JPH0645626B2 - セフタジジムの回収方法 - Google Patents

セフタジジムの回収方法

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JPH0645626B2
JPH0645626B2 JP60044965A JP4496585A JPH0645626B2 JP H0645626 B2 JPH0645626 B2 JP H0645626B2 JP 60044965 A JP60044965 A JP 60044965A JP 4496585 A JP4496585 A JP 4496585A JP H0645626 B2 JPH0645626 B2 JP H0645626B2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質の製造におけるまたは関する改良に関
する。より詳細には、本発明はセフタジジム（ceftazid
ime）の回収および／または精製のための改良方法に関
する。
セフタジジムは（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔(z)−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキ
シプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１−ピリジニウムメチル）セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートという化学名称を有する価値ある抗生物質
である。それは特に英国特許第2025398号明細書に記載
されており、またその製造に関する詳細もそこに記載さ
れている。この英国特許明細書にはセフタジジムの塩お
よび水和物も記載されている。セフタジジムの好ましい
形態である五水和物は英国特許第2063871号明細書に記
載されている。
五水和物は高純度で得られるが、状況によつてはセフタ
ジジムを回収および／または精製することが必要となる
ことがある。すなわち、例えばその製造の最終調製段階
においてセフタジジムは水性溶液として得られることが
あり、その水性溶液はまた他の物質例えば無機または有
機塩、高分子量不純物および／または分解生成物などを
含有することもある。セフタジジムは英国特許第206387
1号明細書に記載されているようにこの溶液から、例え
ばpHを2.7〜4.8の範囲に調整してそして高純度セフタジ
ジムをその五水和物の形で沈殿させることにより単離間
されうる。しかしながら、有意量のセフタジジムが低濃
度で溶解状態で残ることがあり、また特に製造規模の場
合には、この溶存セフタジジムをその溶液中に存在しう
る他の物質を含まない状態で回収することが望ましい。
こういつた希薄溶液から物質を製造規模で回収すること
は常法例えば再結晶または塩析などを用いたのでは効率
的に行い難い。
更に、要求される基準にあわないセフタジジムのバツチ
を精製することが必要でありうる。
一種またはそれ以上の基材とブレンドされうるセフタジ
ジムの薬学的組成物も再処理を必要としうる。
本発明者らは、このほどセフタジジム含有水性溶液を2.
0〜5.5の範囲のpHで非官能性巨大網状（macroreticula
r）樹脂（非イオン性マクロポーラス樹脂としても知ら
れる）に吸着させ次いでセフタジジムを溶出させてセフ
タジジムを高収率でかつ純粋な形で得ることによりセフ
タジジムを前記溶液から効率的に回収では、また必要に
より精製できることを見出した。
英国特許第2025398号明細書は実施例１(c)においてセフ
タジジムのモノナトリウム塩をpH６の比較的濃い溶液か
ら非官能性巨大網状樹脂に吸着させ次いで溶出すること
よりなるその合成の過程におけるセフタジジムの精製方
法を記載している。しかしながらナトリウムセフタジジ
ムの回収は比較的少ない。これは後で本発明者らが見出
したように、明らかにセフタジジムがpH６ではかかる樹
脂に極めて弱く吸着されるに過ぎないからである。
英国特許第1472966号明細書は当該セフアロスポリンが
少なくとも９９％イオン化される条件下に比較的濃い溶
液から非官能性巨大網状樹脂に吸着することによる半合
