CH685282A5 - Antigeschwulstmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung. - Google Patents
Antigeschwulstmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung. Download PDFInfo
- Publication number
- CH685282A5 CH685282A5 CH2033/93A CH203393A CH685282A5 CH 685282 A5 CH685282 A5 CH 685282A5 CH 2033/93 A CH2033/93 A CH 2033/93A CH 203393 A CH203393 A CH 203393A CH 685282 A5 CH685282 A5 CH 685282A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- ppm
- content
- water
- tumor
- deuterium content
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 39
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 31
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 4
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 2
- 241000047703 Nonion Species 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 13
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 5
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021559 Fruit Juice Concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 4
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 2
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- -1 2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl Chemical group 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100102504 Caenorhabditis elegans ver-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 238000012270 DNA recombination Methods 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012174 carbonated soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 244000038280 herbivores Species 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 108700024543 mos Genes Proteins 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000031539 regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 685 282 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Antigeschwulstmittel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Im Kampf gegen die bösartigen Geschwulstkrankheiten werden heute bereits zahlreiche Methoden angewendet (chirurgische Eingriffe, Bestrahlung, Hormonbehandlung, Cytostatika), die in Kombination mit den in der Diagnostik erzielten Ergebnissen in den vergangenen Jahren einen bedeutenden Fortschritt gebracht haben. Trotz der erreichten Erfolge haben die gegenwärtig eingesetzten Methoden jedoch zahlreiche Nachteile.
Der primäre Grund dafür ist, dass, da der molekulare Mechanismus der Zellteilung unbekannt ist, mit den zur Verfügung stehenden Mitteln nur in inadäquater Weise in den Verlauf der Krankheit eingegriffen werden kann. Der zur Heilung führende Weg oder die Verlangsamung des Krankheitsverlaufes ist daher häufig mit der Entfernung von Organteilen, im Falle der Verwendung von Cytostatika mit Störungen der Blutbildung verbunden usw.
Die wahre Lösung kann nur in Kenntnis der molekularen (submolekularen) Prozesse gefunden werden, die beim Beginn der Zellteilung eine Schlüsselrolle spielen.
Durch die Entwicklung der Molekularbiologie, der DNA-Rekombinationstechnik in vitro ist die Forschung dem Ziel, die die Regulierung bestimmenden Prozesse zu erkennen und in diese Prozesse eingreifend die Geschwulstkrankheiten zu heilen, näher denn je.
Unter Berücksichtigung der neuesten Erkenntnisse der Molekularbiologie kann die Folgerung gezogen werden, dass vor der Teilung in der Zellmembran das Na+/H+-Transportsystem aktiviert wird, das H+ aus der Zelle austreibt und dafür Na+ aufnimmt [P. N. A. S 79, 7778-7782 (1982)]. Im Verlauf dieses Prozesses sinkt die H+-lonenkonzentration in der Zelle (der pH-Wert steigt an); dies wird für ein der Zellteilung vorangehendes, regelmässig ablaufendes Phänomen gehalten und mit dem Beginn der Zellteilung in kausalen Zusammenhang gebracht. Die Folgerung, dass die Aktivierung des Na+/H+-Systems für den Beginn der Zellteilung unabdingbar ist, wird durch zahlreiche Experimente gestützt.
Es wurden Mutantenzellinien hergestellt, in denen das Na+/H+-Transportsystem nicht funktionierte. Dabei wurde beobachtet, dass infolge der Mutation die Zellen ihre Teilungsfähigkeit im sauren und neutralen pH-Bereich verloren [P. N. A. S. 81, 4833-4837 (1984)].
Um zu erforschen, über welche Mechanismen die Weiterleitung des Zellteilungssignals erfolgt, wurde die Wirkung von Wachstumsfaktoren untersucht. Diese Versuche zeigten, dass das Na+/H+-System durch die Wachstumsfaktoren aktiviert wird [Nature 304, 645-648 (1983)].
Der Zusammenhang zwischen dem aktivierten Na+/H+-System und dem Tumorcharakter der Zellinie wurde durch zwei Versuchsserien nachgewiesen. Einesteils wurde festgestellt, dass in einer durch Mutation hergestellten Tumorzellinie der pH-Wert höher war als in der Ausgangszellinie [P. N. A. S. 84, 2766-2770 (1987)], zum anderen konnte ein unmittelbarer Zusammenhang zwischen der Funktion der Onkogene und der in der Zelle eintretenden pH-Verschiebung gefunden werden, weil die Injektion eines durch das Ha-ras-Onkogen kodierten Eiweisses in die Zelle beziehungsweise die Expression der V-mos- und Ha-ras-Onkogene über die Aktivierung des Na+/H+-Systems den pH-Wert der Zeile ebenfalls in die alkalische Richtung verschoben [Mol. Cell. Bioi. 7, 1984-1988 (1987); Gene 54, 147-153 (1987)].
Neben dem Na+/H+-System rief auch die Aktivierung eines anderen, an die Membran gebundenen H+-Transportsystems ähnliche Veränderungen hervor. In diesem Experiment wurde aus Hefe das Gen der ATPase isoliert und mit diesem eine Maus- und eine Affenzellinie transformiert. Das Gen wurde expri-miert, und sein Produkt, die ATPase, trieb kontinuierlich die H+-lonen aus der Zelle aus, wodurch der pH-Wert der Zelle anstieg. Das wirklich überraschende Ergebnis dieses Versuches war, dass die mit dem ATPase-Gen der Hefe transformierten Zellen Tumorcharakter annahmen [Nature 334, 438-440 (1988)].
Dieser Versuch beweist, dass die Induktion der Zellteilung nicht nur an die Aktivierung des Na+/H+-Systems gebunden ist, sondern ganz allgemein die Aktivierung jedes Systems, das die H+-lonen aus der Zelle treibt, als Signal zum Beginn der Zellteilung dienen kann.
Als eine einfache Erklärung der beschriebenen Erscheinungen wurde angenommen und auch untersucht [J. Exp. Biol. 124, 359-373 (1986); Cancer Cells 3, 409-415 (1985)], dass der in der Zelle eintretende pH-Anstieg die Zeilteilung auslöst. Das wird jedoch durch die Experimente widerlegt, in denen der pH-Anstieg auf künstlichem Wege hervorgerufen wurde, dies allein jedoch die Proliferationsaktivität der Zelle nicht erhöhte.
Die beschriebenen molekularen Prozesse sind interpretierbar, wenn man die mögliche Rolle untersucht, die der Wasserstoff und sein Isotop, das Deuterium (D), in der Regulierung der beschriebenen Prozesse haben können.
