JPS60260552A - Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、Ｎ−アシルフェニルアラニン類の製造法に関
するものである。さらに詳しくは、Ｎ　−アシル−β−
フェニルセリン類をアルコール溶媒中、還元触媒および
酸の存在下に接触還元し、つづいてアルカリ水溶液で処
理してＮ−アシルフェニルアラニン類を製造する新規な
方法に関するものである。

Ｎ−アシルフェニルアラニン類は置換または無置換のフ
ェニルアラニンの前駆体として重要な化金物である。と
（に無置換のＮ−アシルフ一二ルアラニンは、低カロリ
ーの人工甘味剤として最近注目されているアスパルテー
ムの原料となるＬ　−フェニルアラニンの中間体として
重要な化合物である。例えば、Ｎ−アセチルフェニルア
ラニンに酵素アシラーゼを作用させることにより容易に
Ｌ−）−二ルアラニンを製造することがで渥る。

（従来の技術） Ｎ−アシルフェニルアラニン類の製造法としては、従来
、Ｎ−アセチルグリシンまたはＮ−ベンゾイルグリシン
とベンズアルデヒド類とを縮合させて２−メチル（また
はフェニル）−４−ベンジリデン−５−オキサシロン類
を得て、これを加水分解して相当するα−アシルアミノ
桂皮酸類としたのち、さらに接触還元する方法が一般的
である（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
　、　Ｃ０１１，Ｖｏｌ。

２巻、１頁、４９１頁（１９４３年））。しかしながら
、この方法はＮ−アセチルグリシンまたはＮ−ベンゾイ
ルグリシンとベンズアルデヒド類との縮合を無水酢酸中
、酢酸ナトリウムの存在下、加熱還流下に実施するので
、種々の副生物を伴う反応であり、一般に得られる２−
メチル（またはベンゾイル）−４−ベンジリデン−５−
オキサシロンの品質も悪く、また収率も低い欠点のある
方法である。またコバルトカルボニル触媒下に塩化ベン
ジル、アセトアミド、−酸化炭素および水素からＮ−ア
セチルフェニルアラニンを製造する方法（特公昭５７−
３７５８５）、あるいはスチレンオキシド、アセトアミ
ド、−酸り炭素および水素をコバルトカルボニルならび
にチタンイソプロポキシド触媒の存在下に反応させてＮ
−アセチルフェニルアラニンを製造する方法（特開昭５
８−８５８４５）も開示されている。

しかし、これらの方法はいずれも高温高圧下での反応で
あり、装置上の制約および危険を伴う方法であろう このように従来の方法はいろいろ欠点があり、工業的製
法としては必ずしも満足できる方法とは言えない。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、ヒ記のよりなＮ−アシルフェニルアラニ
ン製造技術の現状を踏まえ、より工業的な製造法につい
て鋭意検討した結果、先にグリシンとベンズアルデヒド
類から容易に製造できるβ−フー二シルセリン類原料と
し、そのアシル誘導体を直接接触還元してＮ−アシルツ
ーニルアラニンを製造する新規な方法を見出し既に出願
′シた（特願昭５９−４０４３６号）。しかしながら、
この方法はＮ−アシルツーニルアラニンの新規な製法を
提供したものの、目的物の収率に１０％未満と低（、こ
のままで工業化できる技術とするには更に改良の必要が
あった。

そこで収率の大巾な向上を目的に鋭意検討した結果、助
触媒として酸を添加することにより、還元速度が著しく
速くなり、かつ大巾な収率向上を達成することができる
ことがわかった。ところが酸を反応系に添加する関係、
でアシル基の加水分解反応が副反応として誘起され、そ
のため反応の選択率が低下する。例えば、Ｎ−アセチル
−β−フェニルセリンを水中でｐ−トルエンスルホン酸
０．５当量の存在下に６０〜６５℃で２０時間接触還元
を行うと原料および生成物の加水分解生成物であるβ−
フェニルセリンならびにフェニルアラニンがそれぞれ１
０％以上副生じ、目的物のＮ−アセチ／ｌ／　７　ｚニ
ルアラニン収率はおよそ６５％である。

本発明者うは、Ｎ−アシル−β−フェニルセリン類のア
シル基が加水分解する反応を抑制する方法を鋭意検討し
た結果、当該接触還元反応を低級アルコール溶媒中で行
うことにより、強酸が存在しても、原料および生成物の
加水分解反応が極力抑制でき、そのため目的のＮ−アシ
ルフェニルアラニン類が高収率に製造できることを見出
し、本発明の方法に到達した。

