CH663901A5 - Verfahren zur herstellung von lyophilisierten adsorbierten kombinierten vakzinen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von lyophilisierten adsorbierten kombinierten vakzinen. Download PDF

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CH663901A5 CH827/84A CH82784A CH663901A5 CH 663901 A5 CH663901 A5 CH 663901A5 CH 827/84 A CH827/84 A CH 827/84A CH 82784 A CH82784 A CH 82784A CH 663901 A5 CH663901 A5 CH 663901A5
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Description

BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von lyophilisierten adsorbierten kombinierten Vakzinen.
Die kombinierten Vakzinen — die Diphtherie-Tetanus-Pertussis-Vakzine (Di-Te-Pe-Vakzine) — spielen im breiten Schutzimpfungsprogramm der Weltorganisation für Gesundheitswesen eine wichtige Rolle. Das Ziel des Programmes ist es, den gefährlichsten Infektionskrankheiten im Kindesalter durch Schutzimpfungen vorzubeugen. Die Wirksamkeit der gegenwärtig im Handel befindlichen Vakzinen sinkt jedoch im Laufe der Lagerung. Wegen der Wärmeempfindlichkeit der Pertussis-Komponente können die Di-Te-Pe-Vakzinen insbesondere unter tropischen Bedingungen nur sehr kurze Zeit gelagert werden, ihre Stabilität beträgt nur 1 —2 Wochen.
In den vergangenen Jahren wurde die Stabilität der Pertussis* und Di-Te-Pe-Vakzinen ausführlich studiert (Csizér Z., Joó I., Zsidai J., Hegedüs L.: J. Biol. Standard 1, 347 — 355,1973; Csizér Z., Zsidai J., Joó I.: Acta Microbiol. Acad. Sei. Hung., 22, 83—93,1975; Csizér Z., Zsidai J., Joó I.: Acta Microbiol. Acad. Sei. Hung., 25,1—9,1978). In den Jahren von 1960 bis 1973 wurden 400 aktive Mäuseschutz-untersuchungen mit 53 Pertussis-Stammsuspensionsgemi-schen durchgeführt. Auf Grund der statistischen Analyse der Untersuchungen wurde festgestellt, dass beim Lagern bei einer Temperatur zwischen 5 und 10 °C die Wirksamkeit der Suspensionen nach 8 Jahren unter den Wert von 4 internationalen Einheiten (Einmalige humane Immunisierungsdosis) sank. In den Jahren 1968 bis 1974 wurden 207 aktive Mäuseschutzuntersuchungen mit 21 Di-Te-Pe-Vakzinen vorgenommen. Die statistische Analyse der Untersuchungsergebnisse ergibt, dass die Wirksamkeit der Pertussis-Kompo-nente der Vakzinen bei einem Lagern bei einer Temperatur von 5 —10 C nach 6 Jahren den internationalen und ungarischen Vorschriften entspricht [WHO Techn. Rep. Ser., 638, 37 — 115, 1979; Magyar Gyogyszerkönyv (Ungarisches Arzneibuch VI.) 1967], Auf eine humane Immunisierungsdosis bezogen beträgt die jährliche durchschnittliche Wirkungsabnahme der Pertussis-Stammsuspensionsgemische 1,01 internationale Einheit, die der Pertussis-Komponente der Di-Te-Pe-Vakzinen 0,35 internationale Einheit. Bei einem Lagern bei einer Temperatur von 5 —10 °C kann also die Wirksamkeit entsprechend bewahrt werden. Erfolgt das Lagern bei einer Temperatur von 37 °C, so sinkt die Wirksamkeit der
Vakzinen schon nach 2 Wochen bedeutend, unter tropischen Bedingungen ist jedoch selbst diese Lagerungstemperatur schwer zu gewährleisten.
Mit der Erfindung wurde angestrebt, ein Verfahren zur Herstellung von kombinierten Vakzinen auszuarbeiten, die selbst unter unterschiedlichen klimatischen Bedingungen entsprechend lange gelagert werden können.
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass den obigen Anforderungen entsprechende kombinierte Vakzinen guter Qualität hergestellt werden können, wenn die entsprechend konzentrierten Antigene in einer Lösung, deren pH-Wert dem isoelektrischen Punkt der Antigene entsprechend nahe ist, auf einen den Antigenen gleich konzentrierten Träger adsorbiert werden und das Lyophilisieren bei einem pH-Wert erfolgt, bei dem noch keine bedeutende Desorption eintritt. Die Rekonstruktion der lyophilisierten Vakzine erfolgt dann bei der Anwendung durch einen Puffer, wodurch der neutrale pH-Wert des Impfstoffes eingestellt wird.
Dementsprechend betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von lyophilisierten adsorbierten kombinierten Vakzinen, gemäss dem kennzeichnenden Teil von Anspruch 1.
Es ist bekannt, dass die optimale Adsorption der Antigene bei einem pH-Wert erfolgt, der dem isoelektrischen Punkt entspricht. Bei einem pH-Wert, der viel höher als der isoelektrische Punkt ist, werden die Antigene eluiert. Die Adsorptionsverhältnisse des Tetanustoxoids in Abhängigkeit vom pH-Wert werden in der folgenden Tabelle veranschaulicht.
Tabelle 1
pH-Wert Aluminiumphosphat Aluminiumhydroxid
HOLT+
ERICKSON+
3,0
100
100
nicht messbar
3,5
100
95
nicht messbar
4,0
90-100
80- 85
nicht messbar
4,5
85- 90
60- 70
nicht messbar
5,0
80- 85
60- 70
100
5,5
80- 85
60- 70
100
6,0
80- 85
50- 60
100
7,0
20
10
100
7,5
keine Adsorption
85
8,0
keine Adsorption
70
8,5
keine Adsorption
70
+Anmerkung: Herstellungsmethoden von Aluminiumphosphat
Bei den Versuchen wurden je Milliliter eine 1 mg Al3+-Ion entsprechende Menge Träger und 10 BE (Bindungseinheit) Tetanustoxoid verwendet. Die Tabellenangaben drük-ken den Prozentanteil der Adsorption bezogen auf das verwendete Tetanustoxoid aus.
Es ist auch bekannt, dass der gemeinsame pH-Wert der kombinierten Antigenlösung beim Adsorbieren nicht niedriger als der für die einzelnen Antigene charakteristische isoelektrische Wert sein darf. Gleichzeitig darf der gemeinsame pH-Wert den pH-Wert nicht überschreiten, bei dem mehr als 15% der Antigene eluiert werden, die bei einem isoelektrischen Punkt entsprechenden pH-Wert gebunden wurden.
Zum Einstellen des pH-Wertes wird vorzugsweise eine Natriumydroxid- bzw. Salzsäurelösung verwendet.
Als unlöslicher Träger kann vorteilhaft Aluminiumphosphat- oder Aluminiumhydroxidgel verwendet werden, dessen Menge in Vorversuchen bestimmt wird. Im Laufe der Versuche werden den Antigenlösungen mit gleicher Konzen5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
tration verschiedene Mengen des Trägers zugesetzt und die Immunisierungsfähigkeit der erhaltenen Modellvakzinen wird gemessen. So wurden z.B. bei der Untersuchung der
3 663 901
Immunwirkung des Tetanustoxoids an Meerschweinchen, wobei Aluminiumhydroxid der Träger war, folgende Ergebnisse erzielt:
Tabelle 2
Aluminiumhydroxid Durchschnitt des Tetanusantitoxin-Titers am (mg/Dosis) 14. Tag 28. Tag 42. Tag nach der einmaligen Immunisierung
0,625
0,4
0,8
1,2
1,25
0,8
1,9
2,6
2,5
0,8
5,0
6,0
5,0
1,5
8,0
8,0
10,0
0,5
4,0
3,0
20,0
0,2
0,5
1,0
Nach einer mathematischen Auswertung der erhaltenen Bei 5 BE Tetanustoxoid und 5 Lf (limes flocculans)
Ergebnisse ergaben sich als optimale Aluminiumhydroxid- 20 Diphtherietoxoid enthaltender Modellvakzine erhält man menge folgende Werte: 3,1 mg, 3,06 mg und 3,44 mg. folgende Resultate:
Tabelle 3
Aluminiumhydroxid (mg/Dosis)
0,625 1,25 2,5 5,0 10,0
Durchschnitt des Diphtherieantitoxin-Titers am 14. Tag 28. Tag 42. Tag nach der Immunisierung
0,03
0,12
0,2
0,2
0,04
Eine mathematische Auswertung der erhaltenen Ergebnisse ergab nacheinander optimale Aluminiumhydroxidmengen von 2,72 mg, 2,78 mg bzw. 3,0 mg.
Ähnliche Versuche wurden auch auf einen Aluminiumphosphatträger bezogen durchgeführt. Die Ergebnisse der Versuche zusammenfassend kann man sagen, dass die Menge der beiden Träger vorteilhaft zwischen 1,75 und 3,5 mg je Dosis liegt.
Vorzugsweise werden die einzelnen konzentrierten Antigene in gesonderten Lösungen auf einen den Antigenen gleich konzentrierten Träger bei einem für die einzelnen Antigene charakteristischen optimalen pH-Wert adsorbiert: das Tetanustoxoid bei einem pH-Wert um 3, das Diphtherietoxoid bei einem pH-Wert um 4 und das Pertussis- bzw. Typhusantigen bei einem pH-Wert von 5,8 bis 6. Man kann aber auch so vorgehen, dass das Adsorbieren in der vereinigten Lösung der Antigene erfolgt.