成セフアロスポリン類の精製方法を記載している。セフ
タジジムの場合にはカルボキシル官能の９９％イオン化
は比較的高いpH値でしか達成されないが、本発明者らは
かかるpHレベルではセフタジジムは巨大網状樹脂への吸
着が弱いことを見出した。セフタジジムのアミノ基が実
質的にイオン化される極めて低いpHでもまたセフタジジ
ムの非官能性巨大網状樹脂への吸着が弱いことを本発明
者らは見出した。このように、英国特許第1472966号明
細書の教示とは反対に、セフタジジムが2.0〜5.5の範囲
のpHレベルにおける方が非官能性巨大網状樹脂により良
好に吸着されることは驚くべきことである。何故なら、
これらのpHレベルではセフタジジムは９９％よりも著し
く低い度合でイオン化されているからである。
本発明者らは驚くべきことに、初期溶液のpHが2.0〜5.5
の範囲にあれば比較的希薄な溶液からセフタジジムを非
官能性巨大網状樹脂に極めて効率的に吸着させることが
できることおよびそのセフタジジムを次いで極めて純粋
な形で溶出できることを見出した。この知見に基づい
て、本発明者らは、本発明の方法を用いれば、セフタジ
ジムを例えば所要の基準に達しないバツチに関連して、
あるいは基材など添加物質を含有する混合物を再処理す
る際に効率的に精製できるのみならず、セフタジジム五
水和物の結晶化後に残る前述の比較的希薄な溶液からも
効率的に回収することができることを見出した。
すなわち、本発明の一つの局面として、本発明はセフタ
ジジムを含有し2.0〜5.5の範囲のpHにある水性溶液をセ
フタジジムの吸着に適した非官能性巨大網状樹脂と接触
させ、そのセフタジジムを溶出させそしてそれを、所望
により塩または水和物の形で、単離することからなるセ
フタジジムを前記水性溶液から回収する方法を提供する
ものである。
本発明の方法に用いられうる非官能性巨大網状樹脂は20
0〜1200m2／ｇ、例えば300〜950m2／ｇの表面積および
２〜18nm、例えば３〜15nmの平均細孔直径を有する。そ
の樹脂は例えば、ジビニルベンゼンで架橋されたスチレ
ンの共重合体、例えばアンバーライト（Amberlite）XAD
-2、XAD-4およびXAD-1180〔ローム・アンド・ハース（R
ohm and Haas）社〕、ダイヤイオン（Diaion）HP-20お
よびHP-21〔ミツビシ（Mitsubishi）社〕、デュオライ
ト（Duolite）S861、S8602またはES865（ローム・アン
ド・ハース社）およびカステル（Kastell）−S111およ
びS112〔モンテジソン（Montedison）社；またはジビニ
ルベンゼンで架橋されたスチレンの置換された（例えば
ハロゲン化された）共重合体、例えばダイヤイオンSP-2
07（ミツビシ社；臭素化共重合体）であつてもよい。
本発明の方法は比較的希薄な水性溶液例えば前述のセフ
タジジム五水和物の沈殿の際の母液などからのセフタジ
ジムの回収に特に適している。すなわち、本発明方法は
セフタジジムの濃度が１０重量％以下、特に0.5〜8.0重
量％の範囲にある場合に特に有用である。溶出を比較的
少量の溶出液を用いて行えば全体的濃縮を行うことがで
きそれによつて以後の沈殿工程が容易となることは理解
されよう。その沈殿は、例えば、英国特許第2063871号
明細書に記載された如くに行われうる。
前掲の如く、本発明により処理されるべき水性セフタジ
ジム溶液は不純物、例えば高分子量不純物、分解生成物
および／または一種またはそれ以上の塩を含有してもよ
い。後者は無機または有機酸の塩類、例えばハライド
（クロライドなど）；硫酸塩；硝酸塩；りん酸塩；ぎ酸
塩および酢酸塩などでありうる。それらはアルカリ金属
（ナトリウムまたはカリウムなど）またはアルカリ土類
金属（カルシウムなど）との塩；アンモニウム塩；アミ
ノ酸（リジンまたはアルギニンなど）との塩でありう
る。溶液中に存在する塩類は一般に、製造または製剤化
過程に由来することとなろう。前掲の如くセフタジジム
のある種の組成物を再処理する場合など、基材が存在し
てもよい。
樹脂に吸着させるための水性セフタジジム溶液（すなわ
ち供給溶液）は少量の水混和性有機溶媒を例えば１０容
量％を超えない、好ましくは５容量％を超えない程度に
