JPS611676A - ナフトオキサジン類 - Google Patents
ナフトオキサジン類Info
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- JPS611676A JPS611676A JP60127040A JP12704085A JPS611676A JP S611676 A JPS611676 A JP S611676A JP 60127040 A JP60127040 A JP 60127040A JP 12704085 A JP12704085 A JP 12704085A JP S611676 A JPS611676 A JP S611676A
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- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
この発明はナフトオキサジンに関するものである。
この発明は、精神刺激薬および／または抗うつ薬、３，
４，４ａ、５．１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２８−ナ
フト〔２，３−ｂ ）−１，４−オキサジン類を遊離塩
基または酸付加塩の形で提供するものである。
４，４ａ、５．１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２８−ナ
フト〔２，３−ｂ ）−１，４−オキサジン類を遊離塩
基または酸付加塩の形で提供するものである。
基本となる化合物、３，４，４ａ、５．１０．１０ａ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト（２，３−ｂ ）−１，４
−オキサジン（文献では、２．４．４ ａ 、 ５ 、
１０ 、１０２−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ナツト［２，３
−ｂ ］−］１．４−オキサジまたは「ナツタラン−モ
ルホリン」（ｎａｐｈｔｈａｌ’ａｎｅ ｍｏｒｐｈｏ
ｌ ｉｎｅ ）としても知られている）およびこの化合
物の幾つかのＮ−置換誘導体は、最初にクノールにより
［リービツヒス、アンナーレン、デル、ヒエミー（Ｌｉ
ｅｂｉｇｓ Ａｎｎ、 Ｃｈｅｍ、）、３０７巻、１７
１頁（１８９９年）」に記載された。その後、鎮痛活性
および中枢神経系抑制活性を有するさらに幾つかのＮ−
置換誘導体が報告された。然しなから、芳香環が置換さ
れ医薬的活性を有する３、４，４ａ、５．１０，１０ａ
−へキサヒドロナフ） ［２，ａ−ｂ ］−］１．４−
オキサジは、これまでのところ公開されていない。ドラ
ンダロフら〔ジャーナル、オン、クロマトグラフィー（
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＣｈｒｏｒｈａｔｏｇｒａｐｈｙ
）、２８５巻、３７４頁（１９８４年）〕によって幾
つかの６．９−２置換ナフトオキサジン−２−オン類が
知られているが、それにはこれら化合物および関連化合
物の２．３の官能基に選択的な反応を行なう方法が報告
されているだけである。
ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト（２，３−ｂ ）−１，４
−オキサジン（文献では、２．４．４ ａ 、 ５ 、
１０ 、１０２−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ナツト［２，３
−ｂ ］−］１．４−オキサジまたは「ナツタラン−モ
ルホリン」（ｎａｐｈｔｈａｌ’ａｎｅ ｍｏｒｐｈｏ
ｌ ｉｎｅ ）としても知られている）およびこの化合
物の幾つかのＮ−置換誘導体は、最初にクノールにより
［リービツヒス、アンナーレン、デル、ヒエミー（Ｌｉ
ｅｂｉｇｓ Ａｎｎ、 Ｃｈｅｍ、）、３０７巻、１７
１頁（１８９９年）」に記載された。その後、鎮痛活性
および中枢神経系抑制活性を有するさらに幾つかのＮ−
置換誘導体が報告された。然しなから、芳香環が置換さ
れ医薬的活性を有する３、４，４ａ、５．１０，１０ａ
−へキサヒドロナフ） ［２，ａ−ｂ ］−］１．４−
オキサジは、これまでのところ公開されていない。ドラ
ンダロフら〔ジャーナル、オン、クロマトグラフィー（
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＣｈｒｏｒｈａｔｏｇｒａｐｈｙ
）、２８５巻、３７４頁（１９８４年）〕によって幾
つかの６．９−２置換ナフトオキサジン−２−オン類が
知られているが、それにはこれら化合物および関連化合
物の２．３の官能基に選択的な反応を行なう方法が報告
されているだけである。
この発明によると、以下に新規化合物として掲げる、芳
香環を置換したこれらの３．４，４ａ 、５，１０ 。
香環を置換したこれらの３．４，４ａ 、５，１０ 。
１０トＡキサヒドロナフト（２，３−ｂ）−１，４−オ
キサジン類は、驚くべきことに全く予期しない活性像、
すなわち精神刺激活性と抗うつ活性を示すことか判明し
た。
キサジン類は、驚くべきことに全く予期しない活性像、
すなわち精神刺激活性と抗うつ活性を示すことか判明し
た。
この新規化合物群は、下記の構造（Ａ）を含有する。
この基本構造は薬理学上許容し得る基（こよって置換で
きる。そのような基の例は、当業者のよく知る所である
。とりわけ、２位、４位、６位、７位、８位および９位
の位置が置換できる。構造＋Ａ＋の芳香環上（Ｃ位〜９
位）１こ、アルコキン、アルキルチオ、アルキルスルホ
キッド、アルキルスルホン、アルキル、ヒドロキン、ハ
ロゲンおよびトリフルオロメチル等の基から選ばれる少
なくとも１個の置換基を有する化合物が好ましい。
きる。そのような基の例は、当業者のよく知る所である
。とりわけ、２位、４位、６位、７位、８位および９位
の位置が置換できる。構造＋Ａ＋の芳香環上（Ｃ位〜９
位）１こ、アルコキン、アルキルチオ、アルキルスルホ
キッド、アルキルスルホン、アルキル、ヒドロキン、ハ
ロゲンおよびトリフルオロメチル等の基から選ばれる少
なくとも１個の置換基を有する化合物が好ましい。
これら新規化合吻は、４ａおよび１０ａの位置に少なく
とも２個の不斉炭素原子を有する。したがって、それら
はラセミ型または光学活性型で得られる。この発明は、
ラセミ化合物および光学活性体の両者を含むものである
。
とも２個の不斉炭素原子を有する。したがって、それら
はラセミ型または光学活性型で得られる。この発明は、
ラセミ化合物および光学活性体の両者を含むものである
。
これらの新規化合物は、４ａおよび１０ａの位置におい
てシス配置またはトランス配置をとることができる。ト
ランス配置を有する化合物の方が好ましい。
てシス配置またはトランス配置をとることができる。ト
ランス配置を有する化合物の方が好ましい。
これら新規化合吻は遊離塩基の形または酸付加塩として
提供できる。好適な製薬上許容し得る酸付加塩の例は、
塩酸塩、臭化水素酸塩、酸性マレイン酸塩、酸性フマー
ル酸塩等である。
提供できる。好適な製薬上許容し得る酸付加塩の例は、
塩酸塩、臭化水素酸塩、酸性マレイン酸塩、酸性フマー
ル酸塩等である。
この発明は、特に式（■）：
４Ｈ
〔式中、ｋ□およびに２はそれぞれ独立して水素または
（０１〜４）アルキルであり −は水素または（Ｃ１〜４）アルコキンであり、艮４は
（０１〜４）アルキルチオ、（Ｃ１〜４）アルキルスル
ホキッド、（ＣＩＮ４）アルキルスルホン、塩素、臭素
、ヨー素またはトリフルオロメチルである〕 で示される化合物の遊離塩基および酸付加塩に関するも
のである。
（０１〜４）アルキルであり −は水素または（Ｃ１〜４）アルコキンであり、艮４は
（０１〜４）アルキルチオ、（Ｃ１〜４）アルキルスル
ホキッド、（ＣＩＮ４）アルキルスルホン、塩素、臭素
、ヨー素またはトリフルオロメチルである〕 で示される化合物の遊離塩基および酸付加塩に関するも
のである。
式（Ｉ）の化合物は、４ａおよび１０ａの位置にトラン
ス配置を有する。便宜上受入れられている命名法にした
がい、前記の（Ｉ）式で示される表示は、配置（ＩＡ）
のトランス異性体および配置（ＩＢ）のトランス異性体
の両者をともに包含する。
ス配置を有する。便宜上受入れられている命名法にした
がい、前記の（Ｉ）式で示される表示は、配置（ＩＡ）
のトランス異性体および配置（ＩＢ）のトランス異性体
の両者をともに包含する。
先に示した如く、式（Ｉ）はまた対応するラセミ化合物
をも包含している。
をも包含している。
ｋ２が水素でない場合でも、生じ得る異性体および対応
するラセミ体のいずれもまた、この発明に包含される。
するラセミ体のいずれもまた、この発明に包含される。
７゛ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル−５
Ｏ−またはアルキル−５Ｏ２−は、いずれの場合も好ま
しくは１個または２個の炭素原子を有し、特に好ましく
は１個の炭素原子を有する。
Ｏ−またはアルキル−５Ｏ２−は、いずれの場合も好ま
しくは１個または２個の炭素原子を有し、特に好ましく
は１個の炭素原子を有する。
ｋ２とに３は、好ましくは相互にパラ位、すなわち６位
および９位の位置にある。
および９位の位置にある。
式（Ｉ）の化合物群におし）で、
ｋ□およびに２は独立して水素または（Ｃ１〜４）アル
キルであり、 Ｒ３とに４はパラの位置にあり、 ｋ は（０１〜４）アルコキシであり、そしてｋ は塩
素、臭素、ヨー素または（Ｃ□〜４）アルキルチオであ
る。
キルであり、 Ｒ３とに４はパラの位置にあり、 ｋ は（０１〜４）アルコキシであり、そしてｋ は塩
素、臭素、ヨー素または（Ｃ□〜４）アルキルチオであ
る。
とりわけ下記の諸要件、 。
ｋｌは（Ｃ１〜４）アルキル、特にメチルであり、Ｒ２
は水素であり、 ｋ は（Ｃ１＝４）アルコキシ、特にメトキシであす、 ｋ は塩素、臭素、ヨー素または（Ｃ□〜４）アルキル
チオ、特にヨー素またはメチルチオであることが好まし
い。
は水素であり、 ｋ は（Ｃ１＝４）アルコキシ、特にメトキシであす、 ｋ は塩素、臭素、ヨー素または（Ｃ□〜４）アルキル
チオ、特にヨー素またはメチルチオであることが好まし
い。
また、この発明はこれら新規化合物を遊離塩基または酸
付加塩の形で製造するため （ａ） 対応する置換基を有する１、４−ジヒドロナ
フタレンの２，３位に、所望により置換されているアミ
ノエチレンオキシ橋状結合を導入し、または （ｂ） 対応する置換基を有する２、４，４ ａ 、
５．１０゜１Ｏａ−へキサヒトｏ−３Ｈ−ナフトＣ２
，３−ｂＪ −１，，４−オキサジン−３−オンを、そ
の３位において還元し、または （Ｃ） 対応する置換基を有し４位が未置換の３．４
゜４ａ、５，１０．ＩＱａ−ヘキサヒト０−２Ｈ−ナフ
ト［２，３−ｂｌ−１，４−オキサジンをその４位にお
いで置換し、または （ｄ） このようにして得られるナフトオキサジンを
、さらに芳香環を置換した３、４，４ ａ 、 ５．１
０゜１Ｑａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ
Ｊ−１，４−オキサジンへと変換させる段階、および生
成するナフトオキサジンを遊離塩基またはその酸付加塩
の形で回収する段階から成る製造方法を提供する。
付加塩の形で製造するため （ａ） 対応する置換基を有する１、４−ジヒドロナ
フタレンの２，３位に、所望により置換されているアミ
ノエチレンオキシ橋状結合を導入し、または （ｂ） 対応する置換基を有する２、４，４ ａ 、
５．１０゜１Ｏａ−へキサヒトｏ−３Ｈ−ナフトＣ２
，３−ｂＪ −１，，４−オキサジン−３−オンを、そ
の３位において還元し、または （Ｃ） 対応する置換基を有し４位が未置換の３．４
゜４ａ、５，１０．ＩＱａ−ヘキサヒト０−２Ｈ−ナフ
ト［２，３−ｂｌ−１，４−オキサジンをその４位にお
いで置換し、または （ｄ） このようにして得られるナフトオキサジンを
、さらに芳香環を置換した３、４，４ ａ 、 ５．１
０゜１Ｑａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ
Ｊ−１，４−オキサジンへと変換させる段階、および生
成するナフトオキサジンを遊離塩基またはその酸付加塩
の形で回収する段階から成る製造方法を提供する。
特にこの発明は、
（ａ）式（ＩＸ）：
〔式中、ｋ はヒドロキシまたは（Ｃｔ〜４）アルコキ
シである〕 で示される１、４−ジヒドロナフタレンの２，３位に、
式： ％式％ （式中、Ｒ□およびＲ２は前記と同意義である）で示さ
れるアミノエチレンオキシ橋状結合を導入し、または （ｂ）式（■）： （式中、ｋ□、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である） で示される２、４．４ａ、 ５．１０．１０ ａ−ヘ
キサヒドロ−３Ｈ−ナフト（２，３−ｂ ） −１，４
−オキサジン−３−オンをその３位においで還元し、ま
、たは （Ｃ）式（■）： （式中、Ｒ２およ、びＲ３は前記と同意義である）で示
される３、 ４．４ ａ 、 ５．１０．１０ ａ −
ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト（２，３−ｂ ） −１，
４−オキサジンの４位をアルキル化し、または （ｄ） ３．４，４ａ、 ５．１０．１０ａ−ヘキ
サヒドロ−２Ｈ−ナフトＣ２，３−ｂ ） −１，４−
オキサジンを式（Ｉ）の化合物に変換する 諸段階および生成する式（Ｉ）の化合物を遊離塩基また
は酸付加塩の形で回収する段階から成る式（Ｉ）の化合
物またはその酸付扁塩の製造方法を提供する。
シである〕 で示される１、４−ジヒドロナフタレンの２，３位に、
式： ％式％ （式中、Ｒ□およびＲ２は前記と同意義である）で示さ
れるアミノエチレンオキシ橋状結合を導入し、または （ｂ）式（■）： （式中、ｋ□、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である） で示される２、４．４ａ、 ５．１０．１０ ａ−ヘ
キサヒドロ−３Ｈ−ナフト（２，３−ｂ ） −１，４
−オキサジン−３−オンをその３位においで還元し、ま
、たは （Ｃ）式（■）： （式中、Ｒ２およ、びＲ３は前記と同意義である）で示
される３、 ４．４ ａ 、 ５．１０．１０ ａ −
ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト（２，３−ｂ ） −１，
４−オキサジンの４位をアルキル化し、または （ｄ） ３．４，４ａ、 ５．１０．１０ａ−ヘキ
サヒドロ−２Ｈ−ナフトＣ２，３−ｂ ） −１，４−
オキサジンを式（Ｉ）の化合物に変換する 諸段階および生成する式（Ｉ）の化合物を遊離塩基また
は酸付加塩の形で回収する段階から成る式（Ｉ）の化合
物またはその酸付扁塩の製造方法を提供する。
（ａ）〜（Ｃ）の各段階は通常の方法に従って進めるこ
とができ、例えば実施例１の（ａ）〜（ｇ）により例示
される下記の反応式に従って行なわれる。
とができ、例えば実施例１の（ａ）〜（ｇ）により例示
される下記の反応式に従って行なわれる。
この反応式において、Ｒ□、Ｒ２およびＲ３は前記と同
意義であり、Ｈａｌは、例えば塩素の如きハロゲンを意
味する。
意義であり、Ｈａｌは、例えば塩素の如きハロゲンを意
味する。
（ＩＩ）
（■）
（工Ｘ） （■）段階
（ｄ）は下記の如く行なうことができる。
（ｄ）は下記の如く行なうことができる。
（ａ′）式（Ｉａ） ：
■
であり、Ｒ４は塩素、臭素またはヨー素である）で示さ
れる化合物を製造するため、前記の式Ｃ■）の化合物に
ハロゲンを導入し、または （ｂ′）式（Ｉｂ） ： （式中、ｋ□、Ｒ２およびに３ は前記と同意義■ であり、Ｒ４は（Ｃ１〜４）アルキルチオまたはトリフ
ルオロメチルである〕 で示される化合物を製造するため、式（Ｉａ’）：（式
中、ｋｌ、Ｒ２およびに３ は前記と同意義であり、
Ｒ，ｉ は離脱基である） ’ｆｌ で示される化合物においでその離脱基に４をに４基と置
換し、または （Ｃ′）式（ＩＣ） ： ■ Ｒ４は塩素、臭素、ヨー素、（Ｃ１〜４）アルキルチオ
またはトリフルオロメチルである〕で示される化合物を
製造するため、式（Ｉｄ） ：〔式中、止□、Ｒ２およ
びに４ｏは前記と同意義であり、Ｒ３は（Ｃ１〜４）ア
ルコキシである〕で示される化合物のアルコキシ基を水
酸基に変換し、または （ｄ′）式（Ｉｅ） ： あり、ｋ４は（ＣＩＮ４）アルキルスルホキシドまたは
アルキルスルホンである」 で示される化合物を製造するため、式（Ｉｆ） ：ｌｌ
ｌ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義■ であり、Ｒ４は（Ｃｔ〜４）アルキルチオである〕で示
される化合物を酸化しで対応するスルホキシドまたはス
ルホンとし、このようにして生成する式（Ｉ）の化合物
を遊離塩基または酸付加塩の形で回収することができる
。
れる化合物を製造するため、前記の式Ｃ■）の化合物に
ハロゲンを導入し、または （ｂ′）式（Ｉｂ） ： （式中、ｋ□、Ｒ２およびに３ は前記と同意義■ であり、Ｒ４は（Ｃ１〜４）アルキルチオまたはトリフ
ルオロメチルである〕 で示される化合物を製造するため、式（Ｉａ’）：（式
中、ｋｌ、Ｒ２およびに３ は前記と同意義であり、
Ｒ，ｉ は離脱基である） ’ｆｌ で示される化合物においでその離脱基に４をに４基と置
換し、または （Ｃ′）式（ＩＣ） ： ■ Ｒ４は塩素、臭素、ヨー素、（Ｃ１〜４）アルキルチオ
またはトリフルオロメチルである〕で示される化合物を
製造するため、式（Ｉｄ） ：〔式中、止□、Ｒ２およ
びに４ｏは前記と同意義であり、Ｒ３は（Ｃ１〜４）ア
ルコキシである〕で示される化合物のアルコキシ基を水
酸基に変換し、または （ｄ′）式（Ｉｅ） ： あり、ｋ４は（ＣＩＮ４）アルキルスルホキシドまたは
アルキルスルホンである」 で示される化合物を製造するため、式（Ｉｆ） ：ｌｌ
ｌ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義■ であり、Ｒ４は（Ｃｔ〜４）アルキルチオである〕で示
される化合物を酸化しで対応するスルホキシドまたはス
ルホンとし、このようにして生成する式（Ｉ）の化合物
を遊離塩基または酸付加塩の形で回収することができる
。
式（ＩＩ）の化合物へハロゲンを導入する（ａ’Ｘ）態
様は、既知方法、例えば非プロトン性溶媒（例えばメチ
レンクロリド等）中、トリフルオロ酢酸銀を加える方法
等により行なうことができる。
様は、既知方法、例えば非プロトン性溶媒（例えばメチ
レンクロリド等）中、トリフルオロ酢酸銀を加える方法
等により行なうことができる。
式（Ｉａ’ ）の化合物においで、離脱基Ｒ４は好まし
くはハロゲンであり、Ｒ４を置換する（ｂ′）の態様は
既知方法によって行なわれる。アルキルチオ基によって
行なうハロゲンの置換は、例えば双極性−非プロトン性
溶媒（例えばジメチルホルムアミド等）中、酸化銅（Ｉ
）を触媒とし対応するチオアルコールを使用して行なわ
れ、あるいはまた、ｎ−ブチル−リチウムを使用するハ
ロゲン−金属置換を行ない、次いで非プロトン性溶媒（
例えばテトラヒドロフラン等）中、対応するジアルキル
−ジスルフィドまたはアルキルチオスルフィン酸エステ
ルと反応させる方法で行なわれる。トリフルオロメチル
によるハロゲンの置換は、例えばトリフルオロ酢酸ナト
リウムを使用して行なうことができる。
くはハロゲンであり、Ｒ４を置換する（ｂ′）の態様は
既知方法によって行なわれる。アルキルチオ基によって
行なうハロゲンの置換は、例えば双極性−非プロトン性
溶媒（例えばジメチルホルムアミド等）中、酸化銅（Ｉ
）を触媒とし対応するチオアルコールを使用して行なわ
れ、あるいはまた、ｎ−ブチル−リチウムを使用するハ
ロゲン−金属置換を行ない、次いで非プロトン性溶媒（
例えばテトラヒドロフラン等）中、対応するジアルキル
−ジスルフィドまたはアルキルチオスルフィン酸エステ
ルと反応させる方法で行なわれる。トリフルオロメチル
によるハロゲンの置換は、例えばトリフルオロ酢酸ナト
リウムを使用して行なうことができる。
アルコキシ基を水酸基に変換する（Ｃ′）の態様は、常
法により、例えば不活性溶媒中で式（Ｉｄ）の化合物を
三臭化ホウ素と反応させることにより、または強酸（例
えば臭化水素酸等）で処理することにより行なうことが
できる。
法により、例えば不活性溶媒中で式（Ｉｄ）の化合物を
三臭化ホウ素と反応させることにより、または強酸（例
えば臭化水素酸等）で処理することにより行なうことが
できる。
（ｄ′）に示す酸化反応は、例えば過酸化水素等を使用
する既知方法により行なうことができる。
