CH667094A5 - Substituierte 7-oxomitosane. - Google Patents
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Classifications
-
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Description
BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Mitosananaloge, die eine Disulfidgruppe enthalten, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen sind Mitomycin-A-Analoge, worin die 7-Alkoxygruppe einen organischen Substitu-enten trägt, welcher eine Disulfidgruppe einschliesst. Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Mitomycin A und Derivaten davon zur Verfügung. Mitomycin A ist ein Antibiotikum anerkannter Nützlichkeit, und die 7-0-substituierten Mitosananalogen davon haben einen ähnlichen Verwendungszweck.
Nomenklatur: Der systematische Name nach «Chemical Abstract» für Mitomycin A auf Basis der kürzlich erfolgten Revision ist (Shirhata et al., «J. Am. Chem. Soc.», 105, 7199 [1983]):
[laS-(laß,8ß,8aa,8bß)]-8-[((Aminocarbonyl)oxy)methyl]-. 6,8a-dimethoxy-1,1 a,2,8,8a,8b-hexahydro-5-methylari-zino[2',3',3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dion wonach das Azirinopyrroloindolringsystem wie folgt numeriert ist:
worin R1, R3, R4, Alki und Alk2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Ar den organischen Rest eines diazotierbaren, aromatischen Amins bedeuten, unter den Reaktionsbedingungen eines inerten, organischen Lösungsmittels bei 0-60 ° C umgesetzt wird. 65
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Triazen der Formel VI l-[2-(3-Nitro-2-pyrodyldi-thio)-ethyl]-3-(4-methylphenyl)triazenist.
"Chemical Abstracts"
667 094
4
Ein triviales Nomenklatursystem, welches in der Mitomy-cinliteratur eine weite Verbreitung gefunden hat, identifiziert das vorstehende Ringsystem einschliesslich einiger der charakteristischen Substituenten von Mitomycinen als Mitosan.
10
Gemäss diesem System ist Mitomycin A 7,9a-Dimethoxy-mitosan und Mitomycin C ist 7-Amino-9a-methoxymitosan. Was die stereochemische Konfiguration der Produkte der vorliegenden Erfindung betrifft, ist beabsichtigt, dass, wenn sie durch den Stammnamen «Mitosan» oder durch die Strukturformel gezeichnet sind, ihre stereochemische Konfiguration die gleiche wie diejenige von Mitomycin A oder C ist.
Mitomycin C ist ein fermentativ hergestelltes Antibiotikum und ist gegenwärtig unter Bewilligung der «Food and Drug Administration» im Verkauf für die Therapie des disseminierten Adenocarcinoms des Magens oder der Pancreas, in geprüften Kombinationen mit anderen bewilligten chemotherapeutischen Mitteln und als Linderungsmittel, wenn andere Modalitäten keinen Erfolg zeigten (Mutamycin®, Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13221, «Physicians' Desk Reference», 37. Ausg., 1983, S. 747-748). Mitomycin C und seine Herstellung durch Fermentation ist Gegenstand der US-PS 3 660 578, erteilt am 2. Mai 1972, unter Beanspruchung der Priorität früherer Anmeldungen einschliesslich einer Anmeldung, die in Japan am 6. April 1957 eingereicht worden ist.
Die Strukturen von Mitomycin A, B, C und von Porfiro-mycin wurden erstmals von J.S. Webb et al. von der Abteilung Lederle Laboratories Dicision American Cyanamid Company in «J. Am. Chem. Soc.», 84,3185-3187 (1962), publiziert. Eine der chemischen Umwandlungen, welche in dieser Strukturstudie im Zusammenhang mit Mitomycin A und Mitomycin C verwendet wurde, war die Umwandlung des ersteren, 7,9a-Dimethoxymitosan, durch Umsetzen mit Ammoniak zum letzteren, 7-Amino-9a-methoxymitosan. Die Verdrängung der 7-Methoxygruppe von Mitomycin A hat sich als eine Reaktion von beträchtlichem Interesse erwiesen bei der Herstellung des antitumoraktiven Derivates von Mitomycin C. Kürzlich sind die stereochemischen Konfigurationen der Stellungen 1, la, 8a und 8b entsprechend der vorstehenden Angaben gemäss der «Chemical Abstracts»-Nomen-klatur gezeigt worden (Shirhata et al., «J. Am. Chem. Soc.», 105, 7199-7200 [1983]). Die frühere Literatur bezieht sich auf das Enantiomere.
Die folgenden Artikel und Patente beziehen sich unter anderem auf die Umwandlung von Mitomycin A zu einem 7-substituierten Aminomitomycin-C-Derivat, welches eine Antitumoraktivität aufweist. Der Gegenstand dieser For-5 schungsarbeiten war es, Derivate herzustellen, welche aktiver und insbesondere weniger toxisch als Mitomycin C sind:
Matsui et al., «J. Antibiotics», XXI, 189-198 (1968);
Konishita et al., «J. Med. Chem.», 14,103-109 (1971);
Iyengar et al., «J. Med. Chem.», 24,975-981 (1981); io Iyengar, Sami, Remers und Bradner «Abstracts of Papers», 183rd Annual Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, März 1982, «Abstract Nr. MEDI 72»;
Cosulich et al., US-PS 3 332 944, erteilt am 25. Juli 1967; i5 Matsui et al., US-PS 3 420 846, erteilt am 7. Januar 1969;
Matsui et al., US-PS 3 450 705, erteilt am 17. Juni 1969;
Matsui et al., US-PS 3 514 452, erteilt am 26. Mai 1970;
Nakano et al., US-PS 4 231 936, erteilt am 4. November 1980;
20 Remers, US-PS 4 268 676, erteilt am 19. Mai 1981.
Die folgenden Patentanmeldungen beziehen sich auf die Herstellung von 7-substituierten Aminomytin-C-Derivaten, in welchen der Substituent eine Disulfidbindung enthält.
Kono et al., europäische Patentanmeldung Nr. 116 208 25 (1984);
Vyas et al., GB-A-2 140 799 (1984).
Die 7-Alkoxy-substituierten Mitosane, welche dem Mitomycin A strukturell verwandt sind, stellen gemäss einem Artikel von Urakawa et al., «J. Antibiotics», 23, S. 804-809 (1980) 30 nützliche Antibiotika dar, welche sich bei Versuchen mit experimentellen Tiertumoren aktiv zeigten.
Mitomcyin C ist das Hauptmitomycin, welches durch Fermentation hergestellt wird, und ist die kommerziell erhältliche Form. Die übliche Technik für die Umwandlung von 35 Mitomycin C in Mitomycin A weist eine Anzahl von Unzulänglichkeiten auf. Die Hydrolyse von Mitomycin C im entsprechenden 7-Hydroxy-9a-methoxy-mitosan und die anschliessende Methylierung dieser Substanz erfordert Dia-zomethan, welches bei der Handhabung im industriellen 40 Massstab eine sehr gefährliche Substanz ist, und das 7-Hydroxy-Zwischenprodukt ist sehr unstabil (Matsui et al., «J. Antibiotics», XXI, 189-198 [1968]). Ein Versuch zur Vermeidung dieser Schwierigkeiten umfasst die Verwendung von 7-Acyloxymitosanen (Kyowa Hakko Kogyo KK, JP-PS J5 45 6073-085, Farmdoc Nr. 56227 D/31). Die Alkoholyse von Mitomycin A, wie von Urakawa et al. in «J. Antibiotics», 23, S. 804-809 (1980), beschrieben, ist nur auf die Herstellung derjenigen spezifischen 7-Alkoxy-Strukturtypen beschränkt, deren Alkoholausgangsmaterial sich als erhältlich und reaktiv so erwies.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Mitomy-cin-A-Analogen der Formel I
worin R2 eine organische Gruppe, nämlich die Strukturkom-65 ponente eines organischen Thiols der Formel R2SH ist, wobei R2 R3-Alki- oder R4 bedeutet. Alternativ können diese Verbindungen ebenfalls durch die Formeln II und III gemäss Patentanspruch 1 definiert werden. Die Bedeutungen der
5
667 094
Symbole R1, R3, R4, Alki und Alk2 sind im Patentanspruch 1 angegeben.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Inhibitoren von experimentellen Tiertumoren. Insbesondere sind die Substanzen der Beispiele 17,20 und 21-34 neue Verbindungen. Sie werden in ähnlicher Weise wie Mitomycin C verwendet. Die eingesetzten Dosen werden entsprechend dem Verhältnis ihrer Toxizität zur Toxizität von Mitomycin C eingestellt. In Fällen, worin die neue Verbindung weniger toxisch ist, wird eine höhere Dosis verwendet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das neue Verfahren zur Herstellung der Mitosane der Formeln II und III. In diesem Verfahren wird ein Mitosan der Formel
CH.
I-R-
mit einem Triazen der Formel V oder VI
Ar-N = N-NH-Alkî-SS-Alki-R3 V
Ar-N = x N-NH-Alkî-SS-R4 VI
umgesetzt, worin R1, R3, R4, Alki und Alk2 wie oben definiert sind und Ar den organischen Rest eines diazotierbaren aromatischen Amins bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls das nachstehende Verfahren zur Herstellung der Mitosane der Formeln II und III. Dieses Verfahren umfasst das Umsetzen eines Thiols der Formeln VII oder VIII
R3AlkiSH R4SH VII VIII
mit einem Mitosanderivat der Formel
NO.
OCH
(Ib)
i-R'
CH
\
Die Disulfidmitosane der Formel Ib werden durch das hier beschriebene Triazen-Verfahren hergestellt. Im speziellen ist die Herstellung des Mitosans der Formel Ib, worin Alka Ethylen ist und R1 Wasserstoff bedeutet in Beispiel 20 und in der parallelen US-Anmeldung Nr. 646 888, eingereicht am 4. September 1984, beschrieben.
Die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke «Niederalkyl», «Niederalkoxy» und «Niederalkanoyl» bedeuten (wenn nicht an entsprechender Stelle ausdrücklich anders angegeben) gerade- oder verzweigtketti-ges Alkyl, Alkoxy oder Alkanoyl mit 1-6 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl usw. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1-4 C-Atome und besonders bevorzugt 1-2 C-Atome. Wenn an entsprechender Stelle nicht anders angegeben, bedeutet der in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendete Ausdruck
«Halogen» Chlor, Fluor, Brom und Jod. Der Ausdruck «nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz» bedeutet Salze der Verbindungen der Formeln I und II mit jeder nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base. Solche Säuren sind wohl bekannt und umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Benzoesäure, Methan-sulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Kamphersulfonsäure, Lävulinsäure und dergleichen. Solche Basen sind wohlbekannt und umfassen z.B. nichttoxische, metallische Salze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsalze und Salze mit nichttoxischen Aminen, z.B. Trialkyla-mine, Procain, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin und N-Methylpiperidin. Die Salze werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Das neue Verfahren der vorliegenden Erfindung, welches l-substituierte-3-aryltriazene verwendet, kann ebenfalls zur Herstellung von Verbindungen der Formeln II oder III verwendet werden, indem ein Mitosan der Formel IV mit einem Triazen der Formel V oder VI, wie im nachstehenden Schema
2 dargestellt, umgesetzt wird.
I-R"
CH
IV
Ar-N=N-NH-Alk,-SS-Alk, -R3
V 1
+ > II oder III
or Ar-N=N-NH-Alk2-SS-R4
VI
worin R1, R3, R4, Alki und Alk2 wie vorstehend definiert sind und Ar den organischen Rest eines diazotierbaren aromatischen Amines bedeutet.
Aryltriazine der Formeln V oder VI können in ähnlicher Weise hergestellt werden, wie oben für die Herstellung der Aryltriazene der Formel VI beschrieben, wobei die verwendeten Alkylamine durch Aminodisulfide der Formel XII
R2-SS-Alk2NH2 (XII)
ersetzt werden, welche alterNativ durch die Formeln XIII und XIV beschrieben werden
R3-Alk.-SS-Alk2NH2 und R4-SS-Alk2NH2
XIII XIV
Aminodisulfide der Formeln XIII und XIV sind bekannte Verbindungen und können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können sie durch Umsetzung eine zweckmässigen Thiols R3AlkiSH oder R4SH mit einem Buntesalz der Formel XV
NH2Alk2SSO>Na XV)
oder mit einem Sulfenylthiocarbonat der Formel
O
II
NH2Alk2SSCOCH3 (XVI)
erhalten werden.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 094
6
Klayman et al., «J. Org. Chem.», 29, S. 3737-3738 (1964), haben folgende Verbindungen nach der Bunte-Salz-Methode hergestellt:
2-Aminoethyl-n-butyl-disulfid 2-Aminoethyl-n-hexyl-disulfid 2-Aminoethyl-n-octyl-disulfid 2-Aminoethyl-n-dexyl-disulfid 2-Aminoethyl-phenyl-disulfid 2-Aminoethyl-benzyl-disulfid
Methanol hat sich als bevorzugtes Reaktionslösungsmittel für die Umsetzung des Buntesalzes mit dem Thiol erwiesen. Die Reaktionstemperaturen von 0 bis 10 °C zeigten sich bei Verwendung dieses Lösungsmittels als bevorzugt. Mit anderen Lösungsmitteln waren höhere Temperaturen notwendig. Der Hauptnachteil dieses Verfahrens ist die Bildung des symmetrischen Disulfides als Nebenprodukt, vermutlich als Resultat einer Disproportionierung des gewünschten, gemischten Disulfides.
Die gemischten Disulfidausgangsmaterialien der Formeln XIII und XIV werden vorzugsweise hergestellt über die Reaktion eines zweckmässigen Thiols mit einem Sulfenylthio-carbonat der Formel XVI. Dies ist die Methode von S J. Brois et al., «J. Am. Chem. Soc.», 92,7629-7631 (1970). Typischerweise umfasst dieses Herstellungsverfahren die Zugabe des Thiols zu einer Methanollösung von Amino-alkylsulfenylthio-carbonat der Formel XVI und den Ablauf der Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0-25 °C. Die Reaktionszeiten variieren vom im wesentlichen augenblicklich bis einige Stunden, je nach dem besonderen eingesetzten Thiol. Der Fortschritt der Reaktion kann verfolgt werden, indem die Gegenwart des unreagierten Thiols im Reaktionsgefäss bestimmt wird. Wenn die Reaktion träge ist, kann ein kataly-tischer Anteil Triethylamin als Reaktionsbeschleuniger zugesetzt werden.
Die 1-(substituierten Disulfid)-3-aryltriazene der Formeln V oder VI werden durch Umsetzung von Aminodisulfiden der Formel XII mit Aryldiazoniumsalzen in ähnlicher Weise wie oben beschrieben für die Herstellung von Aryltriazenen der Formel VI erhalten. Jedes Arylamin mit 6-12 C-Atomen, welches leicht ein Diazoniumsalz bildet, kann als Quelle für den Arylteil des 1,3-disubstituierten Triazens verwendet werden. Einige Beispiele der auf diese Weise hergestellten Disulfid-triazene, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind l-(2-Acetamidoethyldithi'o)ethyl)-3-(4-methylphenyl)tria-zen;
l-(2-(3-Nitro-2-pyridyldithio)ethyl)-3-(4-methylphe-nyl)triazen.
Nachstehend sind einige zweckmässige Triazenausgangs-materialien der Formeln V und VI für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung angeführt.
l-(2-(3-Nitro-2-pyridyldithio)ethyl)-3-(4-chlorphenyl)tria-zen;
l-(2-(3-Nitro-2-pyridyldithio)propyl)-3-(4-methylphe-nyl)triazen ;
1 -(2-(2-Pyridyldithio)ethyl)-3-(4-methylphenyl)triazen ; 1 -(2-(Phenyldithio)ethyl)-3-(4-methylphenyl)triazen ; 1 -(2-(Butyldithio)ethyl)-3-(4-methylphenyl)triazen ; l-(2-(4-Methoxyphenyldithio)ethyl)-3-(4-methylphe-nyl)triazen;
l-(2-(4-Nitrophenyldithio)ethyl)-3-(4-methylphenyl)tria-zen;
l-(2-((2-Benzoylaminoethyl)dithio)ethyl)-3-(4-methylphe-nyl)-triazen;
l-(2-(4-Chlor-2-naphthyldithio)ethyl)-3-(4-methylphenyl)-triazen;
l-(2-Cyclopropylmethyldithio)ethyl)-3-(4-methylphe-nyl)triazen;
l-(2-((2-Phenoxyethyl)dithio)ethyl)-3-(4-methylphe-nyl)triazen.
5 In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein weiteres Verfahren für die Herstellung der Disulfidmitosane der Formel Ia vorgeschlagen worin die organische Gruppe R2 von einem organischen Thiol der Formel R2SH abgeleitet ist, wobei R2 die Bedeutung 20 R3Alki oder R4 hat, worin R3, R4 und Alki die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Zur Herstellung der Disulfidmitosane der Formel Ia wird vorzugsweise 9a-Methoxy-7-(2-(3-nitro-2-pyridyldithio)-ethoxy)mitosan der Formel XVII verwendet, wobei ein Thiol-25 austauschverfahren mit einem zweckmässigen organischen Thiol der Formel R2SH gemäss Reaktionsschema 3 durchgeführt wird. Die treibende Kraft hinter der Bildung der Disul-fide der Formel Ia ist die Stabilität des Nebenproduktes, nämlich des 3-Nitro-2-mercaptopyridins, welches ausschliess-3o lieh aus Thion XVIII existiert.
Schema 3
+ R SH >
50
O
R2-SS-CH2CH2Q
55
Ia
XVIII
Wenn die Herstellung von Mitosanen der Formeln II oder III, worin Alla von Ethylen verschieden ist, wie Trimethyl-ethylen oder Propylen gewünscht wird, kann alternativ ein zweckmässiges Triazen der Formel V oder VI in einem Verfahren verwendet werden, wie dies im Schema 2 dargestellt wird, wobei ein Disulfidmitosan der Formel Ib erhalten wird,
MO.
(Ib)
och
CH
I-R'
worin Alk2 und R1 wie oben definiert sind.
Es werden hier zwei Syntheseverfahren für die Herstellung von lipophilen wie auch hydrophilen Mitosanen der Formel Ia angegeben. Das Verfahren A wird für die Herstellung von entweder lipophilen oder mässig löslichen Disulfi-den der Formel Ia verwendet, während das Verfahren B für wasserlösliche Disulfide der Formel Ia verwendet wird, welches vorzugsweise als Natriumsalz oder in zwitterionischer Form isoliert wird. Vorzugsweise wird mindestens ein Äquivalent des Mercaptans R2SH pro Äquivalent Mitosan der Formel XVII verwendet und die Reaktion kann in Gegenwart von einem Äquivalent Base pro Äquivalent Mercaptan R2SH durchgeführt werden. Bevorzugte Basen sind die tertiären Amine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpi-peridin, Pyridin, 2,6-Lutidin und die anorganischen Basen, z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumbicar-bonat. Zweckmässige inerte Lösungsmittel für die Reaktion des Ausgangsmaterials der Formel XVII und R2SH sind die niederen Alkanole, die Niederalkylester niederer Alkancar-bonsäuren, niedere aliphatische Ketone, cyclische aliphatische Ether, niedere polyhalogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe und Wasser. Die organischen Lösungsmittel enthalten bis zu 8 C-Atome, diese sind jedoch mit Siedetemperaturen mit weniger als 100 °C bevorzugt. Spezifische bevorzugte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Methanol, Aceton, Wasser und Mischungen davon. Die Reaktion kann bei Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung oder bis 60 °C durchgeführt werden. Es wird bevorzugt, die Reaktion bei Zimmertemperatur oder darunter durchzuführen, z.B. im Bereich von 0-25 ° C.
Die vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen und Vorsichtsmassnahmen sind für die Herstellung anderer Disulfidmitosane der Formel Ia und Ib gemäss dem allgemeinen, im Schema 3 dargestellten Verfahren anwendbar.
Nachstehend folgt eine Aufzählung von repräsentativen Thiolen der Formel R3AlkiSH oder R4SH, welche über die Reaktion mit dem Buntesalz XV oder dem Sulfenylthiocarbo-nat XVI zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln XIII und XIV umgewandelt werden können, welche anschliessend in die erfindungsgemässen Produkte übergeführt werden können. Im Falle der bevorzugten Ausführungsform können die repräsentativen Thiole in einer Reaktion mit Mitosanen der Formel Ia oder Ib eingesetzt werden, um die erfindungsgemässen Verbindungen herzustellen. Die einzigen Beschränkungen in der Methodik der vorliegenden Erfindung bestehen in der Verwendung von Thiolen, welche terminale, primäre Alkylamine enthalten, welche zu einer Mischung von Produkten führen können und die Verwendung von heteroaromatischen Thiolen, welche nicht mit den Verbindungen der Formel Ia oder Ib reagieren können.
667 094
hsch3
hsch2ch3
hsch2ch2ch3
hsch(ch3)2
hs(ch2)3ch3
hs-ch-ch-ch,
\ £ i
CH3
hsch2ch (ch3)2
ch,
I 3
hs-c-ch,
in3
HS<]
HS
HS
hs hs-ch
2
hs-ch2-ch=ch2
7
5
to
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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667 094
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r1 = h, ch3
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r1 = h, ch3
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667 094
12
Die Nützlichkeit der Verbindungen der Formel I für antioneoplastische therapeutische Methoden wird durch die In-vivo-Screening-Verfahren demonstriert, worin die Verbindungen in variierenden Dosisanteilen an Mäuse verabreicht wurden, welchen eine P-388-Leukämie oder ein B16-Mela-nom induziert worden war.
Es wird angenommen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen in einer ähnlichen Weise aufweisen, wie dies für die natürlich vorkommenden Mitomy-cine beobachtet wurde; die erfindungsgemässen Verbindungen sind demzufolge möglicherweise nützlich als therapeutische Mittel für die Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Mensch und Tier.
Aktivität gegen die murine Leukämie P-388
Tabelle I enthält die Resultate von Laboratorientests mit CDFi-Mäusen, welchen intraperitoneal ein Tumorinokulum von 106-Asciteszellen der murinen Leukämie P-388 implantiert wurde und welche mit verschiedenen Dosen entweder einer Testverbindung der Formeln I oder II oder mit Mitomycin C behandelt wurden. Die Verbindungen wurden durch intraperitoneale Injektion verabreicht. Gruppen von 6 Mäusen wurden für jeden Dosisanteil verwendet und mit einer einzigen Dosis der Verbindung am Tag nach der Inokulation behandelt. Eine Gruppe von 10 mit Salzlösung behandelten Kontrollmäusen wurde von jeder Serie von Experimenten umfasst. In einem 30-Tage-Protokoll wurde die mittlere Überlebenszeit in Tagen, welche für jede Mäusegruppe bestimmt wurde, und die Anzahl der Überlebenden am Ende der 30-Tage-Periode aufgezeichnet. Die Mäuse wurden vor jeder Behandlung gewogen und wiederum am Tag 6. Die Gewichts-5 änderung wurde als Mass für die Toxizität der Droge betrachtet. Es wurden Mäuse mit einem Gewicht von je 20 g verwendet, und ein Gewichtsverlust von etwa 2 g wurde nicht als übermässig betrachtet. Die Resultate wurden als % T/C bestimmt, welches das Verhältnis der mittleren Überlebens-io zeit der behandelten Gruppe zur mittleren Überlebenszeit der mit Salzlösung behandelten Kontrollgruppe x 100 bedeutet. Die mit Salzlösung behandelten Kontrolltiere starben norn-malerweise innerhalb von 9 Tagen. Der «maximale Effekt» in der folgenden Tabelle wird als % T/C ausgedrückt und durch 15 die Dosis, durch welche dieser Effekt erzielt wurde. Die Werte in Klammern sind diejenigen, welche mit Mitomycin C als positive Kontrolle im gleichen Experiment erhalten wurden. Demzufolge kann das Mass der relativen Aktivität der vorliegenden Substanzen zu Mitomycin C abgeschätzt wer-20 den. Ein minimaler Effekt, bestimmt als % T/C, wurde als 125 betrachtet. Die minimale effektive Dosis, welche in der nachstehenden Tabelle geschildert wird, ist diejenige, welche ein % T/C von 125 ergibt. Die beiden Werte, welche jeweils in der Kolonne «mittlere Gewichtsänderung» angegeben wer-25 den, sind der mittlere Gewichtswechsel pro Maus bei der maximalen effektiven Dosis bzw. der minimalen effektiven Dosis.
Tabelle I Hemmung der murinen Leukämie P-388
Verbindung des Beispiels Nr.
% t/c maximaler Effekt Dosis minimaler Effekt
^ • 1 Dosis mittl.Gewichtsänderung2
10
-ch2ch2ss
NH„ . 194(>333) 3.2(4.8}
<0.1
-3.1; +1.8
17
-ch2ch2ssch2 ch3conhch2
183(306)
6.4(3.2)
0.1
-1.2; -0.3
20
N02
-ch2CH2SS-^ y
206(>333)
6.4 (4.8)
■0,2
-1.0; +1.S
26
-ch2ch2ss -<ryno2
178(>333)
12.8 (4.8)
0.2
+0.4; +2.1
1. mg/kg Körpergewicht
2. mittlerer Wert in g pro Tag für jede minimale und maximale effektive Dosis
3. Urakawa et al.,"J.Antibiotics", 23, 804-809 (1980)
4. Werte in Klammern betreffen Tests mit Mitomycin C im gleichen Versuch
13
667 094
Aktivität gegen das Melanom B16
Tabelle II enthält die Resultate von Antitumor-Tests, unter Verwendung des in Mäusen gewachsenen Melanoms B16. Es wurden BDFi-Mäuse verwendet und subkutan mit dem Tumorimplantat inokuliert. Es wurde ein 60-Tage-Proto-koll verwendet. Es wurden Gruppen von 10 Mäusen verwendet, und die mittlere Überlebenszeit für jede Gruppe wurde bestimmt. In gleicher Weise wie die Testtiere wurden Kontrolltiere inokuliert und mit dem Injektionsvehikel behandelt, und ohne Drogen wurde eine mittlere Überlebenszeit von 24 h erzielt. Die Überlebenszeit, bezogen auf diejenige der Kontrollen (% T/C) wurde als Mass für die Wirksamkeit verwendet und die maximale effektive Dosis und die minimale effektive Dosis wurden für jede Testverbindung bestimmt. Die minimale effektive Dosis wurde als diejenige definiert, welche einen % T/C Wert von 125 ergab. Für jede Dosierungsstufe wurden die Testtiere am Tag 1, 5 und 9 intravenös mit der Testverbindung behandelt.
Tabelle II B16-Melanom
Verbindung Maximaler Effekt
Minimale
Mittlere
des Beispiels % T/C Dosis1
effektive
Gewichts
Nr.
Dosis1
änderung
10 167(112)3 1,6(3)3
<0,4
-0,9
+ 1,4
>214(145) 2,4(3)
<1,6
-2,4
-1,9
2 110(112) 3,2(3)
3,2
+ 0,5
+ 0,5
8 152(145) 1,6(3)
<1,6
-0,6
-0,6
1 mg/kg Körpergewicht
2 mittlerer Wert in g pro Tag für jede maximale und minimale effektive Dosis
3 Werte in Klammern betreffen Mitomycin-C-Tests im gleichen Versuch
In Anbetracht der Antitumor-Aktivität, welche am experimentellen Tiertumor betrachtet wurde, können die erfindungsgemässen Verbindungen für die Hemmung von Tumoren bei Menschen und Säugetieren eingesetzt werden. Für diesen Zweck werden sie systemisch und in einer im wesentlichen nichttoxischen, antitumorwirksamen Dosis dem Tumor tragenden Menschen oder Tier verabreicht.
Die erfindungsgemässen Verbindungen dienen hauptsächlich der Verabreichung durch Injektion, vorwiegend in gleicher Weise und für den gleichen Zweck wie Mitomycin C. Je nach der besonderen Tumorempfindlichkeit können etwas kleinere oder grössere Dosen verwendet werden. Sie können leicht als trockene pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Verdünnungsmittel, Puffer, Stabilisatoren, Lösungsvermittler und/oder Zusätze zur Verleihung pharmazeutischer Eleganz enthalten, in den Handel gebracht werden. Diese Zusammensetzungen können dann mit einem injizierbaren, flüssigen Medium unmittelbar vor der Verwendung zusammengesetzt werden. Zweckmässige, injizierbare Flüssigkeiten umfassen Wasser, isotonische Salzlösung und dergleichen.
In den folgenden Verfahren und Beispiele werden alle Temperaturen in °C angegeben, und die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die magnetischen Protonenresonanzspektren ('H NMR) wurden auf einem Varian XL100-, Joel FX-90Q-oder Bruker WM360-Spektrometer entweder in Pyridin-ds oder in d2o wie angegeben durchgeführt. Bei Verwendung von Pyridin-d5 als Lösungsmittel diente die Pyridinresonanz bei 5 = 8,57 als interne Referenz, während bei der Verwendung von d2o als Lösungsmittel TSP als interne Referenz diente. Die chemischen Verschiebungen werden in 8-Einhei-ten und die Kupplungskonstanten in Hertz angegeben. Die Aufspaltungen werden folgendermassen angegeben: s Single«, d Doublett, t Triplett, q Quartett, m Multiple«, bs breites Signal, dd Doublett eines Doublettes, dt Doublett eines Triplettes. Die Infrarotspektren wurden entweder auf einem Beckmann-Spektrometer, Modell 4240, oder einem Nicolet-5-DX-FT-IR-Spektrometer bestimmt und sind in Reziprocen-Zentimeter angegeben. Die Ultraviolettspektren (UV) wurden entweder auf einem Cary-Spektrometer, Modell 290, oder auf einem Hewlett-Packard-8450A-Spektrometer, ausgerüstet mit einem Multidioden-Richtdedektor, durchgeführt. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf 0,25 mm Analtech-Kieselgel-GF-Platten durchgeführt. Die Flashchromatographie wurde entweder auf neutralem Aluminiumoxid, Woelm (DCC Grad) oder Kieselgel, Woelm (32-63 um) und mit den angegebenen Lösungsmitteln durchgeführt. Sämtliches Abdampfen von Lösungsmitteln wurde unter reduziertem Druck und unter 400 C durchgeführt.
Die l-Alkyl-3-aryltriazene sind eine Reagentienklasse, welche bekannt sind, dass sie mit Carbonsäuren reagieren und die entsprechenden Niederalkylester bilden. l-Methyl-3-(4-Methylphenyl)triazen kann folgendermassen hergestellt werden:
Verfahren 1
E.H. White et al., «Org. Syn.», 48, S. 102-195 (1968).
l-Methyl-3-p-tolyltriazen. p-Toluidin (50,2 g, 0,47 mol) wird in eine 2-1-Flasche, welche mit einem 200-ml-Tropftrich-ter und einem wirkungsvollen Rührwerk ausgerüstet ist, gegeben, und die Flasche wird in ein Eiskochsalzbad von -10 °C gehängt. Eine Lösung von 46,8 g (0,55 mol) Kaliumnitrit in 150 ml Wasser wird in den Tropftrichter gegeben, und eine Mischung von 250 g zerhacktem Eis und 140 ml konzentrierter Salzsäure wird unter Rühren zum p-Toluidin gegeben. Die Kaliumnitritlösung wird langsam unter fortgesetztem Rühren während 1-2 h zugegeben, bis ein positiver Stärke-Kaliumio-didtest festgestellt werden kann (Anmerkung 1), und die Mischung wird zusätzlich während 1 h gerührt, um sicherzustellen, dass alles Toluidin umgesetzt ist.
Die Lösung von p-Toluoldiazoniumchlorid wird dann auf einen pH-Wert von 6,8-7,2 gebracht bei 0 °C mit kaltem konzentriertem wässrigem Kaliumcarbonat, wobei die Lösung rot bis orange wird und ein kleiner Anteil von rotem Material ausfällt. Die kalte neutrale Lösung wird in einen Tropftrichter übergeführt und langsam in eine kräftig gerührte Mischung von 150 g Natirumcarbonat, 300 ml 30-35% wässrigem Methylamin (Anmerkung 2) und 100 g gehacktem Eis in einer 3-1-Flasche zugegeben. Die Reaktionsmischung wird während der Zugabe bei einer Temperatur von ungefähr -10 °C gehalten, wobei ungefähr 45 min erforderlich sind (Anmerkung 3). Die Lösung wird mit drei 1-Liter-Teilen Ether extrahiert. Die etherischen Extrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit einem Rotationsverdampfer bei Zimmertemperatur eingedampft, wobei 65 g roher l-Methyl-3-p-tolyltriazen erhalten wird (Anmerkung 4). Dieses wird in ein wassergekühltes Sublimationsgerät gebracht, und das Triazen wird bei 50 °C (1 mm) sublimiert; 43,3 g (0,29 mol, 62%) eines gelben kristallinen Sublimates F. 77-80 °C wird erhalten (Anmerkung 5). Das Sublimat kann aus Hexan umkristallisiert werden, wobei das Triazin als weisse Nadeln, F. 80,5-81,5 °C, erhalten wird. Normalerweise wird es in einem minimalen Anteil Ether aufgelöst, und die Lösung wird mit 2 Volumenteilen Hexan verdünnt und auf 0 °C abgekühlt, wobei schwache Plättchen einer schwachgelben Ausscheidung erhalten werden; F. 79-81 °C. Die Ausbeute von reinem Triazen beträgt 33-37 g (47-53%) (Anmerkung 6).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 094
14
Anmerkungen
1. Die einzelnen Tests mit Stärke-Kaliumiodidpapier sollten 1-2 min nach Beendigung der Zugabe von Natriumnitrit gemacht werden.
2. Kann durch 40% des wässrigen Methylamins ersetzt werden.
3. Die Reaktion ist beendigt, wenn ein Tropfen Lösung mit einer Lösung von ß-Naphthol im wässrigen Natriumcar-bonat keine rote Farbe mehr erzeugt.
4. Die Hauptverunreinigung ist l,5-di-p-Tolyl-3-methyI-1,4-pentazadien (F. 148 °C). Diese kann durch fraktionierte Kristallisation entfernt werden, es ist jedoch leichter, das Triazen aus der Reaktionsmischung zu sublimieren.
5. Das Sublimat enthält eine Spur von 1,3-di-p-Tolyltria-zen, wie die Dünnschichtchromatographie zeigt. Die Umkri-stallisation ergibt das reine l-Methyl-3-p-tolyltriazen.
6. Dieses Verfahren arbeitet nur gut mit wasserlöslichen Aminen. Das nachstehende Verfahen 2 ist zweckmässiger für die Herstellung von Triazinen aus wasserunlöslichen Aminen.
Verfahren 2
E.H. Whit et al., «Tetrahedron Letters», Nr. 21, S. 761 (1961).
l-n-Butyl-3-p-chlorphenyltriazen. Eine Lösung von p-Chlorbenzendiazonium-hexafluorophosphat (umkristallisiert aus Aceton/Methanol, 2,87 g, 10,1 mmol) in Dimethylform-amid (Dimethylamin-frei) wurde langsam zu einer gerührten Mischung von n-Butylamin (0,73 g, 10,0 mmol) pulverisiertem Natriumcarbonat (15 g) und Dimethylformamid (30 ml) zugegeben, gerührt und bei — 5 °C gehalten. Die Diazoniumsalz-lösung kann bei Zimmertemperatur verwendet werden; es wird jedoch ein reineres Produkt erhalten, wenn die Diazo-niumsalzlösung in einem Scheidetrichter mit einer Temperatur von - 50 ° C zubereitet wird und von einem solchen abgegeben wird. Die Mischung wird auf 0 °C erwärmt und gerührt, bis mit 2-Naphthol ein negativer Test erhalten wird (es sind normalerweise nur einige min erforderlich). Dann wird Ether zugegeben und die Mischung anschliessend filtriert, und das Filtrat wird sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet (das Triazen kann an diesem Punkt bei tiefen Temperaturen aus Pentan umkristallisiert werden).
Verfahren 3
7-Hydroxy-9a-methoxymitosan. Mitomycin C (2,2 g, 6,6 mmol) wurde in 140 ml 0,1N methanolischer NaOH (50%) aufgelöst, und die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur während 30 h gerührt. Die Mischung wurde dann mit IN HCl auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und mit Ethyl-acetat extrahiert (4 x 500 ml). Die kombinierten Ethylaceta-textrakte wurden getrocknet (Na2SC>4) und unter reduziertem Druck bei 30-35 °C abgedampft, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde, welcher nach Verdünnung mit Ether und Behandlung mit einem Überschuss an Hexan einen purpurfarbenen Niederschlag ergab. Der Niederschlag wurde gesammelt und luftgetrocknet, wobei die Titelverbindung als feines purpurfarbenes Pulver erhalten wurde (1,4 g, 63%).
'H NMR (Pyridin-ds, 5): 2,05(s, 3H), 2,14(bs, 1H), 2,74 (bs, 1H), 3,13(d, 1H), 3,24(s, 3H), 3,56(d, IH), 4,00(dd, 1H), 4,37(d, IH), 5,05(t, IH), 5,40(dd, IH), 5,90(bs, 2H).
Verfahren 4
Mitomycin A. Eine Menge von 100 mg (0,30 mmol) 7-Hydroxy-9a-methoxymitosan und 100 mg (0,67 mmol) 3-Methyl-l-p-tolyltriazen wurde in 2 ml Methylenchlorid und 10 ml Diethylether aufgelöst. Die Lösung wurde nach 6 h mässigem Rückfluss während 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid :Methanol, 90:10) zeigte das Erscheinen eines dunklen purpurenen Flecks bei einem RrWert von 0,36 mit einer Spur einer Verunreinigung bei Rf=0,41. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockenheit konzentriert und auf neutralem Aluminiumoxid Woelm chromatographiert, wobei Methylenchlorid und Methylenchlorid :Methanol (30:1) als Elutionsmittel verwendet wurden. Die Fraktionen, welche die Komponente mit dem RpWert von 0,36 enthielten, wurden gepoolt und zur Trockenheit konzentriert. Die Ausfällung des trockenen Rückstandes aus Methylenchlorid und Hexan ergab die Titelverbindung als feines amorphes purpurenes Pulver.
(25 mg, 24%), F. 161 °C.
Analyse für C16H19N3O6:
Berechnet: C 54,96 H 5,44 N 12,02 Gefunden: C 53,96 H 5,37 N 11,99
IR(KBr), ymax, cm-': 3400,3300,2950, 1700,1630, 1575, 1200,1060.
'H NMR(Pyridin-ds, 5): l,82(s, 3H), 2,74(dd, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,24(s, 3H), 3,54(dd, IH), 3,96(dd, IH), 4,02(s, 3H), 4,22(d, 1H), 4,84(bs, 2H), 5,02(t, IH), 5,38(dd, 1H).
Die Ausbeute im Verfahren 4 kann auf 63% angehoben werden, wenn Methylenchlorid als Reaktionslösungsmittel bei Zimmertemperatur während 24 h verwendet wird.
Verfahren 5
In einen 250-ml-Einhals-Rundkolben wurde festes NaîCCb, 35% wässrige Lösung von Amin (Anteil wie im Verfahren 1) und Eis gebracht, und die Lösung wurde bei - 5 °C (Eiskochsalzbad) gerührt. Zu dieser Suspension wurde tropfenweise eine kalte Suspension von p-Chlorbenzoldiazonium-hexafluorophosphat (Aldrich Chemical Co.) in Eis, Wasser, NaîCCh (Lösung ungefähr pH-Wert 7) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten Diethyletherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (NaîS04) und konzentriert. Der gelbliche feste Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Woelm Aluminiumoxid und unter Verwendung von Hexan/Methylenchlorid (1:1) als Elutionsmittel gereinigt ('H NMR ausgezeichnet).
Triazenherstellung 1
Das Triazen der nachstehenden Tabelle III wurde gemäss dem oben beschriebenen Verfahren 1 hergestellt. Die Präparate wurden durch Säulenchromatographie auf Woelm Aluminiumoxid gereinigt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
15
Tabelle III
667 094
rnh2 +
Präparat
• Ami n
Triazene
NUR
Diazonium—Salz Triazen ch3ocnhch2ch2ssch2ch2nh2 ch^ n2+ci~ p-ch3c6h4n-m-nhch2ch2ssch2ch2mhcoch3
Triazenherstellung 2
l-(2-(3-Nitro-2-pyridyldithio)ethyl)-3-(4-methylphenyl)-tri-azen
Eine Lösung von 4-Methylphenyldiazoniumchlorid wird wie im Verfahren 1 beschrieben hergestellt aus p-Toluidin und Einstellung des pH-Wertes auf 6,8-7,2 bei 0 °C wie in diesem Verfahren beschrieben. Eine Lösung, die 21,15 mmol des Diazoniumsalzes in 45 ml Lösung enthielt, wurde auf diese Weise hergestellt und in einen Tropftrichter gegeben, welcher mit einem 250-ml-Dreihals-Rundkolben verbunden war, welcher 5,34 g (20,0 mmol) 2-(3-Nitro-2-pyridyldit-hio)ethylamin, 7 g Natriumcarbonat und 150 ml Dioxan enthielt, welches in dieser Reihenfolge in die Flasche gegeben wurde. Gesättigtes wässriges Natriumcarbonat (60 ml) und 10 g Eis wurden in die Flasche gegeben. Die Flasche wurde in einem Eisbad gekühlt, und der Inhalt wurde mechanisch gerührt. Die Diazoniumsalzlösung wurde dann tropfenweise während einer Periode von 1 h aus dem Tropftrichter getropft. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur erwärmt und mit drei 400-ml-Teilen Ether extrahiert. Trocknen und Abdampfen dieser Extrakte ergab das gewünschte Produkt, welches chromatographisch gereinigt wurde unter Verwendung einer alu-miniumoxidgepackten Säule, mit einem Durchmesser von
2,5 cm und 25 cm Länge und unter Verwendung von Hexan :Methylenchlorid (4:1), Hexan :Methylenchlorid (3:2), Hexan :Methylenchlorid (1:4) und schliesslich Methylenchlo-20 rid, enthaltend 1% Methanol für die Entwicklung und Elution der Säule. Die zweckmässigen Fraktionen (identifiziert durch TLC) wurden kombiniert und evakuiert, wobei 2,5 g der Titelverbindung erhalten wurden.
25 Beispiele
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxy-9a-methoxymitosanen
Eine Lösung von Triazen (2,4 Äquivalente) in ch2ck:Methanol (4:1) wurde zu einer Lösung von 30 7-Hydroxy-9a-methoxymitosan (hergestellt gemäss Verfahren 3) in ch2ck:Methanol (4:1) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur gerührt, und der Fortschritt der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (TLC, 10% MeOH in ch2ci2) verfolgt. Das 7-Alkoxy-9a-35 methoxymitosan-Produkt erschien als dunkelpurpurener Fleck auf der TLC. Die Reaktionsmischung wurde auf Woelm-Aluminiumoxid chromatographiert, wenn die Reaktion für beendet gehalten wurde, auf Basis der TLC, und das 7-Alkoxy-9a-methoxymitosan wurde als amorpher Feststoff 40 erhalten.
Tabelle IV
7-Alkoxy-9a-methoxymltosane
Si NMR (Pyridine-dj, 6) IR (cm""1)
Beispiel Formel ppin ~
Nr.
R—CHjCH2SS-CH2CH2NHCOCH3 1.88(8, 3H), 2.04(s, 3H) , 2.24(ba, 1H), 3300, 2920,
2.76(bs, 1H), 3.08(m, SH) , 3.24(s, 3H), 1710, 1625, 3.52(d, 1H), 3.76(t, 2H), 3.98(dd, 1H>, 1210, 1065 4.24(d, IH) , 4.72(t, 2H), 5.04(t, 1H) ,
5.40 (dd, 1H).
667 094
16
Verfahren 6
9a-Methoxy-7-(2-(3-nitro-2-pyridyldithio)ethoxy)-mitosan
7-Hydroxy-9a-methoxymitosan, 580 mg (1,73 mmol) wird in einen Rundkolben gebracht und in 60 ml Methylenchlorid aufgelöst. Das Triazen von Beispiel 11, ungefähr 2,5 g (5,7 mmol) wurde zur Lösung im Kolben gegeben, und die Mischung wurde bei 5 °C während 14 h gerührt und dann bei Zimmertemperatur während 8 h. Der Fortschritt der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdi-oxid verfolgt unter Verwendung von Methylenchlorid Methanol (9:1). Die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur während weiteren 26 h stehengelassen und dann durch Säulenchromatographie aufgearbeitet, unter Verwendung einer mit Aluminiumoxid gepackten Säule, welche einen Durchmesser von 0,5 cm und eine Länge von 30 cm aufwies. Die verwendeten Lösungsmittel in der Folge für die Entwicklung und Elution waren je 200 ml Anteile Methylenchlorid, 0,5% Methanol in Methylenchlorid, 1,0% Methanol in Methylenchlorid, 1,5% Methanol in Methylenchlorid, 2% Methanol in Methylenchlorid und 4% Methanol in Methylenchlorid. Die zweckmässigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, 470 mg.
Analyse für C22H23N5O8S2:
Berechnet: C 45,65 H 4,09 N 11,82 (korrigiert für 0,5 mol CH2CI2)
Gefunden: C 45,74 H 4,14 NI 1,61.
IR (KBr) vmax, cm-1:3440-3200, 3060,2930, 1720,1570, 1510, 1395, 1335, 1210,1055.
>H NMR (Pyridin-ds, 5): l,81(s, 3H), 2,00(bs, 1H), 2,61 (bs, IH), 2,98(bs, IH), 3,08(s, 3H), 3,20(m, 2H), 3,39(d, 1H), 3,83(dd, IH), 4,07(d, 1H), 4,59-4,89(m, 3H), 5,21(dd, 1H), 7,16(dd, IH), 8,31(dd, IH), 8,71(dd, 1H).
Beispiel 2
Durch Anpassung der Verfahren der Triazenherstellung 1 und des Verfahrens 6 an andere ca-(3-Nitro-2-pyridyldithio)-alkylamine mit 2-6 C-Atomen in der Alkylgruppe können die Mitosanderivate der folgenden Formel hergestellt werden:
. n rf \vss- (ch_ ) -0 1 ■ i n
ch.
n = 2-6
R' = H, oder C'~6-Alkyl
Beispiele 3-16
Die 7-Alkoxydithio-9a-methoxymitosane 21-34 der nachstehenden Tabelle V wurden gemäss den Verfahren A oder B, welche nachstehend beschrieben sind, hergestellt und in Tabelle V angegeben. Die physikalischen Daten für die Mit-osanverbindungen 21-34 sind in der folgenden Tabelle VI angegeben.
Verfahren A
Zu einer sauerstofffreien Lösung des Mitosans des Beispiels 20 (0,1 mmol) in Aceton (3-5 ml) wurde unter Rühren und unter Argon Triethylamin (1,1 Äquivalente) zugegeben 5 und anschliessend tropfenweise mit einem Mercaptana (1 Äquivalent) in Aceton (1-2 ml) versetzt. Die meisten Reaktionen b, der Fortschritt der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel verfolgt (10% CH3OH in CH2CI2). Die Beendigung der Reaktion wird durch Ver-10 schwinden des Fleckes, welcher dem Ausgangsmaterial entspricht, und das Erscheinen des Produktefleckes angezeigt. Bei diesem Punkt wird die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck (bei 30 °C) konzentriert und der Rückstand chromatographiert auf einer neutralen Woelm-Aluminium-15 oxidsäule (6 x 250 mm), welche unter Aufschlämmung mit 2-5% CH3OH in CH2CI2 gepackt wurde. Dieses Verfahren trennt das gewünschte Mitosanprodukt vom Pyridylthion-Nebenprodukt, welches in der Säule zurückgehalten wird, ab. Das unter Verwendung von 2-5% CH3OH in CH2CI2 eluierte 20 Produkt wird anschliessend sorgfältig gereinigt durch eine Flash-Silikagel-Chromatographie, unter Verwendung von 5-7% CH3OH in CH2CI2 als Elutionsmittel. Die Hauptbande, welche dem Produkt entspricht, wird isoliert, und das amorphe 7-Alkoxydithio-9a-methoxymitosan wird charakteri-25 siert.
a Wenn das Ausgangsmercaptan unrein wird, ist mehr als
1 Äquivalent Thiol erforderlich.
30 b Wenn das Ausgangsmitosan gemäss Beispiel 20 und das Produkt bei der Dünnschichtchromatographie RrWerte aufweist, die sehr nahe beieinander liegen, wird eine Hochdruck-flüssig-Chromatographie (HPLC) für die Verfolgung verwendet (nBondapak-Cis-Säule).
35
Verfahren B
Zu einer Lösung des Mitosans von Beispiel 20 (0,1 mmol) in 2-5% Aceton3 in Methanol (10 ml) wird gesättigte, wässrige NaHC03-Lösungb (6 Tropfen) zugegeben, anschliessend wird 40 mit Mercaptan (1 Äquivalent) in Methanol0 (1 ml) versetzt. Der Fortschritt der Reaktion wird durch TLC verfolgt (Silicagel, 10% CH3OH in CH2CI2). Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung mit Wasser (15 ml) verdünnt und bei 30 °C unter reduziertem Druck auf 10 ml konzentriert. 45 Die erhaltene Lösung wird chromatographiert auf einer Umkehrphase-C-18-Säule unter Verwendung einer abgestuften Gradienten-Elution (100%d H2O bis 80% CH3OH in H2O). Das Produkt, welches als rote Hauptbande eluiert wird, wird gesammelt und konzentriert, wobei das 7-Alkoxydithio-9a-5o methoxymitosan als amorpher Feststoff erhalten wurde. Falls eine weitere Reinigung erforderlich ist, wird die obige Chromatographiestufe wiederholt.
a Es kann ebenfalls Methylenchlorid verwendet werden, 55 Aceton ist jedoch bevorzugt.
b Falls das Mercaptan L-Cystein ist, wird diese Base nicht verwendet.
0 Es wird Wasser verwendet, wenn das Ausgangsthiol wasserlöslich ist.
60 d Die Elution mit Wasser trennt das gelbe Pyridylthion-Nebenprodukt vom Produkt, welches in der Säule zurückgehalten wird.
17 667 094
Tabelle V
7-AUtoxydithio-9a-methoxymitosane ch2ocnh2
A or HSS^°Y RSH + 20 — >
g ru n i >'H
Beispiel Thiol
Nr. (FSH) Verfahren Produkt
1
3 Ethyl 2-mercapto- A R=-CH2 CH2 OCCH ^ acetat
4 •. 3-Mercapto-l,2- A R=-CH2CH(OH)CH2OH . propanediol
5 3-Mercaptopropionsäure B R=-CH2CH2COO Na+
Cystein B R=-CH2CH(NH3+)COO"
7. Thiophenol
8 p-Nitrobenzenethiol A R = -V >NO
■O
2
p-Methoxybenzenethiol A 0CH3
o-
10 p-Amin'obenzolthiol
A .R * \ N>-NH2 coo~Na+
11 2- Mercaptobenzoesäure B " R ■
12 2-Nitro-4-mercapto- B R »
benzoesäure
13 4-Mercaptopyridin A R
667 094
18
Beispiel Thiol
Nr. (ESH) Verfahren Produkt
14 • 2-Mercaptomethyl—1-• methylimidazol
R = -CH.
'-<0
N I
CH.
15
Glutathion
NH_
I — +
NHCOCH2CH2CHCOO Na B R=-CH,CH
2I - +
C0NHCH2C00 Na
16
Dime thy lami n-ethanthiol
25
Tabelle VI
R=-CH2CH2N(CH3)2
7-Alkoxydithio-9a-methoxymitosane
Beispiel Nr.
Formel
NMR Daten(Pyridin -dg)a (5, ppm)
uv (ch3oh)
(X,
max'
nm)
IR (KBr) <%ax'
R—CH2CH2
i
OCCH,
?"
R»-CH2CHCH2OH
520,324, 216
1.76(s,3H),1.84(s,3H),1.97(t,lH, 7.9Hz),2.59(ba.lH),2.87(t,2H, 6.7Hz),2.96(t,2H,6.2Hz), 2.99(bs,1U),3.07(s,3H),3.37 (d,lH,12.1Hz),3.84(dd,1H,11.2, 4.3Hz),4.05(d,lH,12.1Hz),4.27 (t,2H,6.7Hz),4.56(m,2H),4.92(t, 1H,10. 8Hz),5.25(dd,1H,11.2,4.3Hz).
1.77(s,3H),1.99(bs,1H),2.60(bs,lH), 215,324,
3.03(t,2H,6.3Hz),3.00(m,lH) , 3.07(s,3H),3.15(m,lH),3.28(dd, 1H,4.5,13.2Hz),3.37(d,lH,12.4Hz), 3.84(dd,1H,4.5,11.2Hz),3.94(bs, 2H) ,4.06(d,lH,12.4Hz),4.28(bs,lH) , 4.57(m,1H),4.64(m,1H),4.92(lH,t, 10.6Hz),5.25(dd,lH),6.29(bs,lH), 6.69 (bs, 1H) ,7.5 (m, 2H) .
520
3370,3310,2930, 1740,1720,1640, 1560,1520,1335, 1220,1200,1065, 1030.
3440,2965,1720, 1655,1635,15 80, 1455,1410,1340, 1305,1215,1070, 1020.
19
667 094
Beispiel XH NMR Daten(Pyridin "d5)a UV (CHjOH) IR (KBr)
Nr. Formel (?» PPm> <Amax' nm) {Vmax'
R—CH2CH2CCX>"Na+
10
f2
r«ch2chcooh
R- ^
-<^)-N02
OCH,
NU-
11 R-
coo na
1.77(s,3H),2.60(bs,1H),2.78(t,2H, 215,323, 7.4Hz) ,2.94'(m,3H) ,3.00{s,3H) , 510
3.17(t,2H,7.4Hz),3.38(d,lH,12.4Hz), 3.83(dd,lH,4.0,11.0Hz),4.06(d,lH, 12.5Hz),4.58(m,2H),4.84(m,lH) ,
5. 20 (dd, 1H, 4.1,10. 6Hz), 7.64 (m, 2H) .
1. 92(s,3H),2.95-3.15(m,5H),3.29 216,324, (s,3H),3.36(dd,lH,4.0,15.0Hz),4.02 381,526 (d,lH,13Hz),4.10(dd,lH,4.0,8.7Hz), 4.30(t,lH,10.5Hz),4.48(m,2H),4.66 (dd,lH,4.8,10.8Hz).
1.75(s,3H),1.99(bs,1H),2.61(bs,lH), 206,324, 2.98(m,3H),3.08(s,3H),3.39(d,1H), 524 3.82(dd,lH,4.3,11.0Hz),4,06(d,lH, 12.4Hz),4.49(m,1H),4.57(m,lH) ,4.92 (m,lH),5.23(dd,lH,4.3,11.0Hz),7.11 (d,lH,7.2Hz),7.19(dd,2H,7.2,7.2Hz), 7.50(d,2H,7.2Hz).
I.73(s,3H),1.94(m,lH),2.57(bs,lH), 322,215 2.95(bs,lH),3.00(t,2H),3.04(s,3H),
3. 35 (d, 1H, 12'. 1Hz) ,3.79 (dd, 1H, 4.2,
II.0Hz),4.02(d,lH,12.1Hz),4.53(m, 2H),4.86(t,lH,11.0Hz),5.20(dd,1H, 4.2,11.0Hz),7.55(d,2H,8.8Hz),8.02 (d,2H,8.8Hz).
1.73(s,3H),2.00(m,lH),2.69(bs,lH), 321,236
3.00(bs,lH),3.02(t,2H),3.08(s,3H),
3.37(d,lH,12.0Hz),3.51(s,3H),
3.84 (dd, 1H, 4.2,11.0Hz), 4.06 (d, 1H,
12.5Hz),4.59(m,2H),4.93(t,lH,
10.6Hz),5.27(dd,1H,4.2,11.0Hz),
6. 84 (d,2H, 8.7Hz), 7.50 (d, 2H, 8.7Hz).
I.74(s,3H),2.05(t,lH,6.6Hz), 318,252 2.60(bs,1H),2.96-3.11(m,3H),
3.07(s,3H),3.37(d,lH,12.5Hz), 3.84(dd,1H,4.2,11.0Hz),4.09 (d,lH,Ì2.5Hz),4.53(m,2H),4.96 (t,lH,10.6Hz),5.41(dd,lH,4.2,
II.0Hz),5.84(bs,1H) ,6.72(d,2H, 8.2Hz),7.37(d,2H,8.2Hz):
1.76(s,3H),1.95(«,1H),2.59(bs,lH), 214,246,
2.90(t,2H,6.2Hz),2.95(bs,1H), 320,524
3.06(s,3H),3.38(d,lH,12.8Hz),
3.80(dd,lH,4.2,11.0Hz),4.05(d,lH,
12.4Hz),4.55(m,2H) ,4.87(m,lH),
5.18 (dd,1H,4.2,10.4Hz),7.08(t,lH,
7.4Hz),7.23(dd,lH,7.8,7.4Hz),
7.5(bs,2H),8.2S(d,1H,8.1Hz),
8.47(d,lH,7.7Hz).
3430,2920,1715, 1650,1620,1575, 1450,1405,1340, 130.0,1210,1110, 1065.
3430,2920,1715, 1635,1575,1495, 1450,1340,1300, 1210,1060.
3440,29 20,1715, 1650,1630,1575, 1450,1335,1300, 1210,1105,1055.
3460,3290,2940, 1715,1645,1620, 1570,1505,1445, 1400,1335,1295, 1210,1105,1055,
3460,3300,2930, 1715,1625,1570, 1490,1440,1400, 1330,1295,1245, 1210,1170,1100, 1055,1020.
3450,3370,29 20, 1720,1630,1575, 1495,14 50,1410, 1335,1300,1210, 1105,1065.
3390,3300,2930, 1720,1665,1580, 1555,1455,13 90, 1340,1305,1215, 1110,1070,10 25.
667 094
20
Beispiel Nr.
Formel
XH NMR Daten(Pyridin -dg)a (5, ppm)
UV (CH3OH)
max'
nm)
IR (KBr) (vmax' ö«"1»
12 R- -^-NO2
COO Na
13
14
-o
R=-CH
rCj)
N-I
CU,
1. 75(s,3H) ,2.58(bs,IH),2.93(t,2H, 215,321, 6.3Hz) ,2.90(m,1H),3.38(d,1H,520 520 12.8Hz),3.82(dd,lH,4.3,10.9Hz), 4.06(d,lH,12.1Hz),4.53(m,2H),4.88 (t,lH,10.5Hz),5.21(dd,lH,4.2, 10.7Hz),7.45(d,1H,8.5Hz),7.65 (d,lH,8.3Hz),8.14(bs,lH).
1.76(3H,s),1.95(bs,1H),2.60(bs, 215,241,
1H) ,3.01(t,2H,6.1Hz),3.00(m,lH), 323,522
3.08(9,3H),3.39(d,lH,11.5Hz),
3.83(dd,1H,4.2,11.0Hz),4.07(d,lH,
12.4Hz),4. 52(m,2H),4.90(bs,lH),
5.25(dd,lH,4.3,10.5Hz),7.39(dd,
2H,1.5,4.5Hz),7.6(m,2H),
8.48(dd,2H,1.5,4.5Hz).
1.74(s,3H),2.59(bs,1H),2.73(t,2H, 218,323,
6.4Hz),2.98(d,lH,4.2Hz),3.08(s, 5 20
3H),3.40(m,1H),3.43(s,3H),
3.84(dd,1H,4.4,11.0Hz),4.06(d,
1H,12.5Hz),4.11(a,2H),4.46(m,2H),
4.89(m,lH),5.25(dd,1H,4.4,10.5Hz),
6.95 (q,2H).
3440,2930,1720, 1620,1580,1520, 1450,1400,1340, 1215,1070
3430,2920,1720, 1650,1630,1575, 1450,1405,1335, 1300,1210,1065.
3430,2960,1720, 1650,1630,15 80, 1490,1450,1335, 1300,1210,1105, 1065.
15
16
r* _ +
JIHCOCH2CH2CHCOO Na R=»-CH,CH
I — +
CONHCHjCOO Na
R=—CHjCHjN(CH3)2
1.91(s,3H),2.16(dd,2H,7.4,14.2Hz), 2.55(dt,2H,2.3,8.2Hz),2.95-3.10 (m,5H),3.28(s,3H),3.28(dd,lH, 4.6,14.1Hz),3.61(d,lH,13.1Hz), 3.70 (dd,lH,4.4,10.5Hz),3.70-3.90 (m,4K),4.02(d,2H,13.1Hz),4.30 (t,lH,10.5Hz),4.46(m,2K),4.65(dd, 1H,4.5,10.7Hz).
1.77(s,3H),1.93(bs,lH),2.14(3, 6H) ,2.61(m,3H),2.80-3.05(m,. 5H),3.08(s,3H),3.40(m,lH), 3.84(dd,1H,4.3,10.3Hz),4.06 (d,lH,12.5Hz),4.57(m,2H), 5.26(dd,lH,4.3,10.3Hz)
326,366, 524
3380,3290,2920, 1715,1650,1635, 1580,1455,1405, 1340,1300,1210, 1105,1065,1030.
a) Für die Mitosane gemäss den Beispielen 6 und 15 wurde D20 verwendet.
G
Claims (24)
- 667 0942PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel II oder IIIii t-r'ch r-ss-alk.,-iii f-r'
- ce.wonnAlki gerades oder verzweigtkettiges Alkylen ist, mit 1-6C-Atomen, wenn R3 über ein Kohlenstoffatom daran gebunden ist, oder mit 2-6 C-Atomen, wenn R3 über Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff daran gebunden ist, und R3 und -SS-in diesem Fall an verschiedene C-Atome gebunden sind,Alk2 gerades oder verzweigtes Alkylen ist, mit 2-6 C-Atomen, das gegebenenfalls einen Substituenten A trägt, woran die Schwefel- und Sauerstoffatome gebunden sind und jeder gegebenenfalls vorhandene A-Substituent daran über Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff an verschiedene C-Atome von Alkì gebunden ist, wobei der genannte Substituent A ausgewählt ist aus 1 oder 2 Mitgliedern der Gruppe C^-Alkyl, C]_6-Alkanoyl, Ci_6-Alkoxy, Halogen, C,„6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Cj^-Alkylamino, Ci_6-Dialkylamino, C|_6-Alkanoyl-amino und C i _6-AI koxycarbonyl,Alki und Alk2 eine Doppelbindung enthalten können, R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkanoyl, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl bedeutet, worin der Substituent ausgewählt ist aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Amino oder Nitro,R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Carboxy, Alkanoyloxy mit 1-7 C-Atomen, Hydroxy, wobei das Sauerstoffatom an Alki mit 3-6 C-Atomen gebunden ist, Alkylamino oder Dialkylamino mit 1-12 C-Atomen, N-Al-koxy-alkylamino mit 2-7 C-Atomen, Alkanoylamino mit 1-7 C-Atomen, Benzoylamino oder B-substituiertes Benzoyl-amino, Naphthoylamino oder B-substituiertes Naphthoyl-amino, Phenylamino oder B-substituiertes Phenylamino, Cycloalkyl oder B-substituiertes Cycloalkyl mit 3-8 Ringgliedern, Cycloalkenyl oder B-substituiertes Cycloalkenyl mit 5-8 Ringgliedern, Phenyl oder B-substituiertes Phenyl, Naphthyl oder B-substituiertes Naphthyl, heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe heteroaromatische und heterocyclische Gruppen mit 1-2 Ringen, mit 2-8 Ringgliedern in jedem Ring und 1-2 Heteroatomen in jedem Ring, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, Pyridylamino oder Thia-zolylamino, Alkoxy oder Alkylthio mit 1-6 C-Atomen, Alkoxycarbonyl oder Alkylaminocarbonyl mit je 2-7 Atomen, Ami-nocarbonyl, Phenoxycarbonyl oder B-substituiertes Phenoxy-carbonyl, Phenoxy oder B-substituiertes Phenoxy, Naphthoxy oder B-substituiertes Naphthoxy, Alkoxycarbonylamino mit 2-6 C-Atomen, Ureido der Formel -NHCONH2, N-Alkyl-ureylen der Formel -NHCONHalkyl mit 2-7 C-Atomen, N3-Halogenalkylureylen mit 3-7 C-Atomen, N3-Halogenalkyl-N3-nitrosoureylen mit 3-7 C-Atomen, Dialkylaminocarbonyl mit 3-13 C-Atomen, Dialkylaminoalkoxy mit 4-13 C-Ato-men, Alkanoylaminoalkoxy mit 3-7 C-Atomen und Hydroxy-alkylamino oder N,N-Dihydroxyalkylamino mit je 2-8 C-Atomen, worin der genannte Substituent B 1 oder 2 Glieder der Gruppe Niederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, Halogen, Amino, Carboxy, Hydroxy und Nitro ist, undR4 ausgewählt ist aus der Gruppe Alkyl mit 1—12 C-Atomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 3-12 C-Atomen, Cycloalkyl oder B-substituiertes Cycloalkyl mit 3-8 Ringgliedern, Cycloalkenyl oder B-substituiertes Cycloalkenyl, mit je 5-8 Ringgliedern, Phenyl oder B-substituiertes Phenyl, Naphthyl oder B-substituiertes Naphthyl, heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus heteroaromatischen und heteroalicyclischen Gruppen mit 1-2 Ringen, mit je 3-8 Ringgliedern pro Ring und1-2 Heteroatomen pro Ring, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit der Massgabe, dass die heterocyclische Gruppe durch ein Kohlenstoffatom verbunden ist, welches mindestens an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden ist, wobei der Substituent B einen oder zwei Reste aus der Gruppe Niederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, Halogen, Amino, Carboxy, Hydroxy oder Nitro bedeutet und R4 und das benachbarte S-Atom zusammen S-Cysteinyl bedeuten können, wobei die genannte S-Cysteinylgruppe verestert, versalzt oder mit einem nichttoxischen und nichtallergischen Peptid verbunden sein kann oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Alla Ethylen und R1 Wasserstoff ist.
- 3. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel II, worin Alki Ethylen und R3 Acetylamino ist.
- 4. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel II, worin Alki Ethylen ist und R3 Acetyloxy bedeutet.
- 5. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel II, worin Alki Methylen und R3 1,2-Dihydroxyethyl ist.
- 6. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel II, worin Alki Ethylen und R3 Carboxy ist oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 7. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel II, worin Alki Methylen und R31-Carboxyaminomethyl ist oder ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 8. Verbindung nach Anspruch 2 der Formèl II, worin Alki Methylen und R3 l-Methylimidazol-2-yl ist.
- 9. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel II, worin Alki Ethylen und R3 Dimethylamino ist.
- 10. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel III, worin R4 Phenyl ist.
- 11. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel III, worin R4 4-Nitrophenyl ist.
- 12. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel III, worin R4 4-Methoxyphenyl ist.
- 13. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel III, worin R4 4-Aminophenyl ist.
- 14. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel III, worin R42-Carboxyphenyl ist oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 15. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel III, worin R4 4-Nitro-3-carboxyphenyl ist oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- 16. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel III, worin R4 4-Pyridyl ist.
- 17. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel5101520253035404550556065667 094?H2H02CCHCH2CH2C0NHH02CCH2NHC0oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares SalzCHCH _SSCHnCH-,0I 2io 24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach worin R1 und Alla wie im Anspruch 1 definiert sind. 19. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel XVIISS-CH2CH2-0,253035XVII
- 20. Verbindung nach Anspruch 1 als Mittel für die Hemmung eines Tumors bei Menschen oder Säugetieren.
- 21. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharma- 4o zeutisch annehmbaren Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Zusatzstoff oder Träger.
- 22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Equivalent eines Triazens der Formel V oder VIAr-N = N-NH-Alk2-SS-Alki-R3 Ar-N = N-NH-Alkî-SS-R4mit einem Äquivalent Mitosan der Formel IVO IICH-OCNH-(V)(VI)4550IVworin R1, R3, R4, Alki und Alkî die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem inerten Lösungsmittel und bei einer Temperatur von 0-60 °C umgesetzt wird.
- 25. Verfahren nach Anspruch 24, worin Alla Ethylen ist und R1 Wasserstoff bedeutet.
- 26. Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, worin ein Äquivalent einer Base bei der Reaktion verwendet wird.
- 27. Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, worin ein Nie-deralkanol, ein Niederalkylester einer Niederalkansäure, ein niederes aliphatisches Keton, ein cyclischer aliphatischer Ether oder ein niederer polyhalogenierter, aliphatischer Kohlenwasserstoff mit bis zu 8 C-Atomen oder Wasser als Reaktionsmedium verwendet wird.
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