含んでいてもよい。
前掲の如く、非官能性巨大網状樹脂と接解させるべき水
性セフタジジム溶液は2.0〜5.5のpHにあることになる。
しかしながら、より好ましくは、pHは2.7〜4.8、有利に
は3.0〜4.2の範囲にある。必要に応じ、溶液のpHはそれ
を樹脂と接触させる前に調整してもよい。このpH調整は
所望によりイオン交換樹脂で処理することによつて行わ
れうる。
本発明により回収されるべきセフタジジムを含有する水
性溶液は、任意の所望の方法により非官能性巨大網状樹
脂と接触させてもよいが、それを、例えば通常のビーズ
状の顆粒樹脂カラムまたは床に通すことによるのが極め
て適切である。所望によりその樹脂をセフタジジム溶液
でスラリー化してもよい。カラム系を用いる場合、その
スラリー化は、カラムに充填する前に行つてもよく、あ
るいはそのカラムそれ自体において行つてもよい。
セフタジジムが樹脂に吸着されたら、その樹脂を必要に
応じ、溶出に先立ち水洗して存在しうる塩類を除去して
もよい。
セフタジジムは１種またはそれ以上の水混和性有機溶媒
と水との混合物を用いて樹脂から溶出されうる。溶出剤
の有機成分としては例えば、水混和性ケトン（例えばア
セトン）；エーテル（例えばテトロヒドロフラン、ジオ
キサンまたはジエチルエーテル）；エステル（例えば酢
酸エチル）；ニトリル（例えばアセトニトリル）；また
はアルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパノールまたは工業用メチル変性アルコール）などが
挙げられる。それら有機溶媒（１種またはそれ以上）は
一般に溶出剤の全容量の５〜９０％、例えば５〜５０
％、好ましくは１０〜３０％を構成する。
溶出剤は、例えば2.0〜10.0の範囲のpHにあつてもよい
が、略中性pHにあるのが都合がよい。所望により溶出剤
のpHは酸または塩基の添加により、あるいは緩衝剤（例
えばアセテート緩衝剤）を用いることによりこの範囲に
調整してもよい。
樹脂へのセフタジジムの吸着および溶出は好都合には、
０〜５０℃、好ましくは15〜25℃で行われる。
樹脂により吸着される不純物が存在する場合には、溶出
条件を、セフタジジムの不純物からのクロマトグラフイ
分離が行われるように選択するのが望ましいことは理解
されよう。すなわち、例えば樹脂を水洗して存在するす
べての塩を除いた後、初期溶出液画分をセフタジジムの
溶出が始まるまで捨ててもよい。次いでセフタジジム含
有画分を、そのセフタジジムが樹脂から実質的に溶出さ
れてしまうまで、かつ吸着された不純物が溶出される前
に集めてもよい。溶出液中のセフタジジムの存在は通常
の分析法、例えば高速液体クロマトグラフイ（HPLC）、
紫外分光法または旋光度測定などを用いて検出されう
る。一般に溶出セフタジジムを含有する溶出液の容量は
供給溶液のそれよりも実質的に小さくなるため、全体と
してある程度の濃縮が行われる。
本発明の方法で得られる溶出液からセフタジジムを単離
するために、この溶液を任意の常法により処理してもよ
い。すなわち、例えば、セフタジジムは結晶種を入れお
よび／または溶液を冷却することにより溶出液から直接
結晶化されうる。好ましくは、有機溶媒は、セフタジジ
ムを単離する前に例えば蒸留または蒸発により溶出液か
ら除去される。結晶化を容易にするために、その水性溶
液を例えば真空化に例えば１０〜６０℃の蒸気温度、好
ましくは10〜40℃で加熱することにより濃縮することが
望ましいことがある。セフタジジムの結晶化は３５℃以
下、有利には２５℃以下の温度で行うのが好ましい。
セフタジジムは所望により塩（例えばナトリウム塩また
はビス塩酸塩）または水和物例えば五水和物として溶出
液から単離されうる。セフタジジムの塩は溶出液に適当
な酸または塩基を添加しそして所望の塩を沈殿させるこ
とにより形成されうる。あるいはまた、溶出液が適当な
酸または塩基を含む場合には、一般的にはpH調整および
／または溶出液濃縮後に、塩を直接溶出液から沈殿させ
うる。
溶出液からの結晶性セフタジジムの特に好ましい取得方
法は、溶出液のpHを約pH６に調整し、次いで前述の如く
有機溶媒を除去しそして得られた水性溶液に酸をそのpH
が2.7〜4.8、好ましくは3.5〜4.2の範囲となるまで添加