する既知方法により行なうことができる。
前記の諸方法に従って得られる、反応混合物を処゛理し
て得られる式（Ｉ）の化合物は既知方法に従って精製で
きる。
て得られる式（Ｉ）の化合物は既知方法に従って精製で
きる。
式（Ｉ）、の化合物は遊離型として存在でき、また酸に
よって酸付加塩の形で存在できる。酸付加塩は遊離塩基
から既知の方法で製造でき、その逆の場合もまた同様で
ある。
よって酸付加塩の形で存在できる。酸付加塩は遊離塩基
から既知の方法で製造でき、その逆の場合もまた同様で
ある。
前記の諸方法に使用される出発化合物は、種種の４ａ、
１０ａ−）ランス立体異性体から成る。
１０ａ−）ランス立体異性体から成る。
これらの各方法は、それぞれ独立した光学活性異性体ま
たはそ゛れら異性体の混合物、特にそれらのラセミ化合
物の形の出発化合物を使用しで行なうことができ、それ
ぞれに対応する目的生成物へと導かれる。
たはそ゛れら異性体の混合物、特にそれらのラセミ化合
物の形の出発化合物を使用しで行なうことができ、それ
ぞれに対応する目的生成物へと導かれる。
ラセミ化合物は、例えば（＋）−［または（−）〕〕−
ジーｏ、ｏ’−ｐ−ドルオリルーＤ（−）［またはＬ
−（＋） 〕−酒石酸のような光学活性酸との酸付加塩
の形成およびジアステレオマー異性体酸付加塩の分別結
晶等の既知方法を用い、個々の活性成分に分割すること
ができる。
ジーｏ、ｏ’−ｐ−ドルオリルーＤ（−）［またはＬ
−（＋） 〕−酒石酸のような光学活性酸との酸付加塩
の形成およびジアステレオマー異性体酸付加塩の分別結
晶等の既知方法を用い、個々の活性成分に分割すること
ができる。
出発物質の製造に関して記載のない場合、これらは既知
であるか、既知方法により製造できるかまたは既知方法
と類似の方法で製造できる。例えば、式（ＩＸ）におい
でに３がメトキシである化合物は西独特許公開明細書第
２６１８２７６号に記載されでいる。
であるか、既知方法により製造できるかまたは既知方法
と類似の方法で製造できる。例えば、式（ＩＸ）におい
でに３がメトキシである化合物は西独特許公開明細書第
２６１８２７６号に記載されでいる。
この発明はまた、前に定義した式（ＩＩ）、（ＩＩ［）
、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（■）および（■）の
出発化合物そのもの、および式（ＪＴ）、（ＩＩＩ）お
よび（ＩＶ）の化合物の医薬品としての利用を包含する
。
、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（■）および（■）の
出発化合物そのもの、および式（ＪＴ）、（ＩＩＩ）お
よび（ＩＶ）の化合物の医薬品としての利用を包含する
。
後記に掲げるこの発明の化合物である精神刺激作用およ
び／または抗うっ作用を有する３、４，４ａ。
び／または抗うっ作用を有する３、４，４ａ。
５．１．０，１ｏａ−へキサヒトｏ −２Ｈ−ナツト〔
２，３−ｂ〕−１，４−オキザジン類および製薬上許容
し得るそれらの酸付加塩は新規であり、薬理学的活性を
示［７、従って医薬品として使用することができる。
２，３−ｂ〕−１，４−オキザジン類および製薬上許容
し得るそれらの酸付加塩は新規であり、薬理学的活性を
示［７、従って医薬品として使用することができる。
それらは、視床ド部両側を障害させたラットを使用する
モデル実験において中枢性、ノルアドレナリン作動性活
性を有することか証明された。この試験では、体重約２
５０ｇの雄性動物をベンドパルビタールで麻酔（４０ｍ
グ／ｋｇ、腹腔内）し、視床Ｆ部１）１１部を５−０Ｈ
−ドパミン１９．５〜２６μｇで処置した（注射時間：
］５５分間。３日後、観察ケージ内での行動および光室
内におけ４運動応答を測定し、物質値を統計的に対照値
と比較した。
モデル実験において中枢性、ノルアドレナリン作動性活
性を有することか証明された。この試験では、体重約２
５０ｇの雄性動物をベンドパルビタールで麻酔（４０ｍ
グ／ｋｇ、腹腔内）し、視床Ｆ部１）１１部を５−０Ｈ
−ドパミン１９．５〜２６μｇで処置した（注射時間：
］５５分間。３日後、観察ケージ内での行動および光室
内におけ４運動応答を測定し、物質値を統計的に対照値
と比較した。
この試験においで、誘発された行動機能減少に対して化
合物の約０．１〜２０■／ｋｇ（経口）投与量により拮
抗効果が生じた。
合物の約０．１〜２０■／ｋｇ（経口）投与量により拮
抗効果が生じた。
さらにまた、長期埋込みラットの睡眠／覚醒サイクルに
おいて、化合物の１〜１ｏｏｍｙ／ｋｇ（経口）投与量
で覚醒相の延長をもたらすことによる不眠の増加が生じ
た。
おいて、化合物の１〜１ｏｏｍｙ／ｋｇ（経口）投与量
で覚醒相の延長をもたらすことによる不眠の増加が生じ
た。
したがって、この発明で得られる化合物は精神刺激薬お
よび抗うつ薬としての適用が指示できる。
よび抗うつ薬としての適用が指示できる。
指示される１日投与量は約１〜５０Ｔ１ｔｙである。
好適な剤型は、一般に約０，３〜５０ｍ２の活性物質と
ともに固体または液状の賦形薬物質または希釈薬を含有
している。
ともに固体または液状の賦形薬物質または希釈薬を含有
している。
以上の記述から、この発明はまた、
（ａ） この発明により、医薬品として、特に精神刺
激薬または抗うつ薬として利用し得る化合物、（１））
この発明により得られる化合物とともに医薬用賦形
薬または希釈薬から構成される医薬組成物を提供する。
激薬または抗うつ薬として利用し得る化合物、（１））
この発明により得られる化合物とともに医薬用賦形
薬または希釈薬から構成される医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、製剤技法上よく知られている通常の技術
を用いることによって調製できる。投薬に好適な製剤剤
型は、例えば錠剤および液体製剤等から成る。
を用いることによって調製できる。投薬に好適な製剤剤
型は、例えば錠剤および液体製剤等から成る。
下記の各実施例において、温度はすべで未補正値であり
、セ氏温度で表示しでいる。
、セ氏温度で表示しでいる。
実施例１、トランス−３，４，４ａ、 ５．１０．１０
ａ−ヘキサヒドロ−９−ヨード−６−メドキシー４−メ
チル−２Ｈ−ナフト［２，３４）−１，４−オキサジン トランス−３，４，４ａ、 ５．１０．１０ａ、 −
ヘキサヒドロ−６−メドキシー４−メチル−２Ｈ−ナフ
トＣ２，３−ｂ ３−１．４−オ＋＋シン３．２７ ｇ
（０゜０１４Ｍ）とトリフルオロ酢酸銀３．０９ ｇ
（０，０１４Ｍ）を、無水メチレンクロリド１． Ｏ
Ｏ、ｎＩ！ニ懸濁する。つぎに無水メチレンクロリド２
００．、＋ｌに溶解したヨー素３．４３ｇ（ｏ、ｏ２７
Ｍ）をこれに滴下し１０分間で加える。反応混合液を２
０“で３時間攪拌し、ついでハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）フ
ィルターで距過する。沖過残渣をメチレンクロリドト５
０ｄで洗浄する。メチレンクロリド溶液を水５０ｉで抽
出し、有機層を乾燥し、蒸発することにより濃縮する。
ａ−ヘキサヒドロ−９−ヨード−６−メドキシー４−メ
チル−２Ｈ−ナフト［２，３４）−１，４−オキサジン トランス−３，４，４ａ、 ５．１０．１０ａ、 −
ヘキサヒドロ−６−メドキシー４−メチル−２Ｈ−ナフ
トＣ２，３−ｂ ３−１．４−オ＋＋シン３．２７ ｇ
（０゜０１４Ｍ）とトリフルオロ酢酸銀３．０９ ｇ
（０，０１４Ｍ）を、無水メチレンクロリド１． Ｏ
Ｏ、ｎＩ！ニ懸濁する。つぎに無水メチレンクロリド２
００．、＋ｌに溶解したヨー素３．４３ｇ（ｏ、ｏ２７
Ｍ）をこれに滴下し１０分間で加える。反応混合液を２
０“で３時間攪拌し、ついでハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）フ
ィルターで距過する。沖過残渣をメチレンクロリドト５
０ｄで洗浄する。メチレンクロリド溶液を水５０ｉで抽
出し、有機層を乾燥し、蒸発することにより濃縮する。
トランス−３，４，４ａ、 ５．１０ 、１０ａ−へ
−ｔ−＋ヒドロー９−ヨードー６−メドキシー４−メチ
ル−２Ｈ−ナフト（２，３−ｂ ） −Ｃ４−オキサジ
ンが油状物として得られる。
−ｔ−＋ヒドロー９−ヨードー６−メドキシー４−メチ
ル−２Ｈ−ナフト（２，３−ｂ ） −Ｃ４−オキサジ
ンが油状物として得られる。
’ＨＮＭ ＦＬ （９０ＭＩ４ ｚ 、 ｃｌ）ＣＩ
３） ＋ ａ −２−４０（ｓ ；３ Ｈ、Ｎ−Ｃ１−
１ａ ）、３．８１（Ｓ：３Ｈ，０−ＣＲ２）、６．４
５および７．６４（ＡＢ。
３） ＋ ａ −２−４０（ｓ ；３ Ｈ、Ｎ−Ｃ１−
１ａ ）、３．８１（Ｓ：３Ｈ，０−ＣＲ２）、６．４
５および７．６４（ＡＢ。
Ｊ＝９Ｈｙ、： ２Ｈ，芳香環−１４）。
出発物質は下記により製造できる、。
（ａ） ｌａ 、 ２． ７．７ａ −テトラヒ
ドロ−３−メトキシナフト（２，３−ｂ〕オキシラン１
．４−ジヒドロ−５−メトキシナフタレン３．００ｇ（
０，０１９Ｍ）をメチレンクロリド５２４１に溶解し、
水浴でＯｏに冷却する。つぎにｍ−クロロ過安息香酸３
．０７ ｇ （０，０１８Ｍ）をこの溶液に１分間かか
つて添加する。水浴を除去し、反応混合物をさらに１５
時間室温で攪拌する。ついで、この懸濁液を１０％水酸
化ナトリウム２０−と氷４０ｇの混合物の中へ投入する
。有機層を分離し、水層をその都度２０ｍ１ずつのメチ
レンクロリドで２回抽出する。合わせた有機層を水およ
び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発して濃
縮する。１ａ、２，７．７ａ−テトラヒドロ−３−メト
キシナフト［２，３−ｂ、］オキシランが得られる〔カ
ラムクロマトグラフィ＝（シリカゲル０．０６３〜０．
２００ｍｍ、 メチレンクロリド）によって精製し、ヘ
キサンから再結晶、融点４９．５〜５０．５°〕。
ドロ−３−メトキシナフト（２，３−ｂ〕オキシラン１
．４−ジヒドロ−５−メトキシナフタレン３．００ｇ（
０，０１９Ｍ）をメチレンクロリド５２４１に溶解し、
水浴でＯｏに冷却する。つぎにｍ−クロロ過安息香酸３
．０７ ｇ （０，０１８Ｍ）をこの溶液に１分間かか
つて添加する。水浴を除去し、反応混合物をさらに１５
時間室温で攪拌する。ついで、この懸濁液を１０％水酸
化ナトリウム２０−と氷４０ｇの混合物の中へ投入する
。有機層を分離し、水層をその都度２０ｍ１ずつのメチ
レンクロリドで２回抽出する。合わせた有機層を水およ
び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発して濃
縮する。１ａ、２，７．７ａ−テトラヒドロ−３−メト
キシナフト［２，３−ｂ、］オキシランが得られる〔カ
ラムクロマトグラフィ＝（シリカゲル０．０６３〜０．
２００ｍｍ、 メチレンクロリド）によって精製し、ヘ
キサンから再結晶、融点４９．５〜５０．５°〕。
（ｂ）トランス−３−アジド−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−５−メトキシ−２−ナフトールｌａ、２，７，
７ａ −テトラヒドロ−３−メトキシナフト［２，’３
−ｂ］オキシラン３０．０ ｇ （０，１７０Ｍ）をジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する。別に、ア
ジ化ナトリウム９０．０ｇ（１゜３８４Ｍ）をＤＭＳＯ
に懸濁させ、濃硫酸１９．５ｇ（ｏ、２ｏｏＭ）をＤＭ
ＳＯに溶解スル。ＤＭＳＯの総量はｔｏｏｏ−である。
ヒドロ−５−メトキシ−２−ナフトールｌａ、２，７，
７ａ −テトラヒドロ−３−メトキシナフト［２，’３
−ｂ］オキシラン３０．０ ｇ （０，１７０Ｍ）をジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する。別に、ア
ジ化ナトリウム９０．０ｇ（１゜３８４Ｍ）をＤＭＳＯ
に懸濁させ、濃硫酸１９．５ｇ（ｏ、２ｏｏＭ）をＤＭ
ＳＯに溶解スル。ＤＭＳＯの総量はｔｏｏｏ−である。
この溶液と懸濁液を一つに合わせる。その後、１５時聞
６０’ で攪拌を行なう。ついでメチレンクロリド１５
００ｒｎｌを反応混合物に加える。懸濁物が得られるの
で、これをハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）で沖去する。ばら色
の溶液を６０° （１０トル）で濃縮し、ついで８０’
（高度真空１／１００１−ル）で蒸発する。トランス−
３−アジド−１，２，３，４−テトラヒドロ−５＝メト
キシ−２−ナフトール（ｍ、Ｐ、８３〜８４゜）および
その構造異性体トランス−３−アジド−１、２，３，４
−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−ナフトール（ｍ、
ｐ、１４ｓ 〜１４７°）が１：１の割合で得られる。
６０’ で攪拌を行なう。ついでメチレンクロリド１５
００ｒｎｌを反応混合物に加える。懸濁物が得られるの
で、これをハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）で沖去する。ばら色
の溶液を６０° （１０トル）で濃縮し、ついで８０’
（高度真空１／１００１−ル）で蒸発する。トランス−
３−アジド−１，２，３，４−テトラヒドロ−５＝メト
キシ−２−ナフトール（ｍ、Ｐ、８３〜８４゜）および
その構造異性体トランス−３−アジド−１、２，３，４
−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−ナフトール（ｍ、
ｐ、１４ｓ 〜１４７°）が１：１の割合で得られる。
構造異性体は分別結晶（メチレンクロリド／ヘキサン）
によって分離する。
によって分離する。
（Ｃ）トランス−３−アミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−５−メトキシ−２−ナフトールパラジウム−炭
素（１０％）４．０ｇをエタノール１００−に浸漬する
。トランス−３−アジド−１、２，３，４−テトラヒド
ロ−５−メトキシ−２−ｔＶトール８．７６ｇ（０，０
４０Ｍ）をエタ／ −／ｌ／１００−に溶解し、この溶
液を触媒懸濁液に加える。つぎに２０°、 １．２バー
ルの水素圧でこの混合液を水素化する。１０分毎に５０
分間ずつ反応容器をあけ、水素を流通させる、反応混合
物をＧ４ハイフロ（Ｇ４Ｈｙｆｌｏ ）吸引フィルター
テ濾過する。触媒をさらにメチレンクロリドで洗浄シ、
炉液を蒸発により濃縮する。トランス−３−アミノ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−ナフ
トールが得られる（シリカゲル、メチレンクロリドおよ
び１０％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィー
で精製。ｍ、Ｐ、 １３１〜１３２°′）。
ヒドロ−５−メトキシ−２−ナフトールパラジウム−炭
素（１０％）４．０ｇをエタノール１００−に浸漬する
。トランス−３−アジド−１、２，３，４−テトラヒド
ロ−５−メトキシ−２−ｔＶトール８．７６ｇ（０，０
４０Ｍ）をエタ／ −／ｌ／１００−に溶解し、この溶
液を触媒懸濁液に加える。つぎに２０°、 １．２バー
ルの水素圧でこの混合液を水素化する。１０分毎に５０
分間ずつ反応容器をあけ、水素を流通させる、反応混合
物をＧ４ハイフロ（Ｇ４Ｈｙｆｌｏ ）吸引フィルター
テ濾過する。触媒をさらにメチレンクロリドで洗浄シ、
炉液を蒸発により濃縮する。トランス−３−アミノ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−ナフ
トールが得られる（シリカゲル、メチレンクロリドおよ
び１０％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィー
で精製。ｍ、Ｐ、 １３１〜１３２°′）。
（ｄ）トランス−２−クロロ−Ｎ −（１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−
ナフタレニル）アセトアミド トランス−３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−５−メトキシ−２−ナフトール１．０１ｇ（０゜００
５Ｍ）を無水メチレンクロリド５ｏ−に溶解する。トリ
エチルアミ７０．８１ ｇ （０，００８Ｍ）を加え、
混合物を００ に°冷却する。ついでこの温度で、クロ ロＭ）（無水メチジ・ 分間カニけて滴下して加える。攪拌を室温で２時間行な
う。反応混合物をＩＮ塩酸で１回、さらに氷水で１回洗
浄する。洗浄液をメチレンクロリドの各２０−ずつで３
回抽出し、有機層を合わせで乾燥し、蒸発によりｉ゛媒
を濃縮する。トランス−２−クロロ−Ｎ−（１，２，３
，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−
３−ナフタレニル）−アセトアミドが得られる（メチレ
ンクロリド／エーテルから再結晶。ｍ、Ｐ、１７６〜１
７８°）。
−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−
ナフタレニル）アセトアミド トランス−３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−５−メトキシ−２−ナフトール１．０１ｇ（０゜００
５Ｍ）を無水メチレンクロリド５ｏ−に溶解する。トリ
エチルアミ７０．８１ ｇ （０，００８Ｍ）を加え、
混合物を００ に°冷却する。ついでこの温度で、クロ ロＭ）（無水メチジ・ 分間カニけて滴下して加える。攪拌を室温で２時間行な
う。反応混合物をＩＮ塩酸で１回、さらに氷水で１回洗
浄する。洗浄液をメチレンクロリドの各２０−ずつで３
回抽出し、有機層を合わせで乾燥し、蒸発によりｉ゛媒
を濃縮する。トランス−２−クロロ−Ｎ−（１，２，３
，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−
３−ナフタレニル）−アセトアミドが得られる（メチレ
ンクロリド／エーテルから再結晶。ｍ、Ｐ、１７６〜１
７８°）。
（ｅ）”）ランス−２，４，４ａ、 ５．１０．１０
ａ −ヘキサヒドロ−６−メドキシー３Ｈ−ナフト〔
２゜３−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オン水素化ナ
トリ’７ム０．８６ ｇ （０，０３６Ｍ）とテロ５２
ｍＭ）を無水テトラヒドロフラン（、ＴＨＦ）−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−５−メト
キシ−３−ナフタレニル）アセトアミドｓ、ｓ ｇ （
０，０３３Ｍ）の無水ＴＨＦ３００．ｎｌ溶液を室温で
１５分間かけてこれに滴下しで加える。
ａ −ヘキサヒドロ−６−メドキシー３Ｈ−ナフト〔
２゜３−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オン水素化ナ
トリ’７ム０．８６ ｇ （０，０３６Ｍ）とテロ５２
ｍＭ）を無水テトラヒドロフラン（、ＴＨＦ）−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−５−メト
キシ−３−ナフタレニル）アセトアミドｓ、ｓ ｇ （
０，０３３Ｍ）の無水ＴＨＦ３００．ｎｌ溶液を室温で
１５分間かけてこれに滴下しで加える。
攪拌は、アルゴン気流中、室温で１８時間行なう。
ついで溶媒を蒸留により濃縮し、残渣をメチレンクロリ
ド／氷水（１：１．１００ｍ７）中に注入する。水層を
分離し、有機層をＩＮ塩酸２０ｍ１、さらに水２０．ｎ
ｌで抽出する。全部の水層を集め、もう一度これをメチ
レンクロリドで抽出する（２回、各回いずれも２０ｍ／
ずつ）。有機層を合わせで乾燥し、蒸発により濃縮する
。トランス−２，４，４ａ。
ド／氷水（１：１．１００ｍ７）中に注入する。水層を
分離し、有機層をＩＮ塩酸２０ｍ１、さらに水２０．ｎ
ｌで抽出する。全部の水層を集め、もう一度これをメチ
レンクロリドで抽出する（２回、各回いずれも２０ｍ／
ずつ）。有機層を合わせで乾燥し、蒸発により濃縮する
。トランス−２，４，４ａ。
５．１０．１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メドキシー３−
ナフト［２，３−ｂ）−１，４−オキサジン−３−オン
を得る（ｍ、ｐ、２３７〜２４０°。メチレンクロリド
、アセトン、エーテル）。
ナフト［２，３−ｂ）−１，４−オキサジン−３−オン
を得る（ｍ、ｐ、２３７〜２４０°。メチレンクロリド
、アセトン、エーテル）。
（ｆ）トランス−３，４，４ａ、 ５．１０．１０ａ
−ヘキサヒドロ−６−メドキシー２Ｈ−ナフト〔２゜
３−ｂ〕−１，４−オキサジン 水素化アルミニウムリチウム３．ｓ７ｇ（ｏ、ｔ。
−ヘキサヒドロ−６−メドキシー２Ｈ−ナフト〔２゜
３−ｂ〕−１，４−オキサジン 水素化アルミニウムリチウム３．ｓ７ｇ（ｏ、ｔ。
２Ｍ）を無水テトラヒドロフラン１０６−に懸濁する。
これに、トランス−２，４，４ａ 、 ５．１０．１０
ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３日−ナフト〔２，
３−１）Ｊ−１，４−オキサジン−３−オン５．９３ｇ
（０，０２５Ｍ）の無水ＴＨＥ ３００ｍｌ溶液を滴下
しで加える。反応混合物を２時間還流させたのち、−２
０°に冷却する４、氷水１００ｉおよびメチレンクロリ
ド２００ｒｎｌを加え、１５分間攪拌する。
ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３日−ナフト〔２，
３−１）Ｊ−１，４−オキサジン−３−オン５．９３ｇ
（０，０２５Ｍ）の無水ＴＨＥ ３００ｍｌ溶液を滴下
しで加える。反応混合物を２時間還流させたのち、−２
０°に冷却する４、氷水１００ｉおよびメチレンクロリ
ド２００ｒｎｌを加え、１５分間攪拌する。
この懸濁液をハイフロ（１−（ｙｆｌｏ）でσ５別し、
メチレンクロリド層を分取する。ｒ過残渣はメチレンク
ロリド５０ｍ１で洗浄する。有機層を合わせで乾燥し、
蒸発により濃縮する。トランス−３，４，４ａ 。
メチレンクロリド層を分取する。ｒ過残渣はメチレンク
ロリド５０ｍ１で洗浄する。有機層を合わせで乾燥し、
蒸発により濃縮する。トランス−３，４，４ａ 。
５．１０．１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メドキンー２１
１−ナフト［２，３−ｂ ） −１，４−オキサジンが
油状物として得られる。ＩＨ−ＮＭ艮（３５ＱＭＨｚ。
１−ナフト［２，３−ｂ ） −１，４−オキサジンが
油状物として得られる。ＩＨ−ＮＭ艮（３５ＱＭＨｚ。
ＣＩ）ＣＩ３）：δコ２．３４（ｄｄ、 Ｊ ＝ １２
および１７Ｈｚ ； ｌｌ（、Ｃ−５ｋｌ アキシア
ル）、３．８１（ｓ；３ＦＮ、０−ＣＨ３） （ｇ）トランス−３，４，４ａ 、 ５．１０． ］
、 Ｏａ −ヘキサヒドロ−６−メドキシー４−メチル
−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ ） −１，４−オキサジ
ンパラジウム−炭素（１０％）２ｇをメタノール１００
ｍ１に懸濁する。トランス−３，４，４ａ、５゜１０．
１０３−ヘキサヒドロ−６−ノドキシ−２Ｈ−ナフト（
２，３−ｂ〕−１，４−オキサジン４．８２ｇ（ｏ、ｏ
２２Ｍ）とホルマリン（３７％）２３．６５−をメタノ
ールに溶解し全量２００−とした溶液をこれに加える。
および１７Ｈｚ ； ｌｌ（、Ｃ−５ｋｌ アキシア
ル）、３．８１（ｓ；３ＦＮ、０−ＣＨ３） （ｇ）トランス−３，４，４ａ 、 ５．１０． ］
、 Ｏａ −ヘキサヒドロ−６−メドキシー４−メチル
−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ ） −１，４−オキサジ
ンパラジウム−炭素（１０％）２ｇをメタノール１００
ｍ１に懸濁する。トランス−３，４，４ａ、５゜１０．
１０３−ヘキサヒドロ−６−ノドキシ−２Ｈ−ナフト（
２，３−ｂ〕−１，４−オキサジン４．８２ｇ（ｏ、ｏ
２２Ｍ）とホルマリン（３７％）２３．６５−をメタノ
ールに溶解し全量２００−とした溶液をこれに加える。
つぎにこの混合物を、水素圧１．２バール、２０° の
温度で水素化する。６時間後に反応混合液をハイフロ（
Ｈｙｆｌｏ）吸引フィルターでρ過し、メチレンクロリ
ド１００ｒｎｌで洗浄し、吐液を蒸発により濃縮する。
温度で水素化する。６時間後に反応混合液をハイフロ（
Ｈｙｆｌｏ）吸引フィルターでρ過し、メチレンクロリ
ド１００ｒｎｌで洗浄し、吐液を蒸発により濃縮する。
残渣をメチレンクロリド１００−に再度溶解し、炭酸カ
リウム飽和溶液および水のそれぞれ２０．ｎｌずつで各
１回ずつ洗浄する。メチレンクロリド層を乾燥し、蒸発
濃縮する。トランス−３，４，４ａ、 ５．１０．１
０ ａ−ヘキサヒドロ−６−メドキシー４−メチル−２
Ｈ−ナフト［２，３−ｂ）−１，４−オキサジンが得ら
れる（メチレンクロリド、メタノール、アセトンから再
結晶。ｍ、 Ｐ、 ２６８〜２７０’ ）。
リウム飽和溶液および水のそれぞれ２０．ｎｌずつで各
１回ずつ洗浄する。メチレンクロリド層を乾燥し、蒸発
濃縮する。トランス−３，４，４ａ、 ５．１０．１
０ ａ−ヘキサヒドロ−６−メドキシー４−メチル−２
Ｈ−ナフト［２，３−ｂ）−１，４−オキサジンが得ら
れる（メチレンクロリド、メタノール、アセトンから再
結晶。ｍ、 Ｐ、 ２６８〜２７０’ ）。
下記の式（Ｉａ）の化合物は、実施例１と同様の方法で
製造する。
製造する。
〔実施例２〕トランス−３，４，４ａ、５，１０，１０
ａ−ヘキサヒドロ−６−メドキシー４−メチル−９−
メチルチオ−２Ｈ−ナフト［Ｉ２，３−ｂ〕−１，４−
オキサジン（ラセミ化合物）および（−Ｊ−（４１Ｒ，
１０１Ｒ） −３，４，４ａ、５，１０，１０２−ヘキ
サヒドロ−６−メドキシー４−メチル−９−メチルチオ
−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ ］−］１．４−オキサジ ン） Ｍ Ｆ ５ ｒｎｅニ溶解したトラフ ス−３，
４，４ａ、 ５゜１０．１０１ −ヘキサヒドロ−９−
ヨード−６−メドキシー４−メチル−２Ｈ−ナフト［２
，３−ｂ〕−１，４−オキサジン（製造法は実施例１参
照９０．４４ｆ（ｌＪｍＭ）（７）溶液および酸化銅（
わ２．３４ ｆ （１６，３ｍＭ）をメチルチオリチウ
ム０．５３９ （９４ｍＭ） （７）ジメチルホルムア
ミド１０ｄ懸濁液に加える。反応混合物を、アルゴン気
流中で、さらに５時間８０°で撹拌する。生成物をハイ
フロ（Ｈｙｆｌｏ）で濾過し、メチレンクロリド２０ｍ
７？で洗浄し、Ｐ液を蒸発濃縮する。残渣をメチレンク
ロリド３０ｍｅ／氷水３０１Ｌｅに加え、有機層を分離
し、水層は各１０ａｌｌずつのメチレンクロＩＪ ｌ’
で３回抽出する。有機層を合わせて乾燥し、蒸発濃縮す
る。トランス−３，４，４ａ、５，１０．１０ａ−ヘキ
サヒドロ−６−メドキシー４−メチル−９−メチルチオ
−２Ｈ−ナフトＣ２，３−ｂ 〕−〕１．４−オキサジ
が油状物として得られる。この油状物をクロマ、トゲラ
フイー（シリカゲル、メチレンクロリド、５チメタノー
ル）、で精製する。１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨ１，ＣＤ
ＣＩ！３ ） ：δ＝２．３６（Ｓ：３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５
）、２．４２（８；３Ｈ，Ｓ−ＣＨ３）−３−８１（Ｓ
； ３ Ｈ、ＯＣＨａ ）。
ａ−ヘキサヒドロ−６−メドキシー４−メチル−９−
メチルチオ−２Ｈ−ナフト［Ｉ２，３−ｂ〕−１，４−
オキサジン（ラセミ化合物）および（−Ｊ−（４１Ｒ，
１０１Ｒ） −３，４，４ａ、５，１０，１０２−ヘキ
サヒドロ−６−メドキシー４−メチル−９−メチルチオ
−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ ］−］１．４−オキサジ ン） Ｍ Ｆ ５ ｒｎｅニ溶解したトラフ ス−３，
４，４ａ、 ５゜１０．１０１ −ヘキサヒドロ−９−
ヨード−６−メドキシー４−メチル−２Ｈ−ナフト［２
，３−ｂ〕−１，４−オキサジン（製造法は実施例１参
照９０．４４ｆ（ｌＪｍＭ）（７）溶液および酸化銅（
わ２．３４ ｆ （１６，３ｍＭ）をメチルチオリチウ
ム０．５３９ （９４ｍＭ） （７）ジメチルホルムア
ミド１０ｄ懸濁液に加える。反応混合物を、アルゴン気
流中で、さらに５時間８０°で撹拌する。生成物をハイ
フロ（Ｈｙｆｌｏ）で濾過し、メチレンクロリド２０ｍ
７？で洗浄し、Ｐ液を蒸発濃縮する。残渣をメチレンク
ロリド３０ｍｅ／氷水３０１Ｌｅに加え、有機層を分離
し、水層は各１０ａｌｌずつのメチレンクロＩＪ ｌ’
で３回抽出する。有機層を合わせて乾燥し、蒸発濃縮す
る。トランス−３，４，４ａ、５，１０．１０ａ−ヘキ
サヒドロ−６−メドキシー４−メチル−９−メチルチオ
−２Ｈ−ナフトＣ２，３−ｂ 〕−〕１．４−オキサジ
が油状物として得られる。この油状物をクロマ、トゲラ
フイー（シリカゲル、メチレンクロリド、５チメタノー
ル）、で精製する。１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨ１，ＣＤ
ＣＩ！３ ） ：δ＝２．３６（Ｓ：３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５
）、２．４２（８；３Ｈ，Ｓ−ＣＨ３）−３−８１（Ｓ
； ３ Ｈ、ＯＣＨａ ）。
このようにして得られた化合物１．４０９ （５，Ｏｍ
Ｍ ）をアセトン５０ｍＩ！に溶解し、０°に冷却する
。撹拌しながら、これに２Ｎのエーテル性塩酸２．７５
ｍＡ’（５，５ｍＦＬ）を加える。沈澱する塩を戸数し
、エーテルで洗浄する。トランス−３，４゜４ａ、５，
１０．１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メドキシー４−メチ
ル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナツト〔２，３−ｂ ’：
ｌ −１，４−オキサジン塩酸塩が得られる（アセトン
／エーテルから再結晶。ｍ、ｐ、２３８〜２４０°〔分
解〕）。
Ｍ ）をアセトン５０ｍＩ！に溶解し、０°に冷却する
。撹拌しながら、これに２Ｎのエーテル性塩酸２．７５
ｍＡ’（５，５ｍＦＬ）を加える。沈澱する塩を戸数し
、エーテルで洗浄する。トランス−３，４゜４ａ、５，
１０．１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メドキシー４−メチ
ル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナツト〔２，３−ｂ ’：
ｌ −１，４−オキサジン塩酸塩が得られる（アセトン
／エーテルから再結晶。ｍ、ｐ、２３８〜２４０°〔分
解〕）。
（ラセミ型の分割）
トランス−３，４，４ａ、５，１０，１０１−ヘキサヒ
ドロ−６−メドキシー４−メチル−９−メチルチオ−２
Ｈ−ナフト［２，３−ｂ：］−］１．４−オキサジン４
．９６ ｇ（１７，８ｍＭＪをアセトン１５０ａＪに溶
解する。これに、（リーグーｏ、ｏ′＝ ｐ −トルオ
イル−Ｄ−（−）−酒石酸７．１９ ｆｌ （１７，８
ｍＭＪのアセトン１００ｍ１溶液を加える。沈澱してく
る塩を１時間室温で撹拌し、濾過してとる。この塩をメ
チレンクロリド／メタノール（１：１）で３回再結晶す
る。つぎにこの塩を、氷水１００ａｅ／濃厚アンモニア
水１０ｒＩＬｅ／メチレンクロリド３０ｍ１から成る混
合物中に加える。有機層を分取し、水層は各２． Ｏｒ
ｔｔｅずつのメチレンクロリドで２回抽出する。有機層
を合わせて乾燥後、蒸発濃縮する。
ドロ−６−メドキシー４−メチル−９−メチルチオ−２
Ｈ−ナフト［２，３−ｂ：］−］１．４−オキサジン４
．９６ ｇ（１７，８ｍＭＪをアセトン１５０ａＪに溶
解する。これに、（リーグーｏ、ｏ′＝ ｐ −トルオ
イル−Ｄ−（−）−酒石酸７．１９ ｆｌ （１７，８
ｍＭＪのアセトン１００ｍ１溶液を加える。沈澱してく
る塩を１時間室温で撹拌し、濾過してとる。この塩をメ
チレンクロリド／メタノール（１：１）で３回再結晶す
る。つぎにこの塩を、氷水１００ａｅ／濃厚アンモニア
水１０ｒＩＬｅ／メチレンクロリド３０ｍ１から成る混
合物中に加える。有機層を分取し、水層は各２． Ｏｒ
ｔｔｅずつのメチレンクロリドで２回抽出する。有機層
を合わせて乾燥後、蒸発濃縮する。
（） （４ａＲ，１０ａＲ）−３，４，４ａ、５，１
０゜１０２−ヘキサヒドロ−６−メドキシー４−メチル
−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ ］ −
Ｉ１４−オキサジンが油状物として得られる。このモ（
Ｄハ旋光度Ｃｒｔ〕Ｆ）０＝−１２１，３°ヲ示ｆ Ｃ
’ ＝ ０．５２；メチレンクロリド／メタノール（１
：ＩＪ］。
０゜１０２−ヘキサヒドロ−６−メドキシー４−メチル
−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ ］ −
Ｉ１４−オキサジンが油状物として得られる。このモ（
Ｄハ旋光度Ｃｒｔ〕Ｆ）０＝−１２１，３°ヲ示ｆ Ｃ
’ ＝ ０．５２；メチレンクロリド／メタノール（１
：ＩＪ］。
（−ノー（４ａＲ，１ＱａＲ）−３，４，４ａ、５，１
０゜１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メ、トキシー４−メチ
ルー９−メチルチオ−２Ｈ−ナフトＣ２，３−ｂ 〕−
Ｉ１４−オキサジン １．４０ ／／ （５，Ｑ ｍＭ
）をアセトン５０ＩＲｅに溶解し、θ°に冷却する。
０゜１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メ、トキシー４−メチ
ルー９−メチルチオ−２Ｈ−ナフトＣ２，３−ｂ 〕−
Ｉ１４−オキサジン １．４０ ／／ （５，Ｑ ｍＭ
）をアセトン５０ＩＲｅに溶解し、θ°に冷却する。
２Ｎのエーテル性塩酸２．７５ｒｕｌ（５，５ｍＭ）’
Ｅ：撹拌シナカラコれに加える。沈澱する塩を戸数し、
エーテルで洗浄する。（−）−（４ａＲ，１０ａＪ−３
，４，４ａ、５゜１０．１０１ −ヘキサヒ、ドロー６
−メドキシー４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフ
トＣ２，３−ｂ）−１，４−オキサジン塩酸塩が得られ
る（ｍ、ｐ。
Ｅ：撹拌シナカラコれに加える。沈澱する塩を戸数し、
エーテルで洗浄する。（−）−（４ａＲ，１０ａＪ−３
，４，４ａ、５゜１０．１０１ −ヘキサヒ、ドロー６
−メドキシー４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフ
トＣ２，３−ｂ）−１，４−オキサジン塩酸塩が得られ
る（ｍ、ｐ。
２３７〜２３９ｕ）。アセトン／エーテルから再結晶す
る。旋光度〔α〕汎０＝−１１７．４° ［Ｃ＝０．５
２；メチレンクロリド／メタノール（１：１１］。
る。旋光度〔α〕汎０＝−１１７．４° ［Ｃ＝０．５
２；メチレンクロリド／メタノール（１：１１］。
下記の式（Ｉｂ）の化合物は、実施例２と同様の方法に
より製造される。
より製造される。
〔実施例３〕トランス−３，４，４ａ、５，１０゜１０
３−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキン−４−メチル−９−
メチルチオ−２Ｈ−ナフトＣ２，３＝ ｂ ］−１，４
−オキサジン トランス−３，４，４ａ、５，１０．ＩＱａ−ヘキサヒ
ドロ−６−メドキシー４−メチル−９−メチルチオ−２
８−ナツト［２，３−ｂ 〕−〕１．４−オキサジン製
造方法は実施例２を参照） １．６３ ｇ（５，８４ｍ
、 Ｍ ）をメチレンクロリド６５ｔｎｅに溶解し、こ
の溶液をアルゴン気流中で一４０°に冷却する。三臭化
ホウ素の１モル濃度メチレンクロリド溶ｉｔ！２９ｍｅ
（２９ｍＭ）を１０分間かけてこれに加える。
３−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキン−４−メチル−９−
メチルチオ−２Ｈ−ナフトＣ２，３＝ ｂ ］−１，４
−オキサジン トランス−３，４，４ａ、５，１０．ＩＱａ−ヘキサヒ
ドロ−６−メドキシー４−メチル−９−メチルチオ−２
８−ナツト［２，３−ｂ 〕−〕１．４−オキサジン製
造方法は実施例２を参照） １．６３ ｇ（５，８４ｍ
、 Ｍ ）をメチレンクロリド６５ｔｎｅに溶解し、こ
の溶液をアルゴン気流中で一４０°に冷却する。三臭化
ホウ素の１モル濃度メチレンクロリド溶ｉｔ！２９ｍｅ
（２９ｍＭ）を１０分間かけてこれに加える。
反応混合物を放置して室温に戻し、１５時間撹拌する。
反応生成物を氷−Ｌに投入し、１０チ炭酸ナトリウム水
溶液１５ｍ１で１回、さらに水１５ｍＪて１回抽出する
。有機層を分取して乾燥し、蒸発濃縮する。粗生成物を
アセトン３０ｍ１にとり、エーテル性塩酸（２Ｎ、）１
０ｍｇを加える。沈澱する塩を戸数する。標記の生成物
の塩が得ぼれる。メタノール／アセトンから再結晶して
、 ｍ、ｐ、２５０°（分解）の生成物を得る。
溶液１５ｍ１で１回、さらに水１５ｍＪて１回抽出する
。有機層を分取して乾燥し、蒸発濃縮する。粗生成物を
アセトン３０ｍ１にとり、エーテル性塩酸（２Ｎ、）１
０ｍｇを加える。沈澱する塩を戸数する。標記の生成物
の塩が得ぼれる。メタノール／アセトンから再結晶して
、 ｍ、ｐ、２５０°（分解）の生成物を得る。
実施例３と同様の方法により、トランス−３，４゜４ａ
、５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−
４−メチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｔ）］−１゜４−
オキサジンが製造される。このものの塩酸塩は３１１〜
３１２°（分解）の融点を示す。
、５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−
４−メチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｔ）］−１゜４−
オキサジンが製造される。このものの塩酸塩は３１１〜
３１２°（分解）の融点を示す。
〔実施例４〕トランス−３，４，４ａ、５，１０，１０
ａ−ヘキサヒドロ−６−メドキシー４−メチル−９−メ
チルスルホキシド−２［１−ナツト［２，３−ｂ］ −
１，４−オキサジン トランス−３，４，４ａ、５，１０，１０ａ−ヘキサヒ
ドロ−６−メドキシー４−メチル−９−メチルチオ−２
Ｈ−ナフト［： ２，３−ｂ ］ −］１．４−オキサ
ジン製造方法は実施例２を参照）２．７９ｇ（１０ｍＭ
）をメチレンクロリド１０ｒｎｌ！に溶解し、これにｐ
−トルエンスルホン酸・水和物１．９０ ｇ（１０ｍ
Ｍ ）を加える。これを００に冷却し、ｍ−クロロ過安
息香酸１．７９ （１０ｍＭ）のメチレンクロリド２０
ｍｇ溶液を反応温度が５°を超えないように滴下して加
える。添加が完了したあと、さらに１時間Ｏ０で撹拌し
、ついで室温で２時間撹拌する。つぎに、炭酸水素すＩ
−ＩＪウム飽和水溶液１０ｒｎｅを加え、有機層をメチ
レンクロリド／水で抽出する。
ａ−ヘキサヒドロ−６−メドキシー４−メチル−９−メ
チルスルホキシド−２［１−ナツト［２，３−ｂ］ −
１，４−オキサジン トランス−３，４，４ａ、５，１０，１０ａ−ヘキサヒ
ドロ−６−メドキシー４−メチル−９−メチルチオ−２
Ｈ−ナフト［： ２，３−ｂ ］ −］１．４−オキサ
ジン製造方法は実施例２を参照）２．７９ｇ（１０ｍＭ
）をメチレンクロリド１０ｒｎｌ！に溶解し、これにｐ
−トルエンスルホン酸・水和物１．９０ ｇ（１０ｍ
Ｍ ）を加える。これを００に冷却し、ｍ−クロロ過安
息香酸１．７９ （１０ｍＭ）のメチレンクロリド２０
ｍｇ溶液を反応温度が５°を超えないように滴下して加
える。添加が完了したあと、さらに１時間Ｏ０で撹拌し
、ついで室温で２時間撹拌する。つぎに、炭酸水素すＩ
−ＩＪウム飽和水溶液１０ｒｎｅを加え、有機層をメチ
レンクロリド／水で抽出する。
メチレンクロリド層を合わせて、乾燥し、蒸発濃縮する
。残渣をクロマトグラフィーに掛ける（シリカゲル／メ
チレンクロリド１５渠メタノール）。
。残渣をクロマトグラフィーに掛ける（シリカゲル／メ
チレンクロリド１５渠メタノール）。
スルホキシドの溶出液を蒸発濃縮し、アセトン４０ｍ１
に溶解し、エーテル性塩酸（２Ｎ）５ｒｒｔｅを加える
。沈澱する塩を枦取し、標記の化合物の塩酸塩を得る。
に溶解し、エーテル性塩酸（２Ｎ）５ｒｒｔｅを加える
。沈澱する塩を枦取し、標記の化合物の塩酸塩を得る。
メチレンクロリド／アセトン／エーテルから再結晶し、
融点２００°（分解）の生成物を得る。
融点２００°（分解）の生成物を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、（ａ）対応した置換基を有する１，４−ジヒドロナ
フタレンの２，３位に、所望により置換されているアミ
ノエチレンオキシ橋状結合を導入し、または （ｂ）対応した置換基を有する２，４，４ａ，５，１０
，１０ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ナフト〔２，３−ｂ〕
−１，４−オキサジン−３−オンをその３位において還
元し、または （ｃ）対応した置換基を有し４位が非置換の３，４，４
ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔
２，３−ｂ〕−１，４−オキサジンの４位を置換し、ま
たは （ｄ）このようにして得られるナフトオキサジンを、さ
らに芳香環を置換した３，４，４ａ，５，１０，１０ａ
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４
−オキサジンに変換する段階、および 生成するナフトオキサジンを遊離塩基または酸付加塩の
形で回収する段階を含む、 精神刺激性および／または抗うつ性３，４，４ａ，５，
１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔２，３−
ｂ〕−１，４−オキサジンを遊離塩基または酸付加塩の
形で製造する方法。 ２、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホキシド
、アルキルスルホン、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン
およびトリフルオロメチルの群から選ばれる少なくとも
１個の置換基を芳香環に有する３，４，４ａ，５，１０
，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔２，３−ｂ〕
−１，４−オキサジンを製造する特許請求の範囲第１項
記載の方法。 ３、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立して水素ま
たは（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキルであり、 Ｒ＿３は水素または（Ｃ＿１＿〜＿４）アルコキシであ
り、 Ｒ＿４は（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキルチオ、（Ｃ＿１＿
〜＿４）アルキルスルホキシド、（Ｃ＿１＿〜＿４）ア
ルキルスルホン、塩素、臭素、ヨー素またはトリフルオ
ロメチルである〕 で示される化合物の遊離塩基またはその酸付加塩の製造
において、 （ａ）式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中、Ｒ＿３はヒドロキシまたは（Ｃ＿１＿〜＿４）
アルコキシである〕 で示される１，４−ジヒドロナフタレンの２，３位に、
式： −ＮＲ＿１−ＣＨ＿２−ＣＨＲ＿２−Ｏ− （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同意義である）で
示されるアミノエチレンオキシ橋状結合を導入し、また
は （ｂ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同意義で
ある）で示される２，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘ
キサヒドロ−３Ｈ−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オ
キサジン−３−オンをその３位において還元し、または （ｃ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同意義である）で
示される３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジン
の４位をアルキル化し、または （ｄ）３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジンを
式（ I ）の化合物へと変換する段階、および 生成する式（ I ）の化合物を遊離塩基または酸付加塩
の形で回収する段階から成る製造方法。 ４、（ａ′）式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は特許請求の範囲
第３項記載の意義と同意義であり、Ｒ＿４＾ I は塩素
、臭素またはヨー素である） で示される化合物を製造するため、式（II）：▲数式、
化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は特許請求の範囲
第３項記載の意義と同意義である） で示される化合物にハロゲンを導入し、または（ｂ′）
式（ I ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は特許請求の範囲
第３項記載の意義と同意義であり、Ｒ＿４＾IIは（Ｃ＿
１＿〜＿４）アルキルチオまたはトリフルオロメチルで
ある〕で示される化合物を製造するため、式（ I ａ′
）：▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ′） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は特許請求の範囲
第３項記載の意義と同意義であり、Ｒ＿４′は離脱基で
ある）で示される化合物においてその離脱基Ｒ＿４′を
Ｒ＿４＾II基と置換し、または （ｃ′）式（ I ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は特許請求の範囲第３項記
載の意義と同意義であり、Ｒ＿４＾IIIは塩素、臭素、
ヨー素、（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキルチオまたはトリフ
ルオロメチルである〕 で示される化合物を製造するため、式（ I ｄ）：▲数
式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿４＾IIIは前記と同
意義であり、Ｒ＿３＾ I は（Ｃ＿１＿〜＿４）アルコ
キシである〕で示される化合物のアルコキシ基を水酸基
に変換し、または （ｄ′）式（ I ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｅ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は特許請求の範囲
第３項記載の意義と同意義であり、Ｒ＿４＾IVは（Ｃ＿
１＿〜＿４）アルキルスルホキシドまたは（Ｃ＿１＿〜
＿４）アルキルスルホンである〕 で示される化合物を製造するため、式（ I ｆ）：▲数
式、化学式、表等があります▼（ I ｆ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は特許請求の範囲
第３項記載の意義と同意義であり、Ｒ＿４＾Ｖは（Ｃ＿
１＿〜＿４）アルキルチオである〕 で示される化合物を酸化して対応するスルホキシドまた
はスルホンとし、 生成した式（ I ）の化合物を遊離塩基または酸付加塩
の形で回収することから成る特許請求の範囲第３項記載
の方法。 ５、実施例の任意の一つに実質的に記載されている遊離
塩基または酸付加塩の形の精神刺激性および／または抗
うつ性３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジンの
製造方法。 ６、特許請求の範囲第１〜５項の何れか１項記載の方法
によつて製造される遊離塩基または酸付加塩の形の精神
刺激性および／または抗うつ性３，４，４ａ，５，１０
，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト〔２，３−ｂ〕
−１，４−オキサジン。 ７、遊離塩基または酸付加塩の形の精神刺激性および／
または抗うつ性３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキ
サヒドロ−２Ｈ−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキ
サジン。 ８、特許請求の範囲第３項記載の遊離塩基または酸付加
塩の形の式（ I ）の化合物。 ９、Ｒ＿１およびＲ＿２が独立して水素または（Ｃ＿１
＿〜＿４）アルキルであり、 Ｒ＿３とＲ＿４がパラの位置にあり、 Ｒ＿３が（Ｃ＿１＿〜＿４）アルコキシであり、Ｒ＿４
が塩素、臭素、ヨー素または（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキ
ルチオである 特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １０、Ｒ＿１が（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキルであり、Ｒ
＿２が水素であり、 Ｒ＿３が（Ｃ＿１＿〜＿４）アルコキシであり、Ｒ＿４
が塩素、臭素、ヨー素または（Ｃ＿１＿〜＿４）アルキ
ルチオである特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １１、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ
＿３がメトキシであり、Ｒ＿４がヨー素またはメチルチ
オである特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １２、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ
＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位のヨー素で
ある特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １３、Ｒ＿１がエチルであり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ
＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位の臭素であ
る特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １４、Ｒ＿１がｎ−プロピルであり、Ｒ＿２が水素であ
り、Ｒ＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位の臭
素である特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １５、Ｒ＿１およびＲ＿２がメチルであり、Ｒ＿３が６
位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位の臭素である特許請
求の範囲第８項記載の化合物。 １６、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ
＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位の塩素であ
る特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １７、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ
＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位の臭素であ
る特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １８、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２がエチルであり、
Ｒ＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位の臭素で
ある特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １９、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２がエチルであり、
Ｒ＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位の塩素で
ある特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ２０、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２がエチルであり、
Ｒ＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位のヨー素
である特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ２１、Ｒ＿１がエチルであり、Ｒ＿２がメチルであり、
Ｒ＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位のヨー素
である特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ２２、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ
＿３が６位の臭素であり、Ｒ＿４が９位のメトキシであ
る特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ２３、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ
＿３が６位のヨー素であり、Ｒ＿４が９位のメトキシで
ある特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ２４、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ
＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位のヨー素で
あり、（＋）−異性体の形をとる特許請求の範囲第８項
記載の化合物。 ２５、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ
＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位のヨー素で
あり、（−）−異性体の形をとる特許請求の範囲第８項
記載の化合物。 ２６、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ
＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位のメチルチ
オである特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ２７、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ
＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位のメチルチ
オであり、（−）−異性体の形をとる特許請求の範囲第
８項記載の化合物。 ２８、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ
＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位のメチルチ
オであり、（＋）−異性体の形をとる特許請求の範囲第
８項記載の化合物。 ２９、Ｒ＿１およびＲ＿２が水素であり、Ｒ＿３が６位
のメトキシであり、Ｒ＿４が９位のメチルチオである特
許請求の範囲第８項記載の化合物。 ３０、Ｒ＿１およびＲ＿２がメチルであり、Ｒ＿３が６
位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位のメチルチオである
特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ３１、Ｒ＿１がｎ−プロピルであり、Ｒ＿２が水素であ
り、Ｒ＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位のメ
チルチオである特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ３２、Ｒ＿１がエチルであり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ
＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位のメチルチ
オである特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ３３、Ｒ＿１およびＲ＿２がメチルであり、Ｒ＿３が６
位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位のエチルチオである
特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ３４、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２がエチルであり、
Ｒ＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位のメチル
チオである特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ３５、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２がｎ−プロピルで
あり、Ｒ＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位の
メチルチオである特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ３６、Ｒ＿１がエチルであり、Ｒ＿２がメチルであり、
Ｒ＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位のメチル
チオである特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ３７、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ
＿３が６位のメチルチオであり、Ｒ＿４が９位のメトキ
シである特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ３８、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ
＿３が６位のメトキシであり、Ｒ＿４が９位のイソプロ
ピルチオである特許請求の範囲第８項記載の化合物。 ３９、製薬上許容し得る形で医薬品として使用する特許
請求の範囲第６〜３８項の何れか１項記載の化合物。 ４０、精神刺激薬として使用する製薬上許容し得る形の
特許請求の範囲第６〜３８項の何れか１項記載の化合物
。 ４１、抗うつ薬として使用する製薬上許容し得る形の特
許請求の範囲第６〜３８項の何れか１項記載の化合物。 ４２、製薬上許容し得る形の特許請求の範囲第６〜３８
項の何れか１項記載の化合物と製薬用賦形薬または希釈
薬を含有する医薬組成物。 ４３、特許請求の範囲第４項に示した式（II）の化合物
。 ４４、特許請求の範囲第３項に示した式（III）の化合
物。 ４５、特許請求の範囲第３項に示した式（IV）の化合物
。 ４６、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は特許請求の範囲第３項記
載の意義と同意義であり、Ｈａｌはハロゲンである）で
示される化合物。 ４７、式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿３は特許請求の範囲第３項記載の意義と同
意義である） で示される化合物。 ４８、式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＿３は特許請求の範囲第３項記載の意義と同
意義である） で示される化合物。 ４９、式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿３は特許請求の範囲第３項記載の意義と同
意である） で示される化合物。 ５０、医薬品として使用する特許請求の範囲第４３〜４
５項の何れか１項記載の化合物。
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