In der Natur ist das Verhältnis des Wasserstoffs mit der Massezahl Eins und des Deuteriums mit der Massezahl Zwei 6000:1. Wegen des zwischen ihnen bestehenden Masseunterschiedes von 100% verhalten sich die beiden Isotope in chemischen Reaktionen unterschiedlich. Es ist eine allgemein anerkannte Tatsache, dass die an chemischen Reaktionen teilnehmenden D-Bindungen infolge des Isotopeffektes langsamer aufbrechen, zur Umwandlung eine höhere Aktivierungsenergie benötigen [Miklós Si-monyi und Ilona Fitos; Isotopeffekt in chemischen Reaktionen (in ungarisch), A kémia üjabb eredményei 46, 8-129 (1980)]. Auch bei Enzymreaktionen kann gemessen werden, dass die Reaktionen mit dem leichteren Isotop des Wasserstoffs 4-5 mal so schnell ablaufen [Biochem. Pharmacol. 30, 3089-3094 (1981)]. Auch die Wirkung des Deuteriums in biologischen Systemen wurde sehr ausführlich untersucht
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 685 282 A5
[Katz, J. J. und Crespi, H. L.: Isotope Effects in Biological Systems (eds. Collins, C. J. und Bowman, N. S.), A. C. S. Monograph 167, Van Nostrand Reinhold, New York 1971, 286-363]. Diesen Experimenten ist gemeinsam, dass sie nicht mit der in der Natur vorkommenden Deuteriummenge rechnen, sondern die Wirkung des Deuteriums meistens nach Zusatz einer hohen Konzentration von D2O untersuchen. Es ist eine allgemeingültige Feststellung, dass das D Vermehrung und Wachstum von Bakterien, Hefen, Algen und Pflanzen hemmt. Säugetiere können höchstens eine D20-Konzentration von 35% tolerieren, eine höhere Konzentration ist tödlich für sie.
In diesen Versuchen wurde das 100-10 OOOfache der natürlichen D-Konzentration angewendet, und die in der Natur vorkommende D-Konzentration wurde nicht berücksichtigt.
Zahlreiche Beobachtungen beweisen, dass die D-Konzentration an den unterschiedlichen Punkten der Erde unterschiedlich ist [Stable Isotope Hydrology (eds. Gat, J. R. und Gonfiantini, R.) 105-113, International Atomic Energy Agency, Vienna, 1981], und dass Pflanzen - so auch Algen - fähig fähig sind, die beiden Isotope zu unterscheiden und den Wasserstoff in ihrem Organismus anzureichern [Schiegl, W. E. und Vogel, J. C., Earth and Planet. Sei. Letters 7, 307-313 (1970); Ziegler, H. et al., Planta 128, 85-92 (1976)]. Infolge dieser Prozesse schwankt zum Beispiel die D-Konzentration in den pflanzenfressenden Lebewesen innerhalb enger Grenzen abhängend davon, welche Pflanzen in welcher Menge aufgenommen wurden, und im Fall des Menschen lässt sich bestimmen, wo die verzehrten Pflanzen angebaut wurden. Messungen ergaben, dass in den Tropen der Deuteriumgehalt der Niederschläge 155-160 ppm beträgt, während in den gemässigten Zonen nur 120-150 ppm gemessen wurden. Das spiegelt sich auch im Deuteriumgehalt der Pflanzen wieder. Der Unterschied kann bis zu 10-20% ausmachen. Obwohl diese Erscheinungen beobachtet wurden, ist nach dem heutigen Stand der Technik dem in den biologischen Systemen vorhandenen Deuterium niemals eine Bedeutung beigemessen worden.
Ziel der Erfindung war die Entwicklung eines Mittels, mit dem den Geschwulstkrankheiten vorgebeugt werden beziehungsweise die Teilung der wuchernden Zellen aufgehalten werden und dadurch die Heilung der Geschwulstkrankheit ermöglicht werden kann.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass das in der Natur in den lebenden Systemen in sehr niedriger Konzentration (120-160 ppm) vorkommende Deuterium für die Aufrechterhaltung des normalen Tempos der Zellteilung unentbehrlich ist, der D-Mangel hingegen den Zellteilungszyklus verlängert. Es wurde erkannt, dass das Deuterium als Element eines submolekularen Regulationssystems über den Anstieg seiner auf Wasserstoff bezogenen relativen Konzentration die Zellteilung auslöst.
Die Erfindung beruht weiterhin auf der Erkenntnis, dass durch Gabe von Wasser oder wässrigen Lösungen, deren D-Konzentration geringer ist als die natürliche, zum Beispiel durch die Gabe von mit Wasser verminderten D-Gehalts verdünntem Obstkonzentrat, durch die Austauschprozesse ermöglicht wird, den Deuteriumgehalt des kranken Organismus zu senken und dadurch die Teilung der Tumorzellen aufzuhalten beziehungsweise einer Entstehung von Krebsgeschwülsten vorzubeugen.
Gegenstand der Erfindung sind demnach Antigeschwulstmittel, für die charakteristisch ist, dass sie als Wirkstoff Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm oder für den Verzehr durch den Menschen geeignete wässrige Lösungen mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm enthalten, gegebenenfalls zusammen mit Träger- und sonstigen Hilfsstoffen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Antigeschwulstmitteln. Für das Verfahren ist kennzeichnend, dass man als Wirkstoff Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm oder für den Verzehr durch den Menschen geeignete wässrige Lösungen mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm herstellt und gegebenenfalls mit Träger- und sonstigen Hilfsstoffen zu Arzneimitteln oder Heilgetränken formuliert.
Geeignete Formulierungen sind zum Beispiel Injektionslösungen, Infusionslösungen, Sirups, Getränke usw.
Das erfindungsgemässe Antigeschwulstmittel ist zur Heilung von Geschwulstkrankheiten geeignet. Die Grundlage dafür ist, dass durch Verabreichung der mit Wasser verminderten D-Gehaltes bereiteten Lösungen die D-Konzentration im Organismus sinkt, wodurch die Vermehrung der Geschwulstzellen zuerst langsamer wird und dann die Geschwulstzellen absterben, während die gesunden Zellen die niedrige D-Konzentration noch zu tolerieren vermögen.
Die Eignung des erfindungsgemässen Mittels zur Behandlung von Geschwulstkrankheiten wurde durch mit Wasser verringerten Deuteriumgehaltes vorgenommene Versuche in vitro und in vivo nachgewiesen. Die Ergebnisse sind in den Fig. 1 und 2 sowie in den Tabellen 1-4 zusammengefasst.
Fig. 1 zeigt die Vermehrung von L929-Mäusefibroblastzellen nach in der G1-Phase erfolgten Synchronisierung in Nährflüssigkeiten, die einmal mit Wasser verringerten Deuteriumgehaltes ( r •' 30 ppm), zum anderen mit Wasser normalen Deuteriumgehaltes (▼: 150 ppm) bereitet wurden.
