JPH04234346A - カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体 - Google Patents

カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体

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JPH04234346A
JPH04234346A JP3179764A JP17976491A JPH04234346A JP H04234346 A JPH04234346 A JP H04234346A JP 3179764 A JP3179764 A JP 3179764A JP 17976491 A JP17976491 A JP 17976491A JP H04234346 A JPH04234346 A JP H04234346A
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Patricia Caldirola
パトリシア・カルデイローラ
Raimund Mannhold
ライムント・マンホルト
Hendrik Timmerman
ヘンドリク・テイメルマン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式：
【０００２】
【化６】
【０００３】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　基は各
々、水素、低級アルキル、ハロゲン及びＣＦ３　から成
る群から独立に選択される１〜４個の置換基を表わし、
且つＲ１　、Ｒ２　及びＲ３　基の少なくとも一つはハ
ロゲン又はＣＦ３　であり、Ｒ４　はハロゲン又はメチ
ルを表わし、ｎは２、３又は４であり、ｍは１、２又は
３であり、及びＸはＯ又はＳを表わす）を有するベンズ
ヒドリル誘導体又はその医薬上許容可能な塩に関する。
【０００４】本発明はさらに、上記のベンズヒドリル誘
導体の製造方法、ベンズヒドリル誘導体を含有する医薬
製剤、及びその使用、並びにこのようなベンズヒドリル
誘導体による患者の治療方法に関する。
【０００５】アンギナ及び虚血の治療のためには、カル
シウム拮抗薬の使用が治療として選択される。しかしな
がら、近年、大半の有効なこの種の薬剤の効能は、Ｃａ
２＋チャンネル阻害による有効カルシウムイオンの低下
によるよりもむしろ、カルモデュリンの阻害によるカル
シウムイオン作用の低下に依ることが判明している。し
たがって、酵素カルモデュリンのさらに強力な遮断薬は
、効能の点で既存の療法を上回る利点を有し、カルモデ
ュリンが心筋ではなく血小板中のカルシウム受容体蛋白
質である場合、カルモデュリン拮抗薬は抗血小板凝集活
性を有する一方、顕著な陰性変力作用活性を欠く。狭心
症の治療に一般に用いられる既存のカルシウム流入遮断
薬を上回るこのより大きな活性プロフィールは、症状を
軽減するだけでなく、虚血性心疾患に関与する主な原因
を妨害する。
【０００６】カルモデュリン阻害剤活性をもつ関連のベ
ンズヒドリル誘導体は知られている。最も代表的な例は
フェンジリン（ｆｅｎｄｉｌｉｎｅ）　（米国特許第３
，２６２，９７７号）及びプレニラミン（ｐｒｅｎｙｌ
ａｍｉｎｅ）　（独国特許第１，１００，０３１号）で
あって、これらはともに血管拡張活性を有する市販物質
である。フェンジリン及びプレニラミンは興奮性細胞の
筋細胞膜のＬ型カルシウムチャンネルに結合し、さらに
カルモデュリン阻害剤活性を有することが立証された。
【０００７】さらに関連のあるベンズヒドリル誘導体が
、Ｃｏｒｓａｎｏら（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，３２２
，８７３−８７８（１９８９））により近年開示された
。Ｃａ−拮抗薬活性を有すると報告されているこれらの
化合物は、未置換のベンズヒドリル及びフェニル環を有
する。
【０００８】しかしながら、本発明のベンズヒドリル誘
導体は、一般に公知の化合物フェンジリン及びプレニラ
ミンよりそのカルモデュリン阻害剤活性に関して約３〜
５０倍強力であり、Ｃｏｒｓａｎｏらが開示した化合物
より約２〜５倍強力である。したがって、本発明の化合
物は、アンギナ、虚血、喘息、胃腸障害といったような
カルモデュリンの影響を受ける疾患を治療するための、
また、細胞増殖抑制に対する腫瘍の感受性を回復させる
ためのさらに良好な候補薬である。
【０００９】式Ｉの定義に用いた「ハロゲン」という用
語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。塩素
及び特にフッ素が、好ましいハロゲンである。
【００１０】「低級アルキル」という用語は、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブ
チル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択されるアルキル基を
意味する。メチルが好ましいアルキル基である。
【００１１】各芳香族環は、１〜４個の置換基で独立に
置換される、即ち、Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　基は各々
、一つ以上の置換基を表わす。好ましい化合物は、置換
基をもたないか又は一つの置換基をもつ芳香族環を有し
、但し、少なくとも一つの芳香族環がハロゲン又はＣＦ
３　で置換される。好ましくは、Ｒ３　はハロゲン又は
ＣＦ３　である。Ｒ３　がＣＦ３　であるベンズヒドリ
ル誘導体が最も好ましい。
【００１２】好ましい化合物はさらに、ＸがＳであり、
ｎ及びｍが２又は３である。
【００１３】好ましい化合物を以下に特定的に記載する
。
【００１４】Ｎ−［２−（ジフェニルメチルチオ）エチ
ル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミ
ン、 Ｎ−［２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチルチオ
）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタ
ンアミン、及び Ｎ−［２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチルチオ
）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタ
ンアミン。
【００１５】式Ｉの新規の化合物は、医薬上許容可能な
塩の形態で反応混合物から単離され得る。医薬上許容可
能な塩はさらに、式Ｉの遊離塩基を有機又は無機酸、例
えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２　ＳＯ４　、Ｈ３ＰＯ
４　、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸
、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、
酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコルビン酸で処理
することによって製造し得る。
【００１６】本発明の化合物は、Ｒ１　及びＲ２　が異
なる場合は、キラル炭素原子を有してもよく、したがっ
て純粋な対掌体として、又は対掌体の混合物、その中で
もラセミ混合物として製造し得る。純粋な対掌体の製造
方法は、当業界で周知であり、例えばキラル誘導による
合成、光学活性な酸から得られる塩及びそのラセミ混合
物の結晶化、又はキラルカラムを用いるクロマトグラフ
ィーによるものである。同一基Ｒ１　及びＲ２　を有す
る化合物が、このようなキラル炭素原子を欠いているた
めに、好ましい。
【００１７】本発明のベンズヒドリル誘導体は、類縁化
合物の製造に関して一般に公知の方法によって製造し得
る。
【００１８】これらのベンズヒドリル誘導体の好適な製
造方法は、式ＩＩ：
【００１９】
【化７】
【００２０】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ４　、ｎ及び
Ｘは前述の意味を有する）を有するアミン又はその付加
塩と、式ＩＩＩ：
【００２１】
【化８】
【００２２】［式中、ｍ及びＲ３　は前述の意味を有し
、Ｑはアルデヒド基ＣＨＯ又はハロゲン化物基ＣＨ２　
Ｈａｌ（ここでＨａｌは塩素、臭素又はヨウ素を示す）
を表わす］を有するアルデヒド（Ｒ４　が水素である場
合）又は塩化物との縮合である。Ｑがアルデヒド基であ
る場合、縮合は、任意の好適な還元手段、例えばテトラ
ヒドロフラン又はメタノールのような好適な溶剤中で水
素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ムを使用して、還元条件下で実施する。Ｑがハロゲン化
物基である場合、縮合は、わずかにアルカリ性条件下で
、例えばメチルイソブチルケトン中炭酸カリウムを用い
て実施する。
【００２３】本発明の化合物はまた、ＩＶ式：
【００２
４】
【化９】
【００２５】を有するアミン又はその付加塩（式中、ｍ
、Ｒ３　及びＲ４　は前述の意味を有する）と、式Ｖ：
【００２６】
【化１０】
【００２７】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、ｎ、Ｑ及びＸは
前述の意味を有する）を有するアルデヒド（Ｒ４　が水
素である場合）又はハロゲン化物との縮合によって、化
合物ＩＩ及びＩＩＩの縮合に関して前述したものと同様
の条件下で、製造してもよい。
【００２８】式Ｉ（式中、Ｒ４　は水素である）を有す
る化合物は、それ自体公知の方法でのメチル化によって
、例えば好適な溶剤中ヨウ化メチルとの反応によって、
又はホルムアルデヒド及び蟻酸の混合物との反応によっ
て、式Ｉ（式中、Ｒ４　はメチルである）を有する化合
物に変換される。
【００２９】化合物ＩＩ〜Ｖの製造は、公知の手法、例
えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２３，３９２３−２９（
１９６７）、及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７２
，２７８６−８８（１９５０）に記載されているような
、そして実施例に包含されているような方法によって実
施する。
【００３０】本発明の化合物は、経腸的に又は非経口的
に投与され、ヒトに対しては、体重１ｋｇ当たり０．０
０１〜１０ｍｇの１日用量で投与されるのが好ましい。 例えば標準的な参考文献であるＣｈａｓｅら，Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　
Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されているような医薬上好適な
助剤と混合する場合、本発明化合物を丸剤、錠剤のよう
な固体投与単位中に圧縮するか、あるいはカプセル又は
坐薬に加工する。医薬上好適な液体を用いて、本発明化
合物を溶液、懸濁液、乳濁液の形態で、又は噴霧液、例
えば点鼻液として適用してもよい。
【００３１】
【実施例】以下の実施例により、本発明をさらに説明す
る。
【００３２】実施例１ Ｎ−［２−（ジフェニルメチルチオ）エチル］−２−（
トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン（Ｚ）−２
−ブテンジオエート（１：１）塩 ａ）塩酸２−メルカプトエタンアミン（０．１０ｍｏｌ
）及びジフェニルメタノール（０．１０５ｍｏｌ）を氷
酢酸（１００ｍｌ）中に溶解し、その後ジエチルエーテ
ルに溶解したＢＦ３　（０．１１ｍｏｌのＢＦ３　）を
添加した。攪拌溶液を８０〜９０℃で１５分間加熱した
。 エーテル（１．２ｌ）を添加して、粗生成物を沈殿させ
た。白色塩を濾し取り、水酸化ナトリウムペレット上で
真空乾燥した。この乾燥塩を熱エタノールに溶解し、次
いでその溶液を濾過し、濃縮して、８０％の塩酸塩を得
た。その化合物を酢酸エチルから再結晶化して、塩酸２
−（ジフェニルメチルチオ）エタンアミンを得た（融点
１６７〜１６８℃）。熱水にその塩酸塩を溶解し、炭酸
ナトリウムを添加してｐＨ１０にし、その後ジエチルエ
ーテルで抽出して、遊離塩基を得た。
【００３３】ｂ）２−（トリフルオロメチル）エタノー
ルを、三臭化燐の存在下で、ジエチルエーテル中、室温
で一晩攪拌した。エーテル層を５％水酸化ナトリウム水
溶液及び水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮した。臭化物を蒸留して精製し、１−（２−ブロモ
エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．
４ｍｍＨｇでの沸点８０℃）を得た。
【００３４】ｃ）メチルイソブチルケトン（５０ｍｌ）
中、２−（ジフェニルメチルチオ）エタンアミン（０．
１ｍｏｌ）、１−（２−ブロモエチル）−２−（トリフ
ルオロメチル）ベンゼン（０．１ｍｏｌ）及び無水炭酸
カリウム（１０ｇ）の混合物を、窒素中で４０時間還流
した。その反応混合物を冷却し、氷を入れたビーカーに
注ぎ入れた後、酢酸エチルを添加した。各層を分離し、
有機層を水及び塩水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し
、油状物となるまで濃縮した。この化合物をフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［２−（ジフ
ェニルメチルチオ）エチル］−２−（トリフルオロメチ
ル）ベンゼンエタンアミン（Ｚ）−２−ブテンジオエー
ト（１：１）塩に変換した（融点１４５〜１４６℃、収
率５０％）。
【００３５】実施例２ 　　実施例１と同様の方法で、以下の物質を製造した。 　　Ｎ−［２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル
チオ）エチル］ベンゼンプロパンアミン（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート（１：１）塩。融点１５５〜１５７℃。
【００３６】Ｎ−［２−（ビス（４−フルオロフェニル
）メチルチオ）エチル］−２−（トリフルオロメチル）
ベンゼンエタンアミン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（
１：１）塩。融点１５１〜１５２℃。
【００３７】Ｎ−［２−（ビス（４−フルオロフェニル
）メチルチオ）エチル］−３−（トリフルオロメチル）
ベンゼンエタンアミン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（
１：１）塩。融点１２９〜１３１℃。
【００３８】Ｎ−［２−（ジフェニルメチルチオ）エチ
ル］−２−フルオロベンゼンエタンアミン（Ｚ）−２−
ブテンジオエート（１：１）塩。
【００３９】Ｎ−［２−（ビス（４−フルオロフェニル
）メチルチオ）エチル］−Ｎ−メチル−３−（トリフル
オロメチル）ベンゼンエタンアミン（Ｚ）−２−ブテン
ジオエート（１：１）塩。
【００４０】Ｎ−［２−（ビス（４−フルオロフェニル
）メチルチオ）エチル］−Ｎ−メチル−２−（トリフル
オロメチル）ベンゼンエタンアミン（Ｚ）−２−ブテン
ジオエート（１：１）塩。
【００４１】実施例３ 　　Ｎ−［２−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シ）エチル］ベンゼンエタンアミン（Ｚ）−２−ブテン
ジオエート ビス（４−フルオロフェニル）メタノールを、触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、等モル量のブロモ
エタノールと一緒にトルエン中で還流した。その混合物
を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で１２時間還流した。 溶剤を蒸発させ、残渣をエーテルに溶解し、水（３回）
及び塩水（３回）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を蒸留して精製し、１
−ブロモ−２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シ］エタンを収率８０％で得た（０．１ｍｍＨｇでの融
点１７０℃）。
【００４２】１−ブロモ−２−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メトキシ］エタンを、窒素中で一晩、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（０．１ｍｏｌの化合物に対して
０．５　　ｌ）中で、等モル量のフタルイミド及び乾燥
炭酸カリウムとともに１２０℃で還流した。冷却後、固
体物質を濾し取り、濾液を濃縮し、有機残渣をジクロロ
メタン中に溶解した。この溶液を０．２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液（２回）で、次に水で洗浄し、乾燥し、蒸発し
た。固体をエーテルを用いてすりつぶし、フタルイミド
誘導体を濾過によって集めた（収率８０％）。
【００４３】０．０１７Ｍｏｌのこのフタルイミド誘導
体をエタノールに溶解し、塩酸ヒドラジン（０．０８８
ｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃で３時間加
熱し、次にその反応混合物を冷却し、反応中に生成され
たフタルヒドラジドを濾過して除去し、濾液を濃縮した
。得られたアミノ誘導体を、エーテル中でそれを塩酸塩
に変換することによって精製し、収率７０％の塩酸２−
［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エタンアミ
ンを得た。等モル量の塩酸２−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メトキシ］エタンアミン、ベンゼンエタナール
及びＮａＢＨ３　ＣＮを乾燥テトラヒドロフラン（０．
０１ｍｏｌに対して５０ｍｌ）に溶解し、さらに２〜３
ｍｌのメタノールを添加した。その混合物を、攪拌しな
がら一晩、室温で放置した。固体物質を濾し取り、濾液
を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。この溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。７：
３の比を６：４に漸増しながら、石油エーテル／酢酸エ
チルの混合液を用いるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって、化合物を精製した。溶離液は予めアンモ
ニアガスで飽和させた。得られた遊離塩基を、エーテル
に溶解したマレイン酸を添加することにより該遊離塩基
の（Ｚ）−２−ブテンジオエート塩に変換し、これをエ
ーテル及びメタノールの混合液（１０：１）から結晶化
して、Ｎ−［２−（ビス（４−フルオロフェニル）メト
キシ）エチル］ベンゼンエタンアミン（Ｚ）−２−ブテ
ンジオエート（１：１）塩（融点１４５〜１４７℃）を
得た。
【００４４】実施例４ 実施例３と同様の方法で、以下の物質を製造した。
【００４５】Ｎ−［２−（ビス（４−フルオロフェニル
）メトキシ）エチル］−２−（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンエタンアミン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１
：１）塩。
【００４６】Ｎ−［２−（ビス（４−フルオロフェニル
）メトキシ）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンエタンアミン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１
：１）塩。
【００４７】Ｎ−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル
］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミン
（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）塩。
【００４８】Ｎ−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル
］−２−フルオロベンゼンエタンアミン（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート（１：１）塩。
【００４９】２−クロロ−Ｎ−［２−（ジフェニルメト
キシ）エチル］ベンゼンエタンアミン（Ｚ）−２−ブテ
ンジオエート（１：１）塩。
【００５０】実施例５ あるいは、本発明の化合物は、以下のように製造し得る
。
【００５１】Ｎ−［２−（ビス（４−フルオロフェニル
）メチルチオ）エチル］−３−（トリフルオロメチル）
ベンゼンエタンアミン １８ｇ（０．０８８ｍｏｌ）の３−（トリフルオロメチ
ル）ベンゼン酢酸を１００ｍｌのトルエン中に溶解し、
０．１ｍｏｌの塩化チオニルの存在下で２時間還流した
。トルエンを過剰の塩化チオニルとともに蒸発させた。 残渣をトルエン（２５ｍｌ）に溶解し、２５ｍｌのトル
エンに溶解した１９．６６ｇ（０．０８８ｍｏｌ）の２
−［ビス（４−フルオロフェニル）メチルチオ］エタン
アミンに滴下した。その混合物を３時間還流し、その後
、温溶液を水、酢酸及びクロロホルムの混合液中に注ぎ
入れた。有機層を酢酸、水酸化ナトリウム水溶液及び水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を蒸発後
、残渣を石油エーテルから結晶化した。得られたアミド
（０．０５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）
中で、用時調製したトリエチルオキソニウムフルオロボ
レート（０．０６ｍｏｌ）とともに室温で１２時間攪拌
した。溶剤を蒸発して無水エタノール（１００ｍｌ）と
置換し、氷浴中で冷却して、水素化ホウ素ナトリウム（
０．１２ｍｏｌ）を、１０℃以下の温度で攪拌しながら
少量ずつ加えた。添加完了後、混合物を室温でさらに３
時間攪拌し、その後０．０１Ｎ塩酸を加えた。溶剤を除
去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、その溶液を５％
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。有機層を
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［２−
（ビス（４−フルオロフェニル）メチルチオ）エチル］
−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエタンアミンを
収率４０％で得た。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式： 【化１】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　基は各々、水素、低
    級アルキル、ハロゲン及びＣＦ３　から成る群から独立
    に選択される１〜４個の置換基を表わし、且つＲ１　、
    Ｒ２　及びＲ３基の少なくとも一つはハロゲン又はＣＦ
    ３　であり、Ｒ４　はハロゲン又はメチルを表わし、ｎ
    は２、３又は４であり、ｍは１、２又は３であり、及び
    ＸはＯ又はＳを表わす）を有するベンズヒドリル誘導体
    又はその医薬上許容可能な塩。
  2. 【請求項２】　　ＸがＳである請求項１記載のベンズヒ
    ドリル誘導体。
  3. 【請求項３】　　Ｒ３　がＣＦ３　である請求項１又は
    ２記載のベンズヒドリル誘導体。
  4. 【請求項４】　　ｎ及びｍが独立に２又は３である請求
    項１〜３記載のベンズヒドリル誘導体。
  5. 【請求項５】　　式ＩＩ： 【化２】 の化合物又はその付加塩（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ４
    　、ｎ及びＸは前記の意味を有する）を、式ＩＩＩ：【
    化３】 ［式中、ｍ及びＲ３　は前記の意味を有し、Ｑはアルデ
    ヒド基ＣＨＯ又はハロゲン化物基ＣＨ２　Ｈａｌ（ここ
    で、Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素を示す）を表わす］
    を有するアルデヒド（Ｒ４　が水素である場合）又はハ
    ロゲン化物と縮合させるかあるいは、式ＩＶ：【化４】 を有するアミン又はその付加塩（式中、ｍ、Ｒ３　及び
    Ｒ４　は前記の意味を有する）を、式Ｖ：【化５】 （式中、Ｒ１　、Ｒ２　、ｎ、Ｑ及びＸは前記の意味を
    有する）を有するアルデヒド（Ｒ４　が水素である場合
    ）又は塩化物と縮合させた後、得られた化合物を必要に
    応じて医薬上許容可能な塩に変換することを特徴とする
    請求項１記載のベンズヒドリル誘導体の製造方法。
  6. 【請求項６】　　医薬上許容可能な助剤と混合して成る
    請求項１記載のベンズヒドリル誘導体を含有する医薬製
    剤。
  7. 【請求項７】　　カルモデュリン阻害剤特性を有する医
    薬品の製造のための請求項１記載のベンズヒドリル誘導
    体の使用。
  8. 【請求項８】　　治療上有効量の請求項１記載のベンズ
    ヒドリル誘導体を哺乳動物に投与することを包含する哺
    乳動物の治療方法。
JP3179764A 1990-07-19 1991-07-19 カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体 Pending JPH04234346A (ja)

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NL90201954.6 1990-07-19
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AU (1) AU641029B2 (ja)
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IE912160A1 (en) 1992-01-29
PT98372A (pt) 1992-05-29
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AU641029B2 (en) 1993-09-09
EP0467435A2 (en) 1992-01-22
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CA2046005A1 (en) 1992-01-20
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