CH667085A5

CH667085A5 - Verfahren zur herstellung von n-acylphenylalaninen.

Info

Publication number: CH667085A5
Application number: CH4778/85A
Authority: CH
Inventors: Ryuichi Mita; Toshio Katoh; Chojiro Higuchi; Akihiro Yamaguchi
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals
Priority date: 1984-03-05
Filing date: 1985-03-05
Publication date: 1988-09-15
Also published as: GB2175583A; DE3590085C2; GB2175583B; US4675439A; GB8525711D0; EP0174375A4; EP0174375B1; EP0174375A1; NL8520047A; AU567460B2; WO1985003933A1; AU3998485A; DE3590085T

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines N-Acylphenylalanins gemäss dem Oberbegriff des Anspruchs 1.

N-Acylphenylalanine sind wichtige Verbindungen als Vorstufen bei der Herstellung von substituierten und unsub-stituierten Phenylalaninen. Insbesondere ist unsubstituiertes N-Acylphenylalanin eine wichtige Verbindung als Zwischenprodukt bei der Herstellung von L-Phenylalanin, das als Rohstoff bei der Herstellung von Aspartam verwendbar ist, welches die Aufmerksamkeit in letzter Zeit als künstlicher

Sussstoff mit niederem Kaloriengehalt auf sich gezogen hat. L-Phenylalanin kann leicht hergestellt werden, indem man ein Enzym, Acylase, aus N-Acetylphenylalanin einwirken lässt.

5 Als Verfahren zur Herstellung eines N-Acylphenylalanins ist es herkömmlich, N-Acetylglycin oder N-Benzoylgly-cin mit einem Benzaldehyd zu kondensieren, um 2-Methyl (oder -Phenyl)-4-benzyliden-5-oxazolon zu erhalten, das Oxazolon zu seiner entsprechenden a-Acylaminozimtsäure 10 zu hydrolysieren und dann die Zimtsäure einer katalytischen Reduktion zu unterziehen [beispielsweise «Organic Synthe-sis» Sammelwerk, Band 2, Seiten 1 und 491 (1943)]. Das vorangehende Verfahren führt zur Bildung von verschiedenen Nebenprodukten, weil die Kondensationsreaktion zwischen 15 N-Acetylglycin oder N-Benzoylglycin und dem Benzaldehyd in Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumacetat unter Erhitzung und im Rückfluss durchgeführt wird. Dementsprechend wird das vorangehende Verfahren im allgemeinen von solchen Nachteilen begleitet, wie dass das resultierende 20 2-Methyl (oder -Phenyl)-4-benzyliden-5-oxazolon in schwacher Qualität und mit geringer Ausbeute erhalten wird. Es wurde auch bekanntgegeben, N-Acylphenylalanin aus Ben-zylchlorid, Acetamid, ICohlenstoffmonoxid und Wasserstoff in Gegenwart eines Cobaltcarbonyl-Katalysators herzustel-25 len (japanische Patentveröffentlichung Nr. 37585/1982), oder N-Acylphenylalanin durch Umsetzen von Styroloxid, Acetamid, ICohlenstoffmonoxid und Wasserstoff in Gegenwart eines Cobaltcarbonyl/Titanisopropoxid-ICatalysators herzustellen (japanische veröffentlichte Patentanmeldung Nr. 30 85845/1983).

Die Verfahren führen jedoch zu Problemen wie die der Apparatur auferlegten Einschränkungen und das Vorhandensein von potentiellen Gefahren, da es sich bei allen Reaktionen um solche handelt, die bei hohen Temperaturen und 35 hohen Drücken durchgeführt werden.

Eine erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von N-Acylphenylalaninen zu schaffen.

Eine zweite Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, 40 ein Verfahren zu schaffen, das fähig ist, N-Acylphenylalanine leicht und mit hohen Ausbeuten herzustellen.

Mit der vorliegenden Erfindung wird das nachfolgende Verfahren zur Herstellung eines N-Acylphenylalanins geschaffen:

45 Ein Verfahren zur Herstellung eines N-Acylphenylala-nins der Formel II

50

r3-^)"CH2ÇHC02H

I

NHCOR

(II)

R

worin R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-55 atom oder einen C]-C4-Alkyl-, Q-C4-Alkoxy-, Phenoxy-, Hydroxy- oder zusammen einen Methylendioxyrest bedeuten und R für einen Methyl- oder Phenylrest steht, gekennzeichnet durch die katalytische Reduktion eines N-Acyl-ß-phenyl-serins der Formel I

60

1-O'"<j:H"rHC02H

R

I

OH NHCOR

(I)

65

R

worin R' und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C|-C4-Alkyl-, C|-C4-Alkoxy-, Phenoxy-,

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Benzyloxy- oder zusammen einen Methylendioxyrest bedeuten und R für einen Methyl- oder Phenylrest steht, in Gegenwart eines Reduktionskatalysators in einem Lösungsmittel.

Wenn in der vorliegenden Erfindung die vorangehende katalytische Reduktion in Gegenwart eines Reduktionskatalysators und einer Säure durchgeführt und ein Alkohol als Lösungsmittel verwendet wird, kann durch Behandlung der Reduktionsreaktionsmischung mit einer wässrigen alkalischen Lösung ein N-Acylphenylalanin der Formel II erhalten werden.

Als N-Acyl-ß-phenylserine, die als Rohstoff im erfin-dungsgemässen Verfahren verwendbar sind, können insbesondere und beispielsweise genannt werden: N-Acetyl-ß-phe-nylserin, N-Benzoyl-ß-phenylserin, N-Acetyl-ß-(p-methyl-phenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(p-methylphenyl)serin, N-Acetyl-ß-(p-ethylphenyl)-serin, N-Benzoyl- ß-(p-ethylphenyl)serin, N-AcetyI-ß-(p-methoxyphenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(p-meth-oxyphenyl)serin, N-Acetyl-ß-(m-phenoxyphenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(m-methoxyphenyl)serin, N-Acetyl-ß-(3,4-dimeth-oxyphenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)serin, N-Acetyl-ß-(m-phenoxyphenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(m-phen-oxyphenyl)serin, N-Acetyl-ß-(p-benzyloxyphenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(p-benzyloxyphenyl)serin, N-Acetyl-ß-(m-benzyl-oxyphenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(m-benzyloxyphenyl)serin,'N-Acetyl-ß-(3,4-dibenzyloxyphenyl)serin, N-Benzoyl-ß-(3,4-di-benzyloxyphenyl)serin, N-Acetyl-ß-(3,4-methylendioxyphe-nyljserin, N-Benzoyl-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)serin, usw. Diese Verbindungen können durch Acylierung von ß-Phe-nylserinen, die durch Kondensation von Glycin und Benzaldehyden in Gegenwart eines Alkalis und durch anschliessende Behandlung des Kondensats mit einer Säure erhalten wurden, mit Essigsäureanhydrid oder Benzoylchlorid nach einem herkömmlichen Verfahren leicht hergestellt werden. Insbesondere können ß-Phenylserine durch Umsetzen von Glycin und Benzaldehyden in zweischichtigen Systemen, bestehend aus jeweils Wasser und einem hydrophoben organischen Lösungsmittel, wirksam hergestellt werden (japanische veröffentlichte Patentanmeldung Nr. 32753/1985).