Fig. 2 zeigt das Ergebnis der Bestimmung der relativen Anzahl von Lg29-Mäusefibroblastzellen, die in Nährflüssigkeiten eines Deuteriumgehaltes von 30-5000 ppm vermehrt wurden (a: 30; b: 150; c: 300; d: 600; e: 1250; f; 5000 ppm D).
Wasser verringerten D-Gehaltes wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt: Wasser wird elektrolysiert, der dabei entstehende Wasserstoff wird verbrannt. Auf diese Weise erhält man Wasser mit einem D-Gehalt von 30-40 ppm. Ausser diesem Wasser veringerten D-Gehaltes werden durch
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 685 282 A5
Verdünnen von normalem Wasser mittels 99,78%igem D2O auch Wasserproben mit einem höheren D-Gehalt als dem normalen hergestellt. Unter Verwendung dieser Wässer unterschiedlichen D-Gehaltes werden zur Aufrechterhaltung von Gewebekulturen in vitro geeignete Nährflüssigkeiten bereitet, indem zu jeweils einem Liter Wasser 10 g eines im Handel erhältlichen dehydratisierten Gemisches aus Aminosäuren, Vitaminen, Salzen und Basen (Dulbecco's MEM-Nährmedium, Codenr. 074-01600; Sigma, St. Louis, USA) sowie 110 ml Kälberserum gegeben werden. Diese Nährlösung enthält alle Verbindungen, die zur Aufrechterhaltung und Vermehrung der Zellkultur erforderlich sind.
Als erstes wurde die Vermehrung von L929-Mäusefibroblastzellen unter in vitro Bedingungen in Nährflüssigkeiten unterschiedlichen D-Gehaltes (30-5000 ppm) untersucht. Dabei wurde die Teilung von etwa 400 einzelnen Zellen verfolgt. Es ergab sich, dass der Anstieg der Zellenanzahl in Nährflüssigkeit verringerten D-Gehaltes um 15-20% geringer ist.
Anschliessend wurde untersucht, ob die D-Konzentration der Nährflüssigkeit auf den erneuten Beginn der Vermehrung von in der sog. G1-Phase angehaltenen (synchronisierten) Zellen einen Einfluss hat (Fig. 1). Aus der Abbildung ist ersichtlich, dass nach der Synchronierung die Vermehrung der Zellen in Nährflüssigkeit geringen D-Gehaltes ( ▼ : 30 ppm) 6-8 Stunden später begann und auch ihre Wachstumsrate niedriger war als in normalem Wasser der D-Konzentration von 150 ppm (y).
Zur Bestimmung der Zellenanzahl hat sich in den letzten Jahren die XTT-Methode allgemein durchgesetzt. Sie besteht darin, dass die Zellen zusammen mit 2,3-bis-(2-Methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-[(phenylamino)-carbonyl]-2H.-tetrazolium-hydroxyd (XTT) inkubiert werden. Diese Verbindung wird von den Zellen reduziert, und ihre reduzierte Form zeigt bei der Wellenlänge von 450 nm ein Absorptionsmaximum, d.h. ihre Menge ist photometrisch bestimmbar, und aus dem Wert ihrer optischen Densität (OD) lässt sich die relative Zellenanzahl bestimmen rCancer Research 48, 4827-4833 (1988)]. In den mit dieser Methode vorgenommenen Messungen wurde die Wirkung von sowohl über der natürlichen wie auch von unter der natürlichen D-Konzentration liegenden D-Konzentrationen (300-5000 ppm) auf die Vermehrung der Zellen untersucht (Fig. 2). Die Ergebnisse bestätigten, dass die Geschwindigkeit der Zellteilung in Nährflüssigkeit verminderten D-Gehaltes abnimmt, sie zeigten ferner, dass das 2-4fa-che (300 bzw. 600 ppm) der natürlichen Konzentration die Zeilteilung stimuliert. [Bei einer weiteren Erhöhung der Deuteriumkonzentration (1250 bzw. 5000 ppm) wird die sich aus dem Isotopeffekt ergebende hemmende Wirkung dominant.] Eine Wiederholung der Versuche mit 4 unterschiedlichen Zellinien brachten ähnliche Ergebnisse.
In der ersten Versuchsserie in vivo wurde untersucht, welchen Einfluss Trinkwasser verringerten D-Gehaltes auf die Entwicklung von Tumoren an Mäusen hat.
In CBA/Ca-Mäuse (zwei Gruppen von je 14 Tieren) wurde Humanbrustkrebs MDA-MB-231 beziehungsweise MCF-7 transplantiert. Die Kontrollgruppe erhielt normales Trinkwasser, während die behandelte Gruppe bereits einen Tag nach der Transplantation Wasser verringerten D-Gehaltes bekam. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
Die Wirkung von Wasser verringerten Deuteriumgehaltes auf die Entwicklung von Tumoren an Mäusen
Zellinie
MDA-MB-231
MCF-7
Tage
Kontrolle
Behandelt
Kontrolle
Behandelt
20
5/5
9/9
6/6
8/8
50
5/5
5/9
6/6
5/8
65
1/1
4/8
2/2
4/7
71
0/0
3/8
1/2
2/7
80
0/0
2/7
0/1
0/5
87
0/0
1/6
0/1
0/5
Die erste Zahl gibt die Anzahl der tumorkranken Tiere, die zweite die Anzahl der noch lebenden Tiere an.
Es ist ersichtlich, dass bei den 11 tumorinfizierten Tieren der beiden Kontrollgruppen (5 + 6) in einem einzigen Fall spontane Heilung eintrat, während alle anderen nach 71 beziehungsweise 80 Tagen eingingen. Demgegenüber war in den beiden behandelten Gruppen von 17 tumorinfizierten Tieren (9 + 8) bei 10 Tieren (59%) der Tumor verschwunden, und ein tumorkrankes Tier (das ist aus der Tabelle nicht zu entnehmen) überlebte das als letztes gestorbene Tier der Kontrollgruppe um 30 Tage. Das Trinkwasser der Tiere enthielt während der 3 Wochen Behandlungsdauer 30 ppm D, und bis zum Ende des Versuches wurde Wasser mit 110-120 ppm D verabreicht.
In einem weiteren Versuch wurde die Humanprostatageschwulst PC-3 in 44 CBA/Ca-Mäuse ver4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 685 282 A5
pflanzt. Die Behandlung begann am 32. Tag nach der Transplantation und wurde mit Trinkwasser eines D-Gehaltes von 94 + 5 ppm vorgenommen. Zu diesem Zeitpunkt war der durchschnittliche Tumordurchmesser 10,4 mm bei der Kontrollgruppe beziehungsweise 10,2 mm bei der zu behandelnden Gruppe. (Wird dieses Stadium zu Behandlungsbeginn unter Berücksichtigung des Verhältnisses von Körpermasse/Tumormasse auf menschliche Massstäbe übertragen, so entspricht das einem Menschen von 70 kg Körpermasse, der einen 3,5 kg schweren Tumor hat.) Die Behandlung wurde demnach bei einem sehr fortgeschrittenen Tumor begonnen, deswegen erreichten die in der Tabelle 2 zusammengestellten Ergebnisse auch nicht die im ersten Versuch erzielten. Die Tabelle zeigt die Anzahl der tumorkranken/allen Tiere sowie die durchschnittliche Entwicklung des Tumordurchmessers.
