CH666190A5 - Als grundmasse in mitteln zur abgabe von wirkstoffen geeignetes gemisch. - Google Patents

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CH666190A5 CH2157/84A CH215784A CH666190A5 CH 666190 A5 CH666190 A5 CH 666190A5 CH 2157/84 A CH2157/84 A CH 2157/84A CH 215784 A CH215784 A CH 215784A CH 666190 A5 CH666190 A5 CH 666190A5
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Description

BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein als Grundmasse in Mitteln zur Abgabe von Wirkstoffen geeignetes Gemisch, das im Patentanspruch 1 definiert ist, ein Mittel zur Abgabe von Wirkstoff, das im Patentanspruch 3 definiert ist, und ein Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoff, das im Anspruch 10 definiert ist.
Dem Fachmann sind verschiedene Arten von Mitteln zur Abgabe von biologisch aktiven Mitteln (im folgenden als «Wirkstoffe» bezeichnet) an die Haut bekannt. Diese Mittel reichen von einfachen, mit Wirkstoff beladenen Cremes, Salben und Gelen, die direkt auf die Haut aufgebracht werden, wie eine Nitroglycerinsalbe für die Behandlung von Angina pectoris, über genauer steuerbare Mittel, bei denen der Wirkstoff in einer Grundmasse von festgelegter Form dispergiert ist, wie in der US-PS Nr. 3 923 939 beschrieben, bis zu noch verfeinerteren Vorrichtungen, die geschwindigkeitsbestimmende Membranen oder andere Gebilde enthalten, um die Wirkstoffmenge, die durch die Haut verabreicht wird, während längerer Zeit genau zu dosieren, wie z.B. in den US-PS Nr. 4 031 894 und 4 201 211 beschrieben. Ungeachtet der tatsächlichen Struktur jedes speziellen Mittels enthalten alle diese Mittel irgendeine Form eines Speichers für den Wirkstoff, in dem der abzugebende Wirkstoff dispergiert ist, und dieser Speicher muss bestimmte Viskositäts-, Permeabilitäts- und Adhäsionseigenschaften haben, damit er für die Verwendung in einem Mittel zur Abgabe von Wirkstoffen geeignet wird. Dies ist besonders wichtig bei laminierten Mitteln ohne verschweisste Ränder, wie sie in den zuletzt genannten beiden Patenten beschrieben sind, wo die Klebstoffschicht und die Speicherschicht genügend viskos sein müssen, um Durchsickern der Schichten zu verhindern. Die zuletzt genannten beiden Patente offenbaren Grundmassen aus Mineralöl und Polyisobutylen für die Verwendung bei der Abgabe von Clonidin und Scopolamin, und derartige Grundmassen sind auch brauchbar für die Abgabe beliebiger mässig mineralöllöslicher Wirkstoffe an die Haut. Besonders geeignet sind diejenigen Wirkstoffe, deren Löslichkeit in Mineralöl annäherungsweise 5 mg pro ml nicht übersteigt, wie neben Clonidin und Scopolamin beispielsweise Östradiol, Phenylpropanolamin, Propranolol, Ouabain, Salbutamol, Guanabenz, Labetolol, Atropin, Haloperidol, Bromocriptin, Chlorpheniramin, Metrifonat, Isosorbiddinitrat und Nitroglycerin.
Neben dem primären Wirkstoff oder den primären Wirkstoffen können die Grundmassen auch andere Materialien, wie die Permeation begünstigende Mittel zur Verbesserung der Durchlässigkeit der Haut, Zellenschutzmittel zur Verringerung der Hautreizung, Puffer zur Einstellung des pH-Wertes und andere Materialien, die alle dem Fachmann bekannt sind, enthalten.
Wie in den zuletzt genannten beiden Patenten offenbart wird, enthält ein typisches Grundmassenmaterial aus Mineralöl und Polyisobutylen ein Mineralöl mit einer Viskosität von ca. 5 bis 100 mPa.s bei 25 °C, das mit einer Mischung von Polyisobutylenen vermischt ist. Das Mineralöl macht gewöhnlich zwischen 35 und 65 Gew.-% des Gemisches aus, und das Polyisobutylen kann ebenfalls zwischen 35 und 65 Gew.-% des Gemisches ausmachen. Die Polyisobutylenmi-schung enthält gewöhnlich ein niedermolekulares Polyisobutylen (Viskositätsmittelmolekulargewicht 35 000 bis 50 000) und ein hochmolekulares Polyisobutylen (Viskositätsmittel2
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molekulargewicht 1 000 000 bis 1 500 000). Bevorzugte Gemische enthalten 35 bis 65 Gew.-% Mineralöl, 10 bis 40 Gew.-% niedermolekulares Polyisobutylen und 10 bis 40 Gew.-% hochmolekulares Polyisobutylen. Die genaue Formulierung jeder Speichermasse wird im allgemeinen so gewählt, dass man versucht, eine spezielle Kombination von Eigenschaften, wie Viskosität, Wirkstoffdurchlässigkeit und Adhäsion, zu erzielen, die erforderlich ist, um die Anforderungen des Endproduktes zu erfüllen. Im allgemeinen wirkt das Polyisobutylen als Verdickungsmittel und das Mineralöl als Lösungsmittel für den Wirkstoff. Somit wird durch Erhöhung des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen im allgemeinen die Permeabilität erhöht und die Viskosität verringert, während die Verringerung des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen die entgegengesetzte Wirkung hat. Es ist auch zu beachten, dass, wie in den zuletzt genannten beiden Patenten offenbart wird, die gleichen allgemeinen Gemische von Mineralöl und Polyisobutylen darauf ausgerichtet werden können, um entweder als Wirkstoffspeicher oder als Kontaktklebstoff zur Befestigung des Mittels an der Haut zu dienen, und der Klebstoff kann, muss aber nicht eine Menge Wirkstoff enthalten, so dass sich eine Stossdosis ergibt.