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können N-Acylphenylalanine grundsätzlich durch katalytische Reduktion von N-Acyl-ß-phenylserinen der Formel I entweder in einem suspendierten oder in einem Lösungsmittel gelösten Zustand in Gegenwart eines Reduktionskatalysators und bei entweder normalem oder erhöhtem Druck erhalten werden.

Dem verwendeten Lösungsmittel ist keine besondere Einschränkung auferlegt, sofern beim Ablauf der katalytischen Reduktion nicht das Lösungsmittel selbst reduziert wird. Im allgemeinen finden polare Lösungsmittel, die eine gute Mischbarkeit mit den Rohstoffen aufweisen, eine breite Verwendung. Als Lösungsmittel können insbesondere erwähnt werden: Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, N-Propanol, Isopropanol, N-Butanol, Isobutanol, tert-Buta-nol, ß-Hydroxyethylmethylether und ß-Hydroxyethylethyl-ether; Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und Diethylenglykoldialkylether; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure; Lösungsmittel der Ester-Art wie Ethylacetat, Butylacetat, Triethylphosphat und Tributylphosphat; stickstoffhaltige Lösungsmittel wie Acetonitril, Pyridin, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dime-thylacetamid und N-Methylpyrrolidon; schwefelhaltige Lösungsmittel wie Sulforan und Dimethylsulfoxid; u. dergl. Zudem können Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dichlo-romethan und Dichloroethan auch verwendet werden. Es können zwei oder mehrere dieser Lösungsmittel in Kombination verwendet werden. In bezug auf die zu verwendende Menge vom Lösungsmittel gibt es keine besondere Einschränkung. Es kann in beliebiger Menge verwendet werden, solange die resultierende Reaktionsmischung vollständig gerührt werden kann. Normalerweise kann man das Lösungsmittel in einer Menge von 1-100 Gewichtsteilen und vorzugsweise von 2-50 Gewichtsteilen, bezogen auf die Gewichtsteile des Rohstoffes, d.h. vom N-Acyl-ß-phenylserin, 5 verwenden.

Der bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendbare Reduktionskatalysator ist ein Reduktionskatalysator des heterogenen Systems, wie Palladium, Platin oder Rhodium, wobei Platin besonders bevorzugt wird. Die-10 se Katalysatoren werden im allgemeinen in solchen Formen verwendet, die auf verschiedenen Trägern getragen werden. Als derartige Träger kann eine Vielfalt von Trägern verwendet werden, wie Aktivkohle, Bariumsulfat, Aluminiumoxid, Siliciumdioxid und Ferrit. Es werden oft Palladium enthalte tende Katalysatoren in einer Menge von 1-10 Gew.-% dieser Träger verwendet. Selbstverständlich kann Palladiumschwarz auch verwendet werden, ohne dass dabei irgendwelche Probleme entstünden. Der Reduktionskatalysator kann in einer Menge von 0,3 Gew.-% oder mehr und vorzugsweise 20 in einer Menge von 0,5-30 Gew.-% und in noch mehr bevorzugter Weise in einer Menge von 1-20 Gew.-%, bezogen auf N-Acyl-ß-phenylserin, eingesetzt werden.

Bei der vorliegenden Erfindung kann die katalytische Reduktion unter entweder normalem oder erhöhtem Druck 25 durchgeführt werden. Wenn die Reaktion unter erhöhtem Druck durchgeführt wird, wird normalerweise bevorzugt, die Reaktion unter einem bis zu 30 bar erhöhten Wasserstoffdruck durchzuführen, um eine den Ring hydrogenierende Reaktion zu unterdrücken. Andererseits liegt die Reaktions-30 temperatur im Bereich von 10-120 C, vorzugsweise von 20—100 C und in noch mehr bevorzugter Weise von 30-80 C. wenn die Reaktionstemperatur 120 CC überschreitet, treten Nebenreaktionen wie die Zersetzung von Rohstoffen und des Reaktionsproduktes auf. Daher werden solch 35 hohe Reaktionstemperaturen nicht bevorzugt.

Wenn bei der vorliegenden Erfindung die vorstehend beschriebene katalytische Reduktionsreaktion in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird, läuft die katalytische Reduktion von N-Acylphenylalanin gleichmässiger ab, und die 40 Ausbeute an N-Acylphenylalanin wird deutlich erhöht. Verwendet werden können in diesem Falle anorganische Säuren wie Salzsäure (Chlorwasserstoff), Bromwasserstoff,Schwefelsäure, Perchlorsäure und Chloroschwefelsäure, aliphatische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren wie Trifluoressigsäure, 45 Methansulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure, und aromatische Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure, p-ToluoI-sulfonsäure, Xylolsulfonsäure, p-Chlorobenzolsulfonsäure, und Naphthalinsulfonsäure. Wenn diese Säuren verwendet werden, werden sie oft einzeln eingesetzt, es entstehen jedoch 50 keine Probleme beim kombinierten Einsatz von zwei oder mehr Säuren. Die Säure kann in einer Menge im Bereich von 0,05-4 Äquivalenten oder besser von 0,1-2 Äquivalenten verwendet werden, beide bezogen auf den Rohstoff N-Acyl-ß-phenylserin. Wenn die Säure in irgendwelchen Mengen un-55 ter 0,05 Äquivalenten verwendet wird, hat ihre Beigabe wenig Wirkung auf die Reduktionsgeschwindigkeit. Wenn die Säure in irgendwelchen Mengen über 4 Äquivalenten verwendet wird, bilden sich Nebenprodukte wegen der Hydrolyse der Acylreste im N-Acyl-ß-phenylserin und im N-Acyl-60 Phenylalanin, und die Ausbeute an N-Acylphenylalanin wird vermindert. Daher wird es nicht bevorzugt, die Säure in irgendwelchen Mengen ausserhalb des vorstehenden Bereiches zu verwenden.