Tabelle 2
Prostatatumor PC-3
Tumorkranke/alle Tiere
Durchschn. Tumordurchmesser (mm)
Tage
Kontrolle
Behandelt
Kontrolle
Behandelt
32
22/22
22/22
10,4
10,2
39
17/17
19/20
14,6
11,1
46
13/13
17/19
22,4
17,5
53
9/9
11/14
21,7
15,0
60
6/7
10/13
23,8
15,0
67
3/4
10/13
16,7
18,0
74
3/4
7/10
24,0
18,1
81
3/4
5/8
28,6
18,0
88
2/3
5/8
37,0
16,6
Aus der Tabelle 2 ist ersichtlich, dass in der Kontrollgruppe von 22 Tieren am 88. Tag nach der Verpflanzung des Tumors noch 3 am Leben waren, das sind 13% der anfänglichen Anzahl. In der behandelten Gruppe waren von 22 Tieren am 88. Tag noch 8 Tiere (36%) am Leben. Zu diesem Zeitpunkt lebten 9% (2 Tiere) der tumorkranken Tiere in der Kontrollgruppe beziehungsweise 23% (5 Tiere) in der behandelten Gruppe. Bei 3 Tieren der behandelten Gruppe war ein Rückgang des Tumors zu verzeichnen. Auch die Daten des durchschnittlichen Tumordurchmessers bestätigen, dass zwischen der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe ein bedeutender Unterschied besteht.
In der folgenden Tabelle 3 ist die sich aus den Daten der Tabelle 2 ergebende kumulative Mortalität dargestellt.
Tabelle 3
Kumulative Mortalität auf Grund der Daten von Tabelle 2
Tage
32
39
46
53
60
67
74
81
88
Kontrolle
0
5
9
13
15
18
18
18
19
Behandelt
0
2
3
8
9
9
12
14
14
Es zeigt sich, dass in der behandelten Gruppe die Mortalität in jeder Phase des Experiments geringer war als in der Kontrollgruppe. Besonders ist hervorzuheben, dass bis zum 67. Tag nach der Transplantation in der behandelten Gruppe nur 9 Tiere eingegangen waren, während die Mortalität in der Kontrollgruppe zu diesem Zeitpunkt das Doppelte (18 Tiere) betrug. Die Bedeutung dieses Umstandes wird dadurch erhöht, dass sich in der Maus der Tumor in einer Woche entwickelt und dieser Zeitspanne der Tumorentwicklung beim Menschen etwa 200-300 Tage entsprechen. Die Daten der Tabelle 3 zeigen demnach, dass im Falle einer im Spätstadium begonnenen Behandlung beim Menschen die Überlebensdauer um mehrere Jahre verlängert werden kann.
In einem weiteren Tierversuch wurde Mäusen Dickdarmtumor HT-29 eingepflanzt. Die Behandlung mit Trinkwasser eines D-Gehaltes von 94 ± 5 ppm wurde am 24. Tag nach der Transplantation begonnen. In der Tabelle 4 sind die durchschnittlichen Tumorvolumenwerte angegeben. Die Kontrollgruppe enthielt 13 Tiere, wogegen die behandelte Gruppe 16 Tiere enthielt. Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass während der 90 Tage dauernden Behandlung die durchschnittlichen Tumorvolumenwerte in der behandelten Gruppe wesentlich niedriger waren als in der Kontrollgruppe.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 685 282 A5
Tabelle 4
Durchschnittliche Dickdarmtumorvolumina in m3 während einer 3 Monate dauernden Behandlung
Tage
1
20
35
55
70
85
90
B.
0,16
0,45
1,88
4,85
6,80
10,96
12,35
K.
0,16
0,81
2,28
5,82
8,09
19,48
20,74
B. = behandelt K. = Kontrolle
Die Ergebnisse der Tierversuche zusammenfassend kann gesagt werden, dass die unter den oben angegebenen Bedingungen vorgenommene Behandlung, wenn sie im Frühstadium der Krankheit begonnen wird, in etwa 50% der Fälle zur Heilung führt, während sie im Falle von schon stark entwickelten Tumoren die Überlebensdauer um 20-30% verlängert. Diese Ergebnisse können durch Verabreichung von Wasser mit geringerem D-Gehalt noch weiter verbessert werden.
Die erfindungsgemässen Mittel können neben dem Wirkstoff noch inerte, nicht-toxische flüssige Trägerstoffe enthalten. Sie können für die orale Darreichung (z.B. Lösung, Emulsion, Suspension usw.) oder die parenterale (Injektionslösung) oder die rektale Anwendung (Einlauf) geeignet sein, jedoch kann der Wirkstoff auch für die äusserliche Anwendung zum Beispiel als Salbe formuliert sein.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Arzneimittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem der Wirkstoff mit den inerten, anorganischen oder organischen Trägerstoffen vermischt und in eine galeni-sche Form gebracht wird.
Als Trägerstoff wird vorzugsweise Wasser oder Äthanol verwendet.
Die Mittel können ferner die in der Arzneimittelindustrie üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Netzmittel, Süssstoff und Aromastoffe, Puffer usw., enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Heilgetränke erfolgt in an sich bekannter Weise, indem der Wirkstoff mit den üblichen Grundstoffen der Erfrischungsgetränke- und Bierindustrie wie Fruchtsäften, Obstkonzentraten, Geschmacks-, Aroma- und Süssstoffen, ätherischen Ölen und anderen Zusatz- und Hilfsstoffen vermischt und in handelsübliche Form gebracht wird.
Die tägliche Dosis der erfindungsgemässen Mittel kann innerhalb eines weiten Bereiches schwanken und hängt von vielen Faktoren ab, zum Beispiel von der Aktivität des Wirkstoffes, vom Zustand und Alter des Kranken, von der Art der Geschwulst und dem Grad ihrer Bösartigkeit. Die tägliche Dosis für einen Patienten von 70 kg Körpermasse beträgt 1-2 Liter Flüssigkeit verringerten Deuteriumgehaltes; die D-Konzentration kann dabei zwischen 1 ppm und 140 ppm liegen. Um den Genusswert des Wassers zu erhöhen, können pro Liter z.B. 30-50 g Kohlehydrate sowie sonstige Geschmacks- oder Aromastoffe enthalten sein. Im Falle von Infusionslösungen kann die tägliche Dosis 1-6 Liter betragen, wobei die D-Konzentration ebenfalls innerhalb eines weiten Bereiches - zwischen 0,1 ppm und 110 pp - schwanken kann. Um eine Heilwirkung zu erreichen, muss angestrebt werden, die D-Konzentration im Wassergehalt des Patienten täglich um wenigstens 0,5 ppm zu senken. Die angegebenen Dosiswerte haben nur orientierenden Charakter, die jeweilige Dosis wird im konkreten Fall vom behandelnden Arzt festgelegt.
