CH665353A5

CH665353A5 - Compositions pharmaceutiques et cosmetiques contenant comme ingredient actif l'acetyl-10 triacetoxy-1,8,9 anthracene.

Info

Publication number: CH665353A5
Application number: CH3125/85A
Authority: CH
Inventors: Braham Shroot; Gerard Lang; Jean Maignan
Original assignee: Cird
Priority date: 1984-07-19
Filing date: 1985-07-18
Publication date: 1988-05-13
Also published as: US4892864A; BE902926A; FR2567756B1; SE9004076D0; GB2161706A; CA1255600A; IT1201431B; DK326985A; IT8521622A0; GB2161706B; SE8503513L; NL8502078A; FR2567756A1; DE3525679A1; DK326985D0; GB8518186D0; SE8503513D0; JPS61126023A; CA1255601A

Description

DESCRIPTION

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques et cosmétiques, notamment anti-inflammatoires et antiprolifératives, contenant comme ingrédient actif l'acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène.

L'acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène a été préparé et décrit par O.E. Schultz et H.-H. Schultze-Mosgau, Archiv der Pharmazie, 298, 313-320(1965).

L'acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène répond à la formule:

co-ch3

Il se présente sous la forme d'un solide cristallisé ayant un point de fusion de 206° C.

On a maintenant découvert que ce composé possède des propriétés anti-inflammatoires et une activité cytostatique. On peut l'utiliser en cosmétologie, notamment pour l'hygiène corporelle ou capillaire, ou en thérapeutique ou dermo-pharmacie, notamment pour préparer des compositions pharmaceutiques destinées à induire une inhibition ou une régression des proliférations cellulaires anormales, par

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exemple pour inhiber la prolifération de cellules tumorales, ou encore pour inhiber les proliférations anormales de cellules observées dans des maladies telles que le psoriasis, ou dans les verrues, et aussi comme agent anti-inflammatoire, pour préparer des composi-5 tions pharmaceutiques destinées au traitement des rhumatismes, des dermatoses, de l'eczéma, des dermites séborrhéiques et pelliculaires, et des brûlures du soleil.

L'invention a donc pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques ou cosmétiques, caractérisées par le fait qu'elles conio tiennent comme ingrédient actif l'acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène.

Ces compositions contiennent l'ingrédient actif en association avec un véhicule approprié pour l'administration par voie entérale, topique ou parentérale. Dans ces compositions, la concentration de 15 l'ingrédient actif varie généralement de 0,01 à 70% en poids, en fonction notamment de la forme d'administration ou d'application choisie.

Les compositions administrées par voie entérale ou parentérale peuvent se présenter sous la forme de comprimés, de granulés, de 20 gélules, de capsules, de sirops, de suspensions buvables, de poudres ingérables en sachets, ou encore sous la forme de solutions ou de suspensions injectables.

Pour l'administration par voie topique, les compositions de l'invention peuvent se présenter sous la forme de pommades, d'on-25 guents, de crèmes, de gels, de sprays, de suspensions, de poudres micronisées, de teintures, de solutions, de lotions ou de shampooings.

Ces compositions peuvent contenir, en outre, des additifs inertes, par exemple des liants, des charges, des diluants, des épaississants, des conservateurs, des filtres UVA et UVB, des agents antioxydants, 30 etc., ou encore des additifs biologiquement actifs.

Les compositions administrées par voie orale peuvent également contenir des agents de sapidité.

Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles.

35 La posologie varie notamment en fonction de l'affection traitée et de la voie d'administration. Pour la voie entérale ou parentérale, on administre généralement de 0,005 à 5 g d'ingrédient actif par jour chez l'adulte, en une ou plusieurs fois.

Par voie topique, on applique par exemple 1 à 5 g d'une formula-40 tion contenant de 0,01 à 5 g d'ingrédient actif pour 100 g de composition.