Typischerweise wird der abzugebende Wirkstoff in dem Grundmassenmaterial in Mengen gelöst und dispergiert, die höher sind als die Sättigungskonzentration, so dass der Speicher sowohl eine gelöste Wirkstoffphase als auch eine disper-gierte Wirkstoffphase enthält. Die dispergierte Phase ist normalerweise in Mengen vorhanden, die genügen, um die Konzentration des Wirkstoffes in der Grundmasse während der beabsichtigten Abgabelebensdauer des Mittels auf der Sättigungskonzentration oder darüber zu halten. Während hohe Wirkstoffmengen, wie 40 Gew.-%, vorhanden sein können, enthält eine Grundmasse für die Verwendung als Wirkstoffspeicher normalerweise bis zu ca. 20 Gew.-% Wirkstoff, und wenn sie als Klebstoff mit einer Stossdosis verwendet wird, bis zu ca. 10 Gew.-% Wirkstoff.
Bei Versuchen zur Optimierung der Grundmassenzusammensetzungen wurde festgestellt, dass die Grundmassen eine Viskosität von nicht weniger als 1,5 x 106 Pa.s und eine genügend hohe Durchlässigkeit (DCs) für den abzugebenden Wirkstoff haben sollten, damit mit Hautpflastern von vernünftiger Grösse angemessene Freigabegeschwindigkeiten erzielt werden können. Mit dieser Kombination von Eigenschaften hätten die Mittel zur Abgabe von Wirkstoffen hervorragende physikalische Eigenschaften, indem sich ihre Struktur nicht ändern würde, indem sie nicht durchsickern oder fliessen würden, indem sie leicht aus der Verpackung, in der sie enthalten sind, entfernt werden könnten, indem sie eine vernünftige Grösse hätten und indem sie bei laminierten Mitteln eine so hohe Permeabilität hätten, dass die geschwindigkeitsbestimmenden Membranen die überwiegenden Faktoren für die Steuerung der Geschwindigkeit der Wirkstofffreigabe aus dem Mittel darstellen könnten.
Es war bekannt, dass die Viskosität des Grundmassenmaterials durch Variieren des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen variiert werden könnte. Jedoch führt die Erhöhung der Viskosität durch Erhöhung des Anteils an Polyisobutylen zu einer Abnahme der Durchlässigkeit des Materials auf unerwünscht niedrige Werte. Entsprechend ergibt die Erhöhung des Mineralölgehaltes zwecks Erhöhung der Durchlässigkeit Materialien mit geringer Viskosität, die zu kaltem Fluss neigen und schlechte Struktureigenschaften haben. Vor der vorliegenden Erfindung war z.B. ein Verhältnis von Mineralöl zu Polyisobutylen von ca. 1,0 der höchste denkbare Wert für die Verwendung in gewerblich vertreibbaren Mitteln zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen.
Kolloidales Siliciumdioxid, wie Cab-O-Sil®, das von der
Cabot Corporation hergestellt wird, und andere ähnliche kolloidale Siliciumdioxidmaterialien, sind bekannte Verdik-kungsmittel für Mineralöl (siehe z.B. Cab-O-Sil® Properties and Functions, Cabot Corporation, 125 High St., Boston, MA 02110). Es war auch bekannt, kolloidales Siliciumdioxid zum Verdicken anderer Arten von Wirkstoffgrundmassen zu verwenden, wie in der US-Patentanmeldung von Gale et al. für «Novel Bandage for Administering Beneficiai Drug», Anmeldung Nr. 278 364, eingereicht am 29. Januar 1981 offenbart wurde. Ausserdem wird kolloidales Siliciumdioxid von der FDA als Material zugelassen, das allgemein als unbedenklich für den Zusatz zu topischen pharmazeutischen Präparaten angesehen wird.
Demgemäss wurde entschieden, kolloidales Siliciumdioxid zu verwenden, um die Viskosität von Grundmassenmaterialien aus Mineralöl und Polyisobutylen zu erhöhen. Wenn gewisse Mengen kolloidales Siliciumdioxid zu Mine-ralöl-Polyisobutylen-Materialien zugesetzt wurden, wurde unerwarteterweise gefunden, dass die Viskosität erhöht werden konnte, ohne die Permeabilität herabzusetzen, und es war tatsächlich innerhalb bestimmter Grenzen der verschiedenen Komponenten des Grundmassenmaterialgemisches möglich, Mineralöl-Polyisobutylen-Materialien zu erzeugen, die nicht nur erhöhte Viskositäten, sondern auch erhöhte Wirkstoffpermeabilitäten hatten. Ferner wurden innerhalb bestimmter Bereiche unerwartete Verbesserungen anderer Eigenschaften von Mitteln zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen unter Verwendung dieser Materialien erhalten.
So waren in den bekannten Mitteln die mechanischen und Diffusionseigenschaften der Mittel nicht unabhängig voneinander variabel (d.h. eine Erhöhung der Permeabilität führte unvermeidlich zu einer Abnahme der Viskosität des Materials und umgekehrt). Erfindungsgemäss ermöglicht es jedoch die Verwendung von kolloidalem Siliciumdioxid in bestimmten Formulierungen, dass diese Eigenschaften unabhängig voneinander variabel sind und eine hohe Permeabilität und eine hohe Viskosität gleichzeitig erhältlich sind.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Grundmassenmaterial für ein Wirkstoffabgabesystem mit verbesserten Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, Grundmassenmaterialien zur Verfügung zu stellen, die sowohl hohe Viskositäten als auch hohe Wirkstoffpermeabilitäten haben.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein mit Wirkstoff beladenes Mineralöl-Polyisobutylen-Material mit einer Viskosität von mindestens 1,5 x 106 Pa.s zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine mit Wirkstoff beladene Grundmasse zur Verfügung zu stellen, die aus Mineralöl, Polyisobutylen, kolloidalem Siliciumdioxid und einem mässig mineralöllöslichen Wirkstoff, der durch die Grundmasse in einer Konzentration oberhalb der Sättigungskonzentration dispergiert ist, gebildet ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen mit gesteuerter Geschwindigkeit zur Verfügung zu stellen, das eine Mineralöl-Polyisobutylen-Grundmasse mit erwünschten Viskositäts-, Permeabilitäts- und Adhäsionseigenschaften hat.
Diese und andere Aufgaben der Erfindung sind leicht ersichtlich aus der folgenden Beschreibung der Erfindung anhand der beiliegenden Zeichnungen. In den Zeichnungen zeigen:
Fig. 1 eine schematische Schnittansicht eines laminierten Mittels zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen;
Fig 2 eine graphische Darstellung, die die Beziehung zwischen dem Gehalt von Mineralöl-Polyisobutylen-Gelen an
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kolloidalem Siliciumdioxid und der Viskosität von Clonidin-und Scopolamin-Massen zeigt;
Fig. 3 eine graphische Darstellung, die die Beziehung zwischen dem Verhältnis Mineralöl zu Polyisobutylen und den Clonidin-Freigabegeschwindigkeiten in vitro zeigt;
Fig. 4 eine graphische Darstellung, die die Wirkung des Gehaltes an kolloidalem Siliciumdioxid auf die Freigabe von verpackten Mitteln zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen zeigt; und
Fig. 5 eine graphische Darstellung, die die Beziehung zwischen dem Verhältnis Mineralöl zu Polyisobutylen und der Durchlässigkeit für Clonidin und Scopolamin zeigt.
In der Zeichnung bedeuten CSD kolloidales Siliciumdioxid, MO Mineralöl, PIB Polyisobutylen und DCS die Durchlässigkeit für den Wirkstoff.
Erfindungsgemäss wurde festgestellt, dass es möglich ist, Mineralöl-Polyisobutylen-Grundmassenmaterialien mit Viskositäten von über 1,5 x 106 Pa.s und hohen Durchlässigkeiten für mässig mineralöllösliche Wirkstoffe herzustellen. Dabei wird unter einem mässig mineralöllöslichen Wirkstoff ein Wirkstoff verstanden, dessen Löslichkeit in Mineralöl mindestens 10 (ig/ml und nicht mehr als annäherungsweise 5 mg/ml beträgt. Beispiele derartiger Wirkstoffe sind Scopolamin, Clonidin, Östradiol, Phenylpropanolamin, Propranolol, Ouabain, Salbutamol, Guanabenz, Labetolol, Atropin, Haloperidol, Bromocriptin, Chlorpheniramin, Metrifonat, Isosorbiddinitrat und Nitroglycerin. Diese Viskositäts- und Durchlässigkeitseigenschaften können erhalten werden,
wenn das Verhältnis von Mineralöl zu Polyisobutylen höher als ca. 1,0 ist und vorzugsweise im Bereich von 1,4 bis 1,8 liegt und das Material mindestens 5 Gew.-%, vorzugsweise 7,5 bis 10 Gew.-%, kolloidales Siliciumdioxid enthält. Derartige Grundmassenmaterialien können mit bis zu ca. 40 Gew.-% mässig mineralöllöslicher Wirkstoffe beladen werden. In der Praxis übersteigen jedoch die Beladungen, wenn das Material als Wirkstoffspeicher verwendet wird, selten 20 Gew.-%, und wenn es als Klebstoff verwendet wird, selten 10 Gew.-%.
In Fig. 1 ist ein typisches erfindungsgemässes Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen dargestellt, das aus einem Verband 10 besteht, der vorzugsweise aus einer undurchlässigen Deckschicht 11, einer Speicherschicht 13, die aus einem Grundmassenmaterial gebildet ist, in dem ein Wirkstoff 14 mit einer grösseren Konzentration als der Sättigungskonzentration dispergiert ist, einer die Wirkstofffreigabegeschwindigkeit steuernden Schicht 15, wie einer permeablen oder mikroporösen Membran, durch die der Wirkstoff mit einer bekannten Geschwindigkeit diffundieren kann, einer Klebstoffschicht 16, die auch eine Beladung von Wirkstoff 17 enthalten kann, und einem abstreifbaren Schutzüberzug 18 gebildet ist. Die verschiedenen Schichten sind zu einem Verband mit vorbestimmter Grösse und Form laminiert oder in anderer Weise vereinigt, wie es für den Fachmann bekannt ist. Fig. 1 beschreibt eine bevorzugte Ausführungsform, aber es muss beachtet werden, dass eine oder mehrere der Schichten weggelassen oder wiederholt werden können, wobei das grundlegende Mittel zur transdermalen Wirkstoffabgabe eine wirkstoffhaltige Grundmasse ist, die mit Mitteln zum Halten der Grundmasse in wirkstoffübertragender Beziehung zur Haut versehen ist.
In den folgenden Beispielen werden Klebstoffschichten und Wirkstoffspeicherschichten mit erfindungsgemässen Grundmassenmaterialien mit den Vergleichsproben nach dem Stand der Technik und mit neuen Proben verglichen, die mindestens eines der in der Kennzeichnung des Patentanspruches 1 angeführten Merkmale nicht aufweisen. In allen folgenden Beispielen wurden das Mineralöl und das Polyisobutylen zuerst unter Umgebungsbedingungen unter Bildung eines Gels gemischt. Danach wurden der Wirkstoff und das kolloidale Siliciumdioxid (Cab-O-Sil® M-5 und M-7), falls vorhanden, unter Mischen zugesetzt, um eine gleichmässige Dispersion zu bilden. Die Proben von Mitteln zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen mit 1,78 cm Durchmesser (Fläche 2,5 cm2) wurden aus derartigen Materialien mit Wirkstoffspeicherschichten von annäherungsweise 50 um Dicke, Kontaktkleberschichten mit einer Dicke von annäherungsweise 50 (tm und geschwindigkeitsbestimmenden Membranen aus 25 |xm dicker mikroporöser Polypropylenmembran (im Handel erhältlich unter der Markenbezeichnung Celgard 8 2400), die mit Mineralöl gesättigt war (0,9 mg Mineralöl pro cm2), die alle mit einer undurchlässigen Deckschicht und einem abstreifbaren Schutzüberzug laminiert waren, wie in den US-PS Nr. 4 031 894 und 4 201 211 beschrieben, hergestellt. In manchen Fällen, in denen das Klebstoffmaterial zu fest an dem abstreifbaren Schutzüberzug haftete, wurde ein 5 bis 10 |im dicker Grundierüberzug von 53% Polyisobutylen und 47% Mineralöl zwischen der Klebstoffschicht und dem ablösbaren Überzug aufgebracht. Das verwendete Mineralöl war ein leichtes Mineralöl mit einer Viskosität von 7 mPa.s bei 25 °C, und das niedermolekulare Polyisobutylen hatte ein durchschnittliches Molekulargewicht von ca. 35 000, während das hochmolekulare Polyisobutylen ein durchschnittliches Molekulargewicht von ca. 1 200 000 hatte.
Es ist zu beachten, dass in den folgenden Beispielen die Materialien der Klebstoffschicht- und Wirkstoffspeicherschicht-Grundmassen bei der Herstellung des Mittels zur Abgabe von Wirkstoffen verwendet wurden. Da das Verhältnis Mineralöl zu Polyisobutylen für die Grundmassen der Klebstoffschicht und der Wirkstoffspeicherschicht verschieden ist und die Celgard®-Schicht mit Mineralöl gesättigt ist, stellt sich beim Stehenlassen der Mittel ein Gleichgewicht als Folge der Übertragung von Mineralöl aus dem Material mit einem höheren Verhältnis von Mineralöl zu Polyisobutylen in das Material mit dem niedrigeren Verhältnis von Mineralöl zu Polyisobutylen ein. Es findet jedoch keine signifikante Übertragung von Wirkstoff statt, da die Wirkstoffkonzentration sowohl in der Klebstoffschicht als auch in der Wirkstoffspeicherschicht über dem Sättigungswert liegt und der überschüssige ungelöste Wirkstoff in den Grundmassen nicht leicht dem Stoffübergang unterliegt. Daher wird beim Stehenlassen der Gesamtwert des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen in dem Mittel zur Abgabe von Wirkstoffen zwischen den Anfangwerten der Verhältnisse von Mineralöl zu Polyisobutylen liegen; der genaue Gesamtwert hängt von den relativen Mengen der Materialien, die jeweils in der Wirkstoffspeicherschicht und der Klebstoffschicht verwendet werden, sowie von der Menge an Mineralöl in der Celgard-Membran und natürlich von der Dauer und der Temperatur bei der Lagerung ab.
In den folgenden Beispielen sind die Materialien in Gewichtsprozent der Grundmassengele definiert, wobei die Strukturelemente der Mittel zur Abgabe von Wirkstoffen, wie die Deckschichten, die ablösbaren Überzüge und die geschwindigkeitsbestimmenden Membranen, vernachlässigt werden.
Beispiel 1 (Vergleich)
Ein Kontaktklebermaterial nach dem Stande der Technik wurde aus 47% Mineralöl, 27,8% niedermolekularem Polyisobutylen, 22,2% hochmolekularem Polyisobutylen (Verhältnis Mineralöl zu Polyisobutylen = 0,94) und 3% Clonidin hergestellt. Ein Wirkstoffspeichermaterial nach dem Stande der Technik wurde hergestellt, das 47% Mineralöl, 22,2% niedermolekulares Polyisobutylen, 17,8% hochmolekulares Polyisobutylen (Verhältnis Mineralöl zu
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Polyisobutylen = 1,18) und annäherungsweise 13% Clonidin enthielt. Mittel zur transdermalen Abgabe von Clonidin wurden wie oben beschrieben aus diesen Materialien hergestellt, und die Mittel zeigten eine scheinbare Viskosität von annäherungsweise 8 x 105Pa.sbei40°C.
Beispiel 2
Da das Mittel zur transdermalen Abgabe von Clonidin nach Beispiel 1 eine geringe Viskosität zeigte, wurden Mittel zur transdermalen Abgabe dieses Wirkstoffes aus einer Reihe von Klebstoff- und Wirkstoffspeichermaterialien hergestellt, die den Materialien von Beispiel 1 entsprachen, denen aber auf Kosten aller anderen Bestandteile 1 %, 2%, 5% bzw. 7,5% kolloidales Siliciumdioxid zugesetzt wurden. Die Wirkung der Zugabe von kolloidalem Siliciumdioxid auf die scheinbare Viskosität der Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen ist in Fig. 2 wiedergegeben.
Beispiel 3
Scopolamin enthaltende Kontaktkleber- und Wirkstoffspeichermaterialien wurden aus 46,1% Mineralöl, 28,9% niedermolekularem Polyisobutylen, 23,0% hochmolekularem Polyisobutylen sowie 2,0% Scopolamin bzw. aus 41,7% Mineralöl, 26,2% niedermolekularem Polyisobutylen, 20,8% hochmolekularem Polyisobutylen und 11,3% Scopolamin hergestellt. Eine Reihe von Klebstoff- und Wirkstoffspeichermaterialien entsprechend den obigen Materialien, denen aber auf Kosten aller anderen Bestandteile 1%, 2%, 5% bzw. 7,5% kolloidales Siliciumdioxid zugesetzt war, wurden ebenfalls hergestellt. Die Wirkung der Konzentration an kolloidalem Siliciumdioxid auf die scheinbare Viskosität der Mittel zur transdermalen Abgabe von Scopolamin ist ebenfalls in Fig. 2 wiedergegeben.
s Beispiel 4
Kontaktkleber- und Wirkstoffspeichermaterialien mit verschiedenen Verhältnissen von Mineralöl zu Polyisobutylen und ohne kolloidales Siliciumdioxid, mit einem Zusatz von 7,5% kolloidalem Siliciumdioxid auf Kosten der Poly-io isobutylenfraktion von Beispiel 1 und mit Zusatz von 7,5% kolloidalem Siliciumdioxid auf Kosten aller anderen Bestandteile von Beispiel 1 wurden hergestellt und zu Mitteln zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen verformt. Durch Zugabe von kolloidalem Siliciumdioxid auf Kosten des Pois lyisobutylens war es möglich, den Wert des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen zu erhöhen, wie aus der folgenden Tabelle I ersichtlich ist. Die Wirkung des Variierens des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen (einschliesslich des Mineralöls in der Celgard-Schicht) auf die Clonidin-Freigabegeschwindigkeiten aus den Mitteln zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen, die aus diesen Materialien hergestellt waren, ist in Fig. 3 wiedergegeben. Wie aus Fig. 3 ersichtlich ist, ergeben die höheren Werte des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen, die durch Zugabe des kolloidalen Siliciumdioxids auf Kosten der Polyisobu-tylenfraktion erhältlich sind, signifikant höhere Freigabegeschwindigkeiten, als sie bisher erhalten wurden.
In Tabelle I sind auch andere Daten zusammengestellt, die mit gemäss den Beispielen 1, 2 und 4 hergestellten Mitteln zur Abgabe von Wirkstoffen erhalten wurden.
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Tabelle I
Vergleich von Mitteln zur transkutanen Abgabe von Clonidin
Eigenschaft
Beispiel 1 (Kein CSD)
Beispiel 2 7,5% CSD (auf Kosten aller Bestandteile)
Beispiel 4
7,5% CSD
(auf Kosten von PIB)
Gew.-% Clonidin im Wirkstoffspeicher (D.R.)
Gew.-% Clonidin im Kontaktkleber (C.A.)
Gew.-% Mineralöl in C.A. und D.R.
MO/PIB-Verhältnis in D.R.
MO/PIB-Verhältnis in C.A.
Gesamtverhältnis MO/PIB (einschliesslich MO in Celgard)
(ausschliesslich MO in Celgard)
Grundierüberzugs-schicht ((im)
DC ((ig/cm • s)
13,0
3,0
47,0 1,18 0,94
1,28 1,06
7,5
2x 10~5
12,0
2,8
43,5 1,18 0,94
1,28 1,06
7,5
2x 10~5
13,0
3,0
47,0 1,45 1,11
1,45 1,28
7,5
1,2 x 10~4
CSD = kolloidales Siliciumdioxid
MO = Mineralöl
PIB = Polyisobutylen
DC. = Durchlässigkeit für Clonidin
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Tabelle I (Fortsetzung)
Vergleich von Mitteln zur transkutanen Abgabe von Clonidin
Eigenschaft Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 4
(Kein CSD) 7.5% CSD 7,5% CSD
(auf Kosten (auf Kosten von PIB) aller Bestandteile)
Freigabegeschwindigkeit in vitro bei
32 C ((ig/cm2 • h) 1,6 1,6 2,4
Scheinbare Viskosität des Gels (Pa • s) 1,73 x 105 2,50 x 107 1,35 x 107
Haftung des Systems Deckschicht/Wirkstoffspeicher (g/cm) 60 79 + 12 69 ±7
Wie in Tabelle I gezeigt, ergaben die nach den Beispielen 2 und 4 erzeugten Produkte eine Verbesserung der Viskosität von annäherungsweise zwei Grössenordnungen, bezogen auf das Produkt von Beispiel 1. Das Produkt von Beispiel 4 zeigte jedoch auch eine Verbesserung der Wirkstofffreigabegeschwindigkeit um eine Grössenordnung, bezogen auf das Produkt von Beispiel 2, wobei sich keine signifikante Abnahme der Viskosität infolge der Beseitigung eines Teiles des als Verdickungsmittel verwendeten Polyisobutylens ergab.
Beispiel 5
Mittel zur transdermalen Abgabe von Clonidin und Scopolamin wurden wie oben beschrieben aus ausgewählten Wirkstoffspeicher- und Klebstoffmaterialien, die in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben wurden, hergestellt und auf die Unversehrtheit bei Verpackung getestet. Bei diesem Test werden die Mittel in Beutel aus verschweisster Folie verpackt und bei Umgebungsbedingungen mindestens einen Monat lang stehen gelassen, bis Gleichgewichtsbedingungen erreicht sind. Während dieser Aufbewahrungszeit sind die Mittel anfallig für kalten Fluss der Klebstoff- und Wirkstoffspeicherschichten aus ihren freiliegenden Rändern, wodurch die Entfernung aus dem Beutel beeinträchtigt werden kann. Danach werden die Beutel in der normalerweise beabsichtigten Art geöffnet, und der allfallige Schaden, den die Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen beim Öffnen erlitten haben, wird festgestellt. Die möglichen Zustände, die nach dem Öffnen des Beutels mit der Nachlässigkeit des normalen Verbrauchers durch Umkehren und Schütteln beobachtet werden, sind a) Die Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen fallen frei aus dem Beutel;
b) die Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen haften an ihrer Oberseite (der von dem ablösbaren Überzug abgewandten Seite) an dem Beutel; wenn man die Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen durch Ziehen an dem ablösbaren Überzug aus dem Beutel zu entfernen versucht, ergibt sich folgendes:
1) die intakten Mittel zur Abgabe von Wirkstoffen trennen sich in brauchbarer Form von dem Beutel, oder
2) der ablösbare Überzug löst sich ab, während die Oberseite noch an dem Beutel haftet, was einen unbrauchbaren Zustand darstellt;
c) die Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen haften an ihrer mit dem ablösbaren Überzug versehenen Seite an dem Beutel; wenn man an dem ablösbaren Überzug zieht, ist die Entfernung der intakten Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen aus dem Beutel möglich, oder d) der ablösbare Überzug haftet an einer Seite an dem Beutel, und die Oberseite haftet an der anderen Seite des Beutels, wodurch die Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen beim Öffnen des Beutels in nicht wieder gut-25 machbarer Weise geschädigt werden.
Fig. 4 zeigt die zusammengestellten Ergebnisse dieses Versuches mit einer grossen Anzahl von Mitteln zur Abgabe von Clonidin und Scopolamin.
Wie ersichtlich ist, war das Eintreten von Versagen bei 30 Konzentrationen an kolloidalem Siliciumdioxid von mehr als 5%, die einer Viskosität von mindestens 1,5 x 106 Pa.s äquivalent ist, signifikant verringert.
Beispiel 6
35 Eine Reihe von Mineralöl-Polyisobutylen-Materialien mit verschiedenen Verhältnissen von Mineralöl zu Polyisobutylen wurden hergestellt, und die Durchlässigkeit der Materialien für Clonidin und Scopolamin wurden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 5 dargestellt. Wie ersichtlich, 40 werden bei höheren Werten des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen signifikante Verbesserungen erhalten. In Bezug auf Clonidin ergeben Werte von 1,2 oder mehr Durchlässigkeiten von über 1 x 10~4 |tg/cm • s, was die Herstellung von Mitteln erlaubt, in denen die geschwindig-45 keitsbestimmende Membran den überwiegenden Teil des Steuerungsmechanismus für die Freigabegeschwindigkeit darstellt.
Beispiel 7
Mit Propranololbase beladene Mineralöl-Polyisobuty-50 len-Grundmassen mit verschiedenen Beladungen an kolloidalem Siliciumdioxid wurden hergestellt, und die Wirkung des kolloidalen Siliciumdioxids auf die Durchlässigkeit in vitro wurde bestimmt. Tabelle II zeigt die Wirkung der Zugabe von Cab-O-sil in monolithischen Mineralöl-Polyisobu-55 tylen-Mitteln auf die Transporteigenschaften von Propranololbase bei verschiedenen Prozentgehalten.
Tabelle II
Probe A
Probe B
Probe C
Mineralöl (%)
36,4
35,2
34,0
Niedermolekulares
Polyisobutylen (%)
41,1
39,8
38,5
Propranolol (%)
15
15
15
Kolloidales
Siliciumdioxid (%)
7,5
10
12,5
7
666190
Tabelle II (Fortsetzung)
Probe A Probe B Probe C
Verhältnis Mineralöl zu Polyisobutylen 0,88 0,88 0,88
Durchlässigkeit für den Wirkstoff
(|ig/cm-s) 4,8 x 10"5 6,6 x I0-4 2,5 x 10~4
Diskussion der Resultate
Wie aus Fig. 2 ersichtlich, erhöht der Zusatz von kolloidalem Siliciumdioxid zu Mineralöl-Polyisobutylen-Materia-lien die Viskosität der Gele. Bei ca. 3% kolloidalem Siliciumdioxid wird selbst für so flüssige Systeme wie Scopolamin eine angemessene Viskosität erhalten, und die Viskosität hat einen Höchstwert bei ca. 5% kolloidalem Siliciumdioxid. Weiterer Zusatz von kolloidalem Siliciumdioxid erzeugt keine proportionale Zunahme der Viskosität. Man würde somit erwarten, dass bei höheren Gehalten an kolloidalem Siliciumdioxid keine signifikante Verbesserung der physikalischen Eigenschaften bei der Herstellung von Mitteln zur transdermalen Wirkstoffabgabe erhalten werden können. Jedoch zeigen die Ergebnisse der Verpackungsöffnungssuche, die in Fig. 4 beschrieben sind, eine signifikante Verbesserung des freien Falls bei über 5% kolloidalem Siliciumdioxid. Durch blosses Erhöhen des Gehaltes an kolloidalem Siliciumdioxid von 5% auf 7,5% nahm der Prozentsatz an freiem Fall für die Clonidin-Abgabemittel von 17,5 auf 90% und für Scopolamin-Abgabemittel von 10 auf 79% zu.
Vor der vorliegenden Erfindung betrug das höchste Verhältnis von Mineralöl zu Polyisobutylen, das bei einem Mi-neralöl-Polyisobutylen-Material mit angemessener Viskosität für die in Betracht gezogenen Zwecke erhältlich war, nur 1,00. Wie aus Fig. 5 ersichtlich ist, ist die Durchlässigkeit für bestimmte Wirkstoffe, wie Clonidin, bei diesem Verhältnis geringer als erwünscht. Da das Polyisobutylen in den Mine-ralöl-Polyisobutylen-Gelen das Verdickungsmittel darstellt,
würde man erwarten, dass bei Erhöhung des Verhältnisses von Mineralöl zu Polyisobutylen in irgendeinem gegebenen Material die Viskosität abnehmen würde. Man würde auch erwarten, dass bei zunehmender Viskosität des Mineralöl-Polyisobutylen-Gels infolge der Zugabe von kolloidalem Siliciumdioxid die Durchlässigkeit des Gels für Wirkstoff bei einem konstanten Verhältnis von Mineralöl zu Polyisobutylen abnehmen würde. Jedoch ergibt, wie aus Tabelle I ersichtlich, der Zusatz von kolloidalem Siliciumdioxid auf Kosten der Polyisobutylenfraktion keine signifikante Verringerung der Viskosität gegenüber der Viskosität, die durch Zugabe des kolloidalen Siliciumdioxids auf Kosten aller Bestandteile erhalten wird. Wie Tabelle II zeigt, nimmt auch die Durchlässigkeit eines Mineralöl-Polyisobutylen-Materi-als in der Tat (bei konstantem Verhältnis Mineralöl zu Polyisobutylen) mit Zugabe von bis zu ça. 10% kolloidalem Siliciumdioxid zu.
Die Erfindung bezieht sich somit auf Gemische von Mineralöl, Polyisobutylen und kolloidalem Siliciumdioxid, die, bezogen auf das wirkstofffreie Gemisch, nicht weniger als 5% kolloidales Siliciumdioxid, vorzugsweise 6 bis 11 % kolloidales Siliciumdioxid, enthalten; diese Gemische haben eine extrem gute Kombination von Eigenschaften für die Verwendung als Grundmassen zur Abgabe einer grossen Vielzahl von mässig mineralöllöslichen Wirkstoffen. Da diese Materialien ferner mit Verhältnissen von Mineralöl zu Polyisobutylen von mindestens 1,0 hergestellt werden, lassen sich bisher unerreichbare Wirkstoffdurchlässigkeiten erzielen. Ausserdem können erfindungsgemässe Materialien mit Verhältnissen von Mineralöl zu Polyisobutylen von mehr als ca. 1,2 verwendet werden, um mit Clonidin beladene Grundmassen mit Clonidin-Durchlässigkeiten, die bisher nicht erhältlich waren, herzustellen. Bei der Herstellung von laminierten Mitteln zur transdermalen Abgabe von Wirkstoffen, bei denen die mikroporöse geschwindigkeitsbestimmende Membran mit Mineralöl gesättigt ist, kann das Gesamtverhältnis Mineralöl zu Polyisobutylen des Mittels in der Tat einen Wert von ca. 1,45 überschreiten, wobei noch die erwünschten Struktureigenschaften erhalten bleiben.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S
2 Blatt Zeichnungen

Claims (12)

  1. 666 190
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Als Grundmasse in Mitteln zur Abgabe von Wirkstoffen geeignetes Gemisch von a) Mineralöl und b) Polyisobu-tylen, dadurch gekennzeichnet, dass es c) kolloidales Silici-umdioxid in einer Gewichtsmenge eingemischt enthält, die mindestens 5% der Summe der Gewichtsmengen von a), b) und c) ausmacht, dass das Gewichtsverhältnis von a) zu b) . mindenstens 1,0 beträgt, und dass das Gemisch aus a), b) und c) eine Viskosität von mindestens 1,5 x 106 Pa.s hat.
  2. 2. Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von a) zu b) mindestens 1,2 beträgt, und dass die Gewichtsmenge von c) mindestens 7,5% der Summe der Gewichtsmengen von a), b) und c) ausmacht.
  3. 3. Mittel zur Abgabe von Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Dispersion eines mässig mineralöllöslichen Wirkstoffes in einer Grundmasse nach Anspruch 1 ist, wobei die Gewichtsmenge des Wirkstoffes bis zu 40% der Summe der Gewichtsmengen von Wirkstoff und Grundmasse ausmacht.
  4. 4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkonzentration zwischen der Sättigungskonzentration des Wirkstoffes in der Grundmasse und 20% der Summe der Gewichtsmengen von Wirkstoff und Grundmasse liegt.
  5. 5. Mittel nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Grundmasse nach Anspruch 2 enthält.
  6. 6. Mittel nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus Clonidin, Scopolamin, Propranolol, Östradiol, Phenylpropanolamin, Ouabain, Salbutamol, Guanabenz, Labetalol, Atropin, Haloperidol, Bromocriptin, Chlorpheniramin, Metrifonat, Isosorbiddinitrat und Nitroglycerin gewählt ist.
  7. 7. Mittel nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Clonidin ist und das Gewichtsverhältnis von Mineralöl zu Polyisobutylen mindestens 1,2 beträgt.
  8. 8. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einem Gel von a) und b) besteht, worin c) und der mässig mineralöllösliche Wirkstoff dispergiert sind.
  9. 9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von a) zu b) mindestens 1,2 beträgt, dass die Gewichtsmenge von c) zwischen 6 und 10% der Summe der Gewichtsmengen von a), b) und c) ausmacht, und dass die Wirkstoffkonzentration nicht geringer als die Sättigungskonzentration ist.
  10. 10. Mittel zur transdermalen Abgabe von Wirkstoff mit einer Wirkstoffspeicherschicht und einer Klebstoffschicht, einem mässig mineralöllöslichen Wirkstoff, der mindestens in der Wirkstoffspeicherschicht in einer Konzentration oberhalb der Sättigungskonzentration des Wirkstoffes in der Schicht dispergiert ist, und einer die Wirkstofffreigabegeschwindigkeit steuernden Membran, die zwischen der Wirkstoffspeicherschicht und der Klebstoffschicht angeordnet ist, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl die Wirkstoffspeicherschicht als auch die Klebstoffschicht a) Mineralöl und b) Polyisobutylen in einem Gewichtsverhältnis von a) zu b) von mindestens 1,2 sowie eine mindestens 5% des Gewichts der Schicht ausmachende Menge von c) kolloidalem Silicium-dioxid im Gemisch miteinander enthält und eine Viskosität von mindestens 1,5 x 106 Pa.s hat.
  11. 11. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die die Wirkstofffreigabegeschwindigkeit steuernde Membran Mineralöl enthält, und dass das Gesamtgewichtsverhältnis von a) zu b) in dem Mittel mindestens 1,4 beträgt.
  12. 12. Mittel nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus Clonidin, Scopolamin, Propranolol, Östradiol, Phenylpropanolamin, Ouabain, Salbutamol, Guanabenz, Labetalol, Atropin, Haloperidol, Bromocriptin, Chlorpheniramin, Metrifonat, Isosorbiddinitrat und Nitroglycerin gewählt ist.
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