Die Erfindung hat folgende Vorteile:
a) ihre Anwendung ermöglicht es, über den gleichen Mechanismus in die Regulierung der Zellteilung einzugreifen, mit dem auch die Zelle ihre Teilung reguliert;
b) sie ermöglicht es, gegen Geschwulsterkrankungen vorzubeugen bzw. sie zu heilen;
c) die Mittel haben keine toxischen Nebenwirkungen;
d) bei ihrer Herstellung entstehen keine umweltschädlichen Abfälle;
e) die Herstellung der Mittel ist einfach;
f) da der Wirkstoff nicht mutagen ist, entstehen während der Behandlung keine mutanten Zellen. (Die bekannten Cytostatika sind zum grossen Teil starke Mutagene, was häufig zur Induktion neuerTumore führt.)
g) Die Anwendung der Mittel verursacht nicht nur eine Verzögerung der Krankheitsentwicklung, sondern die Heilung.
Die Erfindung wird im folgenden ohne Einschränkung des Schutzumfanges anhand der Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von Wasser verringerten D-Gehaltes durch Elektrolyse
15-20%ige wässrige Kalilauge wird mit Gleichstrom einer Spannung von 2-5 Volt elektrolysiert, wobei die Kathode und die Anode voneinander getrennt sind. Der sich an der Kathode abscheidende Wasserstoff verringerten D-Gehaltes wird aufgefangen und verbrannt. Das dabei entstehende Wasser wird kondensiert und gesammelt. Die D-Konzentration des erhaltenen Wassers beträgt 30-40 ppm. Sie kann durch erneute Elektrolyse auf 6-10 ppm verringert werden.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 685 282 A5
Mit dem Produkt kann der Flüssigkeitsbedarf von an Geschwulstkrankheiten Leidenden gedeckt werden. Das Produkt kann ferner als Ausgangsverbindung zur Herstellung von Verbindungen verringerten D-Gehaltes verwendet werden.
Da das Endprodukt des Verfahrens destilliertes Wasser ist, ist es empfehlenswert, damit es für Menschen trinkbar wird, mit den nötigen Salzen zu versehen. Eine für diesen Zweck besonders geeignete Salzzusammensetzung ist folgende: 1000 mg Na, 200 mg K, 160 mg Ca, 88 mg Mg, 650 mg P und 600 mg CI auf 1 Liter.
Beispiel 2
Herstellung von Wasser verringerten D-Gehaltes durch Destillation
Destilliertes Wasser wird in einem für fraktionierte Destillationen geeigneten Destillationsturm mit 30-50 Böden bei 50-60 mbar Druck und 45-50°C gekocht. Der Refluxwert wird auf 12-13 eingestellt, die Verdünnung im Sumpf ist zehnfach. Unter diesen Bedingungen ist die D-Konzentration im Kopfprodukt 20-30 ppm. Durch Erhöhen der Bödenzahl und/oder durch erneute Destillation kann der D-Gehalt des Wassers bis auf 1-10 ppm gesenkt werden.
Da das Endprodukt des Verfahrens destilliertes Wasser ist, ist es empfehlenswert, damit es für Menschen trinkbar wird, mit den notwendigen Salzen versehen werden. Zweckmässig wird die im Beispiel 1 angegebene Salzzusammensetzung verwendet.
Beispiel 3
Herstellung von physiologischer Kochsalzlösung verringerten D-Gehaltes
Zu einem Liter des gemäss Beispiel 1 oder 2 hergestellten destillierten Wassers werden 8,5 g NaCI gegeben. Diese physiologische Kochsalzlösung wird in erster Linie nach dem üblichen Sterilisierungs-verfahren als Infusion verwendet. Bei dieser Art der Formulierung des Wirkstoffes kann die tägliche Dosis - in schweren Fällen - auf 2-6 Liter erhöht werden.
Beispiel 4
Herstellung von Obstsäften verringerten D-Gehaltes
Das gemäss Beispiel 1 oder 2 hergestellte destillierte Wasser mit 20-30 ppm D-Gehalt wird in den im folgenden angegebenen Verhältnissen mit Wasser und Fruchtsaftkonzentrat vermischt.
a) 0,8 Volumenteile 20-30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,2 Volumenteile Fruchtsaftkonzentrat (die D-Endkonzentration beträgt etwa 45-50 ppm);
b) 0,5 Volumenteile 20-30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,3 Volumenteile Wasser + 0,2 Volumenteile Fruchtsaftkonzentrat (die D-Endkonzentration beträgt etwa 85-90 ppm);
c) 0,2 Volumenteile 20-30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,6 Volumenteile Wasser + 0,2 Volumenteile Fruchtsaftkonzentrat (die D-Endkonzentration beträgt etwa 105-110 ppm).
Wenn man von Wasser geringeren D-Gehaltes ausgeht, können Fruchtsaftgetränke geringeren D-Ge-haltes hergestellt werden.
Beispiel 5
Herstellung von aromatisierten kohlensäurehaltigen Erfrischungsgetränken verringerten D-Gehaltes
Das gemäss Beispiel 1 oder 2 hergestellte destillierte Wasser mit 20-30 ppm D-Gehalt wird in den im folgenden angegebenen Verhältnissen mit Wasser und Limonadenkonzentrat vermischt (Zusammensetzung: 50 g/l Zucker, 5 Vol.-% Apfelsinensaft, 6 g/l CO2, 1 g/l Zitronensäure, 500 mg/l Ascorbinsäure, 500 mg/l natürliche Aromastoffe).
a) 0,8 Volumenteile 20-30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,2 Volumenteile Limonadenkonzentrat (die D-Endkonzentration beträgt etwa 45-50 ppm);
b) 0,5 Volumenteile 20-30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,3 Volumenteile Wasser + 0,2 Volumenteile Limonadenkonzentrat (die D-Endkonzentration beträgt etwa 85-90 ppm);
c) 0,2 Volumenteile 20-30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,6 Volumenteile Wasser + 0,2 Volumenteile Limonadenkonzentrat (die D-Endkonzentration beträgt etwa 105-110 ppm).
