoch ist eine intramuskuläre Spritze bevorzugt. Vorzugsweise wird ein Mittel verwendet, das aus 45 Gew.-% Harnstoff, 8 bis 9 Gew.-% Ascorbinsäure, 1 bis 2 Gew.-% Natriumbicarbonat und 45 Gew.-% physiologische Kochsalzlösung besteht. Diese Lösung wird in der Regel täglich in einer Menge zwischen 0,05 cc(ml) und 5 cc(ml) eingespritzt.

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Claims

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1. Mittel gegen Krebs, enthaltend Harnstoff in sterilem, pyrogenfreiem Wasser oder in einer physiologischen Kochsalzlösung.

2. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend freien Harnstoff in sterilem, pyrogenfreiem Wasser oder in einer physiologischen Kochsalzlösung.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend ausschliesslich den Harnstoff in dem Wasser oder in der Kochsalzlösung.

4. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend zusätzlich eine physiologisch verträgliche Säure, vorzugsweise Ascor-binsäure.

5. Mittel nach einem der Ansprüche 1,2 oder 4, enthaltend zusätzlich ein physiologisch verträgliches Bicarbonat-salz, insbesondere Natriumbicarbonat.

6. Mittel nach einem der Ansprüche 1,2,4 oder 5, enthaltend 120 g Harnstoff und 5 g Ascorbinsäure pro Liter physiologische Kochsalzlösung.

7. Mittel nach einem der Ansprüche 1,2,4 oder 5, bestehend aus einer gesättigten Lösung von Harnstoff in einer physiologischen Kochsalzlösung, die, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, zusätzlich 2 bis 5 Gew.-% Ascorbinsäure und 1 Gew.-% Natriumbicarbonat, enthält.

8. Mittel nach einem der Ansprüche 1,2,4 oder 5, bestehend aus 45 Gew.-% Harnstoff, 8 bis 9 Gew.-% Ascorbinsäure, 1 bis 2 Gew.-% Natriumbicarbonat und 45 Gew.-% physiologische Kochsalzlösung.

9. Verfahren zur Herstellung eines Mittels gegen Krebs, gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Harnstoff in sterilem, pyrogenfreiem Wasser oder in einer physiologischen Kochsalzlösung löst.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Harnstoff und eine physiologisch verträgliche Säure und/oder ein physiologisch verträgliches Bicarbonat-salz in sterilem, pyrogenfreiem Wasser oder in einer physiologischen Kochsalzlösung löst.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als physiologisch verträgliche Säure Ascorbinsäure verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als physiologisch verträgliches Bi-carbonatsalz Natriumbicarbonat verwendet.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 120 g Harnstoff und 5 g Ascorbinsäure pro Liter physiologische Kochsalzlösung löst.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Harnstoff bis zur Sättigung in einer physiologischen Kochsalzlösung löst, die Lösung während 2 Tagen bei 40 °C stehen lässt, den gebildeten Niederschlag entfernt, anschliessend, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, 2 bis 5 Gew.-% Ascorbinsäure und 1 Gew.-% Natriumbicarbonat zur Lösung hinzufügt und die Lösung filtriert.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung herstellt aus 45 Gew.-% Harnstoff, 8 bis 9 Gew.-% Ascorbinsäure, 1 bis 2 Gew.-% Natriumbicarbonat und 45 Gew.-% physiologische Kochsalzlösung.