CH665423A5 - Steroides, leur procede de preparation, leur utilisation et intermediaires de cette utilisation. - Google Patents

Steroides, leur procede de preparation, leur utilisation et intermediaires de cette utilisation. Download PDF

Info

Publication number
CH665423A5
CH665423A5 CH4442/85A CH444285A CH665423A5 CH 665423 A5 CH665423 A5 CH 665423A5 CH 4442/85 A CH4442/85 A CH 4442/85A CH 444285 A CH444285 A CH 444285A CH 665423 A5 CH665423 A5 CH 665423A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
compounds
compound
optionally
products
Prior art date
Application number
CH4442/85A
Other languages
English (en)
Inventor
Derek Harold Richard Barton
Samir Zard Zard
Jocelyne Wozniak
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of CH665423A5 publication Critical patent/CH665423A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

DESCRIPTION
La présente invention concerne de nouveaux composés stéroïdes comportant, en position 23, un radical dihydrooxazolyle, leur procédé de préparation, leur application à la préparation de composés de la série des 20 cétoprégnanes et des intermédiaires de cette application.
La présente invention a pour objet les composés de formule générale I:
22
r4
dans laquelle Rt représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, les noyaux A, B, C, D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone éventuellement protégées, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, le trait pointillé en position 22(23) indique la présence éventuelle d'une seconde liaison.
Lorsque les noyaux A, B, C et D portent une ou plusieurs doubles liaisons, il s'agit de préférence de doubles liaisons en 1(2), 4(5), 5(6) ou 9(11) ou d'un système de doubles liaisons conjugués en 3(4) et 5(6) ou en 4(5) et 6(7) ou d'un système aromatique de trois doubles liaisons 1, 3, 5 ou d'un système de trois doubles liaisons 1(2), 4(5), 6(7). On utilise cependant de préférence des produits ne comportant pas de double liaison.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyles, il s'agit de préférence d'une ou plusieurs fonctions hydroxyles en 3, 6, 7,11 et/ou 12.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs fonctions cétones, il s'agit de préférence d'une fonction cétone en 3, en 7, en 11 ou en 12.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome, en position 6 ou 9a par exemple.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle en 2, 6, 7, en 16a ou en 16ß.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyloxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou éthoxy en 3 ou 11 ß.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkényles, il s'agit de préférence d'un radical vinyle ou allyle en position 11 ß par exemple.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkynyles, il s'agit de préférence du radical éthynyle en position 1 lß par exemple.
Les groupements hydroxyles peuvent être protégés selon les modes habituels connus dans la littérature. On peut par exemple citer les groupements acétonides, les carbonates cycliques, les orthoesters, les sulfites cycliques, l'éther formé avec le tétrahydropy-rannyle, le groupement trityle, benzyle, les radicaux acyles, tels qu'a-cétyle, succinyle ou formyle.
Les groupements cétoniques peuvent de même être protégés par les groupements protecteurs classiques, tels que les cétals, plus spécialement l'éthylène cétal, les thiocétals, les hémithiocétals, les éthers d'énols, les acétates d'énols, les énamines, les oximes.
On préfère cependant les groupements cétals et spécialement l'éthylène cétal pour protéger les groupements cétoniques. Lorsque les produits de formule I comportent un groupement cétonique en position 3, ce groupement est très préférentiellement protégé.
Les radicaux R3 et R4, identiques ou différents, peuvent représenter un atome d'hydrogène ou des radicaux méthyle, éthyle ou propyle, par exemple. On préfère cependant les produits dans lesquels R3 et R4 représentent chacun un radical méthyle.
La double liaison, en position 22(23), peut être sous la forme E ou Z, ou sous la forme d'un mélange d'isomères E et Z.
L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus dans laquelle R! et R2 représentent chacun un radical méthyle et les noyaux A, B, C, D portent en position 3 une fonction hydroxyle éventuellement protégée et, éventuellement, une ou plusieurs autres fonctions choisies parmi les fonctions hydroxyles éventuellement protégées en position 6, 7,11 et 12 et les fonctions cétones éventuellement protégées en position 7,11 et 12.
Parmi les produits préférés une sous-famille de produits particulièrement avantageux est constituée par les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, dans laquelle les noyaux A, B, C, D portent en position 3 une fonction hydroxyle éventuellement protégée et, éventuellement, une ou plusieurs autres fonctions choisies parmi les fonctions hydroxyles éventuellement protégées, en position 6, 7 ou 12 et les fonctions cétones éventuellement protégées, en position 7,11 ou 12.
Dans cette dernière famille, on peut citer les produits comportant, comme squelette des cycles A, B, C, D, ceux des produits dérivés des acides biliaires naturels ou hémi-synthétiques. Ces produits peuvent être énumérés par le tableau suivant:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
665 423
4
R3s
6 '
h3c-
Ra
R,
R12
H
OHa
OHa
H
OHß
OHa
H
H
H
H
H
OHa
H
OHa
H
OHa
H
H
H
OHß
H
OHa
OHa
H
OHß
OHa
H
OHß
OHß
H
H
H
OHa
H
OHa
OHa
H
H
OHa
Dans ces produits, le ou les radicaux hydroxyles peuvent également être protégés, notamment le radical hydroxyle en position 3. Le groupement protecteur préféré peut être le groupement acétyle.
Parmi les produits comportant une ou plusieurs fonctions cétones, on préfère les produits suivants:
3 cétone protégée 3 OHa, 7 cèto, 12 0Ha 3 OHa, 11 cèto 3 OHa, 7 OHa, 12 cèto 3 OHa, 7 cèto 30H, 11 cèto 3 OHa, 7 OHß, 12 cèto
30H, 11 cèto, 12 OH
V'
-NH-
•OH
(HI)
dans laquelle R3 et R4 ont la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule la:
^2
(la)
■°3 n-R4
produit que l'on traite si désiré par un réactif d'oxydation, pour obtenir un produit de formule Ib:
r2
.22
ab)
25 dans laquelle la double liaison en position 22(23) est sous forme E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z.
Comme indiqué précédemment, on utilise de préférence un produit de formule III dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un radical méthyle, c'est-à-dire le 2-amino 2-méthylpropanol. 30 La réaction est effectuée de préférence au reflux d'un solvant organique, tel que le xylène. On opère en présence d'un acide doux, tel que l'acide borique ou une résine, telle que la résine DOWEX 50W.
Le réactif d'oxydation peut être l'anhydride séléninique utilisé en quantité stœchiométrique dans les conditions décrites, par exemple 35 dans la publication JCS Chem. Comm. 952-4. On opère alors dans un solvant organique, tel que la pyridine ou la méthyléthylpyridine ou un mélange de solvants, tel que pyridine-tétrahydrofuranne.
On peut également opérer en présence d'une quantité catalytique d'anhydride phénylséléninique régénéré in situ par oxydation du di-40 phényldisélénide résultant de la réduction de l'anhydride phénylséléninique. On opère alors dans les conditions décrites dans la publication JCS Chem. Comm. 1981 1044-5.
On opère alors en présence d'acide méta-iodoxy benzoïque ou d'un dérivé encombré de cet acide.
45 On peut, par exemple, à titre non limitatif, citer les produits suivants:
Bien entendu, comme précédemment, les fonctions hydroxyles peuvent être protégées. Il en est de même des fonctions cétoniques en position 7 ou 12. Le groupement protecteur préféré de la fonction cétonique est un cétal cyclique ou non cyclique.
Les produits préférés sont les produits décrits ci-après dans les exemples, c'est-à-dire:
la 3-hydroxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3a, 5ß) 24-norcholan 11-one et le produit 3-acétyloxy correspondant;
la 3-hydroxy 23-(4,5-dihydro 4,4-méthyl 2-oxazolyl) (3a, 5ß) 24-norcholan 22-én 11-one et le produit 3-acétyloxy correspondant.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II:
(II)
dans laquelle A, B, C, D, Rj et R2 ont la signification indiquée ci-dessus, par un produit de formule III :
C02Me
.QrQr10?
do.
C^H13 /'
10.
.Me
HO - 5
co2h
On opère alors de préférence au reflux d'un solvant organique tel 55 que le toluène. On peut également opérer dans un solvant, tel que le benzène ou le chlorobenzène.
On peut également utiliser, comme agent d'oxydation, l'acide phénylséléninique. On opère alors dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'acétone et la pyridine ou la méthyl éthylpyridine. 60 On préfère le procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que le réactif d'oxydation que l'on utilise pour passer des produits de formule la aux produits de formule Ib est choisi parmi le groupe formé par l'anhydride phényl séléninique éventuellement préparé in situ et l'acide phénylséléninique.
65 Comme indiqué précédemment, le procédé peut être mis en œuvre sur des produits de formule II très variés. En particulier, le produit de départ de formule II peut comporter des fonctions réactives bloquées ou non bloquées. Lorsque le produit de départ de
formule II comporte des fonctions réactives, en particulier une fonction hydroxyle en position 3, cette fonction peut être soit bloquée, soit libre tout au long de la synthèse. On peut également partir d'un produit de formule II dans laquelle la ou les fonctions réactives sont libres et les bloquer au cours de la synthèse.
Il peut paraître indiqué de protéger le groupement hydroxyle, notamment en position 3 dans les produits de formule la avant leur oxydation en produits de formule Ib.
En particulier, lorsqu'on utilise comme réactif d'oxydation l'anhydride séléninique, on opère de préférence sur des produits de formule la dans laquelle la fonction hydroxyle en position 3 est bloquée.
Comme indiqué précédemment, on préfère un groupement protecteur du type acyle et particulièrement l'acétyle. Le stade de protection, préférentiellement d'acétylation, est réalisé dans les conditions usuelles. On opère de préférence en présence d'un anhydride, de préférence l'anhydride acétique, et de diméthylaminopyridine comme catalyseur. On peut opérer dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
L'invention a également pour objet une application des produits de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que l'on soumet un produit de formule Ib:
22
à l'action d'un réactif de migration des doubles liaisons, de manière à obtenir le produit de formule IV :
dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un reste d'un groupement organique, produit de formule IV que l'on soumet à un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule V :
dans laquelle A, B, C, D, Rt et R2 ont la signification indiquée ci-dessus. .
Le réactif de migration des doubles liaisons est très préférentiellement le phosgène. On opère dans un solvant tel que le toluène en présence d'une base telle que la triéthylamine. On obtient alors un produit dans lequel R5 représente le radical COCl. On peut également utiliser le réactif de formule CC13 COCl.
Les doubles liaisons peuvent être sous forme E ou Z ou d'un mélange E + Z.
Le réactif d'oxydation que l'on fait agir sur les produits de formule IV est de préférence l'ozone. On opère alors dans un solvant organique, tel que le chlorure de méthylène.
On peut cependant utiliser l'anhydride chromique.
Le procédé d'application des produits de formule I que l'on préfère est donc caractérisé en ce que le réactif de migration de la double liaison que l'on utilise pour transformer les produits de formule Ib en produits de formule IV est le phosgène et en ce que dans les produits de formule IV, Rs représente un radical COCl.
L'invention a également pour objet une application des produits de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que l'on soumet un produit de formule la:
665 423
à l'action d'un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule V tel que défini ci-dessus.
Cette réaction est de préférence exécutée au reflux d'un solvant organique tel que le benzène ou le toluène.
La durée de réaction est de plusieurs heures.
On utilise, de préférence, les réactifs d'oxydation décrits ci-dessus et plus particulièrement l'acide phénylséléninique ou le diphényldisé-lénide en présence d'iodoxybenzène.
Lors de cette réaction d'oxydation, les groupements fonctionnels que peuvent comporter les cycles A, B, C et D peuvent être oxydés également. Il est en particulier ainsi des groupements hydroxyles que peut comporter la molécule. De même, lors de cette réaction, une ou des doubles liaisons peuvent être formées.
L'invention a, en particulier, pour objet une application telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que l'on fait agir un agent d'oxydation sur le 3-hydroxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3a, 5ß) 24-norcholan 11-one pour obtenir le 3,11,20-trione prégna 1,4-diène.
L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits industriels nécessaires pour l'utilisation des produits de formule I, les produits de formu-
c0c1
dans laquelle A, B, C, D, R„ R2, R3, R4 ont la signification indiquée ci-dessus.
Les produits de formule II utilisés au départ du procédé de préparation des produits de formule I sont des produits connus, pour beaucoup il s'agit de produits naturels de la série des acides biliaiçes, ou de produits qui peuvent être préparés par les méthodes usuelles à partir de ces produits naturels.
Les produits de formule V sont des produits de la série de la progestérone. Ces produits peuvent posséder des propriétés pharmaco-logiques intéressantes. Par ailleurs, ces produits peuvent servir de matière de base pour la reconstruction de la chaîne désoxycortisone (k OH
—/17 ou pour d'autres chaînes en position 17.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1:
3-acétyloxy (3a, 5ß) prégna-11,20-dione
Stade A: 3-hydroxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3a, 5ß) 24-norcholan 11-one.
3,2 g d'acide 3-hydroxy 11-oxo (3a, 5ß) cholan 24-oïque, 1 g de 2-amino 2-méthyl-propanol et 200 mg d'acide borique sont chauffés à reflux dans 60 ml de xylène avec élimination azéotropique de l'eau pendant 40 heures. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu repris dans 50 ml de méthanol chaud, 100 ml d'eau sont ajoutés et le mélange chauffé à ébullition pendant une heure, puis refroidi et le solide blanc filtré et séché, ce qui permet d'obtenir 3,5 g (96%) de produit attendu.
F = 163-165° C(EtOAc)
[a]D: +47° (c = 0,5%, CHC13)
IR(Nujol): 3300; 1703; 1660 cm-1
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
665 423
6
RMN(ppm) (cdci3): 3,80 (s, 2H); 3,50 (s, 1H, 3ß-H); 1,20 (s, 6H); 1,10 (s, 3H, 10-Me); 0,60 (s, 3H, 13-Me)
Analyse pour C2aH45N03:
Calculé: C 75,80 H 10,22 N 3,16%
Trouvé: C 75,55 H 10,11 N3,16%
Stade B: 3-acétyloxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3a, 5ß) 24-norcholan 11-one.
2,5 g de produit obtenu au stade A sont dissous dans un mélange de dichlorométhane (10 ml) et d'anhydride acétique (5 ml) contenant 200 mg de diméthylaminopyridine. Le mélange est laissé à température ambiante pendant 1 heure, puis lavé avec une solution aqueuse de carbonate de potassium (5%), séchée et filtrée sur silice. L'évapo-ration du solvant fournit 2,72 g de produit attendu (Rdt = 100%). Ce composé est utilisé sans purification pour l'étape suivante.
Stade C: 3-acétyloxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3a, 5ß) 24-norchol 22-én 11-one.
155 mg de produit obtenu au stade B dissous dans 5 ml de pyridine, 225 mg d'anhydride phénylsélininique sont ajoutés et le mélange est porté à 60° C pendant 6 heures. Le mélange est ensuite versé dans une solution aqueuse à 5% de carbonate de potassium et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée (K2C03) et évaporée. Le résidu est adsorbé sur silice en éluant au mélange dichlorométhane/hexane (1:1) pour éliminer le di-phényl disélénure (Ph Se Se Ph), puis à l'éther, ce qui permet d'obtenir 155 g de cristaux blancs de produit attendu (Rdt = 100%). F = 158-163° C (éther)
[a]D = +49c (c = 0,5%, chci3)
IR (CH2C12): 1720, 1700, 1670 et 1605 cm"1 RMN (ppm) 6,35 et 6,20 (dd, J= 15 et 7HZ, IH, 22-H); 5,70 (d, J= 15HZ, IH, 23-H); 4,60 (large, 1H, 3ß-H); 3,82 (s, 2H); 1,25 (s, 6H); 1,17 (s, 3H, 10-Me); 0,65 (s, 3H, 13-Me).
Analyse pour C30H45NO4:
Calculé: C 74,50 H 9,38 N2,90%
Trouvé: C 74,27 H 9,51 N3,13%
Stade D: chlorure de 2-[3-acétyloxy 11-oxo (3a, 5ß) 24-norchol-20(22)-én-23-ylidène] 4,4-diméthyl 3-oxazolidinecarbonyle.
A une solution de 86 mg de produit obtenu au stade C dans un mélange de toluène (4 ml) et de triéthylamine (0,5 ml) est ajoutée une solution de phosgène (75 mg) dans le toluène (0,4 ml) et le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est filtré et le solide (chlorhydrate de triéthylamine) est lavé avec un peu de toluène sec. Le toluène est évaporé et le produit est isolé. On l'utilise comme tel pour le stade suivant.
Stade E: 3-acétyloxy (3a, 5ß) prégna 11,20-dione.
Le produit obtenu au stade D est repris dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. Un courant d'ozone est passé dans cette solution refroidie à 0° C, jusqu'à disparition complète du composé de départ. Un excès de diméthyl sulfure est ajouté pour réduire les ozonides formés et la solution est filtrée sur alumine, ce qui permet d'obtenir 61 mg d'une huile incolore qui cristallise lentement (Rdt = 90%). F = 130-133°C
[a]D = +125° (c = 1,3%, CHC13)
Exemple 2:
3-hydroxy 23-[4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl] (3a, 5ß) 24-norchol 22-én 11-one
Stade A : 3-hydroxy 23-[4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3a, 5ß) 24-norcholan 11-one.
On opère comme au stade A de l'exemple 1 au départ de 12,9 g d'acide 3-hydroxy 11-oxo (3a, 5ß) cholan 24-oïque et obtient 14 g de produit attendu identique à celui de l'exemple 1, stade A.
Stade B: 3-hydroxy 23-[4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl] (3a, 5ß) 24-norchol 22-én 11-one.
106 mg de produit obtenu au stade A sont dissous dans un mélange de tétrahydrofuranne (5 ml) et de pyridine (1 ml). On 5 ajoute au mélange chauffé à 60° C, 190 mg d'anhydride phénylséléninique. Le mélange est laissé à 60° C pendant 1 heure, puis il est refroidi à 20° C. On verse alors 2 ml d'eau oxygénée à 33% en agitant fortement. On laisse agiter pendant 20 minutes. Le mélange est alors versé dans une solution aqueuse de carbonate de potassium (5%) et 10 extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée et évaporée. Le résidu est adsorbé sur silice, élué à l'acétate d'éthyle. On obtient 106 mg de produit attendu (Rdt.= 100%).
F = 203-205° C (éther)
[a]D = +37° (c = 0,6%, CHC13)
15 IR (Nujol) 1690,1665 et 1601 cm-1
RMN (ppm): 6,60 et 6,30 (dd, J=9HZ et 16HZ, 1H, 22-H); 5,85 (d, J= 16H, 1H, 23-H); 3,65 (1H, 3ß-H); 1,31 (s, 6H); 1,18 (s, 3H, 10-Me); 0,67 (s, 3H, 13-Me).
2o Analyse pour C28H43N03 :
Calculé: C 76,15 H 9,81 N3,17%
Trouvé: C 76,02 H 10,05 N3,28%
Stade B' : 3-hydroxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3a, 5ß) 24-norchol 22-én 11-one.
25
3,2 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 1 ou 2 sont dissous dans un mélange d'acétone (60 ml) et de pyridine (0,6 ml). On ajoute au mélange chauffé à 50° C 5 g d'acide phénylséléninique. Après 1 heure de chauffage, on verse le mélange dans une solution 30 de carbonate de potassium (5%). Le précipité obtenu est repris,
après séchage, dans du dichlorométhane.
On y ajoute 20 ml d'eau oxygénée (33%) à une température inférieure à 10° C en agitant fortement.
On lave cette phase organique avec une solution aqueuse de car-3S bonate de potassium (5%), puis l'évaporé à sec. On obtient 2,5 g de produit attendu identique à celui obtenu au stade B (Rdt =; 80%).
Les phases aqueuses sont regroupées, neutralisées avec de l'acide chlorhydrique concentré (pH =; 7). On ajoute à 20° C 15 g d'hydro-sulfite de sodium. Après 1 heure d'agitation à 20° C, 3,8 g de diphé-40 nyldisélénure sont obtenus par filtration et après séchage (Rdt 92%).
Exemple 3:
3-acétyloxy (3a, 5ß) prégna 11,20-dione
45 Stade A: 3-hydroxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3a, 5ß) 24-norcholan 11-one.
29,3 g d'acide 3-hydroxy 11-oxo (3a, 5ß) cholan 24-oïque, 8 g de 2-amino 2-méthyl propanol et 1 g d'acide borique sont portés au reflux dans 150 ml de xylène pendant 40 heures en éliminant l'eau 50 azéotropiquement.
On chasse le solvant sous pression réduite, reprend le résidu par 125 ml de méthanol chaud, ajoute 250 ml d'eau et porte au reflux 1 heure. On refroidit, puis essore le précipité. On obtient 32 g de produit attendu sous forme d'un solide blanc.
55 F = 163-165° C.
Stade B: 3-acétyloxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3a, 5ß) 24-norcholan 11-one.
25 g de produit obtenu au stade A sont dissous dans une solution 60 de 80 ml de chlorure de méthylène, 12 ml d'anhydride acétique et 1 g de diméthyl aminopyridine.
On agite la solution 1 heure à la température ambiante.
On lave avec trois fois 50 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 5%. On sèche la phase organique sur carbonate 65 de potassium. On filtre la solution sur silice et concentre le solvant sous pression réduite.
On obtient 27,2 g de solide qu'on utilise sans autre purification pour le stade suivant.
Stade C: 3-acétyloxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3a, 5ß) 24-norchol 22-én 11-one.
On dissout 27,2 g d'acétate, obtenu au stade B, dans 200 ml de méthyléthyl pyridine anhydre.
On ajoute 29,5 g d'anhydride phényl séléninique.
On porte le mélange à 60° C et agite 6 heures. On verse le mélange dans 150 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 5%.
On extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, la sèche sur carbonate de potassium et évapore le solvant sous pression réduite.
Le résidu est purifié sur du silice par lavage au mélange chlorure de méthylène/hexane 1-1, puis à l'éther.
On obtient 27,2 g de cristaux blancs:
F = 158-163° C
Rdt = 100%
Stade C' : 3-acétyloxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3a, 5ß) 24-norchol 22-én 11-one.
Un mélange de 27,2 g d'acétate obtenu au stade B, 180 ml d'acétone anhydre et 20 ml de méthyl éthylpyridine anhydre est chauffé à 50° C et on ajoute 15,6 g d'acide phényl séléninique.
On chauffe 1 heure à 50° C, puis verse le mélange dans 150 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 5%. On reprend le précipité préalablement séché, dans 150 ml de chlorure de méthylène, puis refroidit la solution en dessous de 10° C. On ajoute goutte à goutte et sous forte agitation 80 ml d'eau oxygénée à 33%.
On lave la phase organique par deux fois avec une solution aqueuse de carbonate de potassium et la sèche.
On concentre à sec sous pression réduite.
On récupère 27,2 g de cristaux blancs :
F = 158-163°C
Stade C" : 3-acétyloxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3a, 5ß) 24-norchol 22-én 11-one.
17,1 g d'acide m-iodoxy benzoïque et 1,75 g de diphényl disélé-nide sont dissous dans 150 ml de toluène anhydre. On porte la solution au reflux du toluène pendant 15 minutes jusqu'à disparition de la coloration jaune.
On ajoute alors 27,2 g d'acétate obtenu au stade B.
On poursuit le reflux pendant 2 heures et demie. On refroidit le mélange, le lave avec 75 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium.
On lave la phase organique à l'eau, la sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 27,2 g de solide blanc.
F = 158-163°C
Stade D: chlorure de 2-[3-acétyloxy 11-oxo (3a, 5ß) 24-norchol 20(22) en 23-ylidène] 4,4-diméthyl 3-oxazolidine carbonyle.
21,5 g de produit obtenu à l'un des stades C, C' ou C" précédents sont dissous dans 150 ml de toluène anhydre et 12,5 ml de tri-éthylamine anhydre.
On ajoute peu à peu une solution de 7 g de phosgène dans 30 ml de toluène anhydre.
On agite le mélange à la température ambiante pendant une demi-heure. On essore le précipité et le lave avec du toluène anhydre (30 ml).
On concentre le filtrat sous pression réduite et le produit est isolé. On l'utilise sans autre purification pour le stade suivant.
665 423
Stade E: 3-acétyloxy (3a, 5ß) prégna 11,20-dione.
On reprend le produit obtenu au stade D dans 150 ml de chlorure de méthyle. On refroidit la solution à 0° C, et fait passer un courant d'ozone jusqu'à disparition du produit de départ. On ajoute un excès de diméthyl sulfure, puis filtre la solution sur alumine. On obtient 15 g d'huile incolore qui cristallise lentement. F = 130-133° C.
Exemple 4:
3-hydroxy (3 a, 5ß) prégna 11,20-dione
On chauffe au reflux pendant 6 heures une solution de 365 mg de 3-hydroxy 23-[4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl] (3a, 5ß) 24-norcholan 11-one obtenu au stade A de l'exemple 1 ou 2 et 457 mg d'acide phénylséléninique dans 10 ml de dichlorométhane et 1 ml de pyridine. L'excès d'acide phénylséléninique est réduit par 455 mg de dithionite de sodium dissous dans un minimum d'eau.
Le mélange est filtré sur carbonate de potassium et dithionite de sodium.
On ajoute ensuite, goutte à goutte, 0,5 ml de chlorure de trichlo-roacétyle à la solution refroidie à 0° C, puis maintient 4 heures à cette température. On dilue ensuite avec 10 ml de dichlorométhane et traite avec 1,7 g de carbonate de potassium dans un minimum d'eau. Après agitation pendant quelques minutes, le mélange obtenu est ozonolysé pendant 20 minutes à 0° C. On ajoute 2 ml de sulfure de diméthyl et évapore les solvants sous pression réduite. On reprend le résidu dans 20 ml de méthanol, traite avec 0,5 ml de soude aqueuse à 30%, maintient 20 minutes à température ambiante, extrait du dichlorométhane et lave la phase organique à l'eau. On neutralise les eaux de lavage à l'acide chlorhydrique et traite avec un excès de dithionite de sodium pour donner, après extraction, 377 mg de diphényldisélénide.
La phase organique est séchée, évaporée sous pression réduite et le résidu est purifié sur silice (éluant: acétate d'éthyle/hexane 9:1). On obtient 219 mg de produit attendu F = 174-176° C. [a]D = +109° (c = 1% chci3)
IR: max (nujol): 3250,1690 cm-1 RMN (ppm): 2,16 (3H, s); 1,18 et 0,58 (6H, 2s).
Exemple 5:
3-acétoxy (3a, 5ß) prégna 11,20-dione
On chauffe au reflux pendant 8 heures un mélange de 232 mg de 3-acétoxy 23-[4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl] (3a, 5ß) 24-norcholan 11-one obtenue au stade B des exemples 1 et 3,28 mg d'acide phénylséléninique, 594 mg d'iodoxybenzène et 10 ml de benzène. On élimine le solvant sous pression réduite et le résidu est purifié par Chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle/hexane 1:1). On obtient ainsi 72 mg de produit attendu.
Exemple 6:
3,11,20 trione prégna 1,4-diène
On chauffe au reflux jusqu'à disparition de la couleur jaune un mélange de 62 mg de diphényldisélénide et de 1,4 g de iodoxyben-zène dans 30 ml de toluène. On ajoute 440 mg de 3-hydroxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3a, 5ß) 24-norcholan 11-one obtenue au stade A de l'exemple 1 ou 2 et maintient le chauffage pendant 6-7 heures. On filtre, évapore les solvants et Chromatographie le résidu sur silice (éluant: dichlorométhane/éther). On obtient 40 mg d'une huile jaune qui cristallise lentement F = 163-168° C.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
R

Claims (12)

665 423
1. Composés de formule générale I :
dans laquelle A, B, C, D, Rt et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, par un composé de formule III:
dans laquelle R3 et R4 ont la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un composé de formule la:
(la)
vendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule II :
(I)
dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, les noyaux A, B, C, D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hy-droxyle ou cétone éventuellement protégées, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, le trait pointillé en position 22(23) indique la présence éventuelle d'une seconde liaison.
2. Composés de formule générale I selon la revendication 1,
dans laquelle R, et R2 représentent chacun un radical méthyle et les noyaux A, B, C, D portent en position 3 une fonction hydroxyle éventuellement protégée et, éventuellement, une ou plusieurs autres fonctions choisies parmi les fonctions hydroxyles éventuellement protégées, en position 6, 7, 11 et 12 et les fonctions cétones éventuellement protégées, en position 7, 11 et 12.
2
REVENDICATIONS
3
665 423
dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement organique, et l'on soumet le composé de formule IV à un réactif d'oxydation.
3. Composés de formule générale I selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle les noyaux A, B, C, D portent en position 3 une fonction hydroxyle éventuellement protégée et éventuellement, une ou plusieurs autres fonctions choisies parmi les fonctions hydroxyles éventuellement protégées, en position 6, 7 ou 12 et les fonctions cétones éventuellement protégées, en position 7,11 ou 12.
4. Composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3 répondant aux formules suivantes :
la 3-hydroxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3a,5ß) 24-norcholan 11-one et le composé 3-acétyloxy correspondant;
la 3-hydroxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3a,5ß) 24-norchalan 22-én 11-one et le composé 3-acétyloxy correspondant.
5. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule II :
i2„
ai)
dans laquelle A, B, C, D, Rj et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, par un composé de formule III:
(III)
15 dans laquelle R3 et R4 ont la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un composé de formule la:
R2
R-I
b r w^<
(la)
V0
% R4
25 et l'on traite ce composé par un réactif d'oxydation, pour obtenir un composé de formule Ib:
R2
22
(Ib)
2ÏY^
30
dans laquelle la double liaison en position 22(23) est sous forme E, Z 35 ou d'un mélange d'isomères E et Z.
6. Procédé de préparation des composés de formule I selon la re-
(IV)
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le réactif d'oxydation que l'on utilise pour passer des composés de formule la aux composés de formule Ib est choisi dans le groupe formé par l'anhydride phénylsélêninique éventuellement préparé in
40 situ et l'acide phénylséléninique.
8. Utilisation des composés de formule I selon la revendication l, pour protéger des composés de formule V:
(V)
(II)
50 dans laquelle A, B, C, D, Rx et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule Ib:
(III)
^)
60 à l'action d'un réactif de migration des doubles liaisons, de manière à obtenir le composé de formule IV :
9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que le réactif de migration de la double liaison que l'on utilise pour transformer les composés de formule Ib en composés de formule IV est le phosgène et en ce que, dans les composés de formule IV, R5 représente un radical COCl.
10. Utilisation des composés de formule I selon la revendication 1, pour préparer des composés de formule V selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule la:
à l'action d'un réactif d'oxydation.
11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'on fait agir un agent d'oxydation sur le 3-hydroxy 23-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) (3a,5ß) 24-norcholan 11-one pour obtenir le 3,11,20 trione prégna 1,4-diène.
12. Composés de formule IVa:
R?
COCl dans laquelle A, B, C, D, Ri, R2, R3, R4 ont la signification indiquée à la revendication 1, en tant que produits intermédiaires de l'utilisation selon la revendication 8.
CH4442/85A 1984-10-16 1985-10-15 Steroides, leur procede de preparation, leur utilisation et intermediaires de cette utilisation. CH665423A5 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8415815A FR2571727B1 (fr) 1984-10-16 1984-10-16 Nouveaux produits steroides comportant, en position 23, un radical dihydro oxazolyle, leur procede de preparation, leur application a la preparation de produits de la serie des 20 cetopregnanes et intermediaires de cette application

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH665423A5 true CH665423A5 (fr) 1988-05-13

Family

ID=9308684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH4442/85A CH665423A5 (fr) 1984-10-16 1985-10-15 Steroides, leur procede de preparation, leur utilisation et intermediaires de cette utilisation.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4689410A (fr)
JP (1) JPS6197298A (fr)
CH (1) CH665423A5 (fr)
DE (1) DE3536880A1 (fr)
FR (1) FR2571727B1 (fr)
GB (1) GB2165544B (fr)
IT (1) IT1184657B (fr)
NL (1) NL8502828A (fr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5237061A (en) * 1988-10-31 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates
DE4344236A1 (de) * 1993-12-23 1995-06-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Neue 17-Iminomethylalkenyl-5beta,14beta-androstan- und 17-Iminoalkyl-5beta,14beta-androstan-Derivate , die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten
ES2347027T3 (es) 1998-05-22 2010-10-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Moleculas bifuncionales y terapias basadas en las mismas.
EP2671507A3 (fr) 2005-04-28 2014-02-19 Proteus Digital Health, Inc. Système pharma-informatique
US9062126B2 (en) 2005-09-16 2015-06-23 Raptor Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof
CA2752373C (fr) 2009-02-20 2017-10-10 To-Bbb Holding B.V. Systeme d'administration de medicament a base de glutathionne
IL255113B (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2493324B1 (fr) * 1980-11-05 1983-01-21 Roussel Uclaf
FR2506305A1 (fr) * 1981-05-19 1982-11-26 Roussel Uclaf Nouveaux agents de deshydrogenation a base de derives organiques du selenium
US4460509A (en) * 1981-08-19 1984-07-17 Beth Israel Medical Center Chemical synthesis
US4371528A (en) * 1982-03-22 1983-02-01 Mosbach Erwin H Controlling micro-organisms
US4545938A (en) * 1983-11-02 1985-10-08 Beth Israel Medical Center Chemical synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
IT8548669A0 (it) 1985-10-15
GB2165544B (en) 1988-08-03
FR2571727B1 (fr) 1987-06-12
GB2165544A (en) 1986-04-16
GB8525539D0 (en) 1985-11-20
US4689410A (en) 1987-08-25
IT1184657B (it) 1987-10-28
JPS6197298A (ja) 1986-05-15
FR2571727A1 (fr) 1986-04-18
DE3536880A1 (de) 1986-04-17
NL8502828A (nl) 1986-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0610138B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de stéroides 6alpha,9alpha-difluorés et nouveaux intermédiaires obtenus
CH665423A5 (fr) Steroides, leur procede de preparation, leur utilisation et intermediaires de cette utilisation.
CH652726A5 (fr) Derives steroides 17-oxazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a la preparation de corticosteroides.
EP0515264B1 (fr) Nouveaux dérivés stéroides du pregna-4,9(11),17(20)-triène-3-one, leur préparation, leur préparation, leur application à la préparation de composés stéroides de type pregna-4,9(11),16-trièn-3,20-dione et nouveaux intermédiaires
EP0520879B1 (fr) Nouveaux stéroides 16-méthyl substitués dérivés de la pregna 1,4-diène 3,20-dione, leur préparation, leur application à la préparation de steroides 16-méthylène et nouveaux intermédiaires
EP0087359B1 (fr) Nouveau réactif de nitrométhylation, son application à la préparation de composés nitrométhylénés et de certains de leurs dérivés et les composés nouveaux obtenus
EP0275728B1 (fr) Nouveaux produits stéroîdes comportant, en position 23, un radical sulfinyle, leur procédé de préparation, leur application à la préparation de produits de la série des 20-cétoprégnanes et des intermédiaires de cette application
CH641475A5 (fr) Derives acetyleniques de l&#39;androst-4-ene, leur procede de preparation et medicament les renfermant.
FR2700548A1 (fr) Nouveau procédé de préparation de stéroïdes 16 alpha-méthylés.
EP0058097B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de 17alpha-hydroxy 17bêta-hydroxyacétyl stéroides et produits intermédiaires correspondants obtenus
CH629823A5 (fr) Derives steroides substitues en 11beta et leur procede de preparation.
EP0059146B1 (fr) Nouveaux médicaments dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden-7-one, produits dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden-7-one et leur procédé de préparation
CH627193A5 (fr)
CH633714A5 (fr) Derives 17alpha-acetyleniques de l&#39;androst 4-ene, procede de prepararation et compositions pharmaceutiques.
EP0275729B1 (fr) Nouveaux produits stéroides comportant, en position 23, un radical cétonique, leur procédé de préparation, leur application à la préparation de produits de la série des 20-cétoprégnanes et des intermédiaires de cette application
CH633564A5 (fr) Derives du pregn 4-ene, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
CH646983A5 (fr) Derives acetyleniques chlores de l&#39;androst-4-ene, leur preparation et medicaments les renfermant.
CA1326235C (fr) Composes steroides utiles pour la preparation de produits de la serie 20-ceto pregnane
FR2745291A1 (fr) Procede industriel de fabrication de trenbolone
CH629826A5 (en) Steroids, process for preparing them and their use in the synthesis of tritium-labelled steroids
EP0016665B1 (fr) Procédé de préparation de dérivés de la xanthone
CH662571A5 (fr) Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede.
EP0237397A1 (fr) Nouveaux stéroîdes 9(11) saturés substitués en position 10 par un radical comportant une triple liaison, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0702025A1 (fr) Procédé de préparation d&#39;un dérivé stéroide 17bêta-carboxy et nouveaux intermédiaires
FR2474037A1 (fr) Nouveaux acides 16,17-dihydropregnene-21-carboxyliques et leurs derives utiles notamment comme anti-inflammatoires

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased