CH667087A5 - In der seitenkette ungesaettigte 1-hydroxyvitamin d-verbindungen. - Google Patents

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CH667087A5 CH4259/85A CH425985A CH667087A5 CH 667087 A5 CH667087 A5 CH 667087A5 CH 4259/85 A CH4259/85 A CH 4259/85A CH 425985 A CH425985 A CH 425985A CH 667087 A5 CH667087 A5 CH 667087A5
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Hector F Deluca
Heinrich K Schnoes
Rafal R Sicinski
Yoko Tanaka
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Description

Die Erfindung betrifft 1-Hydroxyvitamin D-Verbindungen, welche eine 22, 23-cis-Doppelbindung in der Seitenkette enthalten.
10 Stand der Technik
Wegen der gut bekannten und klar festgestellten Aktivität von la-Hydroxyvitamin D-Verbindungen bei der Regulierung der Calcium- und Phosphat-Homöostase bei Tieren oder Menschen bestand ein Interesse an der Herstellung der 15 natürlichen Metaboliten und hinsichtlich der Erforschung von Analogverbindungen mit wertvollen medizinischen Eigenschaften. Dies hat zur Herstellung einer Vielzahl von Verbindungen geführt (vgl. beispielsweise DeLuca et al, To-pics in Current Chemistry, Band 83, Seite 1 (1979); Ann. 20 Rev. Biochem. 52, 411 (1983); Yakhimovich, Russian Chem. Rev. 49, 371 (1980) wovon einige, wie beispielsweise la-Hy-droxyvitamin D3 (US-PS 3 741 996) oder la, 25-Dihydroxy-vitamin D3 (US-PS 3 697 559) bereits Anwendung in der medizinischen Praxis finden. Das Interesse an derartigen Ver-25 bindungen besteht weiter, insbesondere nachdem nun erkannt wurde, dass zusätzlich zu ihrer klassischen Funktion als Regulatoren der Calcium-Homöostase das la, 25-Dihydroxyvitamin D3 und seine Analogverbindung la-Hydroxy vitamin D3 ebenfalls Zelldifferierungsverfahren 30 beeinflussen und in der Lage sind, das Wachstum und die Verbreitung bestimmter maligner Zellen zu inhibieren [Suda et al, US-PS 4 391 802; Suda et al., Proc. Nati. Acad. Sei. USA 80, 201 (1983); Reitsma et al, Nature, Band 306, Seiten 492-494 (1983)]. Es gibt wachsende Anzeichen, die zeigen, 35 dass der Ausdruck der biologischen Aktivität von Vitamin D-Metaboliten und Analogverbindungen die Bindung an ein intrazelluläres Rezeptorprotein in einer Stufe des Gesamtprozesses umfasst (vgl. DeLuca et al, wie oben angegeben). Die hohe Affinität für dieses Rezeptorprotein ist somit eine 40 Voraussetzung für hohe Wirksamkeit, und die wünschenswerten Vitamin D-Analogverbindungen sind diejenigen, welche wirksam mit dem natürlichen Hormon l,25-(OH)2D3 um die Rezeptor-Bindungsstelle konkurrieren.
Bekannte seitenketten-ungesättigte Vitamin D-Verbin-45 düngen umfassen die Hydroxyderivate von Vitamin D2, nämlich 25-Hydroxyvitamin D2 (US-PS 3 585 221), la,25-Dihydroxyvitamin I>2 (US-PS 3 880 894), 24-Hydroxy- und 24,25-Dihydroxyvitamin D2 (Jones et al, Arch. Biochem. Biophys. 202, 450 (1980)), la-Hydroxy vitamin D2 (US-PS 3 907 843) und bestimmte 24-Demethylvitamin D2-Verbin-dungen (US-PS 3 782 062; Bogoslovskii et al, J. Gen. Chem. USSR 48 (4), 828, (1978); Chem. Abstr. 89, 163848j und 89, 209016s). Ein Beispiel einer Verbindung mit einer cis-Dop-pelbindung in der Seitenkette ist ebenfalls bekannt (Bogos-55 lovskii et al, oben angegebene Stelle).
Darstellung der Erfindung
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen sind durch die nachstehenden Strukturen A und B charakterisiert:
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65
50
worin die Hydroxylgruppe (oder geschützte Hydroxylgruppe) am Kohlenstoffatom 1 die stereochemische a- oder ß-Orientierung aufweisen kann, und worin X, und X2 Wasserstoffatome oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstellen, z.B. Acyl, Alkylsilyl, Methoxymethyl oder Tetrahydropyranyl).
Diese Verbindungen sind somit charakterisiert durch eine 22,23-cis-Doppelbindung (22Z-Doppelbindung) in der Seitenkette.
Bevorzugte Hydroxy-Schutzgruppen sind Acyl (Alkano-yl)reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, etc.) oder Aroylreste, wie Benzoyl, Halo-gen- oder Nitrobenzoyl oder Carboxyalkanoylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Oxalyl, Malonyl, Succinyl, Glu-taryl oder Adipyl.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen des oben genannten Typs A mit einer la-Hydroxylgruppe, weil diese Verbindungen eine unerwartet hohe Affinität hinsichtlich des Rezeptorproteins aufweisen. Diese Verbindungen, wie die 1 -Hydroxyvitamin D-Analogverbindungen, sind mit den bekannten 1-hydroxylierten Vitamin D-Verbindungen verwandt, jedoch wurde angenommen, dass aufgrund des Vorhandenseins einer 22Z-Doppelbindung sie eine geringe Affinität hinsichtlich des Rezeptors oder überhaupt keine Affinität aufweisen würden, da diese 22,23-cis-Doppelbindung die Seitenkette in eine recht unterschiedliche Geometrie zwingt, als diejenige, die für die vollgesättigte Seitenkette angenommen wird, wie sie in la-Hydroxy vitamin D3 oder in dem natürlichen Hormon l,25-(OH)2D3 auftritt, wobei beide Verbindungen bekanntermassen eine hohe Affinität bezüglich des Rezeptorproteins aufweisen (DeLuca et al, oben angegebene Stelle). Uberraschend und unerwartet wurde jedoch gefunden, dass die 1 a-Hydroxy-22Z-dehydro-Verbindungen tatsächlich eine höhere Affinität hinsichtlich des Rezeptors aufweisen als das la-Hydroxy vitamin D3.
Die Synthese der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung ist in dem Verfahrensschema I zusammengefasst. In der folgenden Beschreibung dieses Verfahrens und in den Beispielen beziehen sich die Verbindungsangaben durch Nummern (z.B. (X), (2), (3),.. etc.) auf die so numerierten Strukturen im Verfahrensschema I oder in der Beschreibung.
Das Ausgangsmaterial für das Syntheseverfahren ist der Dien-geschützte Aldehyd der Struktur (1), worin R ein Methoxymethylrest ist. Dieses Ausgangsmaterial wird hergestellt aus Ergosterol nach dem Verfahren von Morris et al. (J. Org. Chem. 46, 3422 (1981)). Die Umsetzung einer Verbindung (1) mit einem Wittig-Reagens der nachfolgend angegebenen Struktur
(CH3)2CHCH2CH2-PPh3Br
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in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base liefert das Produkt (2), welches die gewünschte 22Z-olefinische Seitenkette aufweist.
Durch Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppe unter sauren Bedingungen wird das Produkt (2) überführt in die Verbindung (3), die einer Reduktion mit einem starken Hydrid-Reduktionsmittel in einem organischen Lösungsmittel unterworfen wird, um das 5,7-Diensterol, Verbindung (4), zu erhalten.
Die Bestrahlung dieses Materials, welches in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist, mit ultraviolettem Licht überführt das 5,7-Dien in die entsprechende Vorvitamin-Übergangsverbindung, die nach der Isolierung und Reinigung zu der 22Z-Dehydro-Vitamin D3-Analogverbindung der Struktur (5) (R = H) durch vorsichtiges Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur isomerisiert wird.
Die Übergangsverbindung der Struktur (5) ist eine bekannte Vitamin D-Analogverbindung, die neulich von Bo-goslovskii et al. (J. Gen. Chem. USSR, 48(4), 828 (1978))
nach einem weniger bequemen Verfahren hergestellt wurde.
Die Übergangsverbindung (5) wird sodann in die gewünschten Endprodukte durch 1-Hydroxylierung unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von DeLuca et al. (US-PSen 4 195 027, 4 260 549) überführt. Die Verbindung (5) wird zunächst tosyliert, um das 3ß-Tosylat der Struktur (6) zu ergeben, welches sodann in gepuffertem Methanol solvo-lysiert wird, um die neue 3,5-Cyclovitamin D-Zwischenverbindung der Struktur (7) (R=H) zu erhalten. Dieses Produkt wird sodann mit Selendioxid und tert.-Butylhydroxype-roxid in einem organischen Lösungsmittel behandelt, um als das Hauptprodukt die la-Hydroxycyclovitamin D-Analogverbindung der Struktur (8) zu erhalten, worin R eine Hydroxylgruppe ist. Es ist bemerkenswert, dass diese Allyl-Hydroxylierung am Kohlenstoffatom 1 ohne Komplikationen verläuft bezüglich einer Verbindung, wie der Zwischenverbindung (7), welche die unübliche cis-Doppelbindung in der Seitenkette mit zwei Allyl-Stellungen aufweist.
Das als Übergangsverbindung anfallende 1-Hydroxycy-clovitamin D-Produkt wird sodann in Eisessig solvolysiert, um im Gemisch die 5,6-cis- und 5,6-trans-Vitamin D-Verbindungen der Strukturen (9) bzw. (10) zu erhalten, die eine 3ß-Acetoxy-Funktion aufweisen. Diese Acetatderivate 0 und (10) werden sodann getrennt und individuell in einer milden Base hydrolysiert, um die gewünschten freien Diol-produkte herzustellen, welche durch die Strukturen (11) und (12) charakterisiert sind, worin X, für Wasserstoff steht.
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30
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50
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Jferfahrmschem I
CM0
(1) RÏCHjOCHJ
«£.} R ° CM.OCMj. tlIR.K
W
15) R » H (S) R » Ts
(7J R«M Î@J R»OI
4-
Es wurde gefunden, dass das oben beschriebene 1-hydro-xylierte Cyclovitamin D-Produkt, von dem die Verbindung la-Hydroxy-3.5-cyclo vitamin D der Struktur (8) die Hauptkomponente ist. ebenfalls eine geringe Menge des entsprechenden 1 ß-Hydroxy-3,5-cyclovitamin D-Epimers enthält, d.h. des Produktes der unten angegebenen Struktur (13). Nach der Solvolyse in Eisessig führt dieses 1 ß-Hydroxy-Epi-mer zu den entsprechenden 5,6-cis- und 5,6-trans-lß-Hydro-
45
50
xy-3ß-acetoxy-vitamin D-Analogverbindungen, welche durch die Strukturen (14) bzw. (_15) unten angegeben sind, die, sofern es gewünscht wird, ebenfalls aus dem Solvolyse-gemisch durch Chromatographie isoliert werden können und sodann in einer schwachen Base getrennt hydrolysiert werden können gemäss obiger Beschreibung zu den lß,3ß-Diol-Epimeren, die durch die Strukturen (16) bzw. (j/7) charakterisiert sind.
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In der Praxis wurde gefunden, dass das 5,6-trans-lß-Hydroxyderivat der obigen Struktur ( ]_5) häufig eine derart geringe Komponente des Solvolysegemisches darstellt, dass seine direkte Isolierung in einem unzweckmässigen Masse
65 aufwendig ist. Allgemein ist es in solchen Fällen bequemer, die 5,6-trans-lß-Hydroxy-AnaIogverbindungen herzustellen nach dem bekannten, durch Jod katalysierten Isomerisie-rungsprozess nach Verloop et al. (Ree. Trav. Chim. Pays-
Bas 78, 1004 (1969)) aus den entsprechenden 5,6-cis-Verbin-dungen. Eine derartige Behandlung des Produkts (14) mit einer katalytischen Menge an Jod in einem Kohlenwasserstoffoder Ether-Lösungsmittel ergibt das 5,6-trans-Produkt (15), und die analoge Isomerisierung von (16) liefert die entsprechende trans-Verbindung der Struktur (17).
Acylierte Derivate der erfmdungsgemässen Produkte werden leicht nach herkömmlichen Verfahren hergestellt. So ergeben sich die Monoacylate der Strukturen (9), (10) oder (14) und (15) direkt aus der Solvolyse; derartige Monoacylate können ferner zu den entsprechenden 1,3-Diacylaten acy-liert werden oder es können gewünschte Acylate nach herkömmlicher Acylierung der freien Diole der Strukturen (11), (12) oder (16) und (17) hergestellt werden. Es soll ebenfalls bemerkt werden, dass die 1-Hysroxycyclovitamin D-Zwi-schenverbindungen der Struktur (8) oder (13) zu den entsprechenden 1-O-Acylderivaten acyliert werden können. Nachfolgende Solvolyse derartiger Acylderivate in Eisessig oder in einem sauren wässrigen Medium (z.B. nach dem Verfahren von DeLuca et al, US-PS 4 195 027) ergeben die 5,6-cis- und 5,6-trans-l-Hydroxyvitamin D-Analogverbindungen als ihre 1,3-Di-O-acyl- bzw. l-O-Acylderivate.
Eine bemerkenswerte Eigenschaft der neuen erfmdungsgemässen Verbindungen ist ihre hohe Affinität gegenüber dem Proteinrezeptor, wie sie durch die hohe Bindungsaffinität ausgedrückt wird. Es wurde angenommen, dass die Änderung in der Seitenketten-Geometrie, welche durch das Vorhandensein einer 22,23-cis-Doppelbindung (22Z-Doppel-bindung) diktiert wird, die Bindungsaffinität aufheben würde oder zumindest zu einer deutlichen Abnahme der Bindungsaffinität führen würde, das bekannt ist (z.B. vgl. DeLuca et al, Topics in Curr. Chem., oben angegebene Literatur), dass sogar geringe Änderungen in der Stereochemie (z.B. die Änderung von 24R-Hydroxy zu 24S-Hydroxy) zu deutlichen Unterschieden in den Bindungseigenschaften führen können, und die Verbindungen wurden zum Zwecke der Bestätigung dieser Annahme hergestellt. Überraschenderweise wurde durch Konkurrenz-Bindungsversuche gefunden (durchgeführt nach dem Protokoll von Shepard et al, Biochem. J. 182, 55 (1979)), dass die la-Hydroxy-22Z-dehydro-Analogverbindung der Struktur (11) eine 3- bis 5fach höhere Affinität für das Rezeptorprotein aufweist als das la-Hydro-xyvitamin D3, ein bekanntes und sehr wirkungsvolles Vitamin D3-Derivat. Die anderen erfindungsgemässen Produkte zeigen eine geringere, jedoch immer noch wesentliche Bindungsaffinität, die in jedem Falle höher ist als diejenige der entsprechenden Verbindung, welche eine gesättigte Seitenkette enthält, wie sie in natürlichen Metaboliten oder anderen bekannten Analogverbindungen auftritt.
Aufgrund ihrer hohen Bindungsaffinität können die erfindungsgemässen Verbindungen höchst geeignete Ersatzstoffe für die bekannten Metaboliten in der Therapie oder Prophylaxe von Unregelmässigkeiten des Calciumhaushalts sein, wie bei Rachitis, Hypoparathyroidismus, Knochendystrophie, Knochenerweichung oder Osteoporose beim Menschen oder bei verwandten Calciummangel-Erkrankungen (z.B. Milchfieber) bei Tieren. Entsprechend können diese Verbindungen bei der Behandlung von bestimmten bösartigen Erkrankungen, so z.B. bei Leukämie des Menschen, eingesetzt werden. Besonders bevorzugt für die oben angegebenen Anwendungen ist die Analogverbindung, die durch die Struktur (U) im Verfahrensschema I angegeben ist oder die entsprechende 5,6-trans-Verbindung der Struktur (12) oder deren acylierte Derivate. Zweckmässige Gemische der obigen Produkte können ebenfalls in der Human- oder Veterinärmedizin angewendet werden, z.B. die Kombination der Produkte, welche durch die Strukturen (11) und (12) dargestellt sind.
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Zu therapeutischen Zwecken können die Verbindungen nach einem beliebigen herkömmlichen Verabfolgungsweg und in jeder geeigneten Form für das ausgewählte Verabfol-gungsverfahren eingesetzt werden. Die Verbindungen kön-5 nen mit jedem verträglichen und unschädlichen pharmazeutischen Träger formuliert werden in Form von Pillen, Tabletten, Gelatinekapseln oder Suppositorien oder als Lösungen, Emulsionen, Dispersionen oder Suspensionen in unschädlichen Lösungsmitteln oder Ölen, und eine derartige io Formulierung kann ebenfalls andere therapeutisch wirksame und vorteilhafte Bestandteile enthalten, die für die speziellen Anwendungsformen zweckmässig sind. Für Anwendungen gegenüber dem Menschen werden die Verbindungen vorteilhafterweise in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 10 |ig pro Tag 15 verabfolgt, wobei die spezifische Dosis festgesetzt wird nach der speziell verabfolgten Verbindung, der zu behandelnden Krankheit und der Krankheitsentwicklung, dem Zustand und dem Ansprechverhalten des Patienten, wie dem Fachmann auf diesem Gebiet vertraut ist.
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Die vorliegende Verbindung wird in der anschliessenden detaillierten Beschreibung ferner beschrieben, wobei diese Beschreibung lediglich erläuternd ist und die angefügten Ansprüche nicht beschränkt. In dieser Beschreibung wurden die 25 physiko-chemischen Angaben unter Verwendung der beschriebenen Verfahren und Apparate erhalten. Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) wurde durchgeführt mit einem Modell ALC/GPC 204 der Firma Waters Associates unter Verwendung einer Zorbax-Sil-Säule (DuPont) 30 (6,2 mm x 25 cm, Fliessgeschwindigkeit 4 ml/min, 1500 psi).
Die Säulenchromatographie wurde durchgeführt an Silikagel 60, 70-230 mesh ASTM (Merck). Die präparative Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde durchgeführt mit Sili-35 ka 60 PF-254 (20 x 20 cm grosse Platten, 1 mm Silikagel). Die Bestrahlungen wurden durchgeführt unter Verwendung einer Quecksilberbogenlampe des Typs Hanovia 608A36, die mit einem Vycor-Filter ausgerüstet war. Alle Reaktionen werden vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre (z.B. 40 Argon) durchgeführt.
(22Z7 -iß- ( Methoxymethoxy )-5a,8a- ( 4-phenyl-l ,2,-arazol) -cholesta-6,22-dien (2)
Isopentylphosphoniumbromid 45 [(CH3)2CHCH2CH2PPh3Br] (1,67 g, 4,04 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (73 ml) wurde mit n-Butyllithium (1,7 M Lösung in Hexan, 2,42 ml, 4,11 mMol) bei 3-5 °C unter Rühren behandelt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die orange-rot gefärbte Lösung auf 5o 3 °C gekühlt und Aldehyd (V) (1,84 g, 3,36 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (24 ml) wurde zugesetzt. Das farblose Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Der organische Extrakt wurde gewaschen mit 5% 55 HCl, gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser, getrocknet (Na2S04) und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt, welches über eine Säule mit Silikagel gereinigt wurde. Die Eluation mit einem Gemisch von Benzol-Ether (94:6) lieferte das Addukt (2) (1,38 g, 68%) als einen 60 Schaum: NMR § 0,83 (3H, s, 18-H3), 0,89 und 0,91 (6H, jeweils d, J = 6,8 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,97 (3H, d, J = 6,8 Hz, 21-H3), 0,98 (3H, s, 19-H3), 3,30 (IH, dd, J] =4,4 Hz, J2=14 Hz, 9-H), 3,38 (3H, s, OCH3), 4,33 (1H, m, 3-H), 4,70 und 4,81 (2H, ABq, J=6,8 FIz, 0CH,0), 5,21 (2H, br 65 m, 22-H und 23-H), 6,23 und 6,39 (2H, ABq, J = 8,5 Hz, 6-H und 7-H), 7,41 (5H, br m, Ar-H); IR: 1756,1703,1601, 1397, 1046 cm-1; Massenspektrum m/z 601 (M+, <1%, 426 (4), 364 (61), 349 (16), 253 (18), 251 (18), 119 (PhNCO, 100).
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6
( 22Z )-5a,8a-( 4-Phenyl-l ,2-urazol ) cholesta-6,22-dien-3$-ol(3).
Eine Lösung des Adduktes (2) (601 mg, 1 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (523 mg, 2,75 mMol) in einem Gemisch von Methanol (20 ml)-THF (12 ml) wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte Natriumbicarbonatlösung eingegossen und einige Male mit Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchromatographie (Benzol-Ether 70:30 als Eluations-mittel) ergab das Hydroxyaddukt (3) (550 mg, 99%, in Form eines Schaums: NMR 5 0,83 (3H, s,18-H3), 0,89 und 0,91 (6H, jeweils d, J = 6,8 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,95 (3H, s, 19-H,). 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz, 21-H3), 3,16 (1H, dd, J, =4,4 Hz, J2= 14 Hz, 9-H), 4,44 (1H, m, 3-H), 5,22 (2H, br m, 22-H und 23-H), 6,22 und 6,39 (2H, ABq, J = 8,5 Hz, 6-H und 7-H), 7,40 (5H, br m, Ar-H); IR: 3447, 1754, 1700, 1600. 1397 cm~'; Massenspektrum, m/z (557 (M+, <1%), 382 (35), 349 (33), 253 (20), 251 (33), 119 (100), 55 (82).
(22Z)-Cholesta-5,7,22-trien-3ß-ol (4)
Das Addukt (3) (530 mg, 0,96 mMol) wurde in das Dien
(4) überführt durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid (1 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) unter Rückflusstempe-ratur für eine Zeit von 18 Stunden. Nach der herkömmlichen Aufarbeitung wurde das Produkt durch Chromatographie über Silika (Benzol-Ether 94:6 als Eluationsmittel) gereinigt, um das reine Dien (4) (290 mg, 76%) nach Umkristallisation aus Ethanol zu ergeben: Schmelzpunkt 148-151 °C; Md24= - 132 (c = 0,9, CHC13); NMR S 0,66 (3H, s, 18-H3), 0,90 und 0,91 (6H, jeweils d, J = 6,8 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,96 (3H, s, 19-Hj), 0,98 (3H, d, J = 6,9 Hz, 21-H3), 3,64 (1H, m, 3-H), 5,20 (2H, br m, 22-H und 23-H), 5,39 und 5,57 (2H, ABq, J = 6 Hz, 7-H und 6-H); W\m.M 281 nm, IR: 3346, 1463, 1375, 1364, 1067, 1040, 831 cm-', Massenspektrum. m.z 382 (M + , 100), 349 (65), 323 (32), 271 (15), 253 (30).
(5Z, 7E, 22Z)-9,10-Secocholesta-5,7,10(19),22-tetraen-3ß-ol d)
Die Bestrahlung des 5,7-Diens (4) (150 mg, 0,39 mMol), welches sich in Ether (120 ml) und Benzol (30 ml) gelöst befand (entgast mit Argon für 40 Minuten) wurde bei 0 °C für 13 Minuten unter Verwendung einer UV-Lampe und eines Vycor-Filters durchgeführt. Die HPLC (1% 2-Propanol in Hexan) des erhaltenen Gemisches lieferte das Pro vitamin (56,9 mg, 38%) als ein farbloses Öl: NMR 5 0,75 (3H, s, 18-CH3), 0,90 und 0,91 (6H, jeweils d, J = 6,7 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,99 (3H, d, J = 6,8 Hz, 21-H3), 1,64 (3H, s, 19-H3), 3,90 (1H, m, 3-H), 5,20 (2H, br m, 22-H und 23-H), 5,69 und 5,95 (2H, ABq, J = 12 Hz, 7-H und 6-H); UVX.max 261 nm, Xmm 234 nm.
Die thermische Isomerisierung der Provitamin-Zwischenverbindung (56 mg, 0,15 mMol) in unter Rückfluss siedendem Ethanol (3 Stunden) ergab die ölige Vitamin-Analogverbindung (5) (43 mg, 77%) nach der Abtrennung durch HPLC. NMR 5 0,60 (3H, s, 18-H3), 0,89 und 0,90 (6H, jeweils d, J = 6,7 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,97 (3H, d, J = 6,6 Hz, 21-H3), 3,96 (1H, s, 3-H), 4,82 und 5,05 (2H, jeweils schmale Multiplets, 19-H2), 5,20 (2H, br m, 22-H und 23-H), 6,04 und 6,24 (2H, ABq, J = 11,4 Hz, 7-H und 6-H); mamax 265,5 nm, Xmin 228 nm; IR: 3427, 1458, 1379, 1048, 966, 943, 892 cm-1; Massenspektrum, m/z 382 (M+, 21), 349
(5), 271 (8), 253 (14), 136 (100), 118 (82).
1-Hydroxylierung der Verbindung (5)
Frisch umkristallisiertes p-Toluolsulfonylchlorid (50 mg,
0,26 mMol) wurde einer Lösung des Vitamins (5) (50 mg, 0,13 mMol) in wasserfreiem Pyridin (300 fj.1) zugesetzt.'Nach 30 Stunden bei 4 C wurde das Reaktionsgemisch in Eis gesättigte NaHC03 unter Rühren eingegossen. Das Gemisch 5 wurde 15 Minuten gerührt und anschliessend mit Benzol extrahiert. Der organische Extrakt wurde gewaschen mit NaH-C03, gesättigtem Kupfersulfat und Wasser, getrocknet (Na-2S04) und unter vermindertem Druck eingeengt, um das ölige Tosylat (6) zu erhalten. Das rohe Tosylat (6) wurde mit 10 NaHC03 (150 mg) in wasserfreiem Methanol (10 ml) behandelt und das Gemisch wurde 8,5 Stunden bei 55 °C gerührt. Nach dem Abkühlen und dem Einengen auf etwa 2 ml wurde das Gemisch mit Benzol (80 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) und unter vermindertem 15 Druck eingedampft. Die ölige 3,5-Cyclovitamin D-Verbin-dung (7), die so erhalten wurde, war hinreichend rein, um für die folgende Oxidationsstufe ohne jegliche Reinigung eingesetzt zu werden. Zu einer heftig gerührten Suspension von Se02 (5,1 mg, 0,046 mMol) in wasserfreiem CH2C12 (5 ml) 20 wurde tert.-Butylhydroperoxid (16,5 jo.1, 0,118 mMol) zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde wasserfreies Pyridin (50 |il) zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit CH2C12 (3 ml) verdünnt und auf 0 C gekühlt. Das rohe 3,5-Cyclovitaminprodukt (7) in 25 CH2C12 (4,5 ml) wurde sodann zugegeben. Die Reaktion verlief bei 0 °C für 15 Minuten und das Gemisch wurde sodann langsam (30 Minuten) auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde in einen Trenntrichter überführt und mit 30 ml 10%-iger NaOH geschüttelt. Ether (150 ml) 30 wurde zugesetzt und die getrennte organische Phase wurde gewaschen mit 10% NaOH, Wasser und über Na2S04 getrocknet. Die Einengung zur Trockne unter vermindertem Druck ergab einen gelben öligen Rückstand, der über einer Silikagel-TLC-Platte gereinigt wurde durch Entwicklung in 35 einem Gemisch von Hexan-Ethylacetat im Verhältnis von 7:3, um das 1-Hydroxycyclovitaminprodukt zu ergeben (20 mg, 37%): NMR 6 0,59 (3H, s, 18-H3), 0,63 (1H, m, 3-H), 0,89 und 0,90 (6H, jeweils d, J = 6,9 Hz, 26-H3 und 27-Hj), 0,96 (3H, d, J = 6,9 Hz, 21-H3), 3,25 (3H, s, 40 -OCH3), 4,17 (2H, m, 1-H und 6-H), 4,96 (1H, d, J=9,3 Hz, 7-H), 5,1-5,4 (4H, br m, 19-H2, 22-H und 23-H); Massenspektrum, m/z 412 (M+, 26), 380 (48), 339 (22), 269 (28), 245 (20), 135 (100).
Dieses Produkt setzt sich überwiegend zusammen aus der 45 la-Hydroxycyclovitamin D-Verbindung der Struktur (8) und einer geringen Menge des entsprechenden lß-Hydroxy-Epimers (13). Diese Komponenten können in dieser Stufe, sofern es gewünscht wird, getrennt werden, jedoch ist eine derartige Trennung nicht erforderlich.
50 Das gemäss obiger Vorschrift erhaltene 1-Hydroxycyclovitaminprodukt (18 mg) wurde in Eisessig (0,8 ml) erhitzt (55 °C/15 Minuten), das Gemisch wurde neutralisiert (Eis/ gesättigte NaHC03) und mit Benzol und Ether extrahiert, um nach der HPLC (1,5% von 2-Propanol in Hexan als 55 Eluationsmittel)-Trennung die reinen 3 ß-Acetoxy vitamine (9) zu ergeben (6,60 mg, 34%, Eluation bei 42 ml), (10) (4,20 mg, 22%, Eluation bei 50 ml) und (14) (1,44 mg, 7%, Eluation bei 36 ml).
Verbindung (9): NMR 6 0,60 (3H, s, 18-H3), 0,90 und 60 0,92 (6H, jeweils d, J = 7,0 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,97 (3H, d, J = 6,8 Hz, 21-H3), 2,04 (3H, s, -OCOCH3), 4,41 (1H, m, 1-H), 5,02 (1H, schmale Multiplets, 19-H), 5,1-5,4 (4H, br m, 3-, 19-, 22- und 23-H), 6,03 und 6,35 (2H, ABq, J= 11,4 Hz, 7-H und 6-H); UVA,max 254,5 nm, Xmin 227,5 nm; Mas-65 senspektrum, m/z 440 (M+, 10), 380 (72), 362 (7), 269 (31), 251 (12), 135(100), 134(99).
Verbindung (10): NMR S 0,60 (3H, s, 18-H3), 0,90 und 0,91 (6H, jeweils d, J = 7,0 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,97 (3H,
7
667 087
d, J=6,9 Hz, 21-H3), 2,05 (3H, s, -OCOCH3), 4,49 (1H, m, d, J=6,8 Hz, 21-H3), 4,23 (1H, m, 3-H), 4,43 (1H, m, 1-H),
1-H), 5,00 und 5,14 (2H, jeweils schmale Multiplets, 19-H->), 5,00 (IH, schmale Multiplets, 19-H), 5,1-5,4 (3H, br m, 19—,
5,20 (3H, br m, 3-, 22- und 23-H), 5,82 und 6,59 (2H, ABq, 22- und 23-H), 6,02 und 6,39 (2H, ABq, J = 11,4 Hz, 7-H
J = 12,0 Hz, 7-H und 6-H); U VXmax 270 nm, Amin 228 nm; und 6-H); UV Xm.dK 264,5 nm, Xmin 227,5 nm, Massenspek-
Massenspektrum, m/z 440 (M+, 4), 380 (30), 269 (10), 135 5 truniî m/z 393 (M+, 21), 380 (8), 287 (6), 269 (7), 251 (5), 152
(100), 134 (52). (36), 134 (100). Eluationsvolumen 39 ml).
Verbindung (14): NMR 5 0,58 (3H, s, I8-H3), 0,89 und Verbindung (12): NMR S 0,61 (3H, s, I8-H3), 0,89 und
0,90 (6H, jeweils d, J = 6,9 Hz, 26-H, und 27-H,), 0,96 (3H, 0,91 (6H, jeweils d, J = 7,0 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,97 (3H,
d, J=6,9 Hz, 21-Hj), 2,06 (3H, s, -ÖCOCH3), 4,16 (1H, m, d, J = 6,9 Hz, 21-H3), 4,25 (1H, m, 3-H), 4,51 (1H, m, 1-H),
1-H), 4,98 (2H, m, 3-H und 19-H), 5,1-5,4 (3H, br m, 19-, 10 4,98 und 5,13 (2H, jeweils schmale Multiplets, 19-H2), 5, 21
22- und 23-H); UV Ä,m.lx 263 nm, Xm-m 227 nm; Massenspek- (2H, br m, 22-H und 23-H), 5,89 und 6,59 (2H, ABq,
tram m/z 440 (M+, 32), 380 (78), 362 (21), 269 (28), 251 (19), J= 11,5 Hz, 7-H und 6-H);UV 273 nm, lmin 229,5 nm;
135 (100), 134 (82). Massenspektrum, m/z 398 (M+, 17), 380 (4), 287 (5), 269 (5),
251 (4), 152 (29), 134 (100). (Eluationsvolumen 38 ml).
Hydrolyse der 3ß-Acetoxygruppe in den Verbindungen (9), 15 Verbindung (16): NMR 5 0,60 (3H, s, I8-H3), 0,89 und
(10) und (14) 0,91 (6H, jeweils d, J = 7,0 Hz, 26-H3 und 27-Hj), 0,97 (3H,
Jedes der 3ß-Acetoxyderivate (9), (10) und (14) wurde ge- d, J=6,9 Hz, 21-H3), 4,10 (1H, m, 3-H), 4,36 (1H, m, 1-H),
trennt hydrolysiert, wobei das gleiche Verfahren verwendet 5,01 (1H, d, J = 2 Hz, 19-H), 5,1-5,4 (3H, br m, 19-, 22-
wurde. Eine Lösung von 3 ß-Acetoxy vitamin (0,7-6 mg) in und 23-H), 6,06 und 6,45 (2H, ABq, J = 11,3 Hz, 7-H und
Ethanol (0,1 ml) wurde mit 10%-iger KOH in Methanol 20 6-H); UVA,max 262,5 nm, A,min 226,5 nm; Massenspektrum,
(0,8 ml) behandelt und das Gemisch wurde 1 Stunde auf m/z 398 (M + , 20), 380 (19), 269 (11), 251 (10), 152 (100), 134
50 C erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung und der ab- (60). (Eluationsvolumen 32 ml).
schliessenden HPLC-Reinigung (8% von 2-Propanol in He- Wenn es gewünscht wird, können die erfindungsgemäs-
xan als Eluationsmittel) wurden die entsprechenden 1-Hy- sen Verbindungen leicht durch Umkristallisation aus geeig-
droxyvitamine erhalten, nämlich: 25 neten Lösungsmitteln, wie Ether, Hexan, Alkoholen und
Verbindung (JJ_): NMR 5 0,59 (3H, s, I8-H3), 0,89 und Gemischen davon erhalten werden, wie dem Fachmann auf
0,90 (6H, jeweils d, J = 7,0 Hz, 26-H3 und 27-H3), 0,96 (3H, diesem Gebiet klar ist.

Claims (5)

  1. 667 087
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X) und X2 Wasserstoffatome sind.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel IA oder IB
    (IA)
    oder
    (IB),
    worin X, und X2 Wasserstoffatome oder eine Hydroxy-schutzgruppe sind, und worin der Substituent am Kohlenstoffatom 1 die stereochemische a- oder ß-Orientierung aufweisen kann.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X) und/oder X2 Acyl bedeutet.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin mindestens einer der Reste Xi und X2 für Acetyl steht.
    5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel
    • «ö
    6. Verbindung nach Anspruch 5, worin X! und X2 Wasserstoffatome sind.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
    A ^
    8. Verbindung nach Anspruch 7, worin X] und X2 Wasserstoffatome sind.
    9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder deren Gemisch zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Exzipienten enthält.
    10. Ein Cyclovitamin der Formel worin Z einen Niederalkylrest und R Wasserstoff oder Hy-droxy bedeutet, für die Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
  5. 5 BESCHREIBUNG
CH4259/85A 1984-01-30 1985-01-07 In der seitenkette ungesaettigte 1-hydroxyvitamin d-verbindungen. CH667087A5 (de)

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