（問題点を解決するための手段） 本発明の方法は、式（Ｉ） （式中、几１および♂はそれぞれ独立して水素原子、ア
ルキル基、アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキ
７基またはメチレンジオキシ基を示し、Ｒ３はメチル基
またはツーニル基を示す）で表わされるＮ−アシル−β
−フェニルセリン類をアルコール溶媒中、還元触媒およ
び酸の存在下に接触還元し、つづいてアルカリ水溶液で
処理することを特徴とする式（ＩＩ） （式中、几４およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、
アルキル基、アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオ
キシ基またはメチレンジオキシ基を示し、Ｒ３はメチル
基またはツーニル基を示す）で表わされるＮ−アシルフ
ェニルアラニン類の製造法である。

本発明の方法で使用する原料は前記の式（Ｉ）で表わさ
れるＮ−アシル−β−フェニルセリン類で予　ある。具
体的な化合物として、 Ｎ−アセチル−β−フェニルセリン、Ｎ−ベンゾイル−
β−フェニルセリン、Ｎ−アセチル−β−（ｐ−メチル
フェニル）セリン、Ｎ−ベンゾイル−β−（ｐ−メチル
フェニル）セリン、Ｎ−アセチル−β−（ｐ＝エチルフ
ェニル）セリン、Ｎ−ベンゾイル−β−（ｐ−エチルフ
ェニル）セリン、Ｎ−アセチル−β−（ｐ−メトキシフ
ェニル）セリン、Ｎ−−＜ンゾイルーβ−（ｐ−メトキ
シフェニル）セリン、Ｎ−アセチル−β−（ｍ−フェノ
キシフェニル）セリン、Ｎ−ベンゾイル−β−（ｍ−メ
トキシフェニル）セリン、　Ｎ−７セチルーβ−（３，
４−シメトキンフェニル）セリン、Ｎ−ペンソイル−β
−（３，４−シメトキシフェニル）セリン、Ｎ−アセチ
ル−β−（ｍ−フェノキ７フエニル）セリン、Ｎ−ペン
ソイル−β−（ｍ−フェノキシフェニル）セリン、Ｎ−
アセチル−β−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）セリン
、Ｎ−ペンソイル−β−（ｐ−ベンジルオキシフェニル
）セリン、Ｎ−アセチル−β−（ｍ−ベンジルオキシフ
ェニル）セリン、Ｎ−ペンソイル−β−（ｍ−ベンジル
オキシフェニル）セリン、Ｎ−アセチル−β−（３，４
−ジベンジルオキシフェニル）セリン、Ｎ−ベンゾイル
−β−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリン、
Ｎ−アセチル−β−（３，４−ジメチレンジオキシフェ
ニル）セリン、Ｎ−ベンゾイル−β−（３，４−メチレ
ンジオキシフ−ニル）セリン等が例示される。

これらの化合物はグリシンとベンズアルデヒド類を水酸
化す）　ＩＪウム存在下に反応させ、つづいて酸処理し
てβ−フェニルセリン類を得て、ついで、常法に従って
アシル化する方法で容易に製造することができる。とく
に、β−スフ−ニルセリン−１３９４５５号よび特願昭
５９−４６５２９号）で効率よく製造することができる
。

本発明の方法は式（Ｉ）のＮ−アンルーβ−フェニルセ
リン類を還元触媒および酸の存在下に、アルコール溶媒
中接触還元し、その後さらにアルカリ水溶液で処理する
ことを特徴とするものである。

本発明の方法で使用する溶媒のアルコールとしては、低
級アルコール類が好ましく、具体的にはメタノール、エ
タノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツール、ｎ−
ブタノール、インブタノ−コレラの溶媒にＮ−アシル−
β−フェニルセリン類を溶解ないし懸濁して反応を行な
うことができる。溶媒の使用量は、特に限定はないが、
反応操作および反応後の後処理を考慮して、通常は原料
のＮ−アシル−β−フェニルセリン類１ｉ［部に対して
、１〜５０重量部の範囲で使用される。

本発明の方法で使用する還元触媒は、不均一系の還元触
媒であり、パラジウム、白金、ロジウムまたはルテニウ
ムを挙げることができるが、好ましくはパラジウムであ
る。パラジウム等は、通常種々の担体に担持した形で用
いられる。担体としては活性炭、硫酸バリウム、アルミ
ナ、シリカ、またはフェライト等積々のものを挙げるこ
とができる。担体に対するパラジウム等の担持量は通常
１〜１０重量％の範囲である。還元触媒の使用量Ｉｔ！
、原料（１’）Ｎ−アシル−β−フェニルセリン類に対
して０．５重量％以上、好ましくは１重量％以上であり
、上限については特に限定はないが経済的見地より、通
常、２０重量％以下で使用される。触媒の使用量が０．
５重量％より少ないと反応時間が永くなり好ましくない
。

また本発明の方法で使用される酸としては、塩酸（また
は塩化水素）、臭化水素酸、沃化尿素酸、硫酸、硝酸、
過塩素酸、クロルスルホン酸などの無機酸、またはトリ
フルオル酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸等の脂肪族スルホン酸、するいはベンゼンス
ルホンｉｔ、ｐ−トルエンスルホン酸、キシレンスルホ
ン酸またはナフタリンスルホン酸等の芳香族スルホン酸
のような有機酸である。その使用量は原料のＮ−アシル
−β−フェニルセリン類に対して０．０５〜４当量、好
ましくは０．１〜２当量の範囲である。酸の使用量が０
．０５当量より少ないと、還元反応の時間が著しく長く
なり好ましくなく、また酸の使用量が多すぎると原料お
よび還元生成物のアンル基の加水分解による副生物が増
加し好ましくはない。

原料等の装入順序については特に限定はなく、例えば、
原料をアルコール中に装入し溶解または懸濁させ、さら
に還元触媒ならびに酸を添加した後、反応容器内を窒素
置換、つづいて水素置換してから接触還元反応を行なえ
ば良い。還元反応は常圧または加圧下のいずれでもよく
、加圧下での反応であっても、通常１．ｏｋｇｌｃｒ！
以下で十分である。

反応温度・時間は還元触媒の使用量、反応の水素圧力な
どによって多少異なるが、通常、２０〜１００℃、１〜
１００時間、好適には３０〜８０’Ｃ１２〜５０時間で
ある。

以上の反応によって、原料のＮ−アシルフェニルセリン
類は酸の種類・使用量によっても異なるが、その一部ま
たは大部分が溶媒として用いたアルコールテニスチル化
されたＮ−アシルフェニルアラニン類を生成する。した
がって、このエステル化されたＮ−アシルフェニルアラ
ニン類を遊離のＮ−アシルフェニルアラニンにするため
に、還元反応溶液をアルカリ水溶液で処理する。このア
ルカリ処理の方法としては還元反応後、還元触媒をｒ過
分能した溶液にアルカリ水溶液を加えるか、または還元
触媒をｒ過分能する前にアルカリ水溶液を加えて処理し
ても良い。ここで用いるアルカリ水溶液とは、アルカリ
金属の水酸化物の水溶液が多用されるが、アルカリ土類
金属水酸化物または酸化物を水に懸濁させた状態で使用
することもできる。アルカリの具体例としては水酸イヒ
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化
カルシウム、酸化カルシウム、水酸化バリウムまたは酸
化バリウムを挙げることができる。アルカリの使用量は
還元反応に使用した酸を中和する量と原料のＮ−アシル
−β−フェニルセリン類と当量との合計量以上用いれば
良く、またアルカリ処理の温度時間は、通常、２０〜１
００℃、０．５〜５時間、好ましくは３０〜８０℃、１
〜３時間であり、この条件下にエステルは加水分解され
て遊離のＮ−アシルフェニルアラニン類が生成する。

生成したＮ−アシルフェニルアラニン類はアルカリ水溶
液での処理溶液を、例えば減圧下に溶媒のアルコールを
留去した後、塩酸または硫酸などの鉱酸で酸性化して沈
澱させれば、結晶として単離することができる。

（実施例） 本発明の方法を具体的に説明するために以下に実施例を
示す。

尚、実施例中の高速液体クロマトグラフィーでの分析条
件は以下の通りである。

カラム：　ＹＭＣ−Ｐａｃｋ　Ａ−３１２６ｍｉφＸ１
５０ｍｍ（充填剤ＯＤＳ　） ・・・　リン酸にてＰＨ＝２ 流量：　ｌ　、Ｑ　ｍｌ／ｍｉ　Ｈ 検出器：紫外分光光度計（波長：　２２５ｎｍ）実施例
１ １００−のガラス製密閉容器にＮ−アセチル−β−フェ
ニルセリン５．６ｇ、メタノール５Ｃ１，９８チ硫酸１
．２３９及び５％パラジウム／炭素（５０％含水晶）　
０．５６ｇを装入した。

反応容器内を窒素で置換、つづいて水素で置換したのち
常圧下５０〜５５℃で１２時時間光反応を行った。この
間理論の９５％の水素吸収が認められた。反応後３０℃
に冷却し窒素置換したのち、触媒のパラジウム／炭素を
ｒ別し少量のメタノールで洗浄した。ｆ液と洗液を併せ
、この溶液中に５チ水酸化ナトリウム水溶液５（ｌを加
え３０〜３５℃で２時間攪拌した。その後、減圧下にメ
タノールを留去し、得られた水溶液を高速液体クロマト
グラフィーで分析の結果、Ｎ−アセチルフェニルアラニ
ンの生成率は８７，１ｍｏ１％（対Ｎ−アセチル−β−
フェニルセリン）であり原料のＮ−アセチル−β−フェ
ニルセリンの残存率ハ４，１ｍｏｌチであった。また、
アセチル基の加水分解生成物テアルフェニルアラニンお
よびβ−フェニルセリンの副生の程度はそれぞれ５．６
ｍｏ１％、３．２　ｍｏ　１チ、（いずれも対Ｎ−アセ
チル−β−フェニルセリン）であった。

この水溶液に３０°Ｃで濃塩酸を添加しｐＨを１に”　
したのち５°Ｃに冷却し、析出した結晶なｒ取し少量の
冷水で洗浄後乾燥することによって４．３ｇのＮ−アセ
チルフェニルアラニンの白色結晶ヲ得り。

融点１５０〜１５１°Ｃ 純度１００チ 比較例 １００−のガラス製密閉容器にＮ−アセチル−β−フェ
ニルセリン５．６ｇ、水５０９．５％パラジウム／炭素
０．２８ｇおよヒｐ　−）ルエンスルホン酸１永和物２
．４ｇを装入した。反応容器内を窒素置換つづいて水素
置換したのち６０〜６５℃で２０時間接触還元反応を行
った。この間理論のほぼ８０％の水素吸収が認められた
。反応後２５℃に冷却し、窒素置換し、次に４５チ水酸
化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを８とした。触媒を
Ｐ別し少量の水で洗浄ののち、ｒ液と洗液を併せて高速
液体クロマトグラフィーにて分析した。

結果は下記の通りであった。

β−フェニルセリン　１４，９　〃　（）フェニルアラ
ニン　１３．６　〃　（）実施例２〜６ Ｎ−アセチル−β−フェニルセリン５．６りを使用し、
アルコール溶媒の種類、還元触媒の種類及び量、酸の種
類等を変えて実施例１と同様に接触還元反応を行い、つ
づいて水酸化す）　ＩＪウム水溶液で処理してＮ−アセ
チルフェニルアラニンの合成を行った結果を表−１に示
す。

＝４１ 実施例７ 実施例１においてＮ−アセチル−β−フェニルセリンの
代わりにＮ−ベンゾイル−β−フェニルセリン７．１３
ｇを使用する以外は実輪例１と全く同様に接触還元反応
を行った。反応後触媒をＦ別し、少量のメタノールで洗
浄し、ｆ液と洗液を併せ、この溶液中に５％水酸化ナト
リウム５（ｌを加え３０〜３５℃で１時間反応させた。

次に減圧下にメタノールを留去し、得られた水溶液を高
速液体クロマトグラフィーにて分析の結果は下記の通り
であった。

フェニルアラニン　４．１　〃　（’）β−フェニルセ
リン　４．Ｏ〃　（） この水溶液に３０°Ｃで濃塩酸を添加しｐ）（を１にし
たのち５℃に冷却し析出した結晶をｒ取し、少量の冷水
で洗浄後乾燥することによって５．５１９のＮ−ベンゾ
イルフェニルアラニンの白色結晶を得た。

融点１８６〜１８７°Ｃ 純度９９．８％ 収率８１．８％ 実施例８ 実施例１においてＮ−アセチル−β−フェニルセリンの
代わりにＮ−アセチル−β−（ｍ−〕−ツキジフェニル
）セリン７．８８りを用いる他は実施例１と同様に反応
を行った。

５０〜５５℃１２時間で理論のほぼ９５％の水素の吸収
が認められた。

還元反応後も実施例１と同様に水酸化ナトリウム水溶液
で処理し、溶媒を留去した水溶液を高速液体クロマトグ
ラフィーにて分析の結果、Ｎ−アセチル−ｍ−フェノキ
シフェニルアラニン収率は８７．６％であった。水溶液
を塩酸で酸析することによってＮ−アセチル−ｍ−フェ
ノキクアラニンの白色結晶６．３ｇ、融点１４５〜１４
６℃を得た。

収率　８４．２チ （発明の効果） 本発明の方法は１）比較的容易に製造できるＮ−アシル
−β−フェニルセリン類を原料とし、２）還元反応なら
びにつづいて行うアルカリ処理操作が特殊な技術を必要
とせず簡便であり、３）酸の存在下の条件にも拘らず、
アシル基が加水分解された側生物の生成が少な（、Ｎ−
アシルフェニールアラニン類の収率が高い等の種々の利
点があり、工業的意義は大きいＮ−アシルフェニルアラ
ニン類の製造方法である。

特許出願人　三井東圧化学株式会社 手続補正書（自発） 昭和６０年６り夛７日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第１１５４３３号 ２、発明の名称 Ｎ−アシルフェニルアラニン類の製法 ６、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　東京都千代田区霞が関三丁目２番５号名　称（
３１２）　三井東圧化学株式会社４、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ５、補正の内容 ７〈呪＼ １）明細書の第２１頁、第１行の上に次の実施例を追加
する。

［実施例９ ５００−のガラス製密閉容器にｎ−ブタノール８ＤＶ、
９８％硫酸０．５５９（０，００５５モル）、Ｎ−７−
１＝チル−β−フェニルセリン２２．５９（０゜１モル
）オヨび５％パラジウム／炭素０．６７ｆＹ装入した。

反応容器内ヲ窒素で置換、つづいて水素で置換したのち
常圧下８０℃で８時間接触還元ン行った。この間およそ
理論の９５％の水素吸収が認められた。反応後４０℃に
冷却し反応容器内を窒素置換してから触媒を戸別し、ｎ
−ブタノール２０りで洗浄した。

涙液と洗液２併せて、この溶液中に水１２０ゴおよび４
５％水嬢化ナトリウム１４．８ｆ’＆加えて６０〜３５
℃で２時間攪拌した。その後減圧下にｎ−ブタノールを
留去し、得られた水溶液を高速液体クロマトグラフィー
にて分析した。

結果は以下の通りであった。

Ｎ−アセチルフェニルアラニン　８７．８ｍｏ１％（対
Ｎ−アセチルーβ−フェニルアラニン）Ｎ−アセチル−
β−フェニルセリン　１．３　ｍｏ１％（対Ｎ−アセチ
ル−β−フェニルアラニン）β−フェニルセリン　６，
５〃 （） フェニルアラニン　５．９〃 （） 実施例１０ 実施例９において、９８％硫酸のかわりにＰ−）ルエン
スルホンｆＲ−１水和物２．１２を用いるほかは実施例
９と同様に行った結果、Ｎ−アセチルフェニルアラニン
の生成率は８５．４　ｍｏ　１％（対Ｎ−アセチル−β
−フェニルセリン）であった。」以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（Ｉ） （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、
   アルキル基、アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオ
   キシ基またはメチレンジオキシ基を示し、Ｒ３はメチル
   基またはツーニル基を示す）で表わされるＮ−アシル−
   β−フェニルセリン’Ｊｌフルコール溶媒中還元触媒の
   存在下および酸の存在下に接触還元し、つづいてアルカ
   リ水溶液で処理することを特徴とする式（ｎ） （式中、Ｒ４およびｔはそれぞれ独立して水素原子、る
   Ｎ−アシルツーニルアラニン類の製造法。 ２）アルコール溶媒がメタノール、エタノール、ｎ−プ
   ロパツール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール、イソ
   ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、セロソルブおよび
   メチルセロソルブからなる群から選ばれる少なくとも一
   種の低級アルコールである特許請求範囲第１項に記載の
   方法