Es ist bekannt, dass sich die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Aluminiumphosphat- bzw. Aluminiumhydroxidgels beim Lyophilisieren ändern. Die Partikelgrösse nimmt bedeutend zu, die Adsorptionsfähigkeit sinkt. Mittels eines entsprechenden Vehikels können die physikalischchemischen Eigenschaften des Gels jedoch bewahrt werden.
Geeignete Vehikel sind z.B. Eiweisse, Polypeptide, Polysaccharide und andere synthetische Schutzkolloide. Die wichtigste Anforderung an das verwendete Vehikel ist, dass es chemisch, immunologisch und pharmakologisch inert ist und weiterhin nicht toxisch sein darf.
Das entsprechend konzentrierte, adsorbierte Antigen selbst übt auch — da es ein Eiweiss ist — eine bedeutende Schutzwirkung aus. Bei unseren Versuchen wurde beobachtet, dass die Antigenkonzentration ausreichend ist, wenn 10 Dosen Vakzine in 3 ml Gesamtvolumen gelöst sind. Ausser55
60
65
0,3 0,8 1,6 1,8 0,3
0,4 0,8 1,6 2,0 0,6
35
dem ist jedoch noch weiteres Vehikel notwendig. Die beiden Wirkungen zusammen sichern einen ausreichenden Schutz beim Lyophilisieren. Bei den Versuchen erwies sich dafür Dextran mit einem Molgewicht von 40 000 bzw. eine Kombination von Dextran und Polysacchariden am geeignetsten.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Trägerstoffes können durch die Sedimentiergeschwindigkeit nach der dem Lyophilisieren folgenden Rekonstruktion gut charakterisiert werden. In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse der Versuche zusammengefasst, die die auf die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Aluminiumphosphat-Trägers ausgeübte gemeinsame Wirkung des Antigeneiweis-ses und Dextrans beim Lyophilisieren betreffen.
Dementsprechend werden der Lösung der Antigene 0,5 — 10 Gew.-% Vehikel, weiterhin als Konservierungsmittel 0,01 Gew.-% Thiomersal zugesetzt. Das so hergestellte Gemisch wird in Ampullen abgefüllt und lyophilisiert, wobei die Temperatur des Stoffes am Anfang — 30 °C, vorteilhaft — 35 °C nicht überschreiten darf. In der zweiten Phase des Lyophilisierens wird die Temperatur des Stoffes bei 30—35 °C gehalten und der erwünschte Feuchtigkeitsgehalt unter 3% gewährleistet.
Bei der Anwendung kann die lyophilisierte Vakzine mit physiologischer Salzlösung, die mit Phosphat eines pH-Wertes von 6,8 bis 7 gepuffert wurde, auf die Anwendungskonzentration verdünnt werden.
Der Vorteil des erfmdungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass die so hergestellten lyophilisierten adsorbierten kombinierten Vakzinen ihre Wirksamkeit wesentlich länger bewahren als die gegenwärtig in Verkehr befindlichen Vakzinen. Die mittels des erfmdungsgemässen Verfahrens hergestellte Di-Te-Pe-Vakzine kann nach unseren Versuchen bei einer Temperatur von 56 CC mindestens 4 Wochen, bei 37 C
663 901
4
Tabelle 4
Eiweissmenge Dextran Sedimentation (mm)
(mg/ml) % 15 Min. 30 Min. 5 Min. 30 Min.
vor dem Lyophilisieren nach dem Lyophilisieren
0
0
3
14
sandartig
0,2
0
3
14
sandartig
0,8
0
3
15
sandartig
3,2
0
4
13
sandartig
13,0
0
4
10
mehrphasig
50,0
0
1
8
50
100
0
1
4
15
sandartig
0,2
1
3
14
[mehrphasiger Nieder
0,4
1
3
15
| schlag, mit sandar-
0,8
1
3
14
1 tigem Aggregieren
1,6
1
3
15
100
homogen
3,2
1
3
14
100
homogen
6,4
1
3
14
100
homogen
13,0
1
2
5
45
100
26,0
1
2
6
25
45
50,0
1
1
4
10
23
0
2
4
14
28
72
0,2
2
3
14
30
65
0,4
2
3
14
30
66
0,8
2
3
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20
60
1,6
2
3
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20
55
3,2
2
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2
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10
20
0
4
3
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0,2
4
3
15
15
45
0,4
4
3
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10
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0,8
4
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10
40
1,6
4
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14
8
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3,2
4
3
14
6
16
6,4
4
3
13
6
14
mindestens 1 Jahr ohne Abnahme der Wirksamkeit gelagert werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand folgender Beispiele veranschaulicht, ohne den Schutzbereich darauf zu beschränken.