Wenn N-Acylphenylalanin der Formel II durch katalyti-65 sehe Reduktion seines entsprechenden N-Acyl-ß-phenylse-rins der Formel I in gleichzeitiger Gegenwart einer Säure hergestellt wird, können die bei der Durchführung der Reaktion verwendeten Lösungsmittel in Abhängigkeit des nach

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4

Ablauf der Reaktion verwendeten Verfahrens für die Gewinnung des N-Acylphenylalanins grob in drei Arten unterteilt werden.

Lösungsmittel der ersten Art sind organische Lösungsmittel und oder Wasser. Geeignete organische Lösungsmittel sind solche, die fähig sind, den Ausgangsstoff N-Acyl-ß-phe-nylserin oder das Produkt der Reduktion, d.h. N-Acylphe-nylalanin gut zu lösen, und die eine gute Mischfähigkeit mit Wasser aufweisen. Insbesondere können als Lösungsmittel genannt werden: niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, ß-Hydroxyethylmethylether und ß-Hydroxyethylethylether, Lösungsmittel der Ether-Art wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Carbonsäuren wie Essigsäure und Propionsäure, Dimethylformamid, Di-methylacetamid, N-Methylpyrrolidon usw. Wenn unter diesen Lösungsmitteln die niederen Alkohole verwendet werden, werden diese als wässrige Lösungen mit 10 oder mehr Gew.-% Wasser eingesetzt, um die Veresterungsreaktion von Rohstoff und Reaktionsprodukt zu verlangsamen. Wenn andere organische Lösungsmittel als Alkohole im Gemisch mit Wasser verwendet werden, gibt es keine besondere Einschränkungen in bezug auf das Verhältnis von Wasser zu solchen organischen Lösungsmitteln.

Lösungsmittel der zweiten Art sind Phosphorsäuretriester. Besonders bevorzugt ist Tributylphosphat. Dieses Lösungsmittel hat eine grosse Lösungsfähigkeit für den Rohstoff und das Reaktionsprodukt und ermöglicht einen gleich-massigen Ablauf der katalytischen Reduktion. Da es ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel ist, hat es den Vorteil, dass die Gewinnung des N-Acylphenylalanins und die Rückgewinnung des Lösungsmittels vereinfacht werden kann, wie im vorliegenden beschrieben wird.

Lösungsmittel der dritten Art sind niedere Alkohole. Insbesondere können unter den niederen Alkoholen genannt werden: Methanol, Ethanol, N-Propanol, Isopropanol, N-Butanol, Isobutanol, tert-Butanol, ß-Hydroxyethylmethyl-ether. ß-Hydroxyethylethylether und dergl. Wenn die katalytische Reduktion in diesen Lösungsmitteln durchgeführt wird, ist das durch die Reaktion gebildete N-Acylphenylala-nin von den als Lösungsmittel verwendeten Alkoholen bereits entweder teilweise oder grösstenteils verestert worden, obwohl die Veresterung von der Art und der Menge von der Säure und dergl. abhängig sein kann. Wie im vorliegenden beschrieben wird, wird daher die Reaktionsmischung der katalytischen Reduktion zur Hydrolyse derselben mit einer wässrigen alkalischen Lösung behandelt, so dass das ver-esterte N-Acylphenylalanin in freies N-Acylphenylalanin umgesetzt wird.

Die Gewinnung des resultierenden N-Acylphenylalanins erfolgt in der nachstehend beschriebenen Weise.

Im Falle eines Lösungsmittels der ersten Art kann man zur Gewinnung des resultierenden N-Acylphenylalanins aus der Reaktionsmischung anschliessend an die katalytische Reduktion nach der nachfolgenden Verfahrensweise vorgehen. Wenn das Reaktionsprodukt nach der Reaktion im gelösten Zustand vorliegt, kann das N-Acylphenylalanin gewonnen werden, indem man den Reduktionskatalysator ausfiltriert, zur Neutralisierung der Säure eine wässrige alkalische Lösung beigibt, das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck wegdestilliert und dann den Rückstand mit Wasser und einer anorganischen Säure wie Salzsäure behandelt. Wenn die Reaktion in Wasser oder in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wurde, liegt das N-Acylphenylala-nin nach der Reaktion oft in kristalliner Form vor. Dementsprechend kann das N-Acylphenylalanin gefällt werden, indem man nach der Reaktion eine wässrige alkalische Lösung beigibt, um das N-Acylphenylalanin zu lösen, den Reduktionskatalysator ausfiltriert, das Lösungsmittel austreibt und dann eine anorganische Säure wie Salzsäure beigibt.

Im Falle eines Lösungsmittels der zweiten Art kann man zur Gewinnung des N-Acylphenylalanins anschliessend an 5 die katalytische Reduktion auf folgende Weise vorgehen. Wenn das Reaktionsprodukt nach der Reaktion im gelösten Zustand vorliegt, kann das N-Acylphenylalanin gefällt werden, indem man zum Erhalt eines Filtrats den Reduktionskatalysator ausfiltriert, das N-Acylphenylalanin aus dem 10 Filtrat mit einer wässrigen alkalischen Lösung extrahiert, beispielsweise mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid in einer Menge, die mindestens gleich der Summe der äquivalenten Menge der in der Reaktion verwendeten starken Säure und der äquivalenten Menge des Ausgangsstoffes 15 N-Acyl-ß-phenylserin ist, die resultierende Mischung sich in verschiedene Schichten trennen lässt, und zur Ansäuerung der wässrigen Schicht dieser eine anorganische Säure wie Salzsäure beigibt. Wenn das gebildete N-Acylphenylalanin nach der Reaktion teilweise oder grösstenteils als Nieder-20 schlag kristallisiert wurde, ist es nur erforderlich, das N-Acylphenylalanin zusammen mit dem Reduktionskatalysator zu gewinnen, die filtrierte Masse mit einer wässrigen alkalischen Lösung wie eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid zu lösen, um die N-Acylphenylalanin-Lösung vom 25 Katalysator zu trennen, das im Filtrat gelöste N-Acylphenylalanin mit einer wässrigen alkalischen Lösung zu extrahieren und zu trennen, die Lösung und den Extrakt zu vereinigen, und dann zur Kristallisation des N-Acylphenylalanins eine Säure der vereinigten Lösung beizugeben.

30 Wenn man ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel wie das vorstehend genannte Tributylphosphat verwendet, kann das nach der Extraktion und Trennung des N-Acylphenylalanins mit der wässrigen alkalischen Lösung rückgewonnene Lösungsmittel zur Wiederverwen-35 dung rezykliert werden, nachdem man es lediglich mit Wasser gewaschen hat, ohne dass seine weitere Reinigung durch Destillation nötig sei.

Im Falle eines Lösungsmittels der dritten Art ist das durch die Reaktion gebildete N-Acylphenylalanin von dem 40 als Lösungsmittel verwendeten Alkohol bereits entweder teilweise oder grösstenteils verestert worden, obwohl die Veresterung in Abhängigkeit von der Art und der Menge von der Säure und dergl. variabel sein kann. Um das so verester-te N-Acylphenylalanin in freies N-Acylphenylalanin umzu-45 setzen, wird die Reaktionsmischung der Reduktion mit einer wässrigen alkalischen Lösung behandelt. Diese Behandlung kann nach der Reduktionsreaktion erfolgen, indem man die wässrige alkalische Lösung der durch Wegfiltrieren des Reduktionskatalysators erhaltenen Lösung beigibt oder die 50 wässrige alkalische Lösung vor dem Wegfiltrieren des Reduktionskatalysators beigibt. Als in der vorangehenden Behandlung eingesetzte wässrige alkalische Lösung werden oft wässrige Lösungen von Alkalimetallhydroxiden verwendet. Es ist jedoch möglich, das Hydroxid oder Oxid eines Erdal-55 kalimetalls in einem in Wasser suspendiertem Zustand zu verwenden. Als Beispiele der wässrigen alkalischen Lösung können insbesondere genannt werden: wässrige Lösungen und Suspensionen von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid, Calciumoxid, Barium-6C hydroxid und Bariumoxid. Es ist nötig, die wässrige alkalische Lösung in einer Menge einzusetzen, die mindestens gleich der Summe der zur Neutralisierung der in der katalytischen Reduktion verwendeten Säure nötigen Menge und der äquivalenten Menge des Ausgangsstoffes N-Acyl-ß-phenyl-65 serin ist. Andererseits können die Temperatur und die Zeitdauer der Behandlung mit der wässrigen alkalischen Lösung jeweils bei 20-100 C und 0,5-5 Stunden oder vorzugsweise bei 30-80 C und 1-3 Stunden liegen. Unter diesen Bedin

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gungen wird der Ester hydrolysiert, um freies N-Acylphenyl-alanin zu ergeben. Das so hergestellte N-Acylphenylalanin kann als Kristalle gewonnen werden, wenn das Lösungsmittel Alkohol aus der mit der wässrigen alkalischen Lösung behandelten Lösung unter vermindertem Druck wegdestilliert wird und zur Fällung des N-Acylphenylalanins die resultierende Mischung danach mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure angesäuert wird.

In der vorstehend beschriebenen Weise wird nach dem erfindungsgemässen Verfahren das N-Acylphenylalanin, das dem als Rohstoff verwendeten N-Acyl-ß-phenylserin entspricht, mit guter Ausbeute hergestellt. Wenn der Rohstoff jedoch ein benzyloxy-substituiertes N-Acyl-ß-phenylserin ist, wird der Benzyloxyrest ebenfalls reduziert und ein hydroxy-substituiertes N-Acylphenylalanin erhalten.

Wie im vorstehenden beschrieben wurde, ist das erfin-dungsgemässe Verfahren ein Verfahren von hohem Wert als industrielles Herstellungsverfahren, weil es ein Herstellungsverfahren mit verschiedenen Vorteilen ist, wie dass (1) die N-Acyl-ß-phenylserine als Ausgangsstoffe Verbindungen sind, die aus Glycin und Benzaldehyden über ß-phenylserine leicht hergestellt werden können; (2) die katalytische Reduktion der N-Acyl-ß-phenylserine unter milden Bedingungen insbesondere in Gegenwart einer Säure gleichmässig abläuft, womit N-Acylphenylalanine mit hoher Ausbeute hergestellt werden; und (3) die Verfahrensweise der Reaktion und dergl. einfach sind.

Im nachstehenden wird die Erfindung mit Hilfe der nachfolgenden Beispiele näher beschrieben.

In den nachfolgenden Beispielen werden für die Hochlei-

stungs-Flüssigchromatographie folgende analytische Bedingungen verwendet.

Kolonne: YMC-Pack A-312, 6 mm quer x 150 mm (Pak-kungsmaterial: ODS)

5 Mobile Phase: 0,005 M/Liter wässrige Lösung von Na-triumheptansulfonat:Methanol=6:4 (in Volumen), mit Phosphorsäure auf pH 2 eingestellt

Durchflussgeschwindigkeit: 1,0 ml/mm Detektor: Ultraviolett-Spektrometer (Wellenlänge: io 225 nm)

Beispiel 1

In ein hermetisch geschlossenes 100-ml-Glasgefäss wurden 5,6 g N-Acetyl-ß-phenylserin, 30 ml Isopropanol und 0,22 g 5%-ige Palladium/Aktivkohle eingegeben. Nach einer 15 Spülung mit Stickstoff wurde die katalytische Reduktion bei 40-45 °C während 8 Stunden unter Normaldruck durchgeführt.

Nach Ablauf der Reaktion wurde der Katalysator wegfiltriert und das Filtrat durch Hochleistungs-Flüssigchroma-20 tographie analysiert. Als Resultat wurde gefunden, dass das Filtrat 0,16 g N-Acetylphenylalanin enthielt. Dies ist äquivalent einer Ausbeute von 3,1 Mol-% bezogen auf den Rohstoff, d.h. auf N-Acetyl-ß-phenylserin.

25 Beispiele 2-5

Katalytische Reduktionen wurden auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 durchgeführt, ausgenommen, dass 5,6 g N-Ace-tyl-ß-phenylserin verwendet und der Katalysator, das Lösungsmittel und der Wasserstoffdruck variiert wurden. Die 30 Resultate werden in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1,

Beispiel

Katalysator

Lösungsmittel

Reaktionstem

Ausbeute an

Reaktions

No.-

Art

Menge

Art

Menge peratur &-zeit-

N-acetylphe-

druck

(g)

(ml)

dauer ( °C/hr.)

nylalanin*

(Mol %)

2

5% Pd/Aktivkohle

0.22

Wasser

30

50-65/8

8.3

normal

3

5% Pd/Bariumsulfat

0.22

Essigsäure

35

50-60/8

8.1

ditto

4

5% Pt/Aktivkohle

0.2

Essigsäure

35

45-50/8

7.3

ditto

5

5% Pd/Aktivkohle

0.11

90% Ethanol

30

55-60/4

6.7

20 kg/cm2

* Analysenergebnisse aus Hochleistungs-Flüssigchromatographie.

Beispiel 6

In 30 ml Wasser wurden 5,6 g N-Acetyl-ß-phenylserin suspendiert und danach wurden 2,2 g 45%-iges Natriumhydroxid beigegeben und gelöst. Die resultierende wässrige Lösung wurde in eine 300-ml-Autoklave eingegeben und nach einer Spülung mit Stickstoff wurde Wasserstoff bis zu einem Wasserstoffdruck von 20 bar geladen. Danach wurde die Temperatur auf 50 °C erhöht und die katalytische Reduktion bei 50-55 °C während 5 Stunden durchgeführt. Nach Ablauf der Reaktion und nach dem Ablassen des Wasserstoffes aus der Autoklave und einer Spülung mit Stickstoff wurde der Katalysator wegfiltriert und das Filtrat durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie analysiert. Als Resultat wurde gefunden, dass N-Acetylphenylalanin mit einer Ausbeute von 7,21 Mol-% hergestellt wurde.

Beispiel 8

In ein hermetisch geschlossenes 100-ml-Glasgefäss wurden 5,6 g N-Acetyl-ß-phenylserin, 50 ml Dioxan, 0,28 g 50 5%-ige Palladium/Aktivkohle und 1,2 g p-Toluolsulfonsäu-re-Monohydrat eingegeben. Nach einer Spülung des Innern des Gefässes mit Stickstoff und danach mit Wasserstoff wurde die katalytische Reduktion bei 50-52 °C während 9 Stunden durchgeführt. Während dieser Zeitdauer wurde eine Ab-55 Sorption von Wasserstoff festgestellt, die etwa 95% der stö-chiometrischen Menge erreichte. Nach Ablauf der Reaktion wurde das Gefäss auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Stickstoff gespült. Danach wurde der Katalysator wegfiltriert und mit einer kleinen Menge Dioxan gewaschen. Das 60 Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt. Die Resultate einer Analyse der vereinigten Lösung waren wie folgt:

N-Acetylphenylalanin:

Beispiel 7

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 6, ausgenommen, dass anstelle von N-Acetyl-ß-phenylserin 7,73 g N-Benzoyl-ß-phe- 65

nylserin verwendet wurden und die Menge Wasser auf 50 ml N-Acetyl-ß-phenylserin: erhöht wurde, wurde N-Benzoylphenylalanin mit einer Ausbeute von 6,8 Mol-% hergestellt.

92,5 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phe-

nylserin)

1,8 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phe-nylserin)

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6

ß-Phenylserin: Phenylalanin:

1,5 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phe-

nylserin)

1,3 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phe nylserin)

N-Acetyl-ß-phenylserin:

ß-Phenylserin:

5

Nachdem der Lösung 2,5 g einer 10%-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid beigegeben wurden, wurde das Lösungsmittel Dioxan unter reduziertem Druck wegdestilliert. Nachdem dem Rückstand 20 ml Wasser und 1,0 g 35%-ige Salzsäure beigegeben wurden und die Mischung gründlich gerührt wurde, wurde die Mischung bei 5 C filtriert, mit gekühltem Wasser gewaschen und dann getrocknet, worauf 4,40 g weisses N-Acetylphenylalanin erhalten wurden.

Reinheit: 100%

Schmelzpunkt: 150-151 C Ausbeute: 84,9%

Beispiel 9

In ein hermetisch geschlossenes 100-ml-Glasgefäss wurden 5,6 g N-Acetyl-ß-phenylserin, 50 ml Wasser, 0,28 g 5%-ige Palladium/Aktivkohle und 1,2 g 98%-ige Schwefelsäure eingegeben. Nach einer Spülung des Innern des Gefäs-ses mit Stickstoff und danach mit Wasserstoff wurde die katalytische Reduktion bei 60-65 C während 20 Stunden durchgeführt. Während dieser Zeitdauer wurde eine Absorption von Wasserstoff festgestellt, die etwa 70% der stöchio-metrischen Menge erreichte. Nach Ablauf der Reaktion wurde das Gefäss auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Stickstoff gespült. Danach wurde 45%-iges Natriumhydroxid beigegeben, um das pH auf 8 einzustellen. Der Katalysator wurde wegfiltriert und mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt. Die Resultate einer Analyse der vereinigten Lösung waren wie folgt:

N-Acetylphenylalanin:

N-Acetyl-ß-phenylserin:

Phenylalanin:

ß-Phenylserin:

62,4 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phe-

nylserin)

15,3 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phe-

nylserin)

6,8 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phe-

nylserin)

14,9 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phe-nylserin)

Phenylalanin:

2,6 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin)

1,3 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phe-

nylserin)

1,6 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin)

N-Acetylphenylalanin wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 8 aus der Reaktionslösung gewonnen. Als Resultat wurde N-Acetylphenylalanin mit einer Ausbeute von 4,43 g und einem Schmelzpunkt von 150-151 C erhalten.

15

Beispiel II

Eine katalytische Reduktion wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 8 durchgeführt, ausgenommen, dass 1,43 g Tri-fluoressigsäure anstelle der p-Toluolsulfonsäure verwendet

20 wurden. Es wurde eine Absorption von Wasserstoff festgestellt, die bei 50-52 C in 8 Stunden etwa 95% der stöchio-metrischen Menge erreichte. Nach Ablauf der Reaktion wurde das Gefäss mit Stickstoff gespült und der Katalysator wegfiltriert und mit einer kleinen Menge Dioxan gewaschen.

25 Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und die resultierende Lösung wurde analysiert. Es wurden folgende Resultate erhalten:

N-Acetylphenylalanin:

30

N-Acetyl-ß-phenylserin: 35 ß-Phenylserin: Phenylalanin:

40

90,8 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phe-

nylserin)

4,3 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin)

2,1 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phe-

nylserin)

1,9 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phe-nylserin)

Beispiel 12

Die Reaktion, nämlich die katalytische Reduktion des Beispiels 8, wurde unter einem Wasserstoffdruck von 5 bar 45 bei 50 C während 8 Stunden unter Verwendung einer Auto-klave aus Glas durchgeführt. Es wurden folgende Resultate erhalten:

N-Acetylphenylalanin:

Beispiel 10

Eine katalytische Reduktion wurde auf genau gleiche Weise wie im Beispiel 8 durchgeführt, ausgenommen, dass 50 g Tetrahydrofuran anstelle des Dioxans und 1,2 g Methansulfonsäure anstelle der p-Toluolsulfonsäure verwendet wurden. Es wurde eine Absorption von Wasserstoff festgestellt, die bei 50-52 C in 9 Stunden etwa 95% der stöchio-metrischen Menge erreichte. Nach Ablauf der Reaktion wurde das Gefäss auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Stickstoff gespült. Danach wurde der Katalysator wegfiltriert und mit einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und die resultierende Lösung wurde analysiert. Es wurden folgende Resultate erhalten:

N-Acetylphenylalanin: 91,7 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin)

50

N-Acetyl-ß-phenylserin: 55 Phenylalanin: ß-Phenylserin:

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(bezogen auf N-Acetyl-ß-phe-

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(bezogen auf N-Acetyl-ß-phe-

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1,3 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin)

Beispiel 13

In ein hermetisch geschlossenes 200-ml-Glasgefäss wurden 7,88 g N-Acetyl-ß-(m-phenoxyphenyl)-serin, 80 g Di-65 oxan, 0,3 g 5%-ige Palladium/Aktivkohle (ein 50% Wasser enthaltendes Produkt) und 1,2 g p-Toluolsulfonsäure-Mono-hydrat eingegeben. Eine katalytische Reduktion wurde dann unter Normaldruck bei 50-55 °C auf gleiche Weise wie im

7

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Beispiel 8 durchgeführt. In 10 Stunden wurde eine Absorption von Wasserstoff festgestellt, die etwa 95% der stöchio-metrischen Menge erreichte. Nach Ablauf der Reaktion wurde der Katalysator wegfiltriert und die Lösung durch Hoch-leistungs-Flüssigchromatographie analysiert. Als Resultat wurde eine Ausbeute von 92,9 Mol-% N-Acetyl-ß-(m-phen-oxyphenyl)-alanin (bezogen auf N-Acetyl-ß-(m-phenoxyphe-nyl)-serin) gefunden. Durch Behandlung der Lösung auf gleiche Weise wie im Beispiel 8 wurden 6,7 g N-Acetyl-ß-(m-phenoxyphenyl)-alanin erhalten. Schmelzpunkt: 145-146 C.

Beispiel 14

In ein hermetisch geschlossenes 100-ml-Glasgefäss wurden 5,60 g N-Acetyl-ß-phenylserin und 50 ml Tributylphosphat, und danach 0,28 g 5%-ige Palladium/Aktivkohle und 1,2 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat eingegeben. Nach einer Spülung des Innern des Reaktionsgefässes mit Stickstoff und danach mit Wasserstoff wurde eine Reduktion unter Normaldruck bei 50-60 C während 15 Stunden durchgeführt. Während dieser Zeitdauer wurde eine Absorption von Wasserstoff festgestellt, die im wesentlichen die stöchiometri-sche Menge (Molarverhältnis: 1) erreichte.

Nach einer Spülung mit Stickstoff bei der gleichen Temperatur wurde der Katalysator wegfiltriert und mit einer kleinen Menge Tributylphosphat gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt. Der resultierenden Lösung wurden, um diese zu extrahieren, 30 g einer 5%-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid beigegeben. Nach einem Stehenlassen der resultierenden Mischung wurden die Wasserschicht und die Lösungsmittelschicht voneinander getrennt. Die Lösungsmittelschicht wurde erneut mit 20 ml einer 1 %-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid extrahiert. Die wässrigen Extraktschichten wurden vereinigt.

Die wässrige Lösung wurde durch Hochleistungs-Flüs-sigchromatographie analysiert. Als Resultat wurde eine Aus-5 beute von 96,2 Mol-% N-Acetylphenylalanin (bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin) gefunden. Andererseits betrug der prozentuale Rückstand an Rohstoff, nämlich an N-Acetyl-ß-phenylserin, 0,8 Mol-%. Die Ausbeuten an ß-Phenylserin und an Phenylalanin als Nebenprodukte betrugen jeweils 0,7 io Mol-% und 1,4 Mol-%.

Nachdem Salzsäure der wässrigen Lösung bei 20-25 C beigegeben wurde, um ihren pH auf 1 einzustellen, wurden die wässrige Lösung auf 0-5 C gekühlt und die gefällten Kristalle durch Filtration gesammelt. Durch Waschen der 15 Kristalle mit gekühltem Wasser und anschliessendes Trocknen wurden 4,54 g weisses N-Acetylphenylalanin erhalten. Schmelzpunkt: 150-151 °C Reinheit: 99,8%

Ausbeute: 87,6 Mol-%

20 (bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin)

Beispiele 15-21

Reduktionen wurden unter Verwendung von 5,6 g N-Acetyl- ß-phenylserin und Änderung der Menge Tributyl-25 phosphat, der Art und Menge des Reduktionskatalysators und der Art und Menge der starken Säure durchgeführt. Die Resultate werden in Tabelle 2 angegeben. Die Daten der Analysen wurden erhalten, indem die durch Wegfiltrieren des Katalysators nach den Reaktionen erhaltenen Filtrate 30 mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid extrahiert wurden und danach die abgeschiedenen wässrigen Schichten auf gleiche Weise wie im Beispiel 14 analysiert wurden.

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Beispiel 22

In ein hermetisch geschlossenes 100-ml-Glasgefäss wurden 7,13 g N-Benzoyl-ß-phenylserin und 60 ml Tributylphosphat, und danach 0,28 g 5%-ige Palladium/Aktivkohle 5 und 2,4 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat eingegeben. Nach einer Spülung des Innern des Gefasses mit Stickstoff und danach mit Wasserstoff wurde eine Reduktion unter Normaldruck bei 55-60 C während 15 Stunden durchgeführt. Während dieser Zeitdauer wurde eine Absorption von 10 Wasserstoff festgestellt, die etwa 95% der stöchiometrischen Menge erreichte.

Nach einer Spülung mit Stickstoff nach Ablauf der Reaktion bei der gleichen Temperatur wurde der Katalysator wegfiltriert und mit einer kleinen Menge Tributylphosphat 15 gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt. Der resultierenden Lösung wurden, um diese zu extrahieren, 50 g einer 5%-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid beigegeben. Nach einem Stehenlassen der resultierenden Mischung wurden die Wasserschicht und die Lö-20 sungsmittelschicht voneinander getrennt. Die Lösungsmittelschicht wurde erneut mit 30 ml einer 1 %-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid extrahiert. Die wässrigen Extraktschichten wurden vereinigt und durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie analysiert. Es wurden folgende Re-25 sultate gefunden:

N-Benzoylphenylalanin:

30 N-Benzoyl-ß-phenylserin:

Phenylalanin:

35

ß-Phenylserin:

92,8 Mol-%

(bezogen auf N-Benzoyl-ß-

phenylserin)

3,9 Mol-%

(bezogen auf N-Benzoyl-ß-

phenylserin)

1,7 Mol-%

(bezogen auf N-Benzoyl-ß-

phenylserin)

1,4 Mol-%

(bezogen auf N-Benzoyl-ß-phenylserin)

40

Bei 20-25 C wurde Salzsäure der wässrigen Schicht beigegeben, um ihren pH auf 1 einzustellen. Nach dem Kühlen der Lösung auf 5 C wurden die gefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit gekühltem Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet, womit 6,00 g von weissem N-Ben-45 zoylphenylalanin erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 186-186.5 C Reinheit: 99,6%

Ausbeute: 88,8 Mol-%

50 Beispiel 23

Nachdem in ein hermetisch geschlossenes 100-ml-Glasgefäss 7,88 g N-Acetyl-ß-(m-phenoxyphenyl)-serin, 70 ml Tributylphosphat, 0,39 g 5%-ige Palladium/Aktivkohle und 2,4 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat eingegeben wurden, 55 wurde eine katalytische Reduktion unter Normaldruck auf gleiche Weise wie im Beispiel 14 durchgeführt. Es wurde eine Absorption von Wasserstoff festgestellt, die bei 50-60 X in 15 Stunden im wesentlichen die stöchiometrische Menge erreichte.

60

Eine wässrige Schicht, die durch Extraktion mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid erhalten wurde, wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 14 analysiert. Als Resultat wurde eine Ausbeute von 94,5 Mol-% N-Acetyl-m-65 phenoxyphenylalanin gefunden. Durch Behandlung der wässrigen Schicht mit einer Säure wurden 6,7 g N-Acetyl-m-phenoxyphenylalanin als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 145-146 C erhalten. Ausbeute: 89,6%.

667 085

Beispiel 24

In ein hermetisch geschlossenes 100-ml-Glasgefäss wurden 5,6 g N-Acetyl-ß-phenylserin, 50 g Methanol, 1,23 g 98%-ige konzentrierte Schwefelsäure und 0,56 g 5%-ige Palladium/Aktivkohle (ein 50% Wasser enthaltendes Produkt) eingegeben.

Nach einer Spülung des Innern des Reaktionsgefässes mit Stickstoff und danach mit Wasserstoff wurde eine Reduktion unter Normaldruck bei 50-60 °C während 12 Stunden durchgeführt. Während dieser Zeitdauer wurde eine Absorption von Wasserstoff festgestellt, die 95% des theoretischen Wertes erreichte. Nach Ablauf der Reaktion und nach einer Kühlung des Reaktionsgefässes auf 30 °C und einer Spülung mit Stickstoff wurde der Palladium/Aktivkohle-Ka-talysator wegfiltriert und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt. Der Lösung wurden 50 g einer 5%-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid beigegeben und die resultierende Mischung wurde bei 30-35 °C während 2 Stunden gerührt. Danach wurde das Methanol unter reduziertem Druck wegdestilliert und die resultierende wässrige Lösung wurde durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie analysiert. Als Resultat wurde eine Ausbeute von 87,1 Mol-% N-Acetylphenylalanin (bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin) gefunden, während ein prozentualer Rückstand von 4,1 Mol-%

Rohstoff, nämlich N-Acetyl-ß-phenylserin, bestimmt wurde. Die Bildung der Nebenprodukte Phenylalanin und ß-Phenylserin, die beide durch Hydrolyse des Acetylrests erhalten wurden, betrug jeweils 5,6 Mol-% und 3,2 Mol-% (bezogen 5 auf N-Acetyl-ß-phenylserin).

Nachdem konzentrierte Salzsäure der wässrigen Lösung bei 30 °C beigegeben wurde, um ihren pH auf 1 einzustellen, wurden die wässrige Lösung auf 5 °C gekühlt und die gefällten Kristalle durch Filtration gesammelt. Durch Waschen 10 der Kristalle mit einer kleinen Menge gekühltem Wasser und anschliessendes Trocknen wurden 4,3 g weisses N-Acetyl-phenylalanin erhalten.

Schmelzpunkt: 150-151 °C,

Reinheit: 100%

15

Beispiele 25-29 Wie im Beispiel 24 wurden katalytische Reduktionen unter Verwendung von 5,6 g N-Acetyl-ß-phenylserin und Änderung der Art des Alkohols als Lösungsmittel, der Art und 20 Menge des Reduktionskatalysators und der Art und Menge der Säure durchgeführt. Danach wurden die Reaktionsmischungen mit einer wässrigen Lösung von Natrimhydroxid behandelt, um die Analyse auf N-Acetylphenylalanin durchzuführen. Die Resultate werden in Tabellen 3 angegeben.

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Beispiel 30

Eine katalytische Reduktion wurde auf genau gleiche Weise wie im Beispiel 24 durchgeführt, ausgenommen, dass 7,13 g N-Benzoyl-ß-phenylserin anstelle von N-Acetyl-ß-phe-5 nylserin verwendet wurden. Nach Ablauf der Reaktion wurde der Katalysator wegfiltriert und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und der resultierenden Lösung wurden 50 g einer 5%-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid bei-10 gegeben, worauf man die Reaktion bei 30-35 X während 1 Stunde ablaufen liess. Danach wurde das Methanol unter reduziertem Druck wegdestilliert und die so erhaltene wässrige Lösung durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie analysiert. Es wurden folgende Resultate erhalten:

15

N-Benzoylphenylalanin:

20

N-Benzoyl-ß-phenylserin:

Phenylalanin:

25 ß.

ß-Phenylserin:

85,9 Mol-%

(bezogen auf N-Benzoyl-ß-

phenylserin)

5,6 Mol-%

(bezogen auf N-Benzoyl-ß-

phenylserin)

4,1 Mol-%

(bezogen auf N-Benzoyl-ß-

phenylserin)

4,0 Mol-%

(bezogen auf N-Benzoyl-ß-phenylserin)

Bei 30 °C wurde konzentrierte Salzsäure der wässrigen 30 Lösung beigegeben, um ihren pH auf 1 einzustellen. Nach dem Kühlen der Lösung auf 5 "C wurden die gefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge gekühltem Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet, womit 5,15 g N-Benzoylphenylalanin als weisse Kristalle er-35 halten wurden.

Schmelzpunkt: 186-187 'C Reinheit: 99,8%

Ausbeute: 81,8 Mol-%

40 Beispiel 31

Eine Reaktion wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 24 durchgeführt, ausgenommen, dass 7,88 g N-Acetyl-ß-(m-phenoxyphenyl) serin anstelle von N-Acetyl-ß-phenylserin verwendet wurden.

45 Es wurde eine Absorption von Wasserstoff festgestellt, die bei 50-55 °C in 12 Stunden etwa 95% der stöchiometri-schen Menge erreichte.

Nach Ablauf der Reduktion wurde die Reaktionsmischung auch auf gleiche Weise wie im Beispiel 24 mit einer 50 wässrigen Lösung von Natriumhydroxid behandelt. Eine wässrige Lösung, die durch Wegdestillieren des Lösungsmittels erhalten wurde, wurde durch Hochleistungs-Flüssigchro-matographie analysiert. Als Resultat wurde eine Ausbeute von 87,6% an N-Acetyl-m-phenoxyphenylalanin gefunden. 55 Durch Behandlung der resultierenden wässrigen Lösung mit Salzsäure wurden 6,3 g N-Acetyl-m-phenoxyphenylalanin als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 145-146 °C erhalten. Ausbeute: 84,2%.

60 Beispiel 32

In ein hermetisch geschlossenes 300-ml-Glasgefäss wurden 80 g n-Butanol, 0,55 g (0,0055 Mol) 98%-ige konzentrierte Schwefelsäure, 22,3 g (0,1 Mol) N-Acetyl-ß-phenylse-rin und 0,67 g 5%-ige Palladium/Aktivkohle eingegeben. 65 Nach einer Spülung des Innern des Reaktionsgefässes mit Stickstoff und danach mit Wasserstoff wurde eine katalytische Reduktion unter Normaldruck bei 80 °C während 8 Stunden durchgeführt. Während dieser Zeitdauer wurde eine

Absorption von Wasserstoff festgestellt, die 95% des theoretischen Wertes erreichte. Nach dem Kühlen des Reaktionsgefässes auf 40 C und einer Spülung mit Stickstoff nach der Reaktion wurde der Katalysator wegfiltriert und mit 20 g n-Butanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt. Der vereinigten Lösung wurden 120 ml Wasser und 14,8 g einer 45%-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid beigegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 30-35 C während 2 Stunden gerührt. Danach wurde das n-Butanol unter reduziertem Druck wegdestilliert und die resultierende wässrige Lösung durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie analysiert. Die Resultate sind wie folgt:

N-Acetylphenylalanin: 87,8 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phe-nylserin)

11

N-Acetyl-ß-phenyiserin: ß-Phenylserin:

5

Phenylalanin:

10

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1,3 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin)

3,5 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin)

5,9 Mol-%

(bezogen auf N-Acetyl-ß-phenylserin)

Beispiel 33

Eine Reaktion wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 25 durchgeführt, ausgenommen, dass 2,1 g p-Toluolsulfon-säure-Monohydrat anstelle von 98%-iger konzentrierter 15 Schwefelsäure verwendet wurden. Als Resultat betrug die Umsetzung von N-Acetyl-ß-phenylserin in N-Acetylphenylalanin 85,5 Mol%.

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines N-Acylphenylalanins der Formel II

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(II)

R

worin R3 und R4 einzeln ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Hydroxy- oder zusammen einen Methylendioxyrest bedeuten und R für einen Methyl- oder Phenylrest steht, gekennzeichnet durch die katalytische Reduktion eines N-Acyl-ß-phenylserins der Formel I

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(I)

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worin R1 und R2 einzeln ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy- oder zusammen einen Methylendioxyrest bedeuten und R die gleiche Bedeutung hat wie in der Formel II, in Gegenwart eines Reduktionskatalysators in einem Lösungsmittel.
2. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem die katalytische Reduktion in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, in welchem das Lösungsmittel unter Wasser, organischen Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln ausgewählt ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, in welchem der Reduktionskatalysator Palladium, Platin oder Rhodium ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem der Reduktionskatalysator Palladium ist.
6. Verfahren nach Anspruch 2, in welchem die Säure eine anorganische Säure ist.
7. Verfahren nach Anspruch 2, in welchem die Säure eine aliphatische Sulfonsäure ist.
8. Verfahren nach Anspruch 2, in welchem die Säure eine aromatische Sulfonsäure ist.
9. Verfahren nach Anspruch 2, in welchem die Säure Trifluoressigsäure ist.
10. Verfahren nach Anspruch 2, in welchem das Lösungsmittel ein Phosphorsäuretriester ist.
11. Verfahren nach Anspruch 3, in welchem das Lösungsmittel ein niederer Alkohol ist.
12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem die Reaktionstemperatur 10 :C-120 C beträgt.
13. Verfahren nach Anspruch 11, in welchem die Reaktionsmischung nach der katalytischen Reduktion mit einer wässrigen alkalischen Lösung behandelt wird.