En raison des propriétés antiprolifératives et anti-inflammatoires du composé de formule I, les compositions de l'invention peuvent être utilisées notamment dans le traitement de l'eczéma, du psoriasis, 45 des rhumatismes, des dermatoses, des verrues, des dermites séborrhéiques et pelliculaires et des brûlures du soleil, et dans le traitement des cancers, en particulier des leucémies et des mélanomes.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter:

50 Exemple 1 Comprimé effervescent de 0,5 g

Acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène 0,100 g

Bicarbonate sodique 0,022 g

55 Acide citrique (granulés) 0,167 g

Gomme arabique en poudre 0,005 g

Acide stêarique 0,002 g

Mucilage de gomme arabique à 20% qs

Arôme en poudre qs

60 Saccharose finement pulvérisé, q.s.p. 0,500 g Exemple 2 Gélule de 0,46 g a) Formule de la poudre

65 Acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène 0,30 g

Amidon de maïs 0,06 g

Stéarate de magnésium 0,01 g

Saccharose, q.s.p. 0,46 g

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b) La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine et de Ti02

Exemple 3 Suspension buvable

Acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène

Glycérine

Saccharose

Polyoxyéthylène glycol 400 Eau purifiée, q.s.p.

16,667 g 33,333 g 8,333 g 8,333 g 100,000 g

Cette suspension est conditionnée dans un flacon de verre brun.

Elle doit être vigoureusement agitée avant emploi.

Exemple 4

Suspension huileuse injectable par voie intramusculaire 15

Acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène 0,004 g

Huile d'arachide q.s.p. 0,750 ml

Exemple 5

Compositions pour l'administration par voie topique 20

A) Gel anhydre hydrophobe

Composé I 1,00 g

Aérosil200* 7,00 g

Myristate d'isopropyle, q.s.p. 100,00 g 25

B) Onguent hydrophobe occlusif

Composé! 1,60 g

Cérésine 15,00 g

Huile de vaseline 35,00 g

Vaseline, q.s.p. 100,00 g 30

C) Gel hydrophobe transparent fluide

Composé I 0,10 g

Rhodorsil 47 V 300** 70,00 g

Abil 300000 est***, q.s.p. 100,00 g ^

D) Onguent hydrophobe sous forme de pâte

Composé I 1,50 g

Myristate d'isopropyle 36,40 g

Rhodorsil 47 V 300** 36,40 g

Cire d'abeilles 13,60 g 40

Abil 300000 est***, q.s.p. 100,00 g

E) Shampooing unidose en 2 parties à mélanger extemporanëment

1. Partie traitante sous forme de suspension:

Composé I 0,50 g 45

Huile de vaseline, q.s.p. 100,00 g

2. Partie lavante:

Composé A 20,00 g

Composé B 1,75 g

Eau, q.s.p. 100,00 g 50

La partie traitante doit être vigoureusement agitée avant d'être mélangée dans un flacon applicateur avec la partie lavante dans un rapport 10/90. Le mélange doit être utilisé immédiatement.

* Aérosil 200 Silice vendue par la société DEGUSSA. ** Rhodorsil 47 V 300: huile de silicone (diméthylpolysiloxane)

vendue par la société RHONE-POULENC *** Abil 300 000 est: huile de silicone (diméthylpolysiloxane) vendue par la société GOLDSCHMIDT.

Le composé A est le dodécanediol polyglycidolé (à 3,5 moles) fa- 60 briqué par la société CHIMEX.

Le composé B est un composé de formule suivante:

H0-(CHR-CH2-0)x-(CH2

—CH2—0)n—(CH2—CHR—0)y—H 65

avecR = —Ci4H29 n = environ 70 x + y = 3

Le composé B est fabriqué par la société CHIMEX.

Exemple 6

Etude de l'activité antitumorale sur la leucémie lymphocytique P 388 Le principe du test est le suivant:

On a implanté chez la souris, au jour 0, une tumeur par injection intrapéritonéale de 106 cellules tumorales dans 0,1 ml de fluide asci-tique dilué. Les cellules tumorales étaient des lymphocites leucémiques (souche P 388). Le traitement consiste à administrer, par voie intrapéritonéale, le produit étudié, quotidiennement, pendant les 5 jours suivant l'implantation de la tumeur, à diverses doses. Les résultats du test sont résumés dans le tableau I.

Tableau I

Posologie mg/kg

Activité

Temps médian de survie (en jours)

-x 100 C

Animaux testés (T)

Animaux témoins (C)

3,12 1,56 0,79

12.3 11,8

11.4

9,9 9,9 9,9

124 119 115

On considère qu'un produit est actif dans ce test lorsque:

- x 100 > 120 C

Cette étude a montré que le composé de formule I est actif à une dose voisine de 3 mg/kg.

Exemple 7

Etude de l'activité antitumorale sur le mélanocarcinome B16 Le principe du test est le suivant:

On a implanté chez la souris, au jour 0, une tumeur en injectant par voie intrapéritonéale 0,5 ml d'un homogénat dilué (1/10) de la tumeur choisie. Le traitement consiste à administrer le produit étudié, quotidiennement, par voie intrapéritonéale, pendant les 9 jours suivant l'implantation de la tumeur.

On considère qu'un produit est actif, selon ce test, lorsque le rapport T

- x 100 > 125.

C

On a trouvé que la dose optimale d'acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène est voisine de 6 mg/kg

T

(pour 6 mg/kg, — x 100 = 150).

Exemple 8

Etude de l'activité anti-inflammatoire

La méthode utilisée est celle décrite par M.J.H. Smith et J.R. Walker dans le British Journal of Pharmacology (198), 69, 473-478.

Cette méthode constitue un test de chimiokinèse des polymor-phonucléaires (catégorie de globules blancs) de lapin. La chimiokinèse est stimulée par un agent chimiotactique (FMLP* lnM), puis on étudie l'inhibition provoquée par le produit étudié à doses croissantes. On détermine K0 5 (en micromoles/1) qui correspond à une diminution de 50% de la stimulation maximale donnée par la FMLP lnM seule.

Avec le composé I :

K-0,5 = 36 micromoles/1.

* La FMLP est la formylméthionyl leucylphénylalanine.

665 353

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Exemple 9

Etude de l'activité antiproliférative sur fibroblastes

La méthode utilisée est celle décrite par Jacques et Reichert, dans le British Journal of Dermatology, 105, supplément 20, pp. 45-48 (1981).

Cette méthode consiste à évaluer l'activité cytostatique du produit sur les fibroblastes en étudiant l'inhibition de l'incorporation de thymidine tritiée dans une culture de fibroblastes de peau humaine.

Le produit étudié est ajouté à diverses concentrations croissantes. On détermine la dose Ko 5 qui est la dose, exprimée en micromo-5 les/1, nécessaire pour diminuer de 50%, par rapport aux cultures non traitées, l'incorporation de thymidine tritiée.

Avec le composé I, on a trouvé:

Ko,5 = 1 micromole/1.

R

Claims

665 353 REVENDICATIONS

1. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, comme ingrédient actif, l'acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène.

2. Compositions cosmétiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, comme ingrédient actif, l'acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène.

3. Compositions selon la revendication 1 ou 2, caractérisées par le fait que la concentration de l'ingrédient actif est de 0,01 à 70% en poids.

4. Compositions selon l'une des revendications 1 et 3, caractérisées par le fait que l'ingrédient actif est en association avec un véhicule approprié pour l'administration par voie entérale ou parenté-raie.

5. Compositions selon la revendication 4, caractérisées par le fait qu'elles se présentent sous la forme de comprimés, de granulés, de sirops, de gélules, de capsules, de suspensions buvables, de poudres ingérables en sachets, ou sous forme de solutions ou de suspensions injectables.

6. Compositions selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisées par le fait qu'elles contiennent l'ingrédient actif en association avec un véhicule approprié pour l'administration par voie topique.

7. Compositions selon l'une des revendications 1, 2, 3 et 6, caractérisées par le fait qu'elles se présentent sous la forme de pommades, d'onguents, de crèmes, de gels, de sprays, de suspensions, de poudres micronisées, de teintures, de solutions, de lotions ou de shampooings.

8. Utilisation de l'acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène pour préparer des compositions cosmétiques destinées à l'hygiène corporelle ou capillaire.

9. Utilisation de l'acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène pour préparer des compositions pharmaceutiques destinées au traitement des cancers, du psoriasis et des verrues.

10. Utilisation de l'acétyl-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène pour préparer des compositions pharmaceutiques destinées au traitement des rhumatismes, des dermatoses, de l'eczéma, des dermites séborrhéiques et pelliculaires, et des brûlures du soleil.