Beispiel 1
In einem Fermentor gezüchtete Bordetella pertussis-Suspensionen werden durch saure Fällung konzentriert. Diese Fällung erfolgt mit 1 n Salzsäure bei einem pH-Wert um 4, dann werden die Suspensionen bei einer Temperatur von 4 "C 48 Stunden lang abgesetzt. Nach dem Dekantieren der
Supernatante wird der Niederschlag mit auf einen pH-Wert 40 von 7,2 gepufferter isotonischer Natriumchloridlösung resuspendiert, wobei die Opazität der Suspension 300 IOE/ml (internationale Opazitätseinheit) betragen soll. Die Suspensionen werden dann durch 0,02 Gew.-% Thiomersal und bei einer Temperatur von 56 °C vorgenommene, 30 Minuten 45 dauernde Wärmebehandlung inaktiviert und bei 4 °C gelagert.
Beispiel 2
Vakzinen werden hergestellt, die folgende Zusammensetzungen besitzen (die Mengen beziehen sich auf 10 Dosen in so 3 ml Gesamtvolumen):
1
2
3
4
5
6
7
Diphtherietoxoid (Lf)+
250
250
250
250
300
300
300
Pertussis-Zellensuspension
150
150
150
150
150
150
150
(IOE) +
Tetanustoxoid (BE)+
50
50
100
100
100
100
100
Salmonella typhi (Zelle)
-
5,109
-
-
-
-
-
Aluminiumphosphatgel (mg)
30
30
30
30
30
30
30
Thiomersal (Gew.-%)
0,01
0,01
0,01
0,01
0,01
0,01
0,01
Saccharose (Gew.-%)
9
9
9
-
9
-
4,5
Lactose (Gew.-%)
-
-
-
9
-
-
-
Dextran (Gew.-%)
-
-
-
-
-
5
2,5
+Anmerkung: Lf = Limes flocculans
IOE = internationale Opazitätseinheit BE = Bindungseinheit
5
Die einzelnen Antigene werden gesondert auf Aluminiumphosphat adsorbiert, der vereinigten Lösung werden das Vehikel und Thiomersal zugesetzt, der pH-Wert der Lösung wird auf einen Wert zwischen 5 und 5,8 eingestellt, in den Dosen von 3 ml in Ampullen gefüllt und lyophilisiert. Wäh- 5
663 901
rend der ersten 10 Stunden des Lyophilisierens wird die Temperatur des Stoffes unter —35 °C, dann 8 Stunden lang bei —35 °C bis +20 °C und schliesslich 10 Stunden bein + 20 bis +35 °C gehalten.
Beispiel 3
Untersuchung der Wärmetoleranz der Vakzinen
Vakzine Vehikel Wirksamkeit der Pertussis-
komponente nach Lagern (Woche) bei 56 °C 37°C
5
9 % Saccharose
1
26
6
5 % Dextran
4
53
4,5 % Saccharose
7
+
1
26
2,5 % Dextran
Im Vergleich dazu nimmt die Wirksamkeit der Pertussis- stoffes bei einer Temperatur von 37 °C schon nach 2 Wochen komponente des konventionell adsorbierten Di-Te-Pe-Impf- 25 des Lagerns bedeutend ab.
30
45
50
55
60
65
S

Claims (3)

663 901
1. Verfahren zur Herstellung von lyophilisierten adsorbierten kombinierten Vakzinen, dadurch gekennzeichnet, dass auf eine Konzentration von 5 bis 15 Einheitsdosen 3 ml eingeengte Tetanus-, Diphtherie-, Pertussis- und gegebenenfalls Typhus-Antigene bei einem pH-Wert von 3 bis 6 auf einen unlöslichen, den Antigenen gleich konzentrierten Träger adsorbiert werden, und nach dem Einstellen des pH-Wertes auf einen Wert von 5 bis 6 das Gemisch mit einem Vehikel lyophilisiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als unlöslicher Träger je Einheitsdosis 1,75 bis 3,5 mg Aluminiumphosphat- oder Aluminiumhydroxidgel verwendet werden.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass je Einheitsdosis 20 bis 35 Lf Diphtherietoxoid, 10 bis 20IOE Bordetella pertussis-Zellensuspension, 5 bis 15 BE Tetanustoxoid und gegebenenfalls Salmonella typhi-Zellen-suspension mit einer Zellenanzahl von IO8 —109 verwendet werden.
CH827/84A 1983-02-22 1984-02-21 Verfahren zur herstellung von lyophilisierten adsorbierten kombinierten vakzinen. CH663901A5 (de)

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