Wenn man von Wasser geringeren D-Gehaltes ausgeht, können Erfrischungsgetränke geringeren D-Gehaltes hergestellt werden.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 685 282 A5
Beispiel 6
Herstellung von Bier mit verringertem D-Gehalt
Bei der Bierherstellung wird zur Malzbereitung die Gerste zunächst in Wasser verminderten D-Gehaltes (die D-Konzentration kann zwischen 0,1 ppm und 110 ppm liegen) eingeweicht und dann in einer Schichtdicke von 5-15 cm, bei guter Belüftung und niedriger Temperatur (5-15°C) gekeimt. Die gekeimte Gerste wird dann bei 56-75°C gedarrt, dann von den vertrockneten Malzkeimen befreit und gemahlen. Das gemahlene Malz wird mit der entsprechenden Menge an Wasser verringerter D-Konzentration (zwischen 0,1 ppm und 110 ppm) vermischt und bei 50-75°C gehalten. Dann wird die Flüssigkeit filtriert und mit Hopfen zur Bierwürze verkocht. Die gehopfte Bierwürze wird filtriert, gekühlt und dann mit vorvermehrter Hefe (Saccharomyces cerevisiae) geimpft. Die Hauptgärung dauert bei 5-6°C 10-14 Tage. Zur Nachgärung wird das Bier mehrere Wochen lang bei 0°C in luftdicht schliessenden Fässern gelagert. Das Bier wird nunmehr filtriert, in Flaschen abgefüllt und pasteurisiert. Der D-Gehalt des auf diese Weise hergestellten Bieres wird entscheidend vom D-Gehalt des verwendeten Wassers bestimmt, der auch den D-Gehalt des Ethanols und der sonstigen Komponenten beeinflusst.
Beispiel 7
Herstellung einer hydratierenden Krem verringerten D-Gehaltes
Die hydratierende Krem wird in an sich bekannter Weise hergestellt, jedoch wird Wasser verringerten D-Gehaltes verwendet. Das folgende Rezept gibt die Zusammensetzung einer üblichen hydratierenden Krem an:
Claims (8)
1. Antigeschwulstmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm und/oder für den Verzehr durch den Menschen geeignete wässrige Lösungen mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm enthalten, zusammen mit oder ohne Träger- und sonstigen Hilfsstoffen.
2. Mittel nach Anspruch 1 in Form von einer physiologischen Kochsalzlösung mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-100 ppm als Pharmazeutikum.
3. Mittel nach Anspruch 1 in Form von Fruchtsäften, Erfrischungsgetränken oder alkoholarmem oder alkoholfreiem Bier mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-100 ppm als Heilgetränk.
4. Verfahren zur Herstellung eines Antigeschwulstmittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm oder für den Verzehr durch den Menschen geeignete wässrige Lösungen mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm durch Elektrolyse und/oder Destillation herstellt und mit oder ohne Träger- und sonstigen Hilfsstoffen zu Arzneimitteln oder Heilgetränken formuliert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Arzneimittel mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm physiologische Kochsalzlösung herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Heilgetränke mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm Fruchtsäfte, Erfrischungsgetränke oder alkoholarmes oder alkoholfreies Bier herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Mittel als Injektionslösung, Infusionslösung, Sirup, Fruchtsaftgetränk oder als hydratierende Krem mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm formuliert.
8. Verwendung von Wasser mit einem D-Gehalt von 0,1-110 ppm zur Herstellung von Mitteln zum Vorbeugen gegen Tumorerkrankungen oder zum Heilen von Tumorkrankheiten.
unguentum hydrosum nonion unguentum stearini
550 g 150 g aqua destillata mit 30-40 ppm D-Gehalt 300 g
1000 g
8
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU913437A HU208084B (en) | 1991-10-31 | 1991-10-31 | Process for producing compositions suitable for curing tumorous diseases |
| PCT/HU1992/000036 WO1993008794A1 (en) | 1991-10-31 | 1992-09-28 | Pharmaceutical products for curing tumorous diseases and process for preparing same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH685282A5 true CH685282A5 (de) | 1995-05-31 |
Family
ID=10964023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH2033/93A CH685282A5 (de) | 1991-10-31 | 1992-09-28 | Antigeschwulstmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5855921A (de) |
| JP (1) | JP3569916B2 (de) |
| KR (1) | KR100253874B1 (de) |
| CN (1) | CN1045162C (de) |
| AT (1) | AT402692B (de) |
| BE (1) | BE1006186A3 (de) |
| CA (1) | CA2122612C (de) |
| CH (1) | CH685282A5 (de) |
| CZ (1) | CZ282379B6 (de) |
| DE (1) | DE4232465B4 (de) |
| DK (1) | DK170832B1 (de) |
| ES (1) | ES2077530B1 (de) |
| FI (1) | FI114010B (de) |
| FR (1) | FR2683148B1 (de) |
| GB (1) | GB2276086B (de) |
| HU (1) | HU208084B (de) |
| IT (1) | IT1255390B (de) |
| LU (1) | LU88175A1 (de) |
| NL (1) | NL194664C (de) |
| NO (1) | NO307031B1 (de) |
| SE (1) | SE513624C2 (de) |
| WO (1) | WO1993008794A1 (de) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0738114T3 (da) * | 1994-01-06 | 2001-11-26 | Hyd Kutato Fejleszto Ktf | Næringsmiddelprodukt til forebyggelse af udvikling af sygdomme og fremgangsmåder til fremstilling af dette |
| HU214593B (hu) * | 1994-03-23 | 1998-06-29 | HYD Kutató-Fejlesztő Kft. | Kozmetikai, higiéniai, valamint szépség- és testápoló készítmények és eljárás azok előállítására |
| DE4427690A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Bogdahn Ulrich Prof | Deuterium enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung als Zytostatikum oder Tumor-Therapeutikum |
| HU217418B (hu) * | 1995-04-20 | 2000-01-28 | László Kótai | Kémiai eljárás alacsony deutériumtartalmú víz előállítására |
| RU2083210C1 (ru) * | 1995-09-13 | 1997-07-10 | Николаева Ирина Сергеевна | Средство для профилактической, поддерживающей и восстановительной терапии развивающихся при старении и/или под воздействием патогенных факторов патологий, связанных с дистрофическим и дегенеративными изменениями органов и тканей |
| US6444238B1 (en) | 2000-03-10 | 2002-09-03 | General Cosmetics Corporation | Pain relief composition and method of relieving pain |
| HU226984B1 (en) * | 2001-12-12 | 2010-04-28 | Hyd Kutato Fejlesztoe Kft | Medical and food products for treating diabetes mellitus and process for producing thereof |
| ATE412906T1 (de) * | 2002-02-12 | 2008-11-15 | Univ California | Nichtinvasive messung der biosynthese- und abbaugeschwindigkeiten biologischer moleküle, die einer direkten probenahme unzugänglich oder nicht leicht zugänglich sind, durch einbau einer markierung in metabolische derivate und katabole produkte |
