CH664156A5 - Verfahren zur gewinnung von ceftazidim aus einer dieses enthaltenden waessrigen loesung. - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft Verbesserungen bezüglich der Herstellung von Antibiotika. Insbesondere betrifft sie ein verbessertes Verfahren zur Gewinnung und/oder Reinigung von Ceftazidim.

Ceftazidim, das den chemischen Namen (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acet-amido]-3-( 1 -pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat hat, ist ein wertvolles Antibiotikum. Es wird unter anderem in der britischen Patentbeschreibung 2 025 398 beschrieben und es sind dort nähere Details für seine Herstellung angegeben. In dieser Patentbeschreibung sind auch Salze und Hydrate von Ceftazidim beschrieben. Eine bevorzugte Form von Ceftazidim, das Pentahydrat, ist in der brtischen Patentbeschreibung 2 063 871 beschrieben.

Das Pentahydrat wird in hochreiner Form erhalten, jedoch kann es unter gewissen Umständen notwendig sein, Ceftazidim rückzugewinnen und/oder zu reinigen. So kann beispielsweise das Ceftazidim bei der letzten Herstellungsstufe seiner Erzeugung in einer wässrigen Lösung erhalten werden, welche auch andere Substanzen, wie anorganische oder organische Salze, hochmolekulare Verunreinigungen und/

oder Abbauprodukte enthalten kann. Das Ceftazidim kann aus dieser Lösung isoliert werden, beispielsweise durch Einstellen auf ein pH im Bereich von 2,7 bis 4,8 und Ausfällen von hochreinem Ceftazidim in Form seines Pentahydrats, wie dies in der britischen Patentbeschreibung 2 063 871 beschrieben ist. Jedoch kann eine bedeutende Menge Ceftazidim in Lösung niedriger Konzentration zurückbleiben und es ist erwünscht, besonders im Produktionsmassstab dieses gelöste Ceftazidim frei von anderen Substanzen, welche in der Lösung vorhanden sein können, zu gewinnen. Die Gewinnung von Material aus verdünnten Lösungen wie solchen im Produktionsmassstab, ist schwierig wirksam durchzuführen unter Verwendung üblicher Methoden, beispielsweise Umkristallisieren oder Aussalzen.

Ausserdem kann es notwendig sein, Chargen von Ceftazidim, welche dem erforderlichen Standard nicht entsprechen, zu reinigen.

Pharmazeutische Formulierungen von Ceftazidim, welche mit einer oder mehreren Basen vermischt sein können, können ebenfalls eine Wiederaufarbeitung erforderlich machen.

Es wurde nun gefunden, dass Ceftazidim wirksam aus einer wässrigen, dieses enthaltenden Lösung wiedergewonnen und, falls notwendig, gereinigt werden kann, indem die Lösung bei einem pH im Bereich von 2,0 bis 5,5 auf ein nicht-funktionelles makroreticulares Harz (auch bekannt als nichtionisches makroporöses Harz) absorbiert und anschliessend das Ceftazidim eluiert wird, welches in hoher Ausbeute und in reiner Form erhalten wird.

In der britischen Patentbeschreibung 2 025 398 ist in Beispiel l(c) eine Methode zur Reinigung von Ceftazidim während seiner Synthese beschrieben, welche die Adsorption des Mononatriumsalzes aus einer verhältnismässig konzentrierten Lösung bei pH 6 auf ein nicht-funktionelles makroreticulares Harz und anschliessend durch Eluieren beschreibt. Jedoch war die Wiedergewinnung des Natrium-Ceftazidims verhältnismässig niedrig, offensichltich deshalb, weil, wie später gefunden wurde, Ceftazidim auf solchen Harzen bei pH 6 nur sehr gering adsorbiert wird.

In der britischen Patentbeschreibung 1 472 966 ist ein Verfahren zum Reinigen von halbsynthetischen Cephalosporinen durch Adsorption auf nicht-funktionelle makroreticulare Harze aus verhältnismässig konzentrierten Lösungen unter Bedingungen beschrieben, bei denen das Cephalosporin wenigstens 99% ionisiert ist. Im Falle von Ceftazidim wird eine 99%ige Ionisation der Carboxylfunktion nur bei verhältnismässig hohen pH-Werten erreicht, es wurde jedoch gefunden, dass bei solchen pH-Spiegeln Ceftazidim auf makroreticularen Harzen nur spärlich adsorbiert wird. Bei sehr niedrigem pH, wo die Aminogruppe des Ceftazidims im wesentlichen ionisiert ist, wurde gefunden, dass Ceftazidim auch auf nicht-funktionellen makroreticularen Harzen spärlich adsorbiert wird. Es ist daher sehr überraschend, dass Ceftazidim im Gegensatz zu der Lehre der britischen Patentbeschreibung 1 472 966 auf nicht-funktionellen makroreticularen Harzen bei pH-Spiegeln im Bereich von 2,0 bis 5,5 besser adsorbiert wird, da bei diesen pH-Spiegeln das Ceftazidim deutlich weniger als 99% ionisiert ist.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Ceftazidim auf nicht-funktionellen makroreticularen Harzen sehr wirksam, selbst aus verhältnismässig verdünnten Lösungen adsorbiert werden kann, vorausgesetzt, dass das pH der Ausgangslösung in dem Bereich von 2,0 bis 5,5 ist und dass das Ceftazidim anschliessend in sehr reiner Form eluiert werden kann. Auf der Basis dieser Feststellung wurde gefunden,

dass bei Anwendung des erfmdungsgemässen Verfahrens das Ceftazidim nicht nur wirksam gereinigt werden kann, beispielsweise im Zusammenhang von Chargen, die den erfor-

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derlichen Standard nicht erreichen oder bei der Aufarbeitung von Gemischen, welche zusätzliche Substanzen, wie Basen, enthalten, sondern dass es auch wirksam aus den oben erwähnten verhältnismässig verdünnten Lösungen, welche nach der Kristallisation von Ceftazidim-Pentahydrat zurück- 5 bleiben, wiedergewonnen werden kann.

So wird gemäss einem Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Wiedergewinnung von Ceftazidim aus einer dieses enthaltenden wässrigen Lösung geschaffen', wobei diese Lösung bei einem pH im Bereich von 2,0 bis 5,5 ist, welches das 10 Kontaktieren dieser Lösung mit einem nicht-funktionellen makroreticularen Harz, das zum Adsorbieren von Ceftazidim geeignet ist, Eluieren des Ceftazidims und Isolieren desselben, falls gewünscht in Form eines Salzes oder, eines Hydrats, umfasst. 15

Nicht-funktionelle makroreticulare Harze, welche bei dem Verfahren der Erfindung verwendet werden können, haben typisch eine Oberfläche von 200 bis 1200 m2/g, z.B. 300 bis 950 m2/g und einen mittleren Porendurchmesser von 2 bis 18 nm, z.B. 3 bis 15 nm. Das Harz kann beispielsweise ein 20 Copolymeres von Styrol vernetzt mit Divinylbenzol sein, wie Amberlite XAD-2, XAD-4 und XAD-1180 (Rohm und Haas), Diaion HP-20 und HP-21 (Mitsubishi), Duolite S961, S8602 oder ES 865 (Rohm und Haas) und Ka-stell-Sl 11 und Sl 12 (Montedison); oder ein substituiertes 25 (z.B. halogeniert) Copolymeres von Styrol verhetzt mit Divinylbenzol, z.B. Diaion SP-207 (Mitsubishi; ein bromiertes Copolymeres).

Das Verfahren gemäss, der Erfindung ist besonders geeignet zur Rückgewinnung von Ceftazidim aus verhältnismäs- 30 sig verdünnten wässrigen Lösungen, wie die Mutterlaugen von der Fällung von Ceftazidim-Pentahydrat wie oben erwähnt. So ist das Verfahren von besonderem Wert, wo die Konzentration an Ceftazidim unterhalb 10 Gew.-%, besonders im Bereich von 0,5 bis 8,0 Ge\y.-% liegt. Es sei erwähnt, 35 dass das Eluieren unter Verwendung verhältnismässig kleiner Volumina an Eluans bewirkt werden kann, um eine Gesamtkonzentration zu bewirken, wodurch ein weiterer Fällungsschritt erleichtert wird, welche Fällung beispielsweise, wie in der britischen Patentbeschreibung 2 063 871 beschrie- 40 ben, durchgeführt werden kann.

Wie oben erwähnt, kann die gemäss der Erfindung zu behandelnde wässrige Ceftazidimlösung Verunreinigungen enthalten, wie hochmolekulare Verunreinigungen, Abbauprodukte und/oder ein oder mehrere Salze. Die letzteren können 45 Salze von anorganischen oder organischen Säuren sein, wie Halogenide, z.B. Chloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Formiate und Acetate. Es können Salze mit Alkalimetallen sein, wie Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetallen, wie Calcium; Ammoniumsalze; oder Salze mit Aminosäuren, wie 50 Lysin oder Arginin. Die in der Lösung vorhandenen Salze werden im allgemeinen von Fabrikations- oder Formulierungsprozessen stammen. Wie oben erwähnt, kann auch eine Base anwesend sein, beispielsweise wo bestimmte Formulierungen von Ceftazidim aufgearbeitet werden.

Die wässrige Ceftazidimlösung zur Adsorption auf das Harz (d.h. die Eingangslösung) kann auch eine kleine Menge eines wassermischbaren organischen Lösungsmittels enthalten, beispielsweise weniger als 10 Vol-%, vorzugsweise weniger als 5%.

Wie oben erwähnt, wird die mit dem nicht-funktionellen makroreticularen Harz zu kontaktierende wässrige Ceftazidimlösung bei einem pH von 2,0 bis 5,5 sein. Jedoch ist das pH vorzugsweise in dem Bereich vòn 2,7 bis 4,8, vorteilhaft 3,0 bis 4,2. Falls notwendig, kann das pH der Lösung vor dem Kontaktieren mit dem Harz eingestellt werden. Die pH-Einstellung kann gewünschtenfalls durch Behandlung mit einem Ionenaustauschharz bewirkt werden.

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Die wässrige Lösung, die das Ceftazidim enthält, das gemäss der Erfindung wiedergewonnen werden soll, kann mit -dem nicht-funktionellen makroreticularen Harz in irgendeiner geeigneten Weise in Kontakt gebracht werden, zweckmässig durch Durchleiten derselben durch eine Säule oder ein Bett von granuliertem Harz, z.B. in üblicher Perlform. Falls gewünscht, kann das Harz mit der Ceftazidimlösung aufgeschlämmt werden. Wenn ein Säulensystem verwendet wird, kann; die Aufschlämmung entweder vor dem Füllen der Säule oder in der Säule selbst durchgeführt werden.

Wenn das Ceftazidim auf das Harz adsorbiert wurde, kann das Harz, falls notwendig, mit Wasser vor dem Eluieren gewaschen werden,, um Salze, welche vorhanden sein können, zu entfernen.

Ceftazidim kann aus dem Harz unter Verwendung einer oder mehrerer wassermischbarer organischer Lösungsmittel in Mischung mit Wasser eluiert werden. Beispiele für die organische Komponente des Eluans umfassen wassermischbare Ketone, wie Aceton; Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethyläther; Ester, wie Ethylacetat; Nitrile, wie Aceto-nitril; oder Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder industrieller denaturierter Methylalkohol. Das organische Lösungsmittel bzw. die Lösungsmittel umfassen im allgemeinen 5 bis 90% des Gesamtvolumens des Eluans, beispielsweise 5 bis 50%, vorzugsweise 10 bis 30%.

Das Eluaris kann beispielsweise bei einem pH in dem Bereich von 2,0 bis 10,0 zweckmässig bei einem annähernd neutralen pH sein; gewünschtenfalls kann das pH des Eluans durch Zugabe einer Säure oder Base oder durch Verwendung eines Puffers, beispielsweise einer Acetatpuffers, in diesem Bereich eingestellt werden.

Die Adsorption und Elution des Ceftazidims an das Harz werden zweckmässig bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C, vorzugsweise 15 bis 25 °C durchgeführt.

Es sei erwähnt, dass, wo Verunreinigungen vorhanden sind, welche durch das Harz adsorbiert werden, die Elutions-bedingungen wünschenswerterweise so gewählt werden, dass die chromatographische Abtrennung des Ceftazidims von den Verunreinigungen bewirkt wird. So können beispielsweise nach Waschen des Harzes mit Wasser zur Entfernung irgendwelcher vorhandenen Salze die ursprünglichen Eluat-fraktionen verworfen werden, bis die Elution des Ceftazidims beginnt. Die das Ceftazidim enthaltenden Fraktionen können dann gesammelt werden, bis das Ceftazidim im wesentlichen aus dem Harz eluiert ist und bevor die adsorbierten Verunreinigungen eluiert werden. Die Anwesenheit von Ceftazidim in dem Eluat kann durch Verwendung üblicher analytischer Techniken, wie Hochleistungsflüssigkeitschro-matographie (HPLC), Ultraviolettspektroskopie oder Messung der optischen Drehung, bestimmt werden. Im allgemeinen wird das Volumen des Eluats, welches das eluierte Ceftazidim enthält, im wesentlichen weniger sein als dasjenige der Eingangslösung, so dass etwas Gesamtkonzentration bewirkt wird.

Um das Ceftazidim aus dem in dem erfmdungsgemässen Verfahren erhaltenen Eluat zu isolieren, kann diese Lösung in einer üblichen Weise behandelt werden. So kann beispielsweise das Ceftazidim direkt aus dem Eluat durch Animpfen und/oder Kühlen der Lösung kristallisiert werden. Vorzugsweise wird das organische Lösungsmittel aus dem Eluat, beispielsweise durch Destillieren oder Verdampfung vor der Isolierung des Ceftazidims entfernt. Um die Kristallisation zu erleichtern, kann es erwünscht sein, die wässrige Lösung einzuengen, beispielsweise durch Erhitzen unter Vakuum, z.B. bei einer Dampftemperatür von 10 bis 60 °C, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 35 °C, vorteilhaft unterhalb 25 °C bewirkt.

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Das Ceftazidim kann gewünschtenfalls aus dem Eluat als Salz (z.B. Natriumsalz oder Bishydrochlorid) oder als Hydrat, z.B. das Pentahydrat, osiliert werden. Ein Salz des Ceftazidims kann gebildet werden, indem eine geeignete Säure oder Base zu dem Eluat zugesetzt und das gewünschte Salz ausgefällt wird. Alternativ kann, wenn das Elutionsmittel eine geeignete Saure oder Base enthält, das Salz direkt aus dem Eluat ausgefallt werden, im allgemeinen nach Einstellen des pH und/oder der Konzentration des Eluats.

Eine besonders bevorzugte Methode zur Erzielung von kristallinem Ceftazidim aus dem Eluat umfasst das Einstellen des pH des Eluats auf etwa pH 6, gefolgt von der Entfernung des organischen Lösungsmittels, wie oben beschrieben, und Zusetzen einer Säure zu der entstandenen wässrigen Lösung, bis das pH in dem Bereich von 2,7 bis 4,8, vorzugsweise 3,5 bis 4,2, ist. Ceftazidim kann aus dieser Lösung in Form seines Pentahydrats auskristallisiert werden. Geeignete Säuren oder Basen zur Verwendung bei dieser bevorzugten Methode sind in der britischen Patentbeschreibung 2 063 871 beschrieben.

Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiele 1 bis 35

Methode

Eine Lösung, welche das Ceftazidim zusammen mit Verunreinigungen enthält, wurde auf eine Glassäule, die mit Harz gepackt ist, beladen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und dann mit einem wässrigen organischen Elutionsmittel eluiert. Eine anfängliche Eluatfraktion wurde gesammelt und verworfen. Die Haupteluatfraktion wurde gesammelt und das pH unter Verwendung von 2N-Natrium-hydroxidlösung eingestellt (ausgenommen in Beispiel 21, wo das pH unter Verwendung von 2N-Schwefelsäure eingestellt wurde). Die entstandene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und durch Zugabe von 2N-Schwefelsäure auf pH 3,6 bis 3,8 bei 20 bis 22 °C kristallisiert (ausgenommen in Beispiel 21, wo die Kristallisation durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und Aceton bei 25 bis 35 'C bewirkt wurde). Nach dem Abkühlen auf 5 C wurde der Feststoff filtriert, mit eiskaltem Wasser und Aceton (von Umgebungstemperatur) gewaschen und dann getrocknet. Es zeigte sich durch HPLC-Bestimmung, dass das Produkt Ceftazidim war, und der Feuchtigkeitsgehalt wurde durch Karl-Fischer-Analyse bestimmt.

Die Ergebnisse dieser Beispiele sind in Tabelle I zusammengestellt.

Abgesehen von Beispiel 21 ist das Produkt von jedem Beispiel in der Tabelle I Ceftazidim-Pentahydrat. Das Produkt von Beispiel 21 ist Ceftazidim-Bishydrochlorid.

Die folgenden Abkürzungen werden in Tabelle I verwendet, um die Harze und Eluiermittel zu bezeichnen:

Abkür- Harz (spezifische Oberfläche m2/g, Porenvdlumen zung ml/g, mittlerer Porenradius nm)

Ra Amberlite XAD-1180, Rohm und Haas (650 m2/g, 1,7 ml/g).

Rb Diaion SP207, Mitsubishi - ein bromiertes Copolymeres von Styrol, vernetzt mit Divinylbenzol, enthaltend ca. 17% Brom (400 m2/g, 0,5 ml/g). Rc Ein chloriertes Copolymeres von Styrol vernetzt mit Divinylbenzol, enthaltend 17,8% Chlor, Rohm und Haas.

Rd Duolite S8602, Rohm Haas (360-440 m2/g) Re Amberlite XAD-2, Rohm und Haas (300 m2/g,

684 ml/g, 9 nm)

Rf Duolite S861, Rohm und Haas (540-660 m2/g). Rg Diaion HP21, Mitsubishi, (700 m2/g, 0,85 ml/g). Rh Diaion HP20, Mitsubishi (718 m2/g, 1,16 ml/g). Ri Kastell S-l 11, Montedison (500-800 m2/g,

0,6-1,2 ml/g, 2-3 nm).

Rj Kastell S-l 12, Montedison (450-600 m2/g,

1-1,8 ml/g, 4-6 nm).

Rk Amberlite XAD-4, Rohm und Haas 784 m2/g, 0,976 ml/g, 4 nm).

Physikalische Eigenschaften sind für das trockene Harz angegeben.

Abkür- Elutionsmittel zung

Ea

Aceton-Wasser

Eb

Acetonitril-Wasser

Ec

Diethyläther-Wasser

Ed

Tetrahydrofuran-Wasser

Ee

Ethylacetat-Wasser

Ef denaturierter Industriemethylalkohol-Wasser

Eg

Dioxan-Wasser

Eh

Isopropylalkohol-Wasser

Ei

Methanol-Wasser

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10

15

20

25

30

35

40

45

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Beispiel Nummer

Harztyp

Volumen des Harzes (cm3)

Eingangslösung

Waschen mit Wasser

Elution

Eingestelltes pH der Hauptfraktion

Volumen nach Konzentrieren (cm3)

Ausbeute an Ceftazidim (g)

% Wasser (Karl Fischer)

HPLC-Bestimmung (% Reinheit)

Volumen (cm3)

Gewicht Ceftazidim (g)

Rate des Beladens (cm3/h)

X a

Cl

S

0 c

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S

"0 >

2^ a

0 u ai

Eluans

Rate (cm3/h)

Anfangsfraktion (cm3

Hauptfraktion (cm3)

Zusammensetzung

% V/V organisches Lösungsmittel

1

Ra

500

1500

22.5

1500

3.6

1000

1000

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500

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6.0

100

14.7

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99.1

2

Rb

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1350

22.5

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250

250

Ea

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14.6

98.6

3

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2000

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500

1000

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16

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17.39

14.4

96.3

4

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1530

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1000

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530

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500

1700

25.5

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3,8

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1000

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1000

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13

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940

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250

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19

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500

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1000

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1000

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1000

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100

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500

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22.5

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1000

1000

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6.0

100

13.94

-

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500

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1500

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28

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1000

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1000

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29

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23.0

1000

3.7

500

1000

Ea

16

500

565

810

6.0

125

17.85

-

-

30

Ra

500

1916

23.0

1000

3.9

500

1000

Ea

16

500

539

710

6.0

120

17.07

-

31

Ra

500

1916

23.0

1000

4.3

500

1000

Ea

16

500

529

650

6.0

110

10.96

14.6

97.7

32

Ra

500

1840

23.0.

1000

5.0

500

1000

Ea

16

500

500

500

6.0

75

2.05

.-

-

33

Ra

500

2010

19.89

1000

3.8

500

1000

Ea

16

500

-

1435

5.5

128

15.02

14.6

96.3

34

Ra

500

1287

23,2

1000

3.7

500

1000

Ea

16

500

200

1215

5.5

108

16.56

15.4

98.6

35

Ra

500

1250

25.00

1000

3.0

500

1000

Ea

16

500

500

775

5.5

115

17.76

14.3

99.2

36

Ra

500

2120

22.26

1000

3.7

500

1000

Ea ...

16

500

480

707

6.1

115

17.56

14.7

98.7

664 156

6

Herstellung der Anfangslösungen

Die in den Beispielen 1 bis 35 verwendeten Eingangslösungen wurden folgendermassen abgeleitet:

Eingang für Beispiele 1 bis 32

Ceftazidim-Bishydrochlorid (95,3% Reinheit) wurde in Wasser gelöst und das pH durch Zugabe von 2N-Natrium-hydroxid auf 6,0 eingestellt. Ceftazidim-Pentahydrat wurde aus dieser Lösung durch Einstellung auf ein pH im Bereich von 3,0 bis 4,0 unter Verwendung von 2N-Schwefelsäure auskristallisiert.

Das kristalline Ceftazidim-Pentahydrat wurde filtriert und der Feststoff mit Wasser und anschliessend mit Aceton gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die wässrigen Wasch-fiüssigkeiten bildeten die Eingangslösung oder Zufuhrlösung.

Eingang für Beispiel 33

Ein Gemisch von 200 g Ceftazidim-Pentahydrat und 20 g Natriumcarbonat wurde in Wasser gelöst. Das Ceftazidim-Pentahydrat wurde kristallisiert, indem die Lösung auf ein pH im Bereich von 3,0 bis 4,0 unter Verwendung von 2N-Schwefelsäure eingestellt wurde.

Das kristalline Ceftazidim-Pentahydrat wurde durch Filtrieren entfernt und mit Wasser und anschliessend mit Aceton gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die wässrigen Waschwässer bildeten die Eingangslösung.

Eingang für Beispiel 34

Ein Gemisch von 200 g Ceftazidim-Pentahydrat und 59,1 g L-Arginin wurde in Wasser gelöst. Das Ceftazidim-Pentahydrat wurde wie in Beispiel 33 kristallisiert und das vereinigte Filtrat und die wässrigen Waschflüssigkeiten bildeten die Eingangslösung.

Eingang für Beispiel 35

25 g Ceftazidim-Pentahydrat (etwa 96,1 % rein) wurden durch Zugabe von 2,5 g Natriumcarbonat auf pH 6 in Wasser gelöst. Die Lösung wurde dann mit 2N-Schwefelsäure auf pH 3 eingestellt, um die Eingangslösung zu bilden.

Beispiel 36

(a) 200 g Ceftazidim-Bishydrochlorid (etwa 96,0% rein durch HPLC und mit einem nichtannehmbaren Spiegel an gefärbten Verunreinigungen) wurden in Wasser gelöst und das pH der Lösung wurde unter Verwendung von 2N-Natri-umhydroxid auf 6,0 eingestellt. Ceftazidim-Pentahydrat wurde ausgefällt durch Zugabe von 2N-Schwefelsäure, bis das pH der Lösung in dem Bereich von 3,0 bis 4,0 war. Das kristalline Ceftazidim-Pentahydrat wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeiten bildeten die Eingangslösung für Teil (b).

(b) Die wässrige Lösung, welche das in Teil (a) erhaltene Ceftazidim enthielt, wurde gemäss der allgemeinen Methode, die vorstehend für die Beispiele 1 bis 35 angegeben ist, behandelt. Experimentelle Details und Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben. Das Produkt (Ceftazidim-Pentahydrat) zeigte eine dreifache Verminderung hinsichtlich des Spiegels an gefärbten Verunreinigungen, verglichen mit dem Äus-gangsmaterial für Teil (a), und hatte eine annehmbare Qualität.

pH 6 gelöst. Das Pentahydrat wurde umkristallisiert durch Einstellen des pH der Lösung von 3,6 bis 3,8 bei 20 bis 22 °C. Der kristalline Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen und ergab eine erste Ausbeute von 155,9 g 5 Ceftazidim-Pentahydrat, Feuchtigkeitsgehalt (Karl Fischer) 13,7%), HPLC-Bestimmung (korrigiert bezüglich Feuchtigkeit) 96,9%). Das vereinigte Filtrat und die Waschlfüssig-keiten bildeten die Eingangslösung für Teil (b).

(b) Die wässrige Lösung enthaltend 34,96 g Ceftazidim, 10 die im Teil (a) erhalten wurde, wurde bei pH 3,6 auf eine

Glassäule, die mit Rohm und Haas-Harz XAD-1180 (800 cm3) gepackt war, mit einer Rate von 800 cm3/h geladen. Die Säule wurde mit 800 cm3 Wasser zu 400 cm3/h gewaschen und dann mit 16% Vol./Vol. Aceton/Wasser zu 15 400 cm3/h eluiert. Eine anfangliche Eluatfraktion (810 cm3) wurde gesammelt und verworfen. Die Haupteluatfraktion (910 cm3) wurde gesammelt und unter Verwendung von 2N-Natriumhydroxidlösung auf pH 5,5 eingestellt. Diese Lösung wurde dann auf ein Volumen von 175 cm3 eingeengt 20 und durch Zugabe von 2N-Schwefelsäure auf pH 3,6 bei 20 bis 22 °C kristallisiert. Nach Abkühlen auf 5 °C wurde der Feststoff filtriert, mit eiskaltem Wasser und anschliessend mit Aceton gewaschen und dann getrocknet und ergab 27,42 g Ceftazidim-Pentahydrat. Feuchtigkeitsgehalt (Karl 25 Fischer) 13,6%. HPLC-Bestimmung (korrigiert bezüglich des Feuchtigkeitsgehalts) 97,7%.

(c) Das in Teil (a) erhaltene Produkt wurde mit dem gemäss Teil (b) erhaltenen Produkt vereinigt und ein Teil dieses Materials (20 g) wurde in Wasser durch Einstellen auf

30 pH 6 unter Verwendung von 2N-Natriumhydroxidlösung gelöst. Zugabe von 2N-Schwefelsäure auf pH 3,6 bis 3,8 bei 20 bis 22 °C ergab einen kristallinen Niederschlag. Nach dem Abkühlen auf 5 °C wurde der Feststoff filtriert, mit eiskaltem Wasser und anschliessend mit Aceton gewaschen und 35 dann getrocknet und ergab 17,53 g Ceftazidim-Pentahydrat. Feuchtigkeitsgehalt (Karl Fischer) 14,3%; HPLC-BeStim-mung (korrigiert bezüglich des Feuchtigkeitsgehalts) 98,1%.

Beispiele 38 bis 41

40 Methode

Eine Lösung, die 23 g Ceftazidim zusammen mit Verunreinigungen enthält, wurde bei pH 3,8 auf eine Glassäule, die mit Rohm und Haas-Harz Amberlite XAD-1180 (500 cm3) gepackt war, mit einer Rate von 1000 cm3/h geladen und bei 45 einer bestimmten Temperatur. Die Säule wurde mit 500 cm3 Wasser mit einer Rate von 1000 cm3/h gewaschen und dann mit 16%) Vol./Vol. Aceton/Wasser zu 500 cm3/h eluiert, ebenfalls bei einer bestimmten Temperatur. Eine anfängliche Eluatfraktion wurde gesammelt und verworfen. Die Haupt-50 eluatfraktion wurde gesammelt und unter Verwendung von 2N-Natriumhydroxidlösung auf pH 6,0 eingestellt. Diese Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt und kristallisiert und ergab durch Zugabe von 2N-Schwefelsäure auf pH 3,6 bis 3,8 bei 20 bis 22 °C Ceftazidim-Pentahydrat. Nach dem 55 Abkühlen auf 5 °C wurde der Feststoff filtriert, mit eiskaltem Wasser und anschliessend mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt zeigte durch HPLC-Bestim-mung, dass es Ceftazidim war und der Feuchtigkeitsgehalt wurde durch Karl-Fischer-Analyse bestimmt. 60 Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

Die Ausgangslösungen für die Beispiele 38 bis 41 wurden wie für die Beispiele 1 bis 32 hergestellt.

Beispiel 37

(a) 200 g Ceftazidim-Pentahydrat (ca. 96,1% rein) wurden in Wasser durch Zugabe von 2N-Natriumhydroxid auf

65

n

4^. -p* UJ

—• o vo oo

Beispiel Nummer

U ON ON <7> O N) K) O O O O O

Volumen Eingangslösung (cm3)

K> NJ CH'U LU Ui

Temperatur der Beladung ( X)

bJ K)

L/1 L/1 L/l L/l

Temperatur der Elution ( "C)

•£»• •— ^ U) Ol u vo o o o o

Anfangliche Fraktion (cm3)

to o\ o

UÎ S> Ui <-/i O Lh O O

Hauptfraktion (cm3)

NJ ►— K) K) Oi O O O

Volumen nach Einengen (cm3)

jj> E E

U> N> Ol so OJ ON •— -px

Ausbeute an Ceftazidim (g)

yi pi yi y»

U> ON 4^. M- ■

Wasser (Karl Fischer) %

VO VO VO VO Ui OO Op vo

ö bs *4^ bo

HPLC-Bestimmung (% Reinheit)

Claims (11)

664 156

1. Verfahren zur Wiedergewinnung von Ceftazidim aus einer dieses enthaltenden wässrigen Lösung, wobei diese Lösung bei einem pH in dem Bereich von 2,0 bis 5,5 ist, dadurch gekennzeichnet, dass diese Lösung mit einem nichtfunktionellen makroreticularen Harz, das zu Adsorbieren von Ceftazidim geeignet ist, kontaktiert wird, das Ceftazidim eluiert und isoliert wird, gewünschtenfalls in Form eines Salzes oder Hydrats.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das nicht-funktionelle makroreticulare Harz ein Copolymeres von Styrol vernetzt mit Divinylbenzol ist, wobei dieses Polymere substituiert sein kann.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Harz eine Oberfläche von 200 bis 1200 m2/g und einen mittleren Porendurchmesser von 2 bis 18 nm hat.

4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das pH der wässrigen Lösung in dem Bereich von 2,7 bis 4,8 liegt.

5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das pH im Bereich von 3,0 bis 4,2 liegt.

6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Eluieren unter Verwendung von einem oder mehreren wassermischbaren organischen Lösungsmitteln im Gemisch mit Wasser bewirkt wird.

7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das organische oder die organischen Lösungsmittel ausgewählt ist/sind aus wassermischbaren Ketonen, Äthern, Estern, Nitrilen und Alkoholen.

8. Verfahren gemäss Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das organische oder die organischen Lösungsmittel 5 bis 50% des Gesamtvolumens des Elutionsmittels umfassen.

9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Ceftazi-dims in der wässrigen Lösung, die mit einem makroreticularen Harz in Kontakt gebracht wird, unterhalb 10 Gew.-%

ist.

10. Verfahren gemäss einem der Anspüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass Ceftazidim aus dem Eluat als Ceftazidim-Pentahydrat isoliert wird.

11. Ceftazidim oder ein Salz oder ein Hydrat davon, erhalten durch ein Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche.