CH671222A5 - - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG
Die Erfindungsgegenstände sind in den unabhängigen Patentansprüchen definiert.
Die D-Vitamine sind sehr wichtige Mittel zur Kontrolle des Calcium- und Phosphat-Metabolismus bei Tieren und Menschen und werden seit langer Zeit als Diät-Ergänzungsmittel und in der klinischen Praxis verwendet, um ein richtiges Knochenwachstum und eine richtige Knochenentwicklung zu gewährleisten. Es ist nun bekannt, dass die Aktivität in vivo dieser Vitamine, insbesondere von Vitamin D2 und D3, vom Metabolismus zu hydroxylierten Formen abhängt. So unterliegt Vitamin D3 zwei aufeinanderfolgenden Hy-droxylierungsreaktionen in vivo, die zuerst zum 25-Hydroxyvitamin D3 und sodann zum 1,25-Dihydroxyvitamin D3 führen, wobei von der letzteren Verbindung angenommen wird, dass sie für die bekannten vorteilhaften Wirkungen von Vitamin D3 verantwortlich ist. In ähnlicher Weise unterliegt Vitamin D2, welches allgemein als ein Diät-Ergänzungsmittel verwendet wird, einer analogen Hydroxy-lierungsfolge zu seinen aktiven Formen, wobei es zuerst zum 25-Hydroxyvitamin D2 (25-OH-D2) und anschliessend zum 1,25-Dihydro-xyvitamin D2 (l,25-(OH)2D3) umgewandelt wird. Diese Tatsachen sind gefestigt und dem Fachmann bekannt (vgl. beispielsweise Suda et al., «Biochemistry» 8, 3515 [1969] und Jones et al., «Bio-chemistry» 14,1250 [1975]).
Wie die Metaboliten der Vitamin D3-Serie sind die hydroxylierten Formen von Vitamin D2, die zuvor genannt wurden, aufgrund ihrer Wirkungsfähigkeit und anderer vorteilhafter Eigenschaften hocherwünschte Diät-Zusatzmittel oder pharmazeutische Mittel zur Heilung oder Verhinderung von Knochenerkrankungen oder verwandten Erkrankungen, und ihr Wert und ihre mögliche Verwendung wird in den Patenten, welche diese Verbindungen betreffen, beachtet (US-PS 3 585 221 und US-PS 3 880 894).
Während alle Metaboliten von Vitamin D3 durch chemische Synthese hergestellt worden sind, wurde nur wenig Arbeit auf die Herstellung von Vitamin D2-Metaboliten verwendet. Die bekannten Syntheseverfahren für die Metaboliten der D3-Serie (insbesondere insoweit, als sie die Herstellung von Verbindungen betreffen, die in der Seitenkette hydroxyliert sind) sind selbstverständlich allgemein für die Herstellung der entsprechenden Vitamin D2-Metaboliten nicht geeignet, da letztere durch eine Seitenkettenstruktur (d. h. Gegenwart einer Doppelbindung und einer zusätzlichen Methylgruppe) charakterisiert sind, welche ein unterschiedliches synthetisches Herangehen verlangt als dasjenige, welches bei den in der Seitenkette hydroxylierten D3-Verbindungen anwendbar ist.
Zwei Verbindungen, die strukturell dem 25-OH-D2 verwandt sind, wurden hergestellt, nämlich 22-Dehydro-25-hydroxycholecalci-ferol, welches als eine 24-Desmethyl-Analogverbindung von 25-OH-D2 betrachtet werden kann (vgl. US-PS 3 786 062), und 24,25-Dihy-droxyvitamin D2, die 24-Hydroxy-Analogverbindung von 25-OH-D2 (Jones et al., «Biochemistry» 18,1094 [1979]). Jedoch sind die in diesen Berichten vorgeschlagenen synthetischen Verfahren auf die Herstellung von 25-OH-D2 selbst nicht anwendbar. In der Literatur ist keine Synthese der letzteren Verbindung erschienen und, trotz der Erwähnung in der Veröffentlichung von Salmond et al. («Tetrahedron Letters», 1695-1698 [1977], vgl. S. 1697 und Fussnote 11) über die erfolgreiche Herstellung von 25-OH-D2, wurde keine Information über das Gesamtverfahren bis heute veröffentlicht.
Eine neue und bequeme Synthese von in 25-Stellung hydroxylierten Vitamin D2-Verbindungen ist nun entwickelt worden und wird hierin in vollem Umfang beschrieben. Diese Synthese liefert 25-Hy-droxyvitamin D2 (25-OH-D2) und dessen 24-Epimer, 25-Hydroxy-24-epi-vitamin D2 (25-OH-24-epi-D2), welche durch die nachfolgend angegebenen Strukturen charakterisiert sind (worin X, und X2 Wasserstoffatome darstellen und Y eine Methylgruppe bedeutet),
(Formel auf der nächsten Seite)
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x,o
25-OH-D2
25-OH-24-epi-D2
wie auch die entsprechenden Alkyl- oder Aryl-Analogverbindungen, welche durch die obigen Strukturen charakterisiert sind, worin Y einen Alkyl- oder Arylrest darstellt, und die hydroxylgeschützten Derivate dieser Verbindungen, die durch die obigen Strukturen angegeben sind, worin entweder Xt oder X2 oder Xt und X2 Acylreste sind.
Zusätzlich schafft das Verfahren die 5,6-trans-Isomeren der obigen Verbindungen und neue Zwischenverbindungen, die zur Herstellung der 25-OH-D2-Analogverbindungen und/oder der durch Isotope markierten Produkte geeignet sind.
Der Begriff «Acyl», wie er in der Beschreibung oder in den Ansprüchen verwendet wird, bezeichnet einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in allen möglichen isomeren Formen (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl etc.) oder einen aromatischen Acylrest (Aroylrest), wie Benzoyl, die isomeren Methylbenzoyle, die isomeren Nitro- oder Halogenbenzoyle etc., oder einen Dicarbonsäureacylrest mit 2 bis 6 Atomen Kettenlänge, d. h. Acylreste der Art ROOC(CH2)„CO — oder ROOOCH2—O — CH2CO—, worin n Werte zwischen 0 und 4 aufweist und R Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, wie Oxalyl, Malonyl, Succinoyl, Glutaryl, Adipyl und Diglykolyl. Der Begriff «Alkyl» betrifft einen Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in allen möglichen isomeren Formen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl etc., und das Wort «Aryl» bezieht sich auf Phenyl oder einen substituierten Phenylrest, z. B. Alkylphenyl, Methoxyphenyl etc.
Das Gesamtverfahren, welches für die Herstellung der obigen Verbindungen entwickelt wurde, kann in zwei allgemeine Phasen unterteilt werden, nämlich a) Zugabe eines Seitenkettenfragments zu einem geeigneten Steroid-Vorläufer, um ein 5,7-Diensteroid als die Zentral-Zwischenverbindung herzustellen, und b) Überführung dieses 5,7-Diens in die Vitamin D-Struktur unter, sofern dies erforderlich ist, weiterer Modifikation der Seitenkette, um die gewünschten 25-hydroxylierten Verbindungen herzustellen. Dieses allgemeine Schema erlaubt einige Flexibilität in der Auswahl spezieller Ausgangsmaterialien und in der genauen Reihenfolge einzelner Verfahrensstufen, zwei Merkmale, die von bemerkenswertem praktischen Vorteil und Bequemlichkeit sind.
Die Reaktionsfolge, die durch Verfahrensschema I dargestellt ist, zeigt eine Ausführungsform des Gesamtverfahrens, während Verfahrensschema II einige der Wahlmöglichkeiten zeigt, die zur Durchführung der letzten vier Stufen der Synthese offenstehen.
Ausgangsmaterialien für dieses Verfahren sind Steroide 22-Aldehyde, in denen die Doppelbindung(en) am Ring B in geeigneter Weise geschützt sind (ist). Wie im Verfahrensschema I gezeigt wird, sind geeignete Verbindungen beispielsweise PTAD-Dien-geschützter 22-Aldehyd (1) (worin PTAD die dargestellte Phenyltriazolin-3,5-dion-Schutzgruppe bedeutet) oder 3,5-Cyclo-22-aldehyd (4), worin die A5-Doppelbindung über die i-Ether-Bildung geschützt ist. Diese beiden Verbindungen sind bekannte Produkte (vgl. beispielsweise Barton et al., «J. Chem. Soc.» [C], 1968 [1971]; und Heyl et al., US-PS 2 623 052) und beide können durch die Schritte des erfindungsge-mässen Verfahrens in einer im wesentlichen analogen Art hergestellt werden.
Der erste Schritt dieses Verfahrens umfasst die Addition eines geeigneten Seitenkettenfragments.
Verfahrensschema I
Ac
Sulfon A
HO
AcO'
(3)
(7)
ü
(6a)
HO"
HO'
(9)
•4.
(10)
b: (24R)
So liefert die Kondensation von Aldehyd (1) mit einem Sulfonyl-Seitenkettenfragment, wie es im Schema (Sulfon A, weiter unten beschrieben) in Form von dessen Anion vorhanden ist, in einem Ether oder einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel die Hydroxysulfon-Zwischenverbindung (2). Das Anion des Sulfon A-Seitenkettenfrag-ments wird durch Behandlung des Sulfons mit einer starken Base, wie Lithiumdiethylamid, N-Butyllithium oder Ethylmagnesiumbro-
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mid (oder einem ähnlichen Grignard-Reagens), in einem Ether oder Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel hergestellt, und zu dieser Lösung des Sulfonanions wird der Steroidaldehyd (Verbindung (1)) als eine Ether- oder Kohlenwasserstoff-Lösung sodann zugesetzt. Die Reaktion kann vorteilhafterweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden und wird am besten unter einer inerten Atmosphäre bewirkt.
Die analoge Addition von Sulfon A zum Aldehyd (4) schafft die Hydroxysulfon-Zwischenverbindung, die durch Struktur (5) im Verfahrensschema I charakterisiert ist.
Der nächste Schritt umfasst die Abtrennung der Hydroxy- und Phenylsulfonylreste in der Seitenkette unter Bildung der 22(23)-trans-Doppelbindung. So gibt die Behandlung von Verbindung (2) in Methanollösung, die mit NaHP04 gesättigt ist, mit Natriumamalgam unter einer inerten Atmosphäre die Verbindung (3), welche die gewünschte trans-22-Doppelbindung in der Seitenkette aufweist. Die analoge Behandlung der Verbindung (5) ergibt die 22-OlefinVerbindung (6). Wenn es gewünscht wird, kann die 22-Hydroxylgruppe in den Verbindungen (2) oder (5) auch acyliert oder sulfonyliert werden (z. B. mesyliert) vor der Na/Hg-Reduktionsstufe, jedoch wird dieses nicht allgemein erfordert.
Es muss bemerkt werden, dass, wie im Verfahrensschema I dargestellt ist, die Addition des Seitenkettenfragments, Sulfon A, zu den Aldehyden (1) oder (4) nicht die Epimerisierung an dem asymmetrischen Zentrum von Kohlenstoff-20 bewirkt, d. h. die Stereochemie an diesem Zentrum wird beibehalten, wie es erfordert ist. Gewünsch-tenfalls kann' die Beibehaltung der Stereochemie am Kohlenstoff-20 in dieser Stufe der Synthese überprüft werden, indem die Zwischenverbindungen des Typs (3) oder (6) zu den ursprünglichen Aldehyd-Ausgangsmaterialien rücküberführt werden. Beispielsweise führt die Unterwerfung der Verbindung (6) gegenüber einer Ozonolyse unter reduktiver Aufbereitung bei Verwendung von völlig herkömmlichen und Standard-Bedingungen zu dem entsprechenden C-22-Aldehyd, d. h. zum Aldehyd der Struktur (4). Spektroskopischer und chromatographischer Vergleich des durch Ozonolyse erhaltenen Aldehyds mit dem ursprünglichen Ausgangsmaterial bestätigt die Beibehaltung der C-20-Stereochemie.
Der dritte Vorgang des Verfahrens umfasst die Umwandlung dieser Steroide mit geschütztem Ring B zu den gewünschten 5,7-Dien-Zwischenverbindungen (7). Im Falle der PTAD-Dien-geschütz-ten Verbindungen (3) wird diese Umwandlung in einem einzigen Schritt vollzogen, nämlich durch Behandlung von (3) mit einem starken Hydrid-Reduktionsmittel (z. B. LiAlH4) in einem Ether-Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur, wodurch das Dien (7) erhalten wird. Dieses gleiche Material, Verbindung (7), wird aus dem i-Etherderivat (6) in einigen Stufen erzeugt, wovon alle herkömmlich und dem Fachmann bekannt sind. Der i-Ether (6) wird zuerst in Eisessig bei Rückflusstemperatur für etwa 2 Stunden solvolysiert, um das entsprechende 5-En-3-acetatderivat (6a) zu ergeben. Diese Verbindung wird in einer Kohlenwasserstoff-Lösung (z. B. Hexan) bei Rückflusstemperatur vorzugsweise in einer Inertatmosphäre, dann mit einem Bromierungsmittel (z. B. l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydan-toin) über einen Zeitraum von etwa 20 Minuten behandelt, und die erhaltene C-7-Brom-Zwischenverbindung wird direkt durch Auflösung in Xylol und Behandlung mit einer Base (z. B. S-Collidin) bei Rückflusstemperaturen unter einer Inertatmosphäre für etwa 90 Minuten dehydrobromiert. Das erhaltene Produkt, das 5,7-Dien-3-acetat, wird sodann auf dem üblichen Wege isoliert und durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie oder Dünnschichtchromatographie auf Silikagelplatten gereinigt. Einfache Hydrolyse des Acetats (5% KOH in MeOH) liefert dann das 5,7-Dien (7). Dieser Hydrolyseschritt kann jedoch auch ausgelassen werden, da das 5,7-Dien-3-ol (7) oder die entsprechenden 3-O-Acylate für die anschliessenden Verfahrensschritte verwendet werden können. Alle diese 3-0-Acylate sind selbstverständlich auch leicht durch Acylierung von (7) nach herkömmlichen Verfahren zugänglich.
Die Überführung des 5,7-Diens (7) zu den abschliessenden Vitamin D-Produkten umfasst eine Reihenfolge von vier Schritten, wobei die genaue Abfolge nach Bequemlichkeit geändert werden kann. Die im Verfahrensschema I dargestellte Reihenfolge umfasst zuerst die Bestrahlung einer Ether- oder Kohlenwasserstoff-Lösung des 5,7-Diens (7) mit ultravioletter Strahlung, um die Provitamin-Analogverbindung (8) zu ergeben, die durch Erwärmen (50-90° C) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Ethanol, Hexan) einer Isome-risierung zu der Analogverbindung von Vitamin D2 (9) unterliegt. Der nächste Schritt, die Abspaltung der Ketal-Schutzgruppe, ist ein kritischer Schritt, da die Ketalentfernung durch Hydrolyse zum entsprechenden Keto-Derivat (10) ohne Isomerisierung der 22(23)-Doppelbindung zur konjugierten 23(24)-Stellung verlaufen muss. Die Isomerisierung eines ß,8-ungesättigten Ketons zu dem konjugierten a,ß-ungesättigten Keton kann unter Bedingungen der Ketal-hydrolyse leicht auftreten, muss jedoch in diesem Falle vermieden werden, da sie dem Zweck der gesamten synthetischen Abfolge entgegenstehen würde. Im vorliegenden Verfahren wird die Ketalab-trennung durch Erhitzen des Ketals (9) in einem hydroxygruppen-haltigen Lösungsmittel für 1 bis 2 Stunden unter Säurekatalyse bewirkt. (Es ist wünschenswert, den Fortschritt der Reaktion durch periodische chromatographische Analyse des rohen Reaktionsgemisches zu beobachten. Die Analyse durch HPLC ist geeignet und bequem.) Das dadurch als Produkt erhaltene Keton (10) wird sodann in dem letzten Schritt durch ein Grignard-Reagens (ein Alkyl- oder Aryl-Magnesiumhalogenid, z. B. Methylmagnesiumbro-mid in diesem Falle) alkyliert, um die 25-Hydroxyvitamin D2-Verbindung (11) zu ergeben. Die Alkylierung über ein Alkyllithium-Reagens, z. B. Methyllithium, ist ebenfalls wirksam und bequem. Wenn das Seitenkettenfragment, Sulfon A, wie es in der ersten Stufe verwendet wird, racemisch ist, d. h. in einem Gemisch von seinen (R)- und (S)-Enantiomeren vorliegt, wird die Verbindung (11) als ein Gemisch von zwei C-24-Epimeren erhalten, d. h. dem (24S)-Epimer (IIa), welches dem natürlichen Produkt entspricht, und dem (24R)-Epimer (1 lb), welches das 25-OH-24-epi-D2 ist. Diese C-24-Epime-ren werden zweckmässigerweise durch Hochleistungs-Flüssigkeits-chromatographie (HPLC) an einer wirksamen Säule mit mikrozer-kleinertem Silikagel getrennt, um 25-OH-D2 (IIa) und 25-OH-24-epi-D2 (IIb) in reiner Form zu erhalten.
Es muss erwähnt werden, dass bei Verwendung von racemischem Sulfon A als Seitenketten-Ausgangsmaterial die frühen synthetischen Zwischenverbindungen, z. B. (3) (oder (6) und (6a)), wie auch das 5,7-Dien (7) und die nachfolgenden Zwischenverbindungen (8), (9) und (10) ebenfalls als die zwei C-24-Epimeren auftreten. Wenn es gewünscht und zweckmässig ist, kann die Trennung der Epimeren an einer beliebigen dieser Zwischenverbindungs-Stufen durchgeführt werden, und die (24R)- und (24S)-Epimeren können dann getrennt in den verbleibenden Stufen verarbeitet werden, um 25-OH-D2 (IIa) oder 25-OH-24-epi~D2 (IIb) zu ergeben, wie es gewünscht wird. Es ist allgemein zweckmässig, die Trennung in der Stufe der Endprodukte durchzuführen.
Da die Gemische von (24R)- und (24S)-Epimeren auftreten,
wenn das Seitenkettenfragment, Sulfon A, wie es in dem obigen Verfahren verwendet wird, selbst eine racemische Verbindung ist, d. h. als ein enantiomeres Gemisch von (R)- und (S)-Formen vorliegt, ist es auch möglich, falls es gewünscht wird, die Notwendigkeit der Epi-mertrennung durch Verwendung eines optisch aktiven Sulfons A zu umgehen. So führt die Verwendung des (R)-Epimers von Sulfon A in dem vorliegenden Verfahren spezifisch zu 25-OH-D2 (IIa), während die Verwendung des entsprechenden (S)-Epimers von Sulfon A das 25-OH-24-epi-D2 (1 lb) liefert, wie auch natürlich die entsprechenden Zwischenverbindungen in den reinen (24R)- oder (24S)-Formen; die Verwendung eines derart optisch reinen Sulfon-Ausgangsmaterials erfordert keine andere Modifizierung der beschriebenen Verfahrensschritte.
Es ist auch wichtig anzumerken, dass die genaue Abfolge der Schritte zwischen dem 5,7-Dien (7) und den Endprodukten geändert werden kann. Tatsächlich gibt es drei zweckmässige Synthesefolgen, die alle dieselben Schritte, jedoch in unterschiedlicher Abfolge, umfassen. Diese alternativen Folgen sind im Verfahrensschema II ange5
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geben, worin Xi und X2 in den Strukturdarstellungen Wasserstoff oder eine Acylgruppe angeben, wie beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl.
Die erste Folge (durch den Buchstaben A im Verfahrensschema II angegeben), welche vom Dien (7A) (welches, sofern X1 = H ist, dem Dien (7) des Verfahrensschemas I entspricht) zu den Zwischen-verbindungen (8A), (9A) und dem Endprodukt (11) führt, gibt die Reaktionsfolge an, die zuvor erörtert wurde.
Alternativ dazu kann das Ketal im Dien (7A) zuerst hydrolysiert werden (vgl. Folge B im Verfahrensschema II), um das Dien-Keton zu ergeben, welches in dem Schema als (7B) angegeben wird, das nach der Bestrahlung das Provitamin-Keton (8B) ergibt, und die thermische Isomerisierung führt sodann zum Vitamin D2-Keton (10), welches über eine abschliessende Grignard-Reaktion das 25-OH-D2-Epimer (11) ergibt.
In der dritten Reihenfolge (C) wird das 5,7-Dien-Keton (7B) zuerst mit einem Grignard-Reagens umgesetzt, um die 25-Hydroxyl-Zwischenverbindung (7C) zu ergeben, die nach der Bestrahlung das entsprechende 25-OH-Provitamin D2 (8C) ergibt, und eine abschliessende thermische Isomerisierung schafft die 25-OH-D2-Produkte (11).
So unterscheiden sich diese drei Abfolgen lediglich in der genauen Ordnung, in welcher die spezifischen Schritte durchgeführt
20
werden, aber die experimentellen Bedingungen für die einzelnen Schritte sind den zuvor beschriebenen Verfahren analog und entsprechen der Beschreibung, die in den Beispielen in Einzelheiten angegeben ist. Unter den drei alternativen Abfolgen ist die Folge A allgemein bevorzugt aufgrund der Verwendungsfähigkeit der Zwischenverbindungen, wie (9A) und (10) zur Herstellung von anderen Vitamin D2-Analogverbindungen und/oder markierten Derivaten (vgl. die nachfolgende Darstellung).
Für jede dieser Abfolgen kann das 5,7-Dien (7) als die freie Hy-droxylverbindung oder als ihr C-3-Acylat verwendet werden. In Abhängigkeit von der anschliessenden Reaktionsfolge werden die abschliessenden 25-OH-D2-Produkte als die freien Hydroxylverbin-dungen erhalten oder, wenn es gewünscht wird, als die C-3- oder C-25-Acylate oder 3,25-Diacylate. So liefert die Synthese nach der Abfolge A oder B normalerweise die 25-OH-D2-Produkte als die freien Hydroxylverbindungen, da die abschliessende Grignard-Reaktion, die beiden Abfolgen gemeinsam ist, alle Acylgruppen entfernt. Die Reihenfolge C kann verwendet werden, um die 25-OH-D2-Epimeren (11) als die freien Hydroxylverbindungen oder als das 3- oder 25-Monoacylat oder 3,25-Diacylat in Abhängigkeit von der eingesetzten Zwischenverbindung herzustellen. Beispielsweise kann die 5,7-Dien-Zwischenverbindung (7C), die im Verfahrensschema II gezeigt ist, als das 3-Acyl- oder das 25-Acyl- oder das 3,25-Diacylde-rivat verwendet werden, die aus dem 3,25-Diol durch Umsetzung
Verfahrensschema II
30 •
ccVo*,
Verfahrensschema III
60
h-S
u
& Ò Ö
S °
Sulfon A
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mit Acylchlorid- oder Säureanhydrid-Reagenzien nach herkömmlichen Verfahren erhältlich sind. So ergibt die Reaktion der 3,25-Diol-Zwischenverbindung (7C) mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Raumtemperatur das 3-Acetat, und das entsprechende 3,25-Diacetat wird durch weitere Acylierung bei erhöhter Temperatur erhalten; das letztere kann mit verdünnter KOH/MeOH bei Raumtemperatur selektiv hydrolysiert werden, um das 25-Monoacetat zu ergeben. Weitere Umwandlung all derartiger Acyl-Zwischenverbindungen durch die verbleibenden Schritte (zu (8C) und (11)) im Verfahrensschema II führt zu den 25-OH-D2-Epimeren (11) in jeglicher gewünschten acylierten Form.
Die einzelnen 25-OH-D2-Epimeren, 25-OH-D2 (1 la) öder 25-OH-24-epi-D2 (1 lb) werden, wenn sie in den freien Hydroxylformen erhalten werden, auch zweckmässigerweise in der C-3- oder C-25-Stellung oder in beiden Stellungen acyliert durch Umsetzung mit Säurehydriden oder Acylchloriden, wobei herkömmliche Bedingungen verwendet werden. So kann 25-OH-D2 (IIa) acyliert werden, um beispielsweise das 25-OH-D2-3-acetat oder das entsprechende 3,25-Diacetat zu ergeben. Das 3-Monoacetat kann in ähnlicher Weise weiter in C-25-Stellung durch Behandlung mit einem unterschiedlichen Acylierungsmittel weiter acyliert werden oder alternativ dazu kann das 3,25-Diacetat durch eine schwache Base (KOH/MeOH) selektiv hydrolysiert werden, um das 25-Monoacetat zu ergeben, welches nach Wunsch mit einer unterschiedlichen Acylgruppe in der C-3-Stellung erneut acyliert werden kann. Zusätzlich zu Essigsäureanhydrid sind geeignete Acylierungsmittel Propionsäure-, Butter-säure-, Pentansäure- oder Hexansäure-Anhydride oder die entsprechenden Säurechloride oder aromatische Acylierungsmittel, wie die Säurechloride von Benzoesäure oder substituierten Benzoesäuren, oder die Anhydride von Dicarbonsäuren, wie Succinsäure-, Glutar-säure-, Adipinsäure-, Diglykolsäure-Anhydride, oder die Acyl-chloride dieser Dicarbonsäuremonoester.
Zusätzlich zu den Acylaten sind die 5,6-trans-Isomeren von 25-OH-D2 und 25-OH-24-epi-D2 Verbindungen, die aufgrund ihrer bemerkenswerten, dem Vitamin D ähnlichen Wirksamkeit potentiell bei medizinischen Verabfolgungen anwendbar sind. Diese 5,6-trans-Verbindungen werden aus den 5,6-cis-Isomeren (d. h. IIa oder IIb) durch mit Jod katalysierte Isomerisierung nach den Verfahren von Verloop et al., «Ree. Trav. Chim. Pays-Bas» 78,1004 (1969) hergestellt, und die entsprechenden 3- und/oder 25-Acylate werden in entsprechender Weise durch analoge Isomerisierung der entsprechenden 5,6-cis-Acylate oder durch Acylierung der 5,6-trans-25-OH-D-Verbindungen erhalten.
Es ist auch festzustellen, dass die 25-Keto-Zwischenverbindung (d. h. Verbindung (10) im Verfahrensschema I) als ein Substrat für die bequeme Herstellung von 25-OH-D2 oder dessen 24-Epimer in durch Isotopen markierter Form dienen können, nämlich durch Umsetzung des Ketons mit im Handel erhältlichen, durch Isotopen markierten Grignard- oder Methyllithium-Reagenzien, um 25-OH-D2-Verbindungen zu schaffen, die am Kohlenstoff-26 mit 13C, 14C, 2H oder 3H markiert sind.
Ferner dient die Keto-Vitamin D-Verbindung (10) auch als eine geeignete Zwischenverbindung für die Synthese von 25-OH-D2-Analogverbindungen der nachstehend dargestellten Formel (12)
worin Xj und X2 unter Wasserstoff und Acyl ausgewählt sind, und worin Y einen Alkylrest, jedoch nicht die Methylgruppe, oder einen Arylrest darstellt. Diese Verbindungen werden durch Umsetzung des Ketons (10) mit dem entsprechenden Alkyl- oder Aryl-Grignard-5 oder Alkyl- oder Aryllithium-Reagens hergestellt. Beispielsweise führt die Behandlung des Ketons (10) mit Ethylmagnesiumjodid zu dem obigen Produkt (12), worin Xx =X2=H ist und Y=Ethyl ist; eine ähnliche Behandlung des Ketons (10) mit Isopropylmagnesium-bromid oder Phenylmagnesiumbromid ergibt die entsprechenden 25-10 OH-D2-Verwandten der obigen Struktur (12), worin Y=Isopropyl bzw. Phenyl ist, und andere Alkyl-Analogverbindungen der Struktur (12), z. B., worin Y für Propyl, Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, Pentyl steht, werden durch analoge Reaktionen hergestellt. Die Acylierung dieser Produkte durch die oben erörterten Verfahren liefert die C-3-15 oder C-25-O-Acylate oder 3,25-Di-O-acylate, und die Isomerisierung der 5,6-Doppelbindung nach dem Verfahren von Verloop et al., welches zuvor zitiert wurde, ergibt die 5,6-trans-Isomeren der Verbindungen der Struktur (12) und/oder deren Acylate.
Da die Verbindungen, in denen Y ein höheres Homologes von 20 Methyl ist, im allgemeinen mehr lipophil sind, wird erwartet, dass die Alkyl- oder Aryl-Analogverbindungen, die durch die obige Sturktur (12) angegeben sind oder deren 5,6-trans-Isomere eine Anwendbarkeit bei Verabfolgungen besitzen, wo ein grösseres Mass an lipophilem Charakter gewünscht ist.
25 Das benötigte Seitenkettenfragment, Sulfon A, wird selbst nach dem Verfahren, welches im Verfahrensschema III dargestellt ist, hergestellt. Diese Synthese geht direkt auf ihr Ziel zu und umfasst als einen ersten Schritt die Umsetzung des im Handel erhältlichen 4-Hy-droxy-3-methylbutan-2-ons mit p-Toluolsulfonylchlorid, um den 30 entsprechenden Toluolsulfonylester zu bilden. Dieses Produkt wird sodann mit Thiophenol in Gegenwart einer Base (z. B. Kalium-tert.-butylat) behandelt, wodurch die Toluolsulfonylgruppe verdrängt und der entsprechende Phenylthioether gebildet wird. Im nächsten Schritt wird die Ketongruppe durch Reaktion mit Ethylenglykol 35 unter Säurekatalyse als das Ethylenketal geschützt, wobei herkömmliche Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind, eingesetzt werden. Die Oxidation dieses Produkts mit einer Persäure (z. B. Per-benzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure) in einer Halogenkohlen-wasserstolf-Lösung (z. B. CH2C12) liefert dann das gewünschte 40 Sulfon, das markierte Sulfon A, wie im Verfahrensschema III dargestellt ist.
Wenn das Sulfon A in der optisch aktiven Form gewünscht ist, d. h. als das reine (R)- oder (S)-Epimer, ist es sachdienlich, optisch aktive Ausgangsmaterialien zu verwenden, wie beispielsweise das 45 Ethylenketal von (3R)-4-Hydroxy-3-methylbutan-2-on oder das Ethylenketal von (3S)-4-Hydroxy-3-methylbutan-2-on. Jedes dieser Ethylenlcetale wird sodann über die geeigneten Stufen des Verfahrensschemas III weiterverarbeitet, nämlich a) Tosylierung, b) Phe-nylsulfid-Bildung und c) Persäure-Oxidation, um aus dem (R)-Ke-50 tal-Ausgangsmaterial das (S)-Enantiomer von Sulfon A und aus dem (S)-Ketal das (R)-Enantiomer von Sulfon A zu ergeben. Die (R)- und (S)-Ketal-Ausgangsmaterialien werden selbst zweckmässigerweise aus handelsüblich zugänglichem racemischen a-Methyl-acetoacetatethylester (Ethyl-2-methyl-3-oxobutonat) gemäss folgen-55 der Beschreibung erhalten: Der Ketoester wird in den Ethylen-Ketalester durch Umsetzung mit Ethylenglykol unter Säurekatalyse nach herkömmlichen Verfahren überführt und die Esterfunktion wird sodann reduziert (LiAlH4 in Ether), um den racemischen Ketalalkohol (2,2-Ethylendioxy-3-methylbutan-4-ol) zu ergeben. 60 Die Aufspaltung des racemischen Gemisches wird durch Überführung in ein Gemisch von Diastereomeren (durch Umsetzung der Alkoholfunktion mit einem optisch aktiven Acylierungsmittel), die sodann getrennt werden, durchgeführt. Beispielsweise kann der Alkohol in das entsprechende a-Methoxy-a-trifluormethylphenyl-65 acetylderivat (oder ein ähnliches, optisch aktives Acylat) durch Umsetzung in Pyridin-Lösung mit einem Chlorid der optisch aktiven (+)a-Methoxy-a-trifluormethylphenylessigsäure überführt werden (nach den Verfahren von beispielsweise Dale et al., «J. Org. Chem.»
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34, 2543 [1961]; Eguchi et al., «Proc. Nati. Acad. Sci. USA» 78, 6579 [1981]); dieses Gemisch von diastereomeren Acylderivaten ist nun durch HPLC oder ähnliche chromatographische Verfahren in seine beiden Komponenten aufspaltbar, nämlich das Acylat des (R)-Enantiomers und das Acylat des (S)-Enantiomers. Die Abtrennung der Acylgruppe in jeder Verbindung durch Basenhydrolyse unter Standardbedingungen liefert dann das Ethylenketal von (3R)-4-Hydroxy-3-methylbutan-2-on und das Ethylenketal von (3S)-4-Hydroxy-3-methylbutan-2-on, die dann getrennt zu dem entsprechenden Sulfon A-Enantiomer gemäss der obigen Beschreibung weiterverarbeitet werden. Wenn es gewünscht wird, können optisch aktive Hydroxybutanon-Zwischenverbindungen, d. h. (3R)-4-Hydroxy-3-methylbutan-2-on und (3S)-4-Hydroxy-3-methylbutan-
2-on, ebenfalls aus natürlich auftretenden, optisch aktiven Substraten hergestellt werden. So wird durch Umsetzung der bekannten (S)-
3-Hydroxy-2-methylpropanonsäure (ß-Hydroxyisobuttersäure) mit Methyllithium das (3S)-4-Hydroxy-3-methylbutan-2-on erhalten; und das entsprechende (3R)-Hydroxybutanon kann aus derselben (S)-Hydroxyisobuttersäure durch Transposition der Funktionen, d. h. Umwandlung der Hydroxymethylgruppe zu einer Methylke-tonfunktion und Reduktion der Säure zum Alkohol, nach offensichtlichen und herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die anschliessenden erläuternden Beispiele beschrieben. In diesen Beispielen verweisen die Zahlenangaben, die spezifische Produkte kennzeichnen (z. B. Verbindungen (1), (2), (3) etc. in den Beispielen 1 bis 12 oder Verbindungen (7A), (8B), (8C) etc. in den Beispielen 13 und 14), auf die so gezählten Strukturen in den Verfahrensschemata I oder II.
Beispiel 1:
Der C-22-Aldehyd (1) wird durch Abbau von Ergosterolacetat (in welchem das Diensystem des Rings B durch Diels-Alder-Addition von 4-Phenyl-l,2,4-triazolin-3,5-dion geschützt wurde) nach dem Verfahren von Barton et al. (supra) erhalten. Der i-Etheralde-hyd (4) wird aus Stigmasterol nach dem Verfahren gemäss US-PS 2 623 052 erhalten.
Beispiel 2:
Synthese des Seitenkettenfragments (Sulfon A )
Eine Lösung von 4-Hydroxy-3-methylbutan-2-on (12,75 g; 0,125 Mol) in Pyridin (100 ml) wird unter Rühren mit p-Toluolsul-fonylchlorid (p-TsCl) (33,25 g; 0,175 Mol) in Portionen versetzt und nach 14stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Wasser geschüttet und mit CH2C12 extrahiert. Der Extrakt wird einige Male mit wässeriger CuS04-Lösung und Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt das rohe Tosylat, welches direkt für die nächste Reaktion verwendet wird.
Thiophenol (14 g), welches in DMF (100 ml) gelöst ist, wird mit tert.-BuOK (14 g) behandelt. Diesem Reagens wird das Tosylat zugesetzt und nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird das Gemisch in Wasser geschüttet und mit CH2C12 extrahiert. Der Extrakt wird mit wässeriger Na2C03-Lösung und Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Die Abdampfung des Lösungsmittels ergibt einen öligen Rückstand, der durch Säulenchromatographie mit Sili-kagel gereinigt wird. Reines Phenylsulfid wird mit Benzol eluiert (Ausbeute 15g).
Diesem Phenylsulfid-Derivat (15 g) in Benzol (100 ml) werden Ethylenglykol (6 g) und p-TsOH (20 mg) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird unter einer Dean-Stark-Falle für 3 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wird es mit Na2C03-Lösung und Wasser extrahiert, anschliessend getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft. Das Produkt, das gewünschte Ketal, ist chromatographisch homogen und kann in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Das rohe Ketal in Dichlormethan-(250 ml)-Lösung wird mit m-Chlorperbenzoesäure (m-CPBA) (80-85%, 27 g, in Portionen zugesetzt) behandelt, während die Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb von 30° C gehalten wird. Nach der Zugabe des Reagens wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur unter gelegentlichem Schütteln stehenlassen. Wenn die Reaktion vollständig abgelaufen ist (etwa 1,5 Stunden), werden die aromatischen Säuren durch Extraktion mit wässerigem NH3 entfernt und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergibt das ölige Sulfon (Sulfon A) in im wesentlichen quantitativer Ausbeute (19 g). Das Produkt ist im wesentlichen rein (homogen nach TLC) und kann ohne jegliche weitere Reinigung verwendet werden.
'H-NMR 8: 1,18 (d, J = 7Hz, 3H, CH3-CH-), 1,19 (s, 3H, CH3-C-), 3,84 (m, 4H, Ketal-H), 7,3-7,6 und 7,6-7,9 (m, 3H + 2H, aromatische Protonen).
IR Vmaxr: 1305,1147,1082 cm-1.
Massenspektrum, m/z (rei. Intensität): 255 (M+-Me, 21), 184 (66), 87 (92), 43 (100).
Beispiel 3:
Kupplung von Sulfon A an Aldehyd (1): Hydroxysulfon (2) und Olefin (3)
Ein Grignard-Reagens wird aus Magnesium (535 mg; 22,22 mMol) und Ethylbromid in Ether (10 ml) hergestellt und die heftig gerührte Lösung wird mit Sulfon A (6 g; 2,22 mMol) in Benzol (6 ml) behandelt. Der gebildete Niederschlag wird mit einem Spatel zermahlen, das Rühren wird fortgesetzt und nach 15 Minuten wird der Aldehyd (1) (2,0 g) in Benzol (10 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, anschliessend in wässerige (NH4)2S04-Lösung geschüttet und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht ergibt nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen und Abdampfen einen öligen Rückstand, der über Silikagel Chromatographien wird. In den Benzol-Ether-Fraktionen (8:2) wird überschüssiges Sulfon rückgewonnen (4,5 g); die Eluierung mit Benzol-Ether (3:1) ergibt nicht umgesetzten Aldehyd (1) (1,0 g); die Reaktionsprodukte (2) werden mit Ethylacetat eluiert.
Das rohe Gemisch der Steroiden a-Hydroxysulfone (2) wird in Methanol (200 ml), welches mit Na2HP04 gesättigt ist, gelöst. Na-• triumamalgam (5,65%, 15 g) wird zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird für 15 Stunden bei 4° C gerührt.
Nach Beendigung der Na/Hg-Reduktion wird Quecksilber durch Filtrieren entfernt und Methanol wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, Wasser wird zugesetzt und das organische Material wird mit Benzol extrahiert. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand über eine Silikagelsäule chromatographiert. Die Eluierung mit Benzol-Ether (1:4) ergibt Verbindung (3) als einen farblosen Schaum.
!H-NMR 8: 0,80 (s, 18-H), 0,97 (s, 19-H), 1,22 (s, 26-H), 3,93 (m, 4H, Ketal-H), 4,44 (m, IH, 3-H), 5,25-5,45 (m, 2H, 22-H und 23-H), 6,23 und 6,39 (Dubletts, J = 8Hz, 2 x IH, 7-H und 6-H), 7,25-7,45 (m, 5H, -C6H5).
ÏR v™c'3: 3603 (O-H), 1749,1692 (C = 0), 1406,1038 cm-1.
Massenspektrum, m/z: 440 (M+-Triazolin, 24), 87 (100).
(Um die Ausbeute zu erhöhen, kann nicht umgesetzter Aldehyd (1), der oben rückgewonnen wurde, durch die Sulfon-Addition rückgeführt werden, und die erhaltenen a-Hydroxysulfone (2) werden dann, wie oben angegeben wurde, mit Natriumamalgam in gepuffertem Methanol behandelt, um zusätzliches Olefin (3) zur Verfügung zu stellen. Die obigen Reaktionen werden vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon, durchgeführt.)
Beispiel 4:
Kupplung von Sulfon A an Aldehyd (4): Hydroxysulfon (5) und Olefin (6)
Ein Grignard-Reagens wird aus Magnesium (75 mg; 3,1 mMol) und Ethylbromid in Ether (10 ml) hergestellt. Der Lösung von Ethylmagnesiumbromid wird unter Rühren Sulfon A (891 mg; 3,3 mMol) in Benzol (5 ml) zugesetzt. Nach 15minütigem Rühren der erhaltenen Suspension bei Raumtemperatur wird eine Lösung
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des Aldehyds (4) (290 mg) in Benzol (5 ml) zugesetzt. Die Reaktion wird 2,5 Stunden fortgesetzt, anschliessend mit gesättigter (NH4)2S04-Lösung (5 ml) abgeschreckt und mit Ether verdünnt. Die abgetrennte organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand, der (5) enthält,
wird mit Essigsäureanhydrid (2 ml) und Pyridin (2 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden stehenlassen, in Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit einer wässerigen Lösung von CuS04 und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt (das Acetat von (5)) wird in Methanol, welches mit Na2HP04 gesättigt ist, gelöst und Natriumamalgam (5,65%, 8 g) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 4° C gerührt. Nach der Umsetzung wird Quecksilber durch Filtrieren entfernt, Methanol wird eingedampft und Wasser und Benzol werden zugesetzt, um den Rückstand zu lösen. Die Benzolschicht wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird über Silikagel chromatographiert. Die Eluierung mit Benzol-Ether-Gemisch (93:7) liefert die Verbindung (6) (206 mg; 54%).
1H-NMR 8: 0,74 (s, 18-H), 1,04 (s, 19-H), 1,25 (s, 26-H), 2,78 (m, IH, 6-H), 3,34 (s, 3H, -OCH3), 3,97 (m, 4H, Ketal-H), 5,25-5,45 (m, 2H, 22-H und 23-H).
IR 3470 (O-H), 1095 cm"1.
Massenspektrum, m/z (rei. Intensität): 456 (M+, 1), 441 (M+-Me, 45), 87 (100).
Es soll angemerkt werden, dass der oben beschriebene Acylie-rungsschritt nicht wesentlich ist und gegebenenfalls ausgelassen werden kann; d. h. das Hydroxysulfon (5) kann direkt der Na/Hg-Reduktion zugeführt werden, wie im Beispiel 3. Die obigen Reaktionen werden vorzugsweise unter einer Inertatmosphäre, z. B. Argon, durchgeführt.
Beispiel S.Entfernung der PTAD-Schutzgruppe: 5,7-Dien (7)
Ein Gemisch der Verbindung (3) (1 g) und von Lithiumaluminiumhydrid (1,8 g) in THF (120 ml) wird unter Rückfluss 10 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Reagens mit einigen Wassertropfen zerstört und das Gemisch wird über wasserfreiem MgS04 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird abgedampft, um farbloses kristallines Material zu ergeben. Das rohe Dien (7) wird wiederholt aus Ethanol umkristallisiert; die ersten und zweiten Ausbeuten ergeben zusammen 415 mg von (7). Die Mutterlauge wird über eine Silikagelsäule chromatographiert, um mit Ben-zol-Ether (7:3) zusätzliche 120 mg (7) zu ergeben; Gesamtausbeute 535 mg (79%); Schmelzpunkt 132-134° C (aus Ethanol).
'H-NMR 5:0,63 (s, 18-H), 0,95 (s, 19-H), 1,23 (s, 26-H), 3,63 (m, IH, 3-H), 3,95 (m, 4H, Ketal-H), 5,20-5,50 (m, 3H, 22-H, 23-H und 7-H), 5,57 (m, 1H, 6-H).
IR\S: 3430 (O-H), 1063,1038 cm-'.
Massenspektrum, m/z (rei. Intensität): 440 (M+, 50), 407 (M+-HzO-Me, 11), 87(100).
UV ^SH: 282 nm (s = 11.000).
Beispiel 6:
Bestrahlung der Verbindung (7): Provitamin-Analogverbindung (8)
Eine Lösung des Diens (7) (50 mg) in 150 ml Benzol-Ether (1:4) wird auf Eis gekühlt und mit Argon für 20 Minuten von Sauerstoff befreit. Das Reaktionsgemisch wird unter Argonatmosphäre für 18 Minuten mit einer Quecksilber-Bogenlampe (Hanovia SA-1), die mit einem Vycor-Filter ausgerüstet ist, bestrahlt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird durch HPLC chromatographiert (6,2 mm x 25 cm mikrozerkleinertes Silikagel, 4 ml/min, 1400 psi) und mit 2% 2-Propanol in Hexan eluiert, um 22 mg (44%) Provitamin (8) zu ergeben.
'H-NMR 5: 0,73 (s, 18-H), 1,24 (s, 26-H), 1,64 (s, 19-H), 3,96 (m, 5H, Ketal-H und 3-H), 5,35 (m, 2H, 22-H und 23-H), 5,50 (m, IH, 9-H), 5,69 und 5,94 (Dubletts, J = 11,5Hz, 2 x 1H, 6-H und 7-H).
UV *SH: 263 nm (g = 8.900).
Beispiel 7:
Isomerisierung von (8) zu der Vitamin-Analogverbindung (9)
Das Provitamin (8) (22 mg) wird in Ethanol (40 ml) gelöst und 150 Minuten unter Rückfluss erhitzt (Argonatmosphäre). Das Produkt wird durch HPLC gereinigt, um 18 mg (82%) des reinen Vitamins (9) zu ergeben.
1 H-NMR 5: 0,75 (s, 18-H), 1,24 (s, 26-H), 3,94 (m, 5H, Ketal-H und 3-H), 4,81 und 5,04 (2 schmal m, 2 x 1H, 19(Z)- und 19(E)-H), 5,33 (m, 2H, 22-H und 23-H), 6,03 (d, J = 11Hz, 1H, 7-H), 6,22 (d, J = 11Hz, 1H, 6-H).
Massenspektrum, m/z (rei. Intensität): 440 (M+, 17), 87 (100).
UV C°H: 265 nm (s = 17.000).
Beispiel 8:
Hydrolyse des Ketals: Keto-Vitamin D2-Analogverbindung ( 10)
Der Lösung der Verbindung (9) (18 mg) in Ethanol (35 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (7,5 mg) in Wasser (1 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss 90 Minuten erhitzt. (Der Reaktionsverlauf wird durch HPLC beobachtet.) Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand wird in Benzol gelöst und mit Wasser extrahiert. Die Benzol-Lösung wird getrocknet (wasserfreies MgS04) und eingedampft, um das Produkt (10) (16 mg; 99%) zu ergeben.
1 H-NMR 8:0,57 (s, 18-H), 1,04 (d, J = 7Hz, 21-H), 1,13 (d, J = 7Hz, 28-H), 2,12 (s, 3H, 26-H), 3,10 (m, IH, 24-H), 3,96 (m, 1H, 3-H), 4,82 nnd 5,05 (2 schmal m, 2 x 1H, 19(Z)- und 19(E)-H), 5,2-5,5 (m, 2H, 22-H und 23-H), 6,03 (d, J = 11,5Hz, 1H, 7-H), 6,22 (d, J = 11,5Hz, 1H, 6-H).
IRvmaxC,3:3596 (O-H), 1709 cm-1 (C=0).
Massenspektrum, m/z (rei. Intensität): 396 (M+, 41), 363 (M+-H20-Me, 13), 271 (M+-Seitenkette, 16), 253 (M+-Seitenkette-H20, 23), 136 (100), 118 (95).
UV \®°H: 265 nm (s = 17.900).
Beispiel 9:
Reaktion des Ketons (10) mit Methylmagnesiumjodid: 25-0H-D2 (IIa) und dessen Epimer (IIb)
Ein Grignard-Reagens wird aus Magnesium (240 mg) und Me-thyljodid in wasserfreiem Ether (20 ml) hergestellt. Zu einem Zehntel dieser Lösung (2 ml; 0,5M-Lösung von CH3MgJ) wird Keton (10) (16 mg; 0,04 mMol) in Ether (2 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden unter einer Inertatmosphäre gerührt, sodann mit wässeriger Lösung von NH4C1 abgeschreckt, mit Benzol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der rohe Produkt wird zuerst durch Säulenchromatographie mit Silikagel (Eluierung mit 20% Ether in Benzol) gereinigt und das Gemisch von (IIa) und (IIb) (16 mg; 96%), welches dadurch erhalten wird, wird sodann wiederholt über eine HPLC-Säule unter Verwendung von 2% 2-Propanol in Hexan als Eluationsmittel chromatographiert, um die 24-Stereoisomeren, 24-epi-25-OH-D2 (IIb) und 25-OH-D2 (IIa) zu trennen. Chromatographie und erneute Chromatographie jedes Stereoisomers ergibt 4 mg an (IIb) (gesammelt bei 68 ml), 4 mg (1 la) (gesammelt bei 74 ml) und 7 mg des Gemisches von beiden Epimeren. Die Behandlung von 2 mg des Epimergemi-sches mit überschüssigem Essigsäureanhydrid in Pyridin-Lösung bei Raumtemperatur über Nacht und anschliessender Standard-Aufar-beitung ergibt die entsprechenden 3-O-Acetate.
25-OH-D2 (1 la): [a]i>5 + 56,8° C (C = 0,2 in EtOH).
1 H-NMR 8:0,57 (s, 18-H), 1,00 (d, J = 7Hz, 28-H), 1,04 (d, J = 7Hz, 21-H), 1,15 und 1,17 (2 Singletts, 26-H und 27-H), 3,95 (m, 1H, 3-H), 4,82 und 5,05 (2 schmal m, 2 x 1H, 19(Z)- und 19(E)-H), 5,23-5,43 (m, 2H, 22-H und 23-H), 6,05 und 6,22 (2 Dubletts, J = 11Hz, 2 x 1H, 7-H und 6-H).
IR v™r: 3401 (O-H), 1645, 1631 (C=C), 971 cm"' (trans-C=C).
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Massenspektrum, m/z (rei. Intensität): 412 (M+, 63), 394 (M+-H20,10), 379 (M+-H20-Me, 23), 271 (M+-Seitenkette, 37), 253 (M+-Seitenkette-H20, 43), 136 (100), 118 (86), 59 (99). UV 265 nm (s = 17.950).
24-epi-25-OH-D2 (IIb): [ctg + 50,7°C (C = 0,2 in EtOH). 'H-NMR 8: 0,57 (s, 18-H), 0,99 (d, J = 7Hz, 28-H), 1,03 (d,
J = 7Hz, 21-H), 1,14 und 1,16 (2 Singletts, 26-H und 27-H), 3,94 (m, 1H, 3-H), 4,82 und 5,03 (2 schmal m, 2 x 1H, 19(Z)- und 19(E)-H), 5,20-5,40 (m, 2H, 22-H und 23-H), 6,04 und 6,22 (2 Dubletts, J = 11Hz, 2 x 1H, 7-H und 6-H).
IR v^: 3401 (O-H), 1643,1630 (C=C), 971 cm"1 (trans-C=C).
Massenspektrum, m/z (rei. Intensität): 412 (M+, 62), 394 (M+-H20,12), 379 (M+-H20-Me, 31), 271 (M+-Seitenkette, 44), 253 (M+-Seitenkette-H20, 55), 136 (110), 118 (67), 59 (38). UV 265 nm (s = 17.300).
Es soll angemerkt werden, dass vom reinen Provitamin (7) die weitere Synthese (d. h. die Bestrahlungs-, Isomerisierungs-, Deketali-sierungs- und Grignard-Reaktions-Schritte) ohne chromatographische Reinigung irgendeiner Zwischenverbindung durchgeführt werden kann. Die sorgfältige Säulenchromatographie über Silikagel vor der endgültigen Trennung durch HPLC entfernt alle Nebenprodukte.
Durch Umsetzung von 25-OH-D2 (IIa) mit jedem der folgenden Acylierungsreagenzien, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhyd'rid, Benzoylchlorid und Succinsäureanhydrid unter herkömmlichen Bedingungen, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
25-OH-D2-3-Acetat 25-OH-D2-3,25-Diacetat 25-OH-D2-3-Propionat 25-OH-D2-3,25-Dipropionat 25-OH-D2-3-Benzoat 25-OH-D2-3,25-Dibenzoat 25-OH-D2-3-Hemisuccinat
Durch Umsetzung von 25-OH-24-epi-D2 (IIb) mit Essigsäureanhydrid oder Benzoylchlorid oder Diglykolsäureanhydrid unter milden herkömmlichen Bedingungen werden die folgenden Verbindungen erhalten:
25-OH-24-epi-D2-3,25-Diacetat
25-OH-24-epi-D2-3-Benzoat
25-OH-24-epi-D2-3-Hemidiglykolat
Beispiel 10:
Durch Kupplung des Aldehyds (1) mit optisch aktivem (R)-Sulfon A der Struktur rung nach den in den Beispielen 6 und 7 angegebenen Bedingungen werden nacheinander die Provitamin D-Verbindung (8) und die Vitamin D-Verbindung (9), welche die (24S)-Konfiguration aufweist, erhalten. Die Hydrolyse der so erhaltenen Verbindung (9) 5 nach den Bedingungen gemäss Beispiel 8 schafft die (24S)-Ketovit-amin D-Verbindung (10) und aus diesem Produkt wird durch eine Grignard-Reaktion gemäss Beispiel 9 25-OH-D2 (Struktur (IIa) im Verfahrensschema I) erhalten.
Beispiel 11:
Unter Verwendung des optisch aktiven (S)-Sulfons A mit der Struktur
0 il
PhS II 0
und anschliessender Na/Hg-Reduktion des Produkts gemäss den Bedingungen des Experiments, die im Beispiel 3 beschrieben sind, wird Verbindung (3) erhalten, welche die (24S)-Konfiguration in der Seitenkette aufweist, wie durch die Struktur gezeigt wird, und die Behandlung dieses Produkts mit LiAlH4 gemäss den Bedingungen im Beispiel 5 liefert das 5,7-Dien (7), welches die (24S)-Seitenkettenkonfiguration aufweist; durch Bestrahlung dieses Produkts und anschliessende thermische Isomerisie-
in den im Beispiel 3 beschriebenen Reaktionen wird die Verbindung (3) erhalten, welche die (24R)-Seitenkettenstruktur gemäss nachfolgender Darstellung aufweist
25
30
und die Reduktion dieses Produkts nach den Bedingungen des Beispiels 5 liefert das 5,7-Dien (7), welches die (24R)-Konfiguration aufweist. Die Bestrahlung von (24R)-(7) nach Beispiel 6 ergibt die Provitamin D-Analogverbindung (8) mit der (24R)-Konfiguration, 35 und durch die nachfolgende thermische Isomerisierung nach den Bedingungen gemäss Beispiel 7 wird die Vitamin D-Verbindung (9) erhalten, welche die (24R)-Seitenkettenstruktur aufweist. Die Ketalhy-drolyse nach den Bedingungen des Beispiels 8 ergibt dann das (24R)-25-Ketovitamin D (10), und durch eine Reaktion dieses Produkts 40 mit einem Methyl-Grignard-Reagens nach den Bedingungen des Beispiels 9 wird das 25-Hydroxy-24-epi-vitamin D2 (Struktur (IIb) im Verfahrensschema I) erhalten.
Beispiel 12:
4J Herstellungen von 5,6-trans-Verbindungen
25-OH-D2 (Verbindung (IIa)) wird in Ether, der einen Tropfen Pyridin enthält, gelöst und mit einer Lösung von Jod in Hexan (ca. 0,5 mg/ml) für 15 Minuten behandelt. Die Zugabe einer wässerigen Lösung von Natriumthiosulfat, Abtrennung der organischen so Phase und Eindampfung der Lösungsmittel ergibt einen Rückstand, aus dem das gewünschte 25-Hydroxy-5,6-trans-vitamin D2 durch HPLC isoliert wird, wobei eine Silikagelsäule mit mikrozerkleiner-tem Silikagel und 2% 2-Propanol in Hexan als Eluationsmittel verwendet werden.
55 Nach dem gleichen Verfahren wird aus 25-Hydroxy-24-epi-D2 das entsprechende trans-Isomer erhalten, nämlich 25-Hydroxy-5,6-trans-24-epi-D2.
Aus 25-OH-D2-3-Acetat wird 25-OH-5,6-trans-D2-3-Acetat erhalten, und aus 25-OH-24-epi-D2-3-Acetat wird 25-OH-5,6-trans-60 24-epi-D2-3-Acetat durch Anwendung des oben beschriebenen Iso-merisierungsvorganges erhalten.
Die Acylierung von 25-OH-5,6-trans-D2 oder 25-OH-5,6-trans-24-epi-D2 unter herkömmlichen Bedingungen liefert die entsprechenden Acylate, wie beispielsweise: 65 25-OH-5,6-trans-D2-3-Acetat
25-OH-5,6-trans-D2-3,25-Diacetat
25-OH-5,6-trans-D2-3-Benzoat
25-OH-5,6-trans-D2-3-Acetat-25-benzoat
671 222
12
25-OH-5,6-trans-24-epi-D2-3-Acetat
25-OH-5,6-trans-24-epi-D2-3,25-Dibenzoat
Beispiel 13:
Die Hydrolyse von 5,7-Dien-25-ketal (Verbindung (7A), worin Xj =H) unter Einsatz der im Beispiel 8 beschriebenen Bedingungen ergibt 3ß-Hydroxy-24-methyl-27-norcholesta-5,7,22-trien-25-on (Verbindung (7B), worin X, =H). Die Bestrahlung dieses Produkts unter Bedingungen, die denjenigen von Beispiel 6 analog sind, ergibt die 25-Keto-Provitamin D2-Analogverbindung, die durch Struktur (8B) (worin Xj =H) charakterisiert ist. Erhitzen von (8B) in einer Ethanol-Lösung gemäss den Bedingungen von Beispiel 7 liefert das 25-Keto-Vitamin D2-Produkt (Verbindung (10), worin Xj =H).
Beispiel 14:
Die Umsetzung von 3ß-Hydroxy-24-methyl-27-norcholesta-5,7,22-trien-25-on (Verbindung (7B), worin Xx =H), wie es im Beispiel 13 erhalten wurde, mit Methylmagnesiumbromid gemäss den Bedingungen im Beispiel 9 ergibt 24-Methylcholesta-5,7,22-trien-3ß,25-diol (Verbindung (7C), worin X, =X2=H). Die Bestrahlung dieses Produkts unter den Bedingungen nach Beispiel 6 ergibt 25-Hydroxy-Provitamin D2-Produkt, welches durch die Struktur (8C) (worin Xx =X2=H) charakterisiert ist. Die thermische Isomerisierung dieses Provitamins unter Verwendung der Bedingungen aus Beispiel 7 liefert die 25-Hydroxyvitamin D2-Verbindung (11) (worin X1=X2=H).
Die Verarbeitung von 24-Methylcholesta-5,7,22-trien-3ß,25-diol-3,25-diacetat (Verbindung (7C), worin Xx = X2=Acetyl) über diese Reaktionsstufen unter Einschluss von Bestrahlung und thermischer
Isomerisierung nach den Bedingungen der Beispiele 6 bzw. 7 ergibt die 25-OH-D2-3,25-Diacetatepimeren (Verbindung (11), worin Xj =X2 = Acetyl).
5 Beispiel 15:
Unter Einsatz von Bedingungen, die denjenigen nach Beispiel 9 analog sind, wird Magnesium mit den folgenden Halogeniden umgesetzt: Ethyljodid, Propyljodid, Isopropylbromid, Butylbromid, sek.-Butyljodid, Isobutyljodid, Pentyljodid und Phenylbromid, um die io entsprechenden Grignard-Verbindungen zu erhalten.
Durch Umsetzung jedes dieser Reagenzien mit Keton (10) durch Verfahren, welche denjenigen von Beispiel 9 analog sind, können die folgenden Produkte erhalten werden :
Verbindung (12), worin Xt =X2 =H, Y=Ethyl, 15 Verbindung (12), worin Xt =X2 =H, Y=Propyl,
Verbindung (12), worin Xx =X2 =H, Y=Isopropyl,
Verbindung (12), worin Xx =X2 =H, Y=Butyl,
Verbindung (12), worin Xi =X2 = H, Y=sek.-Butyl,
Verbindung (12), worin Xx =X2=H, Y=Isobutyl, 20 Verbindung (12), worin Xj =X2=H, Y=Pentyl,
Verbindung (12), worin Xx =X2=H, Y=Phenyl.
Durch Umsetzung des Ketons (10) mit durch Isotope markierten Methyl-Grignard-Reagenzien, nämlich 13CH3MgJ, 14CH3MgJ, C2H3MgJ, C3H3MgJ, unter Bedingungen, die denjenigen von Bei-25 spiel 9 analog sind, werden die folgenden Produkte erhalten: Verbindung (12), worin Y = 13CH3, Xx =X2=H,
Verbindung (12), worin Y=14CH3, X, =X2=H,
Verbindung (12), worin Y=C2H3, X1 =X3 =H,
Verbindung (12), worin Y=C3H3, X1 =X2 =H, 30 gekennzeichnet durch Isotopen-Substitution in der Methylgruppe von Kohlenstoff-26 des Moleküls.
Claims (22)
1
den nachfolgenden Schritten unterworfen wird:
a) Säure-katalysierte Hydrolyse zur Entfernung der Ketalschutzgruppe,
b) Alkylierung des schutzgruppenfreien Ketons mit einem Reagens der Formel YMg—Hai oder YLi, worin Y eine Alkyl- oder Arylgruppe und Hai Chlor, Brom oder Jod ist,
c) Bestrahlung mit ultraviolettem Licht, um das entsprechende Provitamin-D zu erhalten,
d) Isomerisierung des Provitamin-D in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100° C, und e) Acylierung einer oder beider der freien Hydroxygruppen nach Schritt b).
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel, worin X! Wasserstoff oder Acyl, X2 Wasserstoff und Y ein Alkyl- oder Arylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein 5,7-Diensteroid der Formel
. den nachfolgenden Schritten unterworfen wird:
a) Bestrahlung mit ultraviolettem Licht, um das entsprechende Provitamin-D zu erhalten,
b) Isipmerisierung des Provitamin-D in. einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100° C, wodurch eine Verbindung der Formel erhalten wird,
c) Säure-katalysierte Hydrolyse zur Entfernung der Ketalschutz-gruppe,
d) Alkylierung des ungeschützten Ketons mit einem Reagens der Formel YMg—Hai oder YLi, worin Y einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet und Hai Chlor, Brom oder Jod ist, in beliebiger Reihenfolge, mit der Massgabe, dass Schritt a) Schritt b) und Schritt c) Schritt d) vorangeht.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel worin Xj und X2 Wasserstoff oder Acyl und Y ein Alkyl- oder Aryl-rest ist, mit der Massgabe, dass, wenn X! und X2 beide Wasserstoff bedeuten oder wenn X! für Acyl und X2 für Wasserstoff steht, Y nicht isotopunmarkiertes Methyl bedeutet.
3
'3
ist, worin Xj Wasserstoff oder Acyl bedeutet, für die Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel, worin Xj Wasserstoff oder Acyl, X2 Wasserstoff und Y ein Alkyl- oder Arylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
4
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel, worin X! Acyl, X2 Wasserstoff und 20 Y ein Alkyl- oder Arylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
35 der Solvolyse unterwirft, die erhaltene Verbindung der Formel worin Xx Acyl bedeutet, bromiert, die bromierte Verbindung dehy-50 drobromiert und das erhaltene 5,7-Diensteroid dem Verfahren gemäss Anspruch 2 unterwirft.
5
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das 5,7-Diensteroid folgenden Schritten unterworfen wird:
ss — Säure-katalysierte Hydrolyse zur Entfernung der Ketal-schutzgruppe,
— Bestrahlung des ungeschützten Ketons mit ultraviolettem Licht zur Herstellung des entsprechenden Provitamin-D,
— Isomerisieren des Provitamin-D in einem inerten Lösungs-60 mittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100° C, und
— Alkylieren des erhaltenen Isomers mit einem Reagens der Formel YMg-Hai oder YLi.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das 5,7-Diensteroid ein einzelnes Epimer ist.
65
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel, worin Xa Wasserstoff oder Acyl, X2 Wasserstoff und Y ein Alkyl- oder Arylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Isomer der Formel
I 1
worin X1 Wasserstoff oder Acyl ist, einer Säure-katalysierten Hydrolyse zur Entfernung der Ketalschutzgruppe und das ungeschützte Keton der Alkylierung mit einem Reagens der Formel YMg—Hai oder YLi unterworfen wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 3, 5, 6 oder 7,
dadurch gekennzeichnet, dass X1 und X2 Wasserstoff darstellen und Y eine Methylgruppe ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel, in der X! und/oder X2 Acyl ist und Y ein Alkyl- oder Arylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung derselben Formel, in der X: und/oder X2 Wasserstoff bedeutet, acyliert.
10
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin Xx Wasserstoff oder Acyl bedeutet und X2 für Acyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass ein 5,7-Diensteroid der Formel
X
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel, worin Xj und X2 Wasserstoff und Y ein Alkyl- oder Arylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
OCH 3
671222
der Solvolyse unterwirft, die erhaltene Verbindung der Formel x^
worin Xj Acyl bedeutet, bromiert, die bromierte Verbindung dehy-drobromiert, die dehydrobromierte Verbindung zu einer Verbindung, in der Xj Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert und das erhaltene 5,7-Diensteroid dem Verfahren gemäss Anspruch 2 unterwirft.
12. Verbindungen der Formel dadurch gekennzeichnet, dass N ein Steroidkern der Formel
X
Ph oder
OCH
13. Verbindungen der Formel worin Xj Wasserstoff oder Acyl ist, und R
•OX.,
'0
V
bedeutet, worin X2 Wasserstoff oder Acyl ist, und Y einen Alkyl-oder Arylrest bedeutet, für die Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1.
14. Verbindungen nach Anspruch 13, worin Xj und X2 Wasserstoff oder Acetyl sind und Y eine Methylgruppe bedeutet.
15. Verbindungen der Formel
R
Xl°
worin Xj Wasserstoff oder Acyl ist und worin R wie im Anspruch 13 definiert ist, für die Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1.
15
15 worin Xj Wasserstoff oder Acyl bedeutet, einer Hydridreduktion unterwirft und das erhaltene 5,7-Diensteroid dem Verfahren gemäss Anspruch 2 unterwirft.
16. Verbindungen nach Anspruch 15, worin Xt und X2 Wasserstoff oder Acetyl sind und Y eine Methylgruppe bedeutet.
17. Verbindungen nach Anspruch 15, worin R den Rest bedeutet und Xt Wasserstoff, Acetyl oder Benzoyl darstellt.
18. Verbindungen nach Anspruch 15, worin R den Rest bedeutet und X1 Wasserstoff, Acetyl oder Benzoyl ist.
19. Verbindungen nach Anspruch 15, worin Xj unter Acetyl, Benzoyl, Succinyl und Diglykolyl ausgewählt ist, und X2 unter Acetyl, Benzoyl, Succinyl und Diglykolyl ausgewählt ist und Y eine Methylgruppe darstellt.
20. Verbindungen der Formel
OX.
OX
worin Xj und X2 Wasserstoff oder Acyl und Y einen Alkyl- oder Arylrest, jedoch nicht Methyl, wenn Xt und X2 Wasserstoff sind, bedeuten.
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
671 222
21. Verbindungen nach einem der Ansprüche 12 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass das asymmetrische Zentrum am Kohlenstoff in 24-Stellung die (R)-Konfiguration aufweist.
22. Verbindungen nach einem der Ansprüche 12 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass das asymmetrische Zentrum am Kohlenstoff in 24-Stellung die (S)-Konfiguration aufweist.
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