| US20060094057A1 (en) | 2002-07-30 | 2006-05-04 | Maro K. Hellerstein | Method for automated, large-scale measurement of the molecular flux rates of the proteome or the organeome using mass spectrometry |
| AU2002321678A1 (en) * | 2002-09-09 | 2004-03-29 | Boros Béla | Oxygen-enriched water, treated within a magnetic field and heavy water |
| JP4610337B2 (ja) * | 2002-09-13 | 2011-01-12 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 抗アテローム発生の指標としてのｉｎｖｉｖｏでの逆コレステロール輸送速度の測定方法 |
| WO2004042360A2 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | The Regents Of The Univeristy Of California | Deuterated glucose or fat tolerance tests for high-throughput measurement of the metabolism of sugars or fatty acids in the body |
| JP2004315487A (ja) * | 2003-04-17 | 2004-11-11 | Internatl Scient:Kk | 重水素減少水（スーパーライトウォーター）を原料とするスポーツドリンクの飲用による筋肉増強、及び製造方法。 |
| RO120171B1 (ro) * | 2003-05-23 | 2005-10-28 | Ioan Nedelcu | Produse cosmetice şi pentru igienă, procedeu de obţinere şi procedeu de aplicare a acestora |
| US7262020B2 (en) * | 2003-07-03 | 2007-08-28 | The Regents Of The University Of California | Methods for comparing relative flux rates of two or more biological molecules in vivo through a single protocol |
| RO120505B1 (ro) * | 2003-08-13 | 2006-02-28 | Institutul Oncologic Profesor Dr. Al. Trestioreanu | Metodă pentru stabilirea in vivo la animale de experienţă, a concentraţiei eficiente de apă sărăcită în deuteriu pentru tratamentul cancerului |
| US20050202406A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-09-15 | The Regents Of The University Of California | Method for high-throughput screening of compounds and combinations of compounds for discovery and quantification of actions, particularly unanticipated therapeutic or toxic actions, in biological systems |
| WO2005070438A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Igor Anatolievich Pomytkin | Pharmaceutical composition comprising water depleted of heavy isotopes 0-17 and 0-18 |
| TW200538738A (en) | 2004-02-20 | 2005-12-01 | Univ California | Molecular flux rates through critical pathways measured by stable isotope labeling in vivo, as biomarkers of drug action and disease activity |
| US20050226825A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-13 | Giampapa Vincent C | Topical composition for preventing and treating skin damage caused by UV light exposure |
| WO2005117566A1 (ja) * | 2004-06-03 | 2005-12-15 | Kunihiro Seki | 低重水素濃度食品の生産装置 |
| RO121676B1 (ro) * | 2004-08-18 | 2008-02-28 | Institutul Oncologic "Prof.Dr. Al. Trestioreanu" | Metodă de creştere a toleranţei organismului la tratamentul cu citostatice |
| BRPI0520020A2 (pt) * | 2005-02-08 | 2009-04-14 | Woodford Associates Ltd | bebidas alccoólicas enriquecidas com 1h2 16o |
| RS20070331A (sr) * | 2005-02-08 | 2009-03-25 | Woodford Asociates Ltd., | Bezalkoholno piće obogaćeno sa 1h216o |
| WO2006096082A1 (en) * | 2005-03-05 | 2006-09-14 | Sergey Pavlovich Soloviev | Cosmetic composition enriched with 1h216o |
| EP1855699B1 (de) * | 2005-03-11 | 2012-08-15 | Sergey Pavlovich Soloviev | Leichtes pharmazeutisches wasser und therapeutische zusammensetzungen und verfahren |
| CN101146448A (zh) * | 2005-03-11 | 2008-03-19 | 维达咨询有限公司 | 用于消毒无生命表面的组合物 |
| US20080103092A1 (en) * | 2005-03-11 | 2008-05-01 | Pomytkin Igor A | Methods for Intradermal, Transdermal or Transmucosal Delivery of Biologically Active Substances |
| RU2275920C1 (ru) * | 2005-04-01 | 2006-05-10 | Игорь Анатольевич Помыткин | Способ лечения новообразований |
| RU2287324C1 (ru) * | 2005-04-29 | 2006-11-20 | Тамази Владимирович Баззаев | Мазь для лечения ожоговых ран |
| US20060251576A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | The Regents Of The University Of California | Methods for measuring cholesterol metabolism and transport |
| TW200711660A (en) * | 2005-06-10 | 2007-04-01 | Univ California | Monitoring two dimensions of diabetes pathogenesis separately or concurrently (insulin sensitivity and beta-cell sufficiency): uses in diagnosis, prognosis, assessment of disease risk, and drug development |
| US20080299221A1 (en) * | 2005-12-12 | 2008-12-04 | Igor Anatolievich Pomytkin | Method for Decreasing Postprandial Glucose Excursion |
| EA014535B1 (ru) * | 2005-12-12 | 2010-12-30 | Тимантти Аб | Способ подавления аппетита и снижения объема поглощения пищи |
| US20080292719A1 (en) * | 2005-12-12 | 2008-11-27 | Igor Anatolievich Pomytkin | Method of Treating Metabolic Syndrome |
| HUP0900231A2 (hu) * | 2009-04-16 | 2010-11-29 | Hyd Rakkutato Es Gyogyszerfejlesztoe Kft | Allergiás betegségek kezelésére, gyógyítására alkalmas készítmények és eljárás azok elõállítására |
| DE102009017966A1 (de) | 2009-04-21 | 2010-11-04 | Renate Rohlf | Gesundheitsförderndes flüssiges Nahrungsmittel |
| US8658236B2 (en) * | 2009-08-21 | 2014-02-25 | Deuteria Beverages, Llc | Alcoholic compositions having a lowered risk of acetaldehydemia |
| JP6110846B2 (ja) * | 2011-05-27 | 2017-04-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としての重水素が導入されたトリペプチド |
| HUP1100290A2 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-28 | Hyd Rakkutato Es Gyogyszerfejlesztoe Kft | Combination compositions for the treatment of proliferative diseases |
| WO2013036885A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | The Regents Of The University Of California | Metabolic flux measurement, imaging and microscopy |
| ES2668678T3 (es) | 2011-12-07 | 2018-05-21 | Glaxosmithkline Llc | Procedimiento de determinación de la masa muscular esquelética corporal total |
| HUP1200552A2 (en) | 2012-09-21 | 2014-04-28 | Hyd Rakkutato Es Gyogyszerfejlesztoe Kft | Pharmaceutical compositions for the treatment of high blood pressure |
| US20150313266A1 (en) * | 2012-12-03 | 2015-11-05 | Igor Anatolievich Pomytkin | Food for the dietary management of burnout |
| US9134319B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-15 | The Regents Of The University Of California | Method for replacing biomarkers of protein kinetics from tissue samples by biomarkers of protein kinetics from body fluids after isotopic labeling in vivo |
| CN103462830A (zh) * | 2013-09-03 | 2013-12-25 | 大连世纪新源技术开发有限公司 | 超轻水多肽化妆品及其制备方法 |
| JP2017526638A (ja) * | 2014-06-30 | 2017-09-14 | ミトコンドリアル サブストレート インベンション リミテッドＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 認知機能向上のための栄養素溶液 |
| RU2601046C1 (ru) * | 2015-07-29 | 2016-10-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный университет" (ФГБОУ ВПО "КубГУ") | Способ снижения содержания дейтерия в пищевых сельскохозяйственных культурах |
