CH666031A5 - Naphthoxazine, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen. - Google Patents

Naphthoxazine, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen. Download PDF

Info

Publication number
CH666031A5
CH666031A5 CH2340/85A CH234085A CH666031A5 CH 666031 A5 CH666031 A5 CH 666031A5 CH 2340/85 A CH2340/85 A CH 2340/85A CH 234085 A CH234085 A CH 234085A CH 666031 A5 CH666031 A5 CH 666031A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
acid addition
carbon atoms
compounds
addition salt
Prior art date
Application number
CH2340/85A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Dr Nozulak
Rudolf K A Dr Giger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of CH666031A5 publication Critical patent/CH666031A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Hexahydro-naphth[2,3-b]-l,4-oxazine, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Naphthoxa-zine enthalten.
20 Die Erfindung umfasst insbesondere psychostimulierend und/oder antidepressiv wirkende 3,4,4a,5,10,10a-Hexahy-dro-2H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazine in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze.
Die Grundverbindung 3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-2H-25 naphth[2,3-b]-l,4-oxazin (in der Literatur auch als 2,4,4a, 5,10,1 Oa-Hexahydro-4H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin oder «Naphthalanmorpholin» bezeichnet) sowie einige N-substituierte Derivate wurden erstmals von L. Knorr, Lie-bigs Ann. Chem. 207, 171 (1899) beschrieben. Weitere N-30 substituierte Derivate mit analgetischem und das Nervensystem depressiv wirkendem Effekt sind inzwischen bekannt geworden. Es wurde jedoch bis jetzt kein im aromatischen Ring substituiertes 3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-naphth[2,3-b]-I,4-oxazin mit pharmazeutischer Wirkung beschrieben. Es 35 sind zwar 6,9-disubstituierte-Naphthoxazin-2-one aus K. Drandarov et al., Journal of Chromatography, 285 (1984 S. 374 bekannt, jedoch nur zur Bestimmung von selektiven Reaktionen im Zusammenhang mit den Substituenten dieser und verwandter Verbindungen geprüft. 40 Erfindungsgemäss wurde nun überraschenderweise gefunden, dass diese im aromatischen Ring substituierte 3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-naphth[2,3-b]-l,4-oxazine, im folgenden als neue Verbindungen bezeichnet, sich durch ein völlig neuartiges Wirkungsprofil auszeichnen und zwar 45 durch eine psychostimulierende und antidepressive Wirkung. Die neuen Verbindungen weisen folgende Struktur auf:
50
Ie worin Ri, R2 und R3 wie im Anspruch 3 definiert sind und R4IV für Alkyl-SO- oder Alkyl-S02- mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel If,
R,
If
Dieses Grundgerüst ist im aromatischen Ring (Stellungen 55 6 bis 9) durch mindestens eine pharmakologisch verträgliche Gruppe substituiert und kann auch in weiteren Stellungen solche Gruppen tragen. Diese Gruppen sind dem Fachmann bekannt. Insbesondere können die Stellungen 2, 4, 6, 7, 8 und 9 substituiert sein. Bevorzugt sind die Verbindungen, die im aromatischen Ring des Grundgerüstes A wenigstens ein Substituent aus der Gruppe Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulf-oxid, Alkylsulfon, Alkyl, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl aufweisen.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch (wenigstens) zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aus, in Stellung 4a und 10a. Sie können deshalb in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen. Gegenstand der Erfindung sind sowohl die Racemate wie auch die Enantiomere.
60
65
666 031
4
In Stellung 4a und 10a können die neuen Verbindungen sowohl eis- wie auch trans-verknüpft sein. Die trans-Verbin-dungen sind bevorzugt.
Die neuen Verbindungen können in freier Form oder als Säureadditionssalze vorliegen. Sowohl die freie Form wie auch die Salzformen sind Gegenstand der Erfindung. Beispiele von Säureadditionssalzformen sind die Hydrochloride. die Hydrobromide, die Hydrogenmaleate und die Hydrogen-fumarate.
Insbesondere werden Verbindungen der Formel I umfasst.
worin R] und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R3 für eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R4 für eine Alkylthio-, Alkylsulf-oxid- oder Alkylsulfon-Gruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod oder Trifluormethyl steht, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
Die Verbindungen der Formel I sind in Stellung 4a und 10a transverknüpft. Wie dies in der Fachliteratur üblich ist, werden mittels der obigen Darstellung der Formel I sowohl die trans-Isomere mit der Konfiguration IA wie auch jene mit der Konfiguration IB umfasst.
ia
IB
men (bevorzugt Jod oder Methylthio) bedeutet, in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen.
Gemäss der vorliegenden Erfindung gelangt man zu den neuen Verbindungen über ein Verfahren enthaltend die Stu-5 fe, dass man a) in Stellung 2,3 eines entsprechend substituierten 1,4-Dihydronaphthalins eine gegebenenfalls substituierte Aminoethylenoxy-Brücke einführt oder b) ein entsprechend substituiertes 2,4,4a, 5,10,10a-Hexa-10 hydro-3H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin-3-on in Stellung 3 reduziert oder c) ein entsprechend substituiertes, in Stellung 4 unsubsti-tuiertes 3,4,4a,5,10,1 Oa-Hexahydro-2H-naphth[2,3-b]-l ,4-oxazin in Stellung 4 substituiert oder
15 d) ein so erhaltenes Naphthoxazin in ein weiteres, im aromatischen Ring substituiertes 3,4,4a,5, 10,10a-Hexahydro-2H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin überführt und das erhaltene Naphthoxazin in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes gewinnt.
20 Insbesondere gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen über ein Verfahren enthaltend die Stufe, dass man a) in Stellung 2,3 eines 1,4-Dihydronaphthalins der Formel IX,
IX
30 worin R3 Hydroxy oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Aminoethylenoxy-Brücke der Formel
35
-N R, -CH 2- CH R2-0
worin R| und R2 obige Bedeutung besitzen, einführt oder b) ein 2,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-3H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin-3-on der Formel IV,
40
h ?1
i
Wie oben angegeben, betrifft die Erfindung auch die entsprechenden Racemate.
Falls R2 nicht für Wasserstoff steht, werden ebenfalls beide möglichen Isomere sowie die entsprechenden Racemate umfasst.
Sofern in den Verbindungen der Formel I vorstehend definierte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfoxid- oder Alkylsulfon-Gruppen enthalten sind, besitzen diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 Kohlenstoffatom.
Bevorzugt stehen die Substituenten R3 und R4 in paraStellung, d.h. in den Stellungen 6 und 9.
Die Erfindung umfasst z.B. eine Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin R; und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. R3 und R4 in para-Stellung stehen, R3 für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R4 für Chlor, Brom, Jod oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen.
Es werden insbesondere jene Verbindungen der Formel I umfasst. worin R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (bevorzugt Methyl) bedeutet, jene worin R2 Wasserstoff bedeutet, jene worin R3 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (bevorzugt Methoxy) bedeutet und jene worin R4 Chlor, Brom. Jod oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-
45
h
IV
2
worin R], R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, in Stellung 3 reduziert oder c) ein 3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-2H-naphth[2,3-b]-l,4-50 oxazin der Formel III,
55
III
worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, in Stellung 4 alkyliert oder
60 d) ein 3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-2H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin in eine Verbindung der Formel I überführt und die erhaltene Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes gewinnt.
Die Stufen a) bis c) können nach an sich bekannten Me-65 thoden durchgeführt werden, z.B. nach dem folgenden Schema, das im Beispiel 1 unter a) bis g) illustriert ist. In diesem Schema besitzen R,, R2 und R3 obige Bedeutung. Hai steht für Halogen, z.B. Chlor.
5
666 031
II
■-QCX
N^O
OH *iH"R2 Hai
„ ^-Hal + Hal-C-CH
2
+ R-jCHO
III
/k
IVa
,NH,
-N
3 r0H
VI
VII A
3^ûO
-9" R'
IX
Die Stufe d) kann durchgeführt werden, indem man: a') zur Herstellung von Verbindungen der Formel la,
R,
VIII
worin R], R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4" für Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluorme-50 thyl steht, in Verbindungen der Formel Ia',
R,
R,
Ia
55
4 H
worin R], R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4' für Chlor, Brom oder Jod steht, in oben definierten Verbindungen der Formel II Halogen einführt oder b') zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,
Ia'
A4 H
worin Rb R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4' für einen austauschbaren Rest steht, R4' durch eine R41L-Gruppe 60 substituiert oder c') zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic,
HO, ?
Ib 65
Ic
666 031
6
worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen und R4in für Chlor, Brom, Jod, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht, Verbindungen der Formel Id,
III.
worin R|, R2 und R4in obige Bedeutung besitzen und R3' eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einer Ätherspaltung unterwirft oder d') zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ie,
worin R|, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4IV für Alkyl-SO- oder Alkyl-S02- mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, Verbindungen der Formel If,
worin R,, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4V für Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, zu den entsprechenden Sulfoxyden und Sulfonen oxidiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
Die Einführung des Halogens in Verbindungen der Formel II gemäss Verfahren a') kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweise unter Zusatz von Silbertrifluoracetat, in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid.
Die Substitution des Restes Rj' in den Verbindungen der Formel Ia' gemäss Verfahren b') kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, wobei der austauschbare Rest R4' vorzugsweise für Halogen steht. Die Substitution des Halogens durch eine Alkylthiogruppe erfolgt beispielsweise mittels des Lithiumsalzes des entsprechenden Thioal-kohols unter Kupfer-l-oxid-Katalyse, in einem dipolar-apro-tischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, oder auch durch Halogen-Metall-Austausch mit n-Butyllithium und anschliessender Umsetzung mit dem entsprechenden Dial-kyldisulfit oder Alkylthiosulfinsäureester, in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran. Die Substitution des Halogens durch eine Trifluormethylgruppe kann z.B. mittels Natriumtrifluoracetat erfolgen.
Die Ätherspaltung gemäss Verfahren c') kann nach an sich üblichen Methoden durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel Id mit Bortribro-mid in einem inerten organischen Lösungsmittel, oder durch Behandlung mit starken Mineralsäuren wie Bromwasserstoff.
Die Oxydation gemäss Verfahren c') kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, z.B. mittels Wasserstoffsuperoxid.
Die Aufarbeitung der gemäss obigen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische und die Reinigung der so gewonnenen Verbindungen der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Ausgangsprodukte, welche für die oben beschriebenen Verfahren eingesetzt werden, bestehen aus verschiedenen 4a, 10a-trans-Stereoisomeren. Jedes der oben beschriebenen Verfahren kann mit Ausgangsprodukten in Form der individuellen optisch aktiven Isomeren oder deren Isomergemische, besonders deren Racemate ausgeführt werden und führt dann zu den entsprechenden Endprodukten.
Die Racemate können in die individuellen optisch aktiven Komponenten gespalten werden, wobei bekannte Methoden zur Anwendung gelangen, z.B. via vorübergehende Säureadditionssalzbildung mit optisch aktiven Säuren, z.B. (+)-[bzw. (—)]-Di-0,0'-p-toluoyl-D-(-)[bzw. L-( + ^-Weinsäure, und fraktionierter Kristallisation der diastereoisomeren Säureadditionssalze.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. So ist z.B. die Verbindung der Formel IX, worin R3 für Methoxy steht, in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 618 276 beschrieben.
Die Verbindungen der Formeln II, III, IV, V, VI, VII und VIII und die Anwendung der Verbindungen der Formeln II, III und IV als Pharmazeutika sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die im aromatischen Ring substituierten 3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-2H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazine und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, im folgenden als er-fmdungsgemässe Verbindungen bezeichnet, weisen im Tierversuch interessante pharmakologische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden am Modell der Ratte mit bilateral lädiertem Hypothalamus geprüft. In diesem Versuch werden männliche Tiere im Gewicht von ca. 250 g mit Pentobarbital (40 mg/kg i.p.) narkotisiert und mit 19,5 bis 26 |ig 6-OH-Dopamin im vorderen Hypothalamus (Injektionsdauer: 15 Minuten) behandelt. Nach drei Tagen werden das Verhalten im Beobachtungskäfig und die Motorik in der Lichtschranke bestimmt und die Substanzwerte statistisch mit Kontrollwerten verglichen.
Die Verbindungen bewirken in diesem Versuch mit Dosen von ca. 0,1 bis 20 mg/kg p.o. einen antagonistischen Effekt auf die hervorgerufene Verhaltens-Hypokinesie.
Ferner bewirken die Verbindungen im Schlaf/Wach-Zy-klus bei der chronisch implantierten Ratte mit 1 bis 100 mg/ kg p.o. eine Vigilanzerhöhung, indem sie eine Verlängerung der Wachphasen hervorrufen.
Aufgrund dieser Wirkungen können die erfindungsgemässen Verbindungen als Psychostimulantien und Antidepressiva Anwendung finden.
Eine geeignete Tagesdosis liegt im Bereich von etwa 1 bis 50 mg der Substanz. So enthalten z.B. für orale Applikation die Teildosen etwa 0,3 bis 50 mg der erfindungsgemässen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Folglich betrifft die Erfindung die Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen als Pharmazeutika, beispielsweise als Psychostimulantien oder Antidepressiva.
Als Heilmittel können die erfindungsgemässen Verbindungen allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Stoffen verabreicht werden.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
666 031
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden. Geeignete galenische Formen sind z.B. Tabletten und Kapseln.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-9-iod-6-methoxy-4-methyl-2H-naphth[ 2,3-b]-l ,4-oxazin
3,27 g (0,014 M) trans-3,4,4a,5; 10,1 Oa-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-2H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin und 3,09 g (0,014 M) Trifluorsilberacetat werden in 100 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert. Anschliessend tropft man innerhalb von 10 Minuten 3,43 g (0,027 M) Jod in 200 ml absolutem Methylenchlorid gelöst zu. Man lässt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 20' rühren und filtriert es danach durch einen Hyflo-Filter. Der Filterrückstand wird mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird mit 50 ml Wasser extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Man erhält als Ol trans-3,4,4a,5,10,1 Oa-Hexahydro-9-iod-6-methoxy-4-methyl-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin. 1-H-NMR 90 MHz (CDC13): 8 = 2,40 (S; 3H, N-CH3), 3,81 (s; 3H, 0-CH3), 6,45 und 7,64 (AB, J=9 Hz; 2H, Aromat-H).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) la,2,7,7a-Tetrahydro-3-methoxy-naphth[2,3-bJoxiran
3,00 g (0,019 M) l,4-Dihydro-5-methoxynaphthalin werden in 52 ml Methylenchlorid gelöst und mit einem Eisbad auf 0 ' abgekühlt. Anschliessend werden zu dieser Lösung innerhalb von einer Minute 3,07 g (0,018 M) m-Chlor-perben-zoesäure zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und man lässt die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach wird die Suspension in ein Gemisch von
20 ml 10% Natriumhydroxyd und 40 g Eis gegeben. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit je 20 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält la,2,7,7a-Tetrahydro-3-methoxy-naphth[2,3-b]oxiran (Schmelzpunkt 49,5-50,5° nach säulenchromatographischer Reinigung, Kieselgel 0,063-0,200 mm, Methylenchlorid und Umkristallisation aus Hexan).
b) trans-3-Azid-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naphtha-linol
30,0 g (0,170 M) la,2,7,7a-Tetrahydro-3-methoxy-naphth[2,3-b]oxiran werden in Dimethylsulfoxid gelöst. Weiterhin suspendiert man 90,0 g (1,384 M) Natriumazid in DMSO und löst 19,5 g (0,200 M) konzentrierte Schwefelsäure in DMSO. Die gesamte DMSO-Menge beträgt 1000 ml. Die Lösungen und Suspension werden vereinigt. Anschliessend lässt man 15 Sunden bei 60° rühren. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 1500 ml Methylenchlorid versetzt. Es entsteht eine Suspension, die man über Hyflo filtriert. Die rosa Lösung wird bei 60° (10 Torr), dann bei 80° (Hochvakuum 1/100 Torr) eingedampft. Man erhält trans-3-Azid-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naphthalinol (Smp. 83-84°) und sein Strukturisomeres trans-3-Azid-l,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-naphthalinol (Smp. 145-147°) im Verhältnis 1:1. Die Strukturisomeren werden durch fraktionierte Kristallisation (Methylenchlorid/Hexan) getrennt.
c) trans-3-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naph-thalinol
4.0 g Palladium auf Kohle (10%ig) werden mit 100 ml Ethanol überschichtet. Man löst 8,76 g (0,040 M) trans-3-Azid-I,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naphthalinol in 100 ml Ethanol und fügt die Lösung zur Katalysatorsuspension. Anschliessend wird mit 1,2 bar Wasserstoff bei 20" hydriert. Innerhalb von 50 Minuten wird alle 10 Minuten das Reak-tionsgefäss evakuiert und mit Wasserstoff gespült. Danach wird das Reaktionsgemisch durch eine G 4 Hyflo Nutsche filtriert. Der Katalysator wird mit Methylenchlorid nachgewaschen und das Filtrat eingedampft. Man erhält trans-3-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naphthalinol (Smp. 130-132° nach säulenchromatographischer Reinigung, Kieselgel, Methylenchlorid und 10% Methanol).
d) trans-2-Chlor-N-( 1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5-methoxy-3-naphthalinyl) acetamid
1.01 g (0,005 M) trans-3-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-2-naphthalinol werden in 50 ml absolutem Methylenchlorid gelöst. Man gibt 0,81 g (0,008 M) Triethylamin zu und lässt auf 0° abkühlen. Bei dieser Temperatur tropft man anschliessend innerhalb von 5 Minuten 0,68 g (0,006 M) Chloracetylchlorid (gelöst in 5 ml absolutem Methylenchlorid) zu. Danach lässt man 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch einmal mit 1 N Salzsäure und einmal mit Eiswasser gewaschen. Man extrahiert dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen und dampft das Lösungsmittel ein. Man erhält trans-2-Chlor-N-(l,2,3,4-tetra-hydro-2-hydroxy-5-methoxy-3-naphthaIinyI)-acetamid (Smp. 176-178°, Umkristallisation aus Methylenchlorid/ Ether).
e) trans-2,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-3H-naphth[ 2,3-b ]-l,4-oxazin-3-on
0,86 g (0,036 M) Natriumhydrid und 0,24 g (0,652 mM) Tetrabutylammoniumiodid werden in 100 ml absolutem Te-trahydrofuran suspendiert. Anschliessend tropft man bei Raumtemperatur innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 8,8 g (0,033 M) trans-2-Chlor-N-(l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5-methoxy-3-naphthalinyl)acetamid in 300 ml absolutem THF zu. Man lässt 18 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur rühren. Anschliessend wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid/ Eiswasser (1:1, 100 ml) aufgenommen. Man trennt die wässrige Phase ab und extrahiert die organische Phase mit je 20 ml 1 N Salzsäure und Wasser. Die gesamten wässrigen Phasen werden nochmals mit Methylenchlorid extrahiert (zweimal mit je 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Man erhält trans-2,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-3-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin-3-on (Smp. 237-240°, Methylenchlorid, Aceton, Ether).
f) trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-meihoxy-2H-naphth[2,3-b ]-l ,4-oxazin
3,87 g (0,102 M) Lithiumaluminiumhydrid wird in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Man tropft dazu anschliessend eine Lösung von 5,93 g (0,025 M) trans-2,4,4a, 5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-3H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin-3-on in 300 ml absolutem THF. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und danach auf —20° abgekühlt. Man gibt 100 ml Eiswasser und 200 ml Methylenchlorid hinzu und lässt 15 Minuten rühren. Anschliessend wird die Suspension über Hyflo filtriert, die Methylenchloridphase abgetrennt und der Filterrückstand mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten orga5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 031
8
nischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Man erhält als Öl trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-2H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin. 1-H-NMR 360 MHz (CDC13): 5 = 2,34 (dd. J = 12 und 17 Hz; 1 H, C-5 H axial), 3,81 (s; 3H. O-CH,).
g) trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyi-2H-naphth[ 2,3-b]-l ,4-oxazin
In 100 ml Methanol werden 2 g Palladium auf Kohle (10%ig) suspendiert. Dazu gibt man 4,82 g (0,022 M) trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-2H-naphth[2,3-b]-1.4-oxazin und 23,65 ml Formalin (37%ig), beides gelöst in zusammen 200 ml Methanol. Anschliessend wird mit 1,2 bar Wasserstoff bei 20° hydriert. Nach 6 Stunden filtriert man die Reaktionsmischung durch eine Hyflo-Nutsche, wäscht mit 100 ml Methylenchlorid nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird erneut mit 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und je einmal mit 20 ml gesättigter Kalium-carbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält trans-3,4,4a, 5,10,1 Oa-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-2H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin (Smp. 268-270°, Umkristallisation aus Methylenchlorid, Methanol, Aceton).
15
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen der Formel Ia hergestellt:
Bei r,
r2
r3
r4'
Racemat/
Smp.
spiel
(m 6)
(in 9)
Antipode
(Hydrochlorid)
lb
-ch2ch3
h
-och3
Br
Racemat
300°
lc
-(ch2)2-ch3
h
-och3
Br
Racemat
S56-2580
ld
-ch,
-ch3
-och3
Br
Racemat
283-284°
le
-ch3
h
-och3
Cl
Racemat
286-287°
lf
-ch3
H
-och3
Br
Racemat
286-287°
lg
-ch3
-ch,ch3
-och3
Br
Racemat
285-286°
lh
-ch3
ch2ch3
-och3
Cl
Racemat
Zers. ab 230°
Ii
-ch3
-ch,ch3
-och3
I
Racemat
268-270°
lj
-ch,ch3
-ch3
-och3
I
Racemat
271-272°
lk
-ch3
H
Br
-och3
Racemat
263-265° (Zers.)
11
-ch3
H
I
-qch3
Racemat
284-286° (Zers.)
Im
-ch3
H
-och3
I
( + )
284-286
In
-ch,
H
-och,
35
I
(-)
284-286°
Beispiel 2
trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-me-thylthio-2H-naphth[2,3-bJ-l,4-oxazin (Racemat) und ( — )-( 4aR, 10aRj-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[ 2,3-b ]-l,4-oxazin
Zu einer Suspension von 0,53 g (9,8 mM) Methylthioli-thium in 10 ml Dimethylformamid gibt man 0,44 g (1,2 mM) trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-9-iod-6-metho-xy-4-methyl-2H-naphth[2,3-b]-l,4-oxazin (Herstellung siehe Beispiel 1), gelöst in 5 ml DMF, sowie 2,34 g (16,3 mM) Kupfer-I-oxid. Anschliessend wird die Reaktionsmischung 5 Stunden bei 80 unter Argon gerührt. Danach filtriert man den Ansatz durch Hyflo, wäscht mit 20 ml Methylenchlorid nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 30 ml Methylenchlorid/30 ml Eiswasser aufgenommen, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Man erhält als Öl trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahy-dro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin. Das Öl wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Methylenchlorid, 5% Methanol). 1-H-NMR 90 MHz (CDCU): 5 = 2,36 (s; 3H, N-CH3), 2,42 (s; 3H, S-CH3), 3,81 (s; 3H, 0-CH3).
1.40 g (5,0 mM) der so erhaltenen Verbindung werden in 50 ml Aceton gelöst und auf 0 abgekühlt. Anschliessend gibt man unter Rühren 2,75 ml (5,5 mM) 2 N etherische Salzsäure zu. Man filtriert das ausgefallene Salz ab und wäscht es mit Ether nach. Man erhält trans-3,4,4a, 5,10,10a-Hexahydro- 6-methoxy-4-methyl-9- methylthio-2H-naphth [2,3-b]-1,4-oxazin-hydrochlorid (Smp. 238-240 [Zersetzung], Umkristallisation aus Aceton/Ether).
40 Racematspaltung:
4,96 g (17,8 mM) trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin werden in 150 ml Aceton gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 7,19 g ( 17,8 mM) ( + )-Di-0,0'-p-toluoyl-D-( - )-45 weinsäure in 100 ml Aceton. Das ausfallende Salz wird bei Raumtemperatur noch eine Stunde gerührt und abfiltriert. Das Salz wird noch dreimal aus Methylenchlorid/Methanol (1:1) umkristallisiert. Anschliessend wird das Salz in einer Mischung von 100 ml Eiswasser/10 ml konz. Ammoniak/ 50 30 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Man erhält als Öl ( —)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-55 methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-l ,4-oxazin mit dem Drehwert [aß0 = —121,3 [c = 0,52; Methylenchlorid/Methanol (1:1)].
1,40 g (5,0 mM) (-)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,-,10,10a-Hexa-hydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-60 1,4-oxazin werden in 50 ml Aceton gelöst und auf 0 abgekühlt. Anschliessend gibt man unter Rühren 2,75 ml (5,5 mM) 2 N etherische Salzsäure zu. Man filtriert das ausgefallene Salz ab und wäscht es mit Ether nach. Man erhält ( — )-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a -Hexahydro-6-methoxy-4 65 -methyl-9-methylthio-2H -naphth[2,3-b]-l,4-oxazin-hydro-chlorid (Smp. 237-239 ). Umkristallisation aus Aceton/ Ether, mit dem Drehwert [aß0 = — 117,4 [c=0,52; Methylenchlorid/Methanol (1:1 )].
9 666 031
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen der Formel Ib hergestellt:
Bei
R.
r2
r3
r4"
Racemat/
Smp.
spiel
(in 6)
(in 9)
Antipode
2b h
h
-och3
-sch3
Racemat
192-1940
2c
-ch3
h
-och3
-sch3
(+)
245-247c,(2)
2d
-ch3
-ch3
-och3
-sch3
Racemat
211-213 J(2>
2e
-(ch2)2ch3
h
-och3
-sch3
Racemat
242-244 <2>
2f
-ch2ch3
h
-och3
-sch3
Racemat
238—239 {2)
2g
-ch3
h
-och3
-sch,ch3
Racemat
209-210'<2)
2h
-ch3
-ch2ch3
-och,
-sch3
Racemat
210-212 (2)
2i
-ch3
-(ch2)2ch3
-och3
-sch3
Racemat
269-270'(2)
2j
-ch2ch3
-ch3
-och3
-sch3
Racemat
231-232 (2>
2k
-ch3
h
-sch3
-och3
Racemat
255-256 <2)
21
-ch3
h
-och3
-sch(ch3),
Racemat
214''(2)
(I> Hydrogenmaleat (2) Hydrochlorid
Beispiel 3
trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6 -hydroxy-4-methyl -9-me-thylthio-2H-naphth[2,3-b] -1,4-oxazin
1,63 g (5,84 mmol) trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin (Herstellung siehe Beispiel 2) wird in 65 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter Argon auf —40° abgekühlt. Dann fügt man 29 ml (29 mmol) einer I-M-Bortribro mid-Lösung in Methylenchlorid innerhalb von 10 Minuten zu. Man lässt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen und lässt 15 Stunden rühren. Anschliessend giesst man das Reaktionsprodukt auf Eis und extrahiert je einmal mit 15 ml 10%iger Sodalösung und 15 ml Wasser. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird in 30 ml Aceton aufgenommen und mit 10 ml etherischer Salzsäure (2 N) versetzt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert. Man erhält die Titelverbindung als Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt ab 250° (Umkristallisation: Methanol/Aceton).
Analog Beispiel 3 kann auch das trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-hydroxy-4-methyl-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin hergestellt werden. Smp. des Hydrochlorids: 310-312° (Zers.).
45
20 Beispiel 4
trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro -6-methoxy-4-methyl-9-me-thylsulfoxid-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin
2,79 g (10 mmol) trans-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6 -methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H -naphth[2,3-b]-l ,4-oxa-25 zin (Herstellung siehe Beispiel 2) werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und 1,90 g (10 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Hydrat zugegeben. Zu dem auf 0° gekühlten Ansatz tropft man eine Lösung von 1,7 g (10 mmol) m-Chlorperbenzoe-säure in 20 ml Methylenchlorid so zu, dass die Reaktions-30 temperato 5° nicht übersteigt. Nach vollständiger Zugabe wird 1 Stunde bei 0° und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend gibt man 10 ml einer gesättigten Natri-umhydrogencarbonatlösung zu und extrahiert die organische Phase mit Methylenchlorid/Wasser. Die vereinigten Methy-35 lenchloridphasen werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (Kieselgel/Methylenchlorid /5% Methanol). Das Êluat des Sulfoxides wird eingedampft, in 40 ml Aceton aufgenommen und mit 5 ml (2 N) etherischer Salzsäure versetzt. Man filtriert das ausgefal-40 lene Salz ab und erhält die Titelverbindung als Hydrochlorid mit einem Zersetzungspunkt bei 200° (Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aceton/Ether).
50
55
60
65
c

Claims (15)

666 031
1. Ein psychostimulierend und/oder antidepressiv wirkendes 3,4,4a, 5,10,1 Oa-Hexahydro-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin, das im aromatischen Ring durch mindestens eine pharmakologisch verträgliche Gruppe substituiert ist, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
2. Ein Naphthoxazin gemäss Anspruch 1, das im aromatischen Ring wenigstens ein Substituent aus der Gruppe Alk-oxy, Alkylthio, Alkylsulfoxid, Alkylsulfon, Alkyl, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl aufweist, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
2
PATENTANSPRÜCHE
3
666 031
worin R|, R2 und R3 wie im Anspruch 3 definiert sind und R4" für Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel Ia',
Ia'
worin R|, R2 und Rvobige' Bedeutung besitzen und R4' für einen austauschbaren Rest steht, R4' durch eine R4"-Gruppe substituiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ib in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
3. Eine Verbindung der Formel I,
worin R, und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R3 für eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R4 für eine Alkylthio-, Alkylsulfoxid- oder Alkylsulfon-Gruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod oder Trifluormethyl steht, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, nach Anspruch l.
4. Eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 3, worin R, und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R3 und R4 in para-Stellung stehen, R3 für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R4 für Chlor, Brom, Jod oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
5
5. Das ( —)-(4aR, 10aR)-3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-6-methoxy-4-methyl-9-methylthio-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxa-zin in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, nach Anspruch 3.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 3, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, enthaltend die Stufe, dass man in Stellung 2,3 eines 1,4-Dihydronaphthalins der Formel IX,
R
worin Ri Hydroxy oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Aminoethylenoxy-Brücke der Formel.
-nr,-ch2-chr2-o-
worin R, und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, einführt und die erhaltene Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes gewinnt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 gemäss Anspruch 3, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, enthaltend die Stufe, dass man ein 2,4,4a,5,10.1 Oa-Hexahydro-3H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin-3-on der Formel IV,
worin R], R2 und R3 wie im Anspruch 3 definiert sind, in Stellung 3 reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes gewinnt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 3, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, enthaltend die Stufe, dass man ein 3,4,4a,5,10,10a-Hexahydro-2H-naphth[2,3-b]-l ,4-oxazin der Formel III,
worin R2 und R3 wie im Anspruch 3 definiert sind, in Stellung 4 alkyliert und die erhaltene Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes gewinnt.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,
worin R, und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R3 eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4' für Chlor, Brom oder Jod steht, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel II,
worin Rb R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, Halogen einführt und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ia in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic,
worin R], R2 und R4m obige Bedeutung besitzen und R3' eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einer Ätherspaltung unterwirft und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ic in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ie,
Ic worin Rj und R2 wie im Anspruch 3 definiert sind und R4Iir für Chlor, Brom, Jod, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Id,
Id worin R,, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4V für Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, zu den entsprechenden Sulfoxyden und Sulfonen oxidiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ie in Form der freien Ba-5 sen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
13. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, in freier oder pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalz-form.
io
14. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, in freier oder pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
15 BESCHREIBUNG
CH2340/85A 1984-06-12 1985-06-03 Naphthoxazine, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen. CH666031A5 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3421729 1984-06-12
DE3508263 1985-03-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH666031A5 true CH666031A5 (de) 1988-06-30

Family

ID=25822036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH2340/85A CH666031A5 (de) 1984-06-12 1985-06-03 Naphthoxazine, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4656167A (de)
JP (1) JPS611676A (de)
AT (1) AT394717B (de)
AU (1) AU582751B2 (de)
BE (1) BE902600A (de)
CA (1) CA1285561C (de)
CH (1) CH666031A5 (de)
CY (1) CY1581A (de)
DE (1) DE3520104C2 (de)
DK (1) DK172306B1 (de)
ES (1) ES8704469A1 (de)
FI (1) FI86301C (de)
FR (1) FR2565586B1 (de)
GB (1) GB2160200B (de)
GR (1) GR851418B (de)
HK (1) HK11891A (de)
HU (1) HU193979B (de)
IE (1) IE58398B1 (de)
IL (1) IL75468A (de)
IT (1) IT1200079B (de)
LU (1) LU85941A1 (de)
MY (1) MY102059A (de)
NL (1) NL194166C (de)
NZ (1) NZ212358A (de)
PH (1) PH23666A (de)
PT (1) PT80634B (de)
SE (1) SE465428B (de)
SG (1) SG9691G (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8616669D0 (en) * 1986-07-09 1986-08-13 Merk Sharpe & Dohme Ltd Pharmaceutical compositions
US5071875A (en) * 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
HU214591B (hu) * 1989-12-14 1998-04-28 Novartis Ag. Eljárás egy naftoxazinszármazék malonátsójának és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
DE4329776A1 (de) * 1993-09-03 1995-03-09 Sandoz Ag Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung
TW357143B (en) * 1995-07-07 1999-05-01 Novartis Ag Benzo[g]quinoline derivatives
JP2011525893A (ja) * 2008-06-27 2011-09-29 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 新規のフェノールアミン類およびカテコールアミン類ならびにそのプロドラッグ

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2194421B1 (de) * 1972-08-03 1975-10-17 Cerpha
AU521527B2 (en) * 1979-09-12 1982-04-08 Dow Chemical Company, The Dehydrohalogenation of (polyhaloalkyl) benzenes
US4368201A (en) * 1981-07-20 1983-01-11 Usv Pharmaceutical Corporation Tetrahydronaphthoxazoles
CA1204745A (en) * 1981-11-20 1986-05-20 Merck Co. Hexahydronaphth (1,2-b) -1,4 -oxazines
US4420480A (en) * 1981-11-20 1983-12-13 Merck & Co., Inc. Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines
DE4003262A1 (de) * 1990-02-03 1991-08-08 Sandoz Ag Neues naphthoxazin, seine herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK259185A (da) 1985-12-13
ATA172385A (de) 1991-11-15
JPS611676A (ja) 1986-01-07
GB2160200B (en) 1988-03-16
IE851437L (en) 1985-12-12
LU85941A1 (fr) 1986-01-24
IL75468A0 (en) 1985-10-31
AT394717B (de) 1992-06-10
MY102059A (en) 1992-03-31
ES8704469A1 (es) 1987-04-01
NL8501526A (nl) 1986-01-02
PT80634A (en) 1985-07-01
HK11891A (en) 1991-02-22
SE465428B (sv) 1991-09-09
IL75468A (en) 1989-05-15
CY1581A (en) 1992-04-03
IE58398B1 (en) 1993-09-08
IT1200079B (it) 1989-01-05
NL194166C (nl) 2001-08-03
JPH0576472B2 (de) 1993-10-22
PH23666A (en) 1989-09-27
CA1285561C (en) 1991-07-02
IT8548195A0 (it) 1985-06-11
SE8502865D0 (sv) 1985-06-10
GR851418B (de) 1985-11-25
US4656167A (en) 1987-04-07
FI852325A0 (fi) 1985-06-11
HU193979B (en) 1987-12-28
FI86301C (fi) 1992-08-10
SG9691G (en) 1991-04-05
NZ212358A (en) 1989-01-27
AU582751B2 (en) 1989-04-13
DE3520104A1 (de) 1985-12-12
FR2565586A1 (fr) 1985-12-13
GB2160200A (en) 1985-12-18
DK259185D0 (da) 1985-06-10
ES544074A0 (es) 1987-04-01
NL194166B (nl) 2001-04-02
BE902600A (fr) 1985-12-06
GB8514636D0 (en) 1985-07-10
DE3520104C2 (de) 1997-01-23
FR2565586B1 (fr) 1989-09-15
PT80634B (pt) 1987-10-20
SE8502865L (sv) 1985-12-13
DK172306B1 (da) 1998-03-09
FI852325L (fi) 1985-12-13
FI86301B (fi) 1992-04-30
AU4345885A (en) 1985-12-19
HUT39438A (en) 1986-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2751258C2 (de)
DE1138779B (de) Verfahren zur Herstellung von in der Aminogruppe substituierten 10-(Aminoalkyl)-trifluormethyl-phenthiazinderivaten.
CH648553A5 (de) Neue 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben.
EP0306871B1 (de) 3,7-Diazabicyclo [3,3,1] nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0189370A2 (de) Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane
DD273633A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4-aminopyridin-derivaten
DE3402601A1 (de) Neue pharmazeutisch aktive 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)chinolinderivate, deren herstellung und verwendung
EP0005232A1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DD299427A5 (de) Neue 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)dekan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE69102477T2 (de) 3-Aminochroman-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DD272648A5 (de) Chromon-derivate
DE3520104C2 (de) Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung
DE69810560T2 (de) Indanol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE4135473A1 (de) Triazaspirodecanon-methylchromane
DE2051962A1 (de) Benzimidazo eckige Klammer auf l,2d eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin 6 (5H) one und Verfahren zu deren Her stellung
DE2817661A1 (de) Neue isoindolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0235347B1 (de) Dihydropyridinlactole, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE1695812B2 (de) Dibenzo [cfl -1,2-thiazepin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung
CH556837A (de) Verfahren zur herstellung neuer spiroindanpyrrolidinderivate.
EP0024560A1 (de) Neue 3-Amino-1-benzoxepin-Derivate und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3700825A1 (de) 8(alpha)-acylaminoergoline, ihre herstellung und verwendung
DE4444860A1 (de) Verwendung von 1,2-überbrückten 1,4-Dihydropyridinen als Arzneimittel
EP0229963B1 (de) 4-Thienyl-dihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE2811236A1 (de) Biologisch wirksame mittel
EP0182271B1 (de) Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PFA Name/firm changed

Owner name: SANDOZ AG TRANSFER- NOVARTIS AG

PL Patent ceased