することよりなる。セフタジジムはこの溶液からその五
水和物の形で結晶化されうる。この好ましい方法に用い
るのに好ましい酸および塩基は英国特許第2063871号明
細書に記載されている。
次に実施例により本発明を説明するが、これらは本発明
を限定するものではない。
実施例１〜３５ 方法 セフタジジムを不純物と共に含有する溶液を樹脂を詰め
たガラスカラムに充填した。そのカラムを水洗し、次い
で水性有機溶出剤で溶出した。初期溶出液画分を集めて
捨てた。主溶出液画分を集めそしてpHを２Ｎ水酸化ナト
リウムを用いて調整した（ただし実施例２１ではpHは２
Ｎ硫酸を用いて調整された）。得られた溶液を真空濃縮
しそして２Ｎ硫酸をpH3.6〜3.8となるまで20〜22℃で添
加することにより結晶化させた（ただし実施例２１では
結晶化は25〜35℃で濃塩酸とアセトンを添加することに
より行われた）。５℃に冷却後、固体を過し、冷水お
よびアセトンを用いて（周囲温度で）洗浄し次いで乾燥
させた。生成物はHPLC測定によりセフタジジムであるこ
とが示され、また含水率はカール・フイツシヤ（Karl F
ischer）分析により測定された。
これらの実施例の結果を第１表に示す。
実施例２１のほかは、第１表中の各実施例の生成物はセ
フタジジム五水和物である。
実施例２１の生成物はセフタジジムビス塩酸塩である。
第１表において樹脂および溶出剤の指定には次の略号を
用いる。すなわち、 物性は乾燥樹脂についての引用である。略号 溶出剤 Ea アセトン−水 Eb アセトニトリル−水 Ec ジエチルエーテル−水 Ed テトラヒドロフラン−水 Ee 酢酸エチル−水 Ef 工業用メチル変性アルコール−水 Eg ジオキサン−水 Eh イソプロピルアルコール−水 Ei メタノール−水 出発溶液の調製 実施例１〜３５に用いられる供給溶液は次のとおり調製
した。
実施例１〜３２のための供給溶液 セフタジジムビス塩酸塩（純度95.3％）を水に溶解し、
そして２Ｎ水酸化ナトリウムの添加によりpHを6.0に調
整した。セフタジジム五水和物をこの溶液から２Ｎ硫酸
を用いて3.0〜4.0の範囲のpHに調整することにより結晶
化させた。
結晶性セフタジジム五水和物を過しそして固体を水、
次いでアセトンで洗浄した。合一液および水性洗液が
供給溶液を形成した。
実施例３３に対する供給溶液 セフタジジム五水和物（200ｇ）と炭酸ナトリウム（20
ｇ）の混合物を水に溶解した。セフタジジム五水和物
を、その溶液を２Ｎ硫酸を用いて3.0〜4.0の範囲のpHに
調整することにより結晶化させた。
結晶性セフタジジム五水和物を去し、そして水、次い
でアセトンで洗浄した。合一液および水性洗液が供給
溶液を形成した。
実施例３４に対する供給溶液 セフタジジム五水和物（200ｇ）およびＬ−アルギニン
（59.1ｇ）の混合物を水に溶解した。セフタジジム五水
和物を実施例３３と同様にして結晶化させそして合一
液および水性洗液が供給溶液を形成した。
実施例３５に対する供給溶液 セフタジジム五水和物（２５ｇ、約96.1％純度）を水に
溶解し炭酸ナトリウム（2.5ｇ）をpH６となるまで添加
した。その溶液を次いで２Ｎ硫酸を用いてpH３に調整し
て供給溶液を形成した。
実施例３６ (a) セフタジジムビス塩酸塩（200ｇ、HPLCによれば約
96.0％純度であり、また許容しえないレベルの着色不純
物を有する）を水に溶解しそしてその溶液のpHを２Ｎ水
酸化ナトリウムを用いて6.0に調整した。その溶液のpH
が3.0〜4.0の範囲となるまで２Ｎ硫酸を添加することに
よりセフタジジム五水和物を沈殿させた。結晶性セフタ
ジジム五水和物を過しそして水洗した。合一液およ
び洗液を(b)への供給溶液とした。
(b) (a)で得られたセフタジジムを含む水性溶液を実施
例１〜３５について前述した一般的方法に従つて処理し
た。実験の詳細および結果は第１表に与えられている。
生成物（セフタジジム五水和物）は(a)の出発材料に比
べて着色不純物のレベルが３倍低下しておりまた品質は
許容しうるものであつた。
実施例３７ (a) セフタジジム五水和物（２００ｇ、純度約96.1
％）をpH６となるまで２Ｎ水酸化ナトリウムを添加する
ことにより水に溶解した。その溶液のpHを20〜22℃で3.
6〜3.8に調整することにより五水和物を再結晶した。結
晶性固体を過しそして水洗してセフタジジム五水和物
の第１収穫物を得た（155.9ｇ、含水率（カール・フイ
ツシヤ）13.7％、HPLC測定（水分について補正）96.6
％）。合一液および洗液を(b)への供給溶液とした。
(b) (a)で得られたセフタジジム（34.96ｇ）を含む水
性溶液を、ローム・アンド・ハース社樹脂XAD-1180（80
0cm3）を詰めたガラスカラムにpH3.6で800cm3／時の速
度で充填した。そのカラムを水（800cm3）を用いて400c
m3／時で洗浄し、次いで１６％v/vアセトン／水を用い
て400cm3／時で溶出した。初期溶出液画分（810cm3）を
集めて捨てた。主溶出液画分（910cm3）を集めそして２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてpH5.5に調整した。次
いでこの溶液を１７５cm3の容量となるまで濃縮しそし
て20〜22℃でpH3.6となるまで２Ｎ硫酸を添加すること
により結晶化させた。５℃に冷却後、固体を過し、冷
水次にアセトンで洗浄し、次いで乾燥させてセフタジジ
ム五水和物（27.42ｇ）を得た。
含水率（カール・フイツシヤ）13.6％。
HPLC測定（水分について補正）97.7％。
(c) (a)で得られた生成物を(b)で得られた生成物と合
わせ、この材料の一部（20ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液を用いてpH６となるまで調整することにより水に溶
解した。20〜22℃でpH3.6〜3.8となるまで２Ｎ硫酸を添
加すると結晶性沈殿が得られた。５℃に冷却後、固体を
過し、冷水次にアセトンで洗浄し、次いで乾燥させて
セフタジジム五水和物（17.53ｇ）を得た。
含水率（カール・フイツシヤ）14.3％。
HPLC測定（水分について補正）98.1％。
実施例３８〜４１ 方法 セフタジジム（23ｇ）を不純物と共に含むpH3.8の溶液
をローム・アンド・ハース社樹脂アンバーライトXAD-11
80（500cm3）を詰めたガラスカラムに1000cm3／時の速
度および特定の温度で充填した。そのカラムを水（500c
m3）を用いて1000cm3／時の速度で洗浄し、次いで500cm
3／時および特定の温度で１６％v/vアセトン／水を用い
て溶出した。初期溶出液画分を集めそして捨てた。主溶
出液画分を集め、そして２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用
いてpH6.0に調整した。次にこの溶液を真空濃縮しそし
て20〜22℃でpH3.6〜3.8となるまで２Ｎ硫酸を添加する
ことによりセフタジジム五水和物を得た。５℃に冷却
後、固体を過し、冷水、次にアセトンで洗浄し次いで
乾燥させた。その生成物はHPLC測定によりセフタジジム
であることが示され、また含水率はカール・フイツシヤ
分析により測定された。
結果を第２表に示す。
実施例３８〜４１のための出発溶液は実施例１〜３２の
ためのものと同様に調整した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイビツド・ゴードン・ヒユーズ イギリス国ハートフオードシヤー州パツケ リツジ．バツチエラーズ14 (56)参考文献 特開 昭50−106996（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−57791（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】セフタジジムを含有し2.0〜5.5の範囲のpH
    にある水性溶液をセフタジジムの吸着に適した非官能性
    巨大網状樹脂と接触させ、そのセフタジジムを溶出しそ
    してそれを、所望により塩または水和物の形で、単離す
    ることからなる前記水性溶液からのセフタジジムの回収
    方法。
  2. 【請求項２】非官能性巨大網状樹脂が、ジビニルベンゼ
    ンで架橋されたスチレンの共重合体であって、この共重
    合体は置換されていてもよい共重合体である特許請求の
    範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】樹脂が200〜1200m2／ｇの表面積および２
    〜18nmの平均細孔直径を有する特許請求の範囲第２項記
    載の方法。
  4. 【請求項４】水性溶液のpHが2.7〜4.8の範囲にある特許
    請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】pHが3.0〜4.2の範囲にある特許請求の範囲
    第４項に記載の方法。
  6. 【請求項６】溶出が１種またはそれ以上の水混和性有機
    溶媒と水の混合物を用いて行われる特許請求の範囲第１
    〜５項のいずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】１種またはそれ以上の有機溶媒が水混和性
    のケトン、エーテル、エステル、ニトリルおよびアルコ
    ールから選択される特許請求の範囲第６項記載の方法。
  8. 【請求項８】有機溶媒が溶出剤の全容量の５〜50％を構
    成する特許請求の範囲第６項または第７項記載の方法。
  9. 【請求項９】巨大網状樹脂と接触させる水性溶液中のセ
    フタジジム濃度が10重量％以下である特許請求の範囲第
    １〜８項のいずれかに記載の方法。
  10. 【請求項１０】セフタジジムが溶出液からセフタジジム
    五水和物として単離される特許請求の範囲第１〜９項の
    いずれかに記載の方法。
JP60044965A 1984-03-09 1985-03-08 セフタジジムの回収方法 Expired - Lifetime JPH0645626B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8406218 1984-03-09
GB848406218A GB8406218D0 (en) 1984-03-09 1984-03-09 Process

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