| AU2017329108B2 (en) * | 2016-09-21 | 2022-07-07 | Botanical Water Technologies Ip Ltd | Isotopic compositions |
| CA3087342A1 (en) * | 2018-01-02 | 2019-07-11 | Botanical Water Technologies Ip Ltd | Isotopic enriched water |
| WO2019174659A1 (de) | 2018-03-15 | 2019-09-19 | Karl Bau Gmbh | Verfahren und anordnung zur herstellung von deuterium reduziertem wasser |
| CN112811559A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-05-18 | 江苏奥特泉超轻水饮料有限公司 | 一种低氘氢水及其制备方法及应用 |
| CN120078803A (zh) * | 2025-03-05 | 2025-06-03 | 江苏睿景生物技术有限公司 | 低氘水对肿瘤细胞生长抑制的作用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3807960A (en) * | 1969-08-04 | 1974-04-30 | V Thayer | Apparatus for enrichment of deuterium between water and hydrogen sulfide by countercurrent mass transfer |
| JPS53107408A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| JPS56141822A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-05 | Hitachi Ltd | Method for separating and recovering hydrogen isomer |
| US4411798A (en) * | 1980-05-27 | 1983-10-25 | Standard Oil Company | Process for separating D2 O from H2 O using surfactant systems |
| FR2552324B1 (fr) * | 1983-09-23 | 1985-11-22 | Ionescu Pantelimon Dumitru | Eau anticancereuse, procede pour sa realisation, outillage pour sa conservation, et methode pour le traitement du cancer |
| US4874780A (en) * | 1987-03-11 | 1989-10-17 | Norsk Hydro A.S. | Anticancer compounds |
| DE3717883A1 (de) * | 1987-05-27 | 1988-12-15 | Schiwa Gmbh | Verfahren und anordnung zur herstellung von physiologischen loesungen |
| EP0335918A1 (de) * | 1987-08-07 | 1989-10-11 | Mallinckrodt Diagnostica (Holland) B.V. | Radiotherapeutische oder diagnostische zusammensetzung, enthaltend eine wasserstoffhaltige verbindung |
| IL85312A (en) * | 1988-02-03 | 1991-08-16 | Israel State | Injectable pharmaceutical compositions having improved stability |
| US4931154A (en) * | 1989-07-17 | 1990-06-05 | Southwestern Analytical Chemicals, Inc. | Production of metal borohydrides and organic onium borohydrides |
| US5223269A (en) * | 1989-08-31 | 1993-06-29 | Andrejs Liepins | Methods and composition for the treatment of hypertension |
-
1991
- 1991-10-31 HU HU913437A patent/HU208084B/hu unknown
-
1992
- 1992-09-24 LU LU88175A patent/LU88175A1/fr unknown
- 1992-09-24 BE BE9200837A patent/BE1006186A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-09-25 FR FR929211456A patent/FR2683148B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 CZ CZ941020A patent/CZ282379B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 GB GB9408654A patent/GB2276086B/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 IT ITMI922233A patent/IT1255390B/it active IP Right Grant
- 1992-09-28 CH CH2033/93A patent/CH685282A5/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 WO PCT/HU1992/000036 patent/WO1993008794A1/en not_active Ceased
- 1992-09-28 AT AT0902992A patent/AT402692B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 DE DE4232465A patent/DE4232465B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 ES ES09350011A patent/ES2077530B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-28 CA CA002122612A patent/CA2122612C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 JP JP50829793A patent/JP3569916B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 NL NL9220026A patent/NL194664C/nl not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 KR KR1019920017662A patent/KR100253874B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 CN CN92110624A patent/CN1045162C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 US US08/211,941 patent/US5855921A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-25 SE SE9401406A patent/SE513624C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1994-04-29 NO NO941590A patent/NO307031B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-04-29 FI FI941979A patent/FI114010B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-05-02 DK DK050094A patent/DK170832B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT402692B (de) | Antigeschwulstmittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE68923819T2 (de) | Verwendung von gamma-Hydroxy-Buttersäuresalzen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung von Alkoholismus und die hergestellten Zusammensetzungen. | |
| DE69228966T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines gereinigten Propolis-Extrakts und dessen Verwendungen | |
| CH617326A5 (de) | ||
| EP1465641B1 (de) | Arzneimittel enthaltend deuterium zur behandlung der zuckerkrankheit | |
| DE2832204A1 (de) | Mittel zur behandlung von nervenerkrankungen, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung | |
| DE3784695T2 (de) | Gebrauch von Gramineenextrakten als Arzneimittel. | |
| DE68906765T2 (de) | Zusammensetzung mit einem extrakt,das durch extraktion mit einem wasserhaltigen organischen loesungsmittel erhalten wurde und verfahren zu seiner herstellung. | |
| DE2834702A1 (de) | Von mineralsalzen, insbesondere oxalaten, befreite heparinpraeparate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE3832401C2 (de) | ||
| DE69912978T2 (de) | Oral anzuwendendes sertralinhaltiges konzentrat | |
| DE1667887C2 (de) | Aminosäurelösung zur parenteralen Infusion | |
| DE3019895C2 (de) | ||
| DE3141970C2 (de) | ||
| DE60219770T2 (de) | Krebsmittel | |
| DE2161588C3 (de) | Mittel zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien | |
| CH671881A5 (de) | ||
| DE2015877C3 (de) | Arzneimittel zur Behandlung der Prostatahypertrophie | |
| WO1999042115A1 (de) | Verwendung eines presssaftes, verdauungssaftes oder extraktes von fleischfressenden pflanzen zur hemmung von proteinkinasen | |
| EP4199943A1 (de) | Zusammensetzung umfassend manuka-honig und phycobiliprotein | |
| DE69724793T2 (de) | Ethen enthaltende lösungen sowie deren verwendung in heil- und vorbeugeverfahren | |
| DE10238161A1 (de) | Mineralstoff-Ampulle für die mucosale und topische Wirkstoffapplikation | |
| DE3880579T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung der verstopfung der luftwege. | |
| DE3821922A1 (de) | Pharmazeutisches naehrmittel fuer heilzwecke und verfahren zu dessen herstellung | |
| DE102004008375B4 (de) | Verwendung von physiologisch verträglichen Ascorbatverbindungen in Kombination mit einem Sympathomimetikum als lokales Therapeutikum für Schleimhäute der Atemwege |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |