LU86051A1 - 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazines analgesiques - Google Patents
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Description
* * 6<m ît
S
1,2-Benzisothiazol-3-ylpipérazines analgésiques
La présente invention concerne de façon générale des composés carbonés hétérocycliques ayant des propriétés médicamenteuses et biologiques , de même que leur préparation et leur utilisation. En particulier, elle concerne des dérivés 1,4-disubstitués de la pipérazine ? dont l'un des substituants est un radical 1,2-benzisothia- zol-3-yle substitué ou non sur l'entité benzo, et dont CD.MJ 3B-3L - 1 - MJ 592 9 a r l'autre substituant est, entre autres, un radical alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle ou phénoxyalcoyle.
On connaît déjà des composés apparentés de la formule générale 1 ci-après hOCJ°' où R et Z représentent des substituants et X est un radical ou atome faisant partie de 1’hétérocycle. Les composés déjà connus les plus étroitement apparentés font l'objet de deux brevets de la société Bristol-Myers and Company.
Le brevet EUA 4.411.901 du 25 octobre 1983 (Temple et Yevich) décrit une série d'agents neurolepti-* ques de formule 2 2 où Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R représente le radical ha te t 'abc CD.MJ - 2 - * * d e f et n représente 3 ou 4. Comme on peut le voir, parmi les radicaux représentés par R, les radicaux a-d sont hétérocycliques, tandis que les radicaux e et f conduisent à des dérivés antipsychotiques de butyrophénone de formule 2. Un intermédiaire de synthèse de formule (3) ·<χχθ· 3 » fait l'objet du brevet divisionnaire EUA 4.452.799 du 5 juin 1984.
Une série de composés décrits comme anti-inflammatoires par Wade et Kissick dans le brevet EUA 4.104.388 du 1 août 1978 sont de formule 4 c> so k où Y peut représenter C ou N, A représente une liaison - simple ou un radical alcoylène de 1 à 4 atomes de car bone et B représente un atome d'hydrogène ou un radical CD.MJ - 3 - * f * hydroxyle ou phényle éventuellement substitué. Ces composés ont la particularité d'être des 1,1-dioxydes ^ du benzisothiazole.
D'autres composés moins étroitement apparentés a ceux faisant l'objet de l'invention sont décrits dans les références ci-après.
Le brevet EUA 4.355.037 du 19 octobre 1982 (Strupczewski et al) décrit une série de benzisoxazolyl-pipéridines (5) comme étant des analgésiques.
“>-00^’ 5
Dans la formule (5), R peut représenter un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, alcényle, cycloalcoylalcoyle, phénalcoyle, hydroxyle, aminoalcoyle, cyano, cyanoal-coyle, alcanolyle ou ester d'acide carboxylique.
Des composés encore plus différents sont les benzisoxazole-pipéridines de formule 6
_ OR
6 X
décrites comme étant des antipsychotiques et analgésiques dans le brevet EUA 4.396.770 du 2 août 1983 (Davis et Klein).
Par conséquent, dans les documents ci-dessus : concernant des composés apparentés,rien ne suggère les composés de la présente invention ni ne les rend évidents.
CD.MJ - 4 -
V
* Z La Demanderesse a synthétisé une série de dé
rivés de 1-(1,2-benzisothiazol-3-yl)pipérazine-4-yle de formule I
* I
où R^ représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur en C, en chaîne droite ou ramifiée, alcényle
_L — O
inférieur, cycloalcoyle inférieur, cyclo(alcoyl inférieur)-alcoylène inférieur, phénylalcoylène inférieur, phénoxy-alcoylène inférieur, phénylcycloalcoyle inférieur ou benzodioxan-2-ylalcoy]ène inférieur, R représente un radical alcoyle inférieur ou atome d'hydrogène et R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et radicaux alcoyle inférieur, acyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alcoylthio inférieur, halogéno, hydro-xyle et trifluorométhyle, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Les épreuves pharmacologiques ont démontré que ces composés ont un effet analgésique. De plus, l'absence d'affinité manifestée à l'égard des récepteurs des opiacés et l'affinité intrinsèque pour les récepteurs sérotonergiques et adrénergiques iri vitro suggèrent que ces composés peuvent être de nouveaux agents analgésiques non opiacés.
Sous son aspect le plus général, la présente invention a pour objet des dérivés de 1,2-benzisothia-zol-3-yl-pipérazine analgésiques de formule I
!» CD.MJ - 5 - » » r ’-ptjö" «* où R1 représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur en C^_g en chaîne droite ou ramifiée, alcényle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cyclo(alcoyl inférieur)- alcoylène inférieur, phénylalcoylène inférieur, phénoxy- alcoylène inférieur, phénylcycloalcoyle inférieur ou 2 benzodioxan-2-ylalcoylène inférieur, R représente un radical alcoyle inférieur ou atome d'hydrogène et R^ et R^ sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et radicaux alcoyle inférieur, acyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alcoylthio inférieur, halogéno, hydro-xyle et trifluorométhyle, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ces dérivés. Rx est autre qu'un atome d'hydro-gène lorsque R , RJ et R représentent tous des atomes d'hydrogène. Aux fins de l'invention, par "atome d'halogène", on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Les composés préférés de formule I comprennent des radicaux de 4 atomes de carbone ou davantage et les composés spécialement préférés de formule I sont ceux où représente un radical cycloalcoyle.
Il convient d'observer en outre que l'invention a pour objet tous les stéréoisomères qui peuvent résulter d'une asymétrie de structure, comme il est évident pour le spécialiste. La séparation des différents stéréo-- isomères éventuels est possible suivant des procédés classiques.
A des fins médicales, les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables,qui sont les CD.MJ - 6 - * Z sels dont l'anion ne contribue pas notablement à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du cation organique,peuvent être préférés. Les sels d'addition d'acides sont obtenus par réaction d'une base de formule I avec un acide organique, ou inorganique, de préférence par mise en contact en solution,ou suivant tout autre procédé courant décrit. Des exemples d'acides organiques utiles sont les acides carboxyliques comme l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide propionique, l'acide fumarique, l'acide isétio-nique, l'acide succinique, l'acide pamoi'que, l'acide cyclamique, l'acide pivalique etc. et des exemples d'acides inorganiques utiles sont les acides halogén-hydriques comme HCl, HBr ou HI, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique,etc.
Les composés faisant l'objet de l'invention peuvent être préparés avantageusement par le procédé illustré au schéma 1.
“ Schéma 1
Procédé de préparation de composés de formule I
^ ==* ta: ,
R A
V rr
V
2 R2 111 ÎXjÔ'â- PcjO- I«
I II
CD.MJ - 7 - ♦
Dans ce schéma, R^-R4 ont les significations qui leur ont été attribuées à propos de la formule X.
A peut représenter un atome d'hydrogène ou radical t-butyle et B peut représenter un atome d'hydrogène ou radical t-butyloxycarbonyle.. La nature de A n'est pas importante pour le procédé, parce que le passage de V à IV entraîne la perte de A. Lorsque B représente le radical t^-butyloxycarbonyle (qui est un radical de blocage), celui-ci est éliminé pour dégager le composé approprié IV ou II où B représente H avant la réaction suivante, par exemple la réaction avec R1X donnant le produit I.
En substance, le procédé de synthèse illustré au schéma 1 est le suivant: 1) Une 1,2-benzisothiazol-3-(2H^-one V est mise à réagir avec un agent de chloration puissant, comme POCl^ ou PCl^, pour donner le 3-chloro-l,2-benz-isothiazole IV. La conversion de V en IV à l'aide de *- différents agents d'halogénation a été décrite en détail dans la littérature spécialisée, voir N. Davis "Benziso-thiazoles"‘dans Advances in Heterocyclic Chemistry, volume 14, édité par A. R. Katritzky et A. J. Boulton, outre les différentes préférences qui y sont mentionnées.
2) Le 3-chloro-l,2-benzisothiazole IV est mis à réagir avec une pipérazine intermédiaire appropriée III pour donner un 3-(1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole
Il. Les conditions de réaction pour cette opération sont celles d'usage courant pour une telle réaction de déplacement nucléophile. Si III est un liquide, les réactions sont souvent exécutées en l'absence de solvant. Pour certains intermédiaires de formule IV, les rendements peuvent être optimalisés et l'isolement de l'intermédiaire il peut être facilité par le recours à une N-t-butyloxycarbonylpipérazine intermédiaire III (où B re-présente le radical t-butyloxycarbonyle). Dans de tels CD.MJ - 8 - * cas, le radical de blocage N-t_-butyloxycarbonyle est éliminé du composé II par hydrolyse acide avant l'uti-l lisation du composé II au stade suivant. Le radical de blocage t-butyloxycarbonyle est aisément éliminé par réaction avec le chlorure d'hydrogène éthanolique.
3) Le 3-(1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole II est alcoylé au moyen de kX pour donner le produit recherché de formule I. A ce stade de réaction, l'intermédiaire II est dissous dans un solvant inerte, de préférence 1'acétonitrile, et mis à réagir avec 1 équivalent d'une base à empêchement stérique, de préférence la N, N-diisopropyléthylamine, puis avec R^X, où X représente un radical partant typique ,comme halogénure, tosylate, mésylate etc. Cette réaction est habituellement achevée par chauffage au reflux pendant quelques - heures.
Il convient d'observer qu'en dehors de la simple alcoylation, d'autres procédés de synthèse induisant la même conversion de structure de II en I sont applicables. Un .exemple d'un tel procédé est l'amination réductrice des composés de formule II (B = H) au moyen d'un composé carbonylé conduisant à un produit de formule I. Un exemple de cette variante de synthèse est illustré ci-après.
R3 *2 ipçrô· 'jOÔ γ
" b*W
i *4 (Exemple 61 au tableau 5) CD.MJ - 9 - » ; Différents procédés de synthèse sont applica- blés à la préparation de certaines 1,2-benzisothiazo~ lones intermédiaires de formule V lorsqu'elles ne sont pas directement accessibles. Différents de ces procédés sont résumés au schéma 2 ci-après.
Schéma 2
Procédés de préparation d'intermédiaires de formule V Procédé 1 Γ 2 * 2 «*
„R J L J
vu VI V
; A 1) NalC>4 2) ci3cocci
Procédé 2
R R
X IX VIII
'î
Procédé 3 1) S0C12 2) t_-Butylasine
CC i=L 'K
; k‘ » *4 XIII xn n CD.MJ - 10 - 1-
Dans la plupart des cas, l'un quelconque des procédés illustrés au schéma 2 est applicable à la préparation de l'intermédiaire V recherché. La préférence pour un procédé tient à la disponibilité des composés de départ et à la commodité d'isolement des différents in-, termédiaires propre à chaque procédé. Le procédé 1 requiert des acides dithiosalicyliques convenablement substitués VII qui sont ensuite convertis en les chlorures d'acides correspondants VI avec un rendement élevé au moyen de chlorure de thionyle. La réaction ultérieure de l'intermédiaire VI avec le chlore, puis avec l'ammoniac conduit à l'intermédiaire V recherché.
Le procédé 2,qui est le plus général et le plus couramment applicable,se fait au départ d'un acide benzoïque convenablement substitué X qui est converti en î t^-butylbenzamide IX par réaction avec le chlorure de thionyle, puis la t_-butylamine. Ce benzamide IX est soumis à 1'orthométallation par le n-butyllithium, puis à la sulfination par le disulfure de méthyle pour donner le composé VIII. L'oxydation de l'intermédiaire £-mé-thylé VIII par l'acide méta-chloroperbenzoïque ou par le periodate de sodium conduit au sulfoxyde correspondant qui est converti en l'intermédiaire V recherché par réaction avec le chloroformiate de trichlorométhyle.
Le procédé 3 est une variante du procédé 2 qui est appliqué à la préparation de ceux des composés V dont le benzamide intermédiaire IX, par exemple l'acide 5-méthoxybenzoique, ne subit pas la métallation régio-chimique désirée ortho-dirigée. Dans ce cas, un acide ortho-bromobenzoïque XIII est mis à réagir avec le t-butyllithium et donne par échange métal-halogène l'ortho-anion XII .qui réagit alors avec le disulfure de diméthyle pour former l'intermédiaire XI. Cet acide ortho-méthyl-t thiobenzoïque est converti à ce moment en l'intermédiaire VIII, puis en l'intermédiaire final V, comme illustré au CD.MJ - 11 - ; schéma 2.
Différentes variantes et adaptations des procédés 1-3 sont évidentes pour le spécialiste. Des exemples des procédés 1-3 comprenant la synthèse d'intermédiaires intéressants sont donnés ci-après.
Les composés de l'invention sont d'utiles agents pharmacologiques qui manifestent un effet analgésique chez les mammifères. Les épreuves in vivo ci-après (tableau 1) ont permis d'évaluer et de classifier les composés de l'invention.
TABLEAU 1
Epreuves in vivo pour l'évaluation des composés de formule I
1. Réponse d'évitement conditionnée (CAR) -- Mesure de l'effet tranquillisant d'un médicament, telle que déterminée par l'atténuation de la réponse d'évitement au choc électrique chez des rats entraînés à jeun.
2. Inhibition de la létalité due à la norépinéphrine — ^ Un blocage adrénergique est révélateur du fait que le médicament inhibe la létalité due à la norépinéphrine qui est un agent noradrénergique.
3. Seuil de vocalisation -- Mesure de l'activité analgésique d'un médicament telle que déterminée par son aptitude à prévenir la vocalisation induite par le choc électrique chez le rat.
4. Crampes dues à la phénylquinone — Mesure de l'activité analgésique d'un médicament telle que déterminée par son aptitude à prévenir le syndrome des crampes induites par la phénylquinone chez la souris.
De plus, les épreuves in vitro ci-après de fixation de substances radio-actives sur des récepteurs ont servi à déterminer l'affinité intrinsèque de composés de l'invention sur des sites de fixation spécifiques: 1. Fixation de la dopamine dans le tissu strié, en ~ 3 comparaison de la [ H]spipérone CD.MJ - 12 - 3 f j 2. Fixation «^-adrénergique en comparaison du [ H]WB-4101 3. Fixation de type 2 de la sérotonine dans le tissu 3 cortical en comparaison de la [ HÜspipérone.
D'après le profil pharmacologique établi à l'aide des épreuves ci-dessus, les composés de formule I de l'invention ont un effet analgésique suffisant pour qu'ils soient considérés comme étant des analgésiques non opiacés prometteurs. Les résultats des épreuves de fixation iri vitro ci-dessus montrent que les mécanismes adrénergiques et sérotonergiques apparaissent impliqués dans la médiation de l'analgésie par ces composés.
Pour ce qui est des épreuves in vivo, les données relatives aux crampes dues à la phénylquinone et au seuil de vocalisation ont été exploitées à titre principal pour la prévision de l'effet analgésique.
La plupart des composés de l'invention sont actifs au-dessous de 10 mg par kg à l'épreuve du seuil de vocalisation et au-dessous de 100 mg par kg à l'épreuve des - crampes dues à la phénylquinone. La réponse d'évitement conditionnée et l'épreuve d'inhibition de la létalité due « à la norépinéphrine donnent de meilleures prévisions sur l'effet antipsychotique et l'effet sédatif, respectivement. Les résultats de ces épreuves indiquent que les composés de l'invention sont peu actifs sous ces rapports, ce qui suggère une faible probabilité d'effets secondaires .
En résumé, les composés de l'invention ont des propriétés pharmacologiques les rendant intéressants comme analgésiques non opiacés. Suivant un autre aspect, l'invention a donc pour objet un procédé pour induire l'analgésie chez un mammifère requérant un tel traitement, qui comprend une administration systémique à ce mammifère, en dose analgésique efficace, d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique ment acceptable de celui-ci. Il est à prévoir que CI . MJ - 13 - Ύ r, l'administration et la posologie des composés de formule I soient semblables à celles du composé de 'référence nefopam (voir,par exemple Heel, et al., Drugs , 19, pages 249-267 (1980)). Les doses et leur échelonnement doivent être ajustés soigneusement suivant la bonne pratique profesionnelle compte tenu de l'âge, du poids et de l'état du receveur, du mode d'administration, ainsi que de la nature et de la gravité de l'affection, mais en général la dose quotidienne sera d'environ 30 à 600 mg administrée en 1 à 3 fois par jour. Les doses sont à prévoir dans la partie inférieure dê cet intervalle pour l'administration par voie parentérale et dans la partie supérieure pour l'administration par voie orale. Un effet thérapeutique suffisant peut parfois être obtenu aux doses inférieures, tandis que des doses plus importantes peuvent être requises dans d'autres cas.
Le terme "administration systémique" désigne aux fins de l'invention l'administration par voie orale, ^ rectale ou parentérale (à savoir intramusculaire, in traveineuse ou sous-cutanée). En règle générale, pour le même effet, il faut une plus grande quantité du composé de l'invention en administration par voie orale, qui est préférée, qu'en administration par voie parentérale. Suivant la bonne pratique clinique, il est préféré d'administrer les composés de l'invention en dose faible induisant un effet analgésique sans effets secondaires nuisibles ou gênants. Comme les composés de 1'invention sont des analgésiques non opiacés, ils évitent les effets secondaires typiques des opiacés et laissent de plus subsister la ressource d'être administrés en même temps que des analgésiques opiacés.
A des fins thérapeutiques, les composés de l'invention sont généralement administrés sous la forme de compositions pharmaceutiques comprenant une quantité analgésique efficace d'un composé de formule I ou d'un CD.MJ - 14 - -ι - sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,outre un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques se prêtant à un tel traitement contiennent une quantité majeure ou mineure, par exemple 95 à 0,5%, d'au moins un composé de l'invention, conjointement avec un excipient pharmaceutique, lequel comprend un ou plusieurs diluants, charges et adjuvants solides, semi-solides ou liquides non toxiques, inertes et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques sont de préférence présentées en doses unitaires, c'est-à-dire en unités physiquement distinctes contenant une quantité déterminée au préalable du principe actif correspondant à une fraction ou un multiple de la dose calculée pour exercer la réponse thérapeutique souhaitée. Les unités de dose peuvent contenir un, deux, trois ou quatre doses unitaires sinon plus ou en variante la .moitié, le tiers ou le quart de la dose unitaire. Une dose unique contient de ^ préférence une quantité suffisante pour exercer l'effet thérapeutique souhaité par administration d'une ou plusieurs unités de doses suivant la posologie déterminée au préalable, qui est habituellement de l'ensemble, de la moitié, du tiers ou du quart de la dose quotidienne s'administrant une, deux, trois ou quatre fois par jour. D'autres agents thérapeutiques peuvent être présents aussi. Les compositions pharmaceutiques qui contiennent environ 30 à 600 mg du constituant actif par dose unitaire sont préférées et sont classiquement présentées sous forme de comprimés, de pastilles à sucer, de capsules, de poudres, de suspensions aqueuses ou huileuses, de sirops, d'élixirs et de solutions aqueuses. Les compositions préférées à usage oral sont présentées sous forme de comprimés ou capsules et peuvent contenir des excipients traditionnels (par exemple du sirop, de la gomme arabique, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme CD.MJ - 15 - * adragante ou de la polyvinylpyrrolidone) , des charges (par exemple du lactose, du sucre, de l'amidon de maïs, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine), = des lubrifiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylèneglycol ou de la silice), des désintégrants (par exemple de l'amidon)et des agents mouillants (par exemple du laurylsulfate de sodium).
Les solutions ou suspensions d'un composé de formule I avec des véhicules pharmaceutiques courants sont utilisées comme compositions à usage parentéral, comme une solution aqueuse pour 1 ' in jection«* intraveineuse ou une suspension huileuse pour l'injection intramusculaire. Les compositions ayant la limpidité, la stabilité et les propriétés voulues pour l'administration parentérale sont obtenues par dissolution de 0,1 à 10% en poids du composé actif dans de l'eau ou un véhicule - consistant en un alcool aliphatique polyhydroxylé tel que le glycérol, le propylèneglycol, des polyéthylène-i. glycols ou des mélanges de ceux-ci. Les polyéthylène- glycols consistent en un mélange de polyéthylèneglycols non volatils habituellement liquides qui sont solubles dans 1'eau et les liquides organiques et qui ont des poids moléculaires d'environ 200 à 1500.
Les composés de l'invention et leurs procédés de préparation sont illustrés dans les exemples ci-après qui ne limitent pas le cadre de l'invention. Toutes les températures sont données en degrés C.
Les caractéristiques du spectre de résonance magnétique nucléaire sont exprimées par les déplacements chimiques (<$ ) en parties par million (ppm) en comparaison du tétraméthylsilane (TMS) comme étalon. Les aires relatives pour les différents déplacements du spectre RMN des protons correspondent au nombre d'atomes d'hydrogène dans une fonction particulière de la molécule.
La multiplicité des déplacements est explicitée sous la CD.MJ - 16 - * forme singulet large (si), singulet (s), multiplet (m), doublet (d), doublet de doublets (dd) ou quadruplet (q). Les abréviations sont DMSO-dg (deutérodiméthylsul-1 foxyde) et CDCl^ (deutérocblorotorme) ou sont par ailleurs classiques. Le spectre infrarouge (IR) est limité au nombre d'ondes (cm-1) des absorptions utiles pour l'identification des fonctions. Les spectres IR sont relevés sur le composé dilué dans du bromure de potassium (KBr).
Les analyses élémentaires sont en pourcentages pondéraux. Synthèse d'intermédiaires A. Composé de formule V * *3 0 po· EXEMPLE 1 I, 2-Benzisothiazol-3(2H)-one (procédé 1)
On chauffe une dispersion d'acide 2,2‘-dithio-salicylique (2017 g, 6,584 moles), de chlorure'de thio-nyle (1645 g, 13,826 moles), de toluène (10 litres) et de N,N-diméthylformamide (40 ml) à environ 75° pendant 18 heures. A ce moment, tous les solides se sont dissous et on refroidit la solution foncée résultante jusqu'à 8e. Le produit de réaction cristallise et on l'isole par filtration et lavage sur le filtre avec environ 1 litre de Skelly F froid. Par séchage, on obtient 1619 g (71%) de chlorurede 2,2'-dithio-bis-benzoyle,P.F. 154-156° (P.F. Lit. 155-156°; voir I.R. Douglass et B.S. Farrah, J. Org. Chem., 26, 351-354 (1961)).
On fait barboter du chlore (239 g, 3,137 moles) dans une suspension agitée de chlorure de 2,2'-dithio-bis-benzoyle (1157 g, 3,37 moles) et de chlorure de mé- ID..MJ - 17 - * ^ thylène (8,46 litres). On ajoute du NH^OH concentré (2,89 litres) sous vive agitation à la solution résultante. On agite le mélange pendant 1 heure après avoir achevé l'addition. Par filtration, on recueille un solide humide qu'on met en suspension dans environ 7 litres d'eau et qu'on acidifie par addition de HCl aqueux concentré sous vive agitation. On isole par filtration le solide qu'on lave sur le filtre avec environ 3 litres d'eau. Par séchage sous vide à 30°, on obtient 902 g (88,5%) du produit, P.F. 155,5-157“. EXEMPLE 2
Préparation générale (procédé 2)
On met l'acide benzoïque approprié en suspension dans du chloroforme (1 ml de CHCl^ pour 1 g d'acide) et deux gouttes de DMF. On ajoute a la température ambiante une quantité unique de chlorure de thionyle (4 équivalents molaires) et on chauffe le mélange résultant lentement jusqu'au reflux sous agitation. Le mélange gagne en limpidité à mesure que la réaction progresse, les temps de chauffage au reflux s'échelonnant normalement de 2 à 4 heures. Après achèvement de la réaction, on refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante et on le concentre sous vide pour obtenir le chlorure d'acide benzoïque correspondant brut avec un rendement d'environ 95%. On ajoute une solution du chlorure d'acide intermédiaire dans du chlorure de méthylène (50 ml de CH2CI2 pour 0,10 mole de chlorure d'acide) à une solution de triéthylamine et de t-butyl-amine dans le chlorure de méthylène à 0°. On laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on le met à reposer pendant environ 18 heures. On lave le mélange ensuite avec du HCl 1,5N, puis une solution de NaOH 0,5N et finalement de la saumure. Après : lavage, on sèche le mélange de réaction (MgSO^), on le filtre et on le concentre sous vide pour obtenir l'amide CD.MJ - 18 -
Y
brut avec un rendement d'environ 95%. On peut purifier 11amide intermédiaire (IX) par recristallisation ou distillation dans un tube à boules pour obtenir le pro- J duit purifié avec un rendement de 71-76%.
On dissout le benzamide intermédiaire (IX; 0,025-0,40 mole) dans du THF anhydre (500 ml) et on refroidit la solution à -10e dans un bain glace/acétone/sel sous agitation, sous atmosphère d'azote. On ajoute à cette solution de réaction agitée froide du n-butyllithium (2,5 équivalents molaires) goutte à goutte à un débit maintenant la température à environ -*10°. Au terme de l'addition, on refroidit le mélange de réaction à -78° (bain neige carbonique/acétone) pendant 15-30 minutes.
On ajoute goutte à goutte du sulfure de diméthyle fraîchement distillé. (3 équivalents molaires) à un débit propre à maintenir la température au-dessous de -70°.
- On agite la solution de réaction froide pendant 1 heure, puis on la laisse se réchauffer lentement jusqu'à 0e, après quoi on arrête la réaction avec une solution aqueuse de 15% de NH^Cl (2,75 équivalents molaires). On concentre ce mélange sous vide et on le soumet au partage entre du chlorure de méthylène et de l'eau. On extrait la couche aqueuse a nouveau au chlorure de méthylène et on combine les fractions organiques, on les sèche (MgSO^), on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir le thiométhylbenzamide intermédiaire (VIII) brut. On peut utiliser le produit brut, recueilli avec un rendement d'environ 90%,sans autre purification ou bien on peut le purifier par chromatographie éclair (hexane/acétate d'éthyle ou hexane/chlorure de méthylène) .
On dissout le thiométhylbenzamide (VIII; 0,02-0,15 mole) dans du méthanol (200-500 ml) et on ajoute la solution à du NalO^ aqueux 0,05N (1,15 équivalent molaire) sous agitation en atmosphère d'azote. La réac- CD.MJ - 19 -
X
tion est achevée après 20 heures et on chasse alors le méthanol sous pression réduite. On extrait la phase aqueuse résultante au chlorure de méthylène et on combine ces extraits organiques qu'on sèche (MgSO^), qu'on filtre et qu'on concentre sous vide. On purifie le solide résultant par chromatographie éclair (acétate d'éthyle), puis on le dissout dans du dichloroéthane (0,002 mole par 8 ml) et on refroidit la solution à 0e sous agitation en atmosphère d'azote. On ajoute du chloroformiate de trichlorométhyle (1 équivalent molaire) en une fois tandis qu'on agite la solution à la température ambiante pendant environ 1 heure. On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (5 équivalents molaires) au mélange de réaction sous vive agitation qu'on entretient pendant une durée pouvant atteindre 2 heures. On extrait le mélange ensuite au chlorure ' de méthylène, on combine les extraits et on les sèche (MgSO^), puis on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir le V brut qu'on peut purifier par recristallisation .
» EXEMPLE 3 N-t-Butyl-4-méthoxy-l,2-benzisothiazolone
On met de l'acide o-anisique (0,38 mole) en suspension dans 60 ml de CHCl^ et 3 gouttes de DMF.
On ajoute en une fois du SOCl2 (4 équivalents molaires) a la température ambiante sous vive agitation et on chauffe le mélange de réaction ensuite au reflux. On surveille sur le spectre IR du mélange de réaction la disparition de l'absorption due au radical carbonyle d'acide carboxylique à 1740 cm-1 et l'apparition de l'absorption due au radical carbonyle d'acyle à 1780 cnt'\ La réaction apparaît achevée après 24 heures. On chasse le solvant et les réactants en excès par distillation sous vide (86 mm Hg) pour obtenir, sous la forme d'une huile, le chlorure d'o-anisoyle brut avec un rendement CD.MJ - 20 -
T
de plus de 95%. on refroidit le chlorure d'acide qu'on dilue avec 50 ml de CHCl^ et qu'on ajoute goutte à goutte à une solution refroidie (glace/fi^O) de TEA et de t-bu-tylamine (1,2 équivalent molaire de chaque) dans 100 ml de CHCl^. au terme de l'addition, on retire le bain réfrigérant et on laisse le mélange reposer à la température ambiante. On lave le mélange 3 fois avec du HCl 1,5N, 2 fois avec du NaOH 0,5N et 1 fois avec de la saumure. On sèche la couche chloroformique sur du MgS04, on la filtre et on la concentre sous vide pour obtenir environ 93 g d'une huile qu'qn distille au tube à boules (110e/0,3 mm Hg). On obtient sous la forme d'une huile jaune le N_-t-butyl-o_-anisamide avec un rendement de 95%.
On dissout le benzamide (0,05 mole) dans 500 ml de THF anhydre et on refroidit la solution à -10e (métha-Γ nol/glace) sous azote. On ajoute goutte à goutte du n-
Buli (2,5 équivalents molaires) à un débit entretenant la température de réaction entre -10° et 0°. On agite la solution pendant 30 minutes à -10°, puis on la refroidit à -75° (C02/acétone) et on y ajoute du disulfure de méthyle distillé (3,0 équivalents molaires) à un débit maintenant la température entre -75e et -70e. On réchauffe le mélange de réaction froid et à -65e on ajoute une solution aqueuse à 15% de NH4C1 (2,75 équivalents molaires). On concentre la solution sous vide, on soumet le résidu au partage entre du CH2CI2 et de l'eau et on extrait la couche aqueuse 3 fois au CH2Cl2. On sèche sur MgSO^ le mélange des extraits organiques, on le filtre et on le concentre sous vide pour obtenir un solide jaune. A la CCM, le produit brut apparaît acceptable et on le recueille avec un rendement de 94% pour l'utiliser sans autre purification.
On dissout le thiométhylbenzamide (0,14 mole) ' dans 200 ml de Cf^C^ et on l'agite à -78° (CÛ2/acétone) CD.MJ - 21 - î=' sous On ajoute goutte à goutte rapidement une so lution de m-CPBA (1,2 équivalent molaire) dans 700 ml de Cf^C^. Après 1 heure, la réaction apparaît achevée à la CCM et on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, on concentre le mélange sous vide, puis on le soumet au partage entre du et de l'eau. On extrait le mélange 3 fois à l'eau et 3 fois avec du i^CO^ aqueux à 10%. On sèche la couche organique sur du i^CO^, on la filtre et on la concentre sous vide pour recueillir le produit brut qu'on soumet à la chromatographie éclair (3% de MeOH dans du Cï^C^) . On recristallise le solide dans de l'hexane contenant 10% d’EtOAc et on recueille avec un rendement de 74% le sulfoxyde cristallin.
On dissout le sulfoxyde (0,08 mole) dans 160 ml de dichloroéthane et on chauffe la solution à 40e sous N£. On ajoute goutte à goutte du chloroformiate de trichlorométhyle non dilué (1 équivalent molaire). La réaction est vive et on interrompt le chauffage tandis qu'on ajoute le reste du chloroformiate à la température ambiante. On réchauffe ensuite le mélange de réaction à 70°. Après 0,5 heure, la réaction apparaît achevée à la CCM. On refroidit le mélange de réaction et on le verse dans 170 ml de NaOH aqueux à 10% et on agite le tout vivement pendant 0,5 heure. On sépare la couche de dichloroéthane et on extrait la phase aqueuse 3 fois au dichlorométhane. On sèche le mélange des phases organiques sur MgSO^, on le filtre et on le concentre sous vide. On soumet le produit brut à la chromatographie éclair (40% EtOAc/60% hexane) pour obtenir, avec un rendement de 80% ,1a N-t_-butyl-4-méthoxy-l, 2-benzisothiazo-lone.
EXEMPLE 4 5-Méthoxy-N-_t-butyl-l, 2-benzisothiazol-3 ( 2H ) -one (procédé 3) CD.MJ - 22 -
On dissout de l'acide 2-bromo-5-méthoxyben-zoïque (0,005 mole) dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on refroidit la solution à -78° sous agi-^ tation en atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium (1,1 équivalent molaire) à un débit maintenant la température au-dessous de -70°.
On refroidit ensuite l'anion insoluble jaune à -115° (bain azote liquide-éther éthylique) et on ajoute du t-butyllithium (1,4 équivalent molaire) à un débit maintenant la température au-dessous de -85°. Au terme de l'addition, on réchauffe le dianioiÿ insoluble à -75°, ce qui le rend soluble. On ajoute du disulfure de méthyle distillé à un débit maintenant la température de réaction au-dessous de -70°. La solution jaune vif devient presque incolore. On réchauffe doucement le mélange et on arrête la réaction à -40° au moyen de NH^Cl - aqueux à 15% (2,75 équivalents molaires). On chasse le tétrahydrofurane sous vide et on lave la phase aqueuse trois fois au chlorure de méthylène, puis on l'acidifie avec du HCl 6N, après quoi on l'extrait trois fois au chlorure de méthylène, on la sèche (MgSO^), on la filtre et on la concentre sous vide en un solide blanc. D'après le spectre RMN, le solide blanc consiste en un mélange 65:35 d'acide 5-méthoxy-l,2-thiométhylbenzoïgue et d'acide m-anisique, respectivement.
On reprend le mélange d'acide 5-méthoxy-l,2-thiométhylbenzoïque et d'acide m-anisique (0,095 mole sur base du composé ^-méthylé) dans 80 ml de chloroforme et deux gouttes de DMF. On ajoute en une fois du chlorure de thionyle (4 équivalents molaires) et on chauffe la solution au reflux. Après 3 heures de chauffage au reflux, on refroidit le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante et on le concentre sous vide en le mélange des chlorures d'acides benzoïques bruts qu'on convertit en le mélange des benzamides par réaction avec CD.MJ - 23 - * r la t-butylamine comme dans l'exemple 2. A ce moment, le spectre RMN indique que le rapport du S-méthylanis-amide à l'anisamide est d'environ 9:2.
On reprend le mélange de N-t-butyl-5-méthoxy- 2-S-méthylbenzamide et de N-t_-butylanisamide, qu'on utilise sans autre purification, (0,04 mole sur base du composé S-méthylé) dans 450 ml de méthanol et on y ajoute 420 ml de NaI04 aqueux 0,05 M, en atmosphère d'azote. La réaction arrive à son terme en 5 heures et on chasse le méthanol sous pression réduite. On extrait la phase aqueuse résultante au chlorure de méthylène et on combine les extraits organiques qu'on sèche (MgS04), qu'on filtre et qu'on concentre sous vide.
On purifie le solide résultant par chromatographie éclair (acétate d'éthyle) pour obtenir le sulfoxyde intermédiaire solide avec un rendement d'environ 76%.
On fait réagir le sulfoxyde de N-t-butyl-5-méthoxy-2-S-méthyle-benzamide et du chloroformiate de trichlorométhyle suivant le mode opératoire de l'exemple 2 pour obtenir la 5-méthoxy-N-t-butyl-l,2-benziso-thiazol-3(2ti)-one, P.F. 92-94°.
D'autres benzisothiazolones substituées qui peuvent être préparées suivant le procédé général de synthèse 2 sont indiquées au tableau 2.
CD.MJ - 24 - TABLEAU 2 iss· "
Benzisothiazolones substituées R*
Exemple n° R^ P.F.
5 4-MeO H 141-143 6 H 6-MeO 60-63° 7 H 7-MeO 118-120° 8 H 6-Cl 115-123°
9 4-SCF3 H
10 H 6-SCF3 11 H 7~SCF3
12 4-OH H
13 4-o2cch3 H
14 H 6-OH
15 H 6-02CCH3
16 4-CF3 H
17 H 5-CF3 18 H 7-CF3
B. Composés de formule IV
Cl *«
IV
EXEMPLE 19 3-Chloro-l,2-benzisothlazole
On chauffe à 120° en environ 2 heures un mélan- CD.MJ - 25 - > * ge de 1,2-benzisothiazole-3 (2H_) -one (exemple 1, 818 g, 5,414 moles) et de POCl^ (1114 g, 7,26 moles). Le dégagement de HCl commence à environ 70°. On poursuit le chauffage à 120° pendant encore 1,5 heure. On verse la solution chaude dans 8 litres d'eau à 25°. On ne laisse pas la température excéder 50°. Après 30 minutes, on refroidit le mélange à 25° (addition de glace) et on l'extrait au chlorure de méthylène (4 litres). Par évaporation du chlorure de méthylène sous vide, on obtient une huile foncée. On extrait cette huile avec du Skelly B (3 x 1 litre et 2 x 500 ml)* On ajoute du Darco G-60 (30 g) et de la Celite A-545 (20 g) à l'extrait trouble avant de filtrer. On évapore le filtrat sous vide pour recueillir 743,9 g ou 81% d'une huile jaune qui cristallise aisément. Par distillation de l'huile sous pression réduite, on obtient 707 g ou 77% d'un - distillât incolore P.Eb. 80-85° sous 0,75 Torr, qui cristallise aisément, P.F. 39-41°.
EXEMPLE 20 3-Chloro-l,2-benzisothiazoles substitués (procédé général )
On dissout la benzisothiazolone dans du di-chloroéthane (0,04 mole/100 ml) et on ajoute du PCl^.
On chauffe le mélange au reflux en surveillant l'avancement de la réaction par CCM. Si la réaction apparaît inachevée après 1 heure au reflux, on ajoute un supplément de 0,1 à 0,5 équivalent molaire de PCI,. et on poursuit le chauffage au reflux jusqu'à épuisement du composé de départ. On refroidit le mélange de réaction et on en chasse le solvant et l'excès de réactant par distillation sous pression réduite. On soumet le résidu à la chromatographie éclair (hexane/chlorure de méthylène) pour obtenir le produit sous la forme d'un solide. EXEMPLE 21 3-Chloro-4-méthoxy-l,2-benzisothiazole CD.MJ - 26 - t
On dissout la 4-méthoxybenzisothiazolone (0,065 mole) dans 200 ml de dichloroéthane et on ajoute du PClç. non dilué (1,05 équivalent molaire). On surveille par CCM l'avancement de la réaction dans le mélange qu'on chauffe au reflux.. On ajoute un supplément de 0,25 équivalent molaire et 2 suppléments de 0,10 équivalent molaire de PCI,, après 1 heure, 2,5 heures et 3 heures avant que la réaction apparaisse achevée à la CCM. On refroidit le mélange de réaction et on en chasse le solvant et l'excès de réactant par distillation sous vide. On soumet le résidu à la chromatographie éclair (30% CH2Cl2/70% hexane) pour obtenir le 3-chloro-4-méthoxy-l,2-benzisothiazole avec un rendement de 6.0%.
D'autres exemples de 3-chloro-l,2-benzisothia-zoles qui peuvent être obtenus par le procédé général de l'exemple 20 sont donnés au tableau 3.
TABLEAU 3 * 3-Chlorobenzisothiazoles substitués R4
IV
Exemple R4 Rendement (%) P.F. (°C)
22 4-Cl 7-MeO
23 H 7-MeO
24 H 6-MeO 94 80-83 25 H 6-Cl 95 99-101 . 26 4-MeO H 98 - 27 5-MeO H - -
28 5-OH H
29 5-MeO 6-Cl
30 5-MeO 6-MeO
CD.MJ - 27 -
C. Composés de formule III
aK
Vv
III
EXEMPLE 31 t-Butyloxycarbonylpipérazine
On mélange de la benzylpipérazine (0,15 mole) et du K^CO^ pulvérisé (0,62 équivalent molaire) dans 200 ml d'un mélange 1:1 dioxane/eau et on agite le tout mécaniquement sous refroidissement à 0*. On ajoute le pyrocarbonate (1,12 équivalent molaire) et on agite .le mélange de réaction pendant 1 heure au froid, puis 18 heures à la température ambiante. On chasse le dio-xane sous vide et on extrait la phase aqueuse 3 fois au chlorure de méthylène, on la sèche (MgSO^), on la filtre et on la concentre sous vide en une huile qu'on recueille avec un rendement brut d'environ 95%. On répartit l'huile en deux fractions égales et on .dissout chacune dans de l'éthanol absolu chaud (150 ml) et de l'acide acétique glacial (2,1 équivalents molaires), puis on ajoute 4,1 g de palladium sur carbone comme catalyseur dans un appareil d'hydrogénation de Parr.
On hydrogène le mélange sous une pression initiale de U 2 d'environ 380 kPa jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. On filtre le mélange sur de la Celite qu'on rince avec une abondante quantité d'éthanol absolu, puis on le concentre pour recueillir le produit solide avec un rendement de 84%.
L'application de ce procédé aux benzylpipérazi-nes convenablement substituées sur le cycle pipérazine conduit aux t_-butyloxycarbonylpipérazines souhaitées où CD.MJ - 28 - 2
R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène. w D. Composés de formule II
EXEMPLE 32 11 1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl )pipérazinte
On introduit dans un flacon pour aspiration de 4 litres de la pipérazine anhydre (1582 g, 18,36 moles) puis du 3-chloro-l,2-benzisothiazole fondu (exemple 8, 622 g, 3,672 moles). On bouche le flacon à l'aide d'un bouchon en caoutchouc avec ligature en fil métal-- lique et, au moyen d'une ligature en fil métallique, on adapte au tube latéral une petite longueur de tube à vide. On fait le vide (à la trompe) dans le ballon et au moyen d'une pince, on ferme le tube à vide. On chauffe l'appareil ensuite à l'étuve à 125° en le secouant de temps à autre à mesure que la fusion progresse. Après 24 heures à cette température, on verse la masse fondue orange dans 4,8 litres d'un mélange de glace pilée et d'eau. On ajoute en une fois 1 équivalent de NaOH à 50% (293 g, 3,672 moles). On extrait le mélange au chlorure de méthylène et on lave les extraits à l'eau. Par concentration sous vide, on obtient 734 g d'un produit brut qu'on recristallise dans 1800 ml d'éthanol bouillant pour recueillir 548 g soit 68% du produit, P.F. 88-90°.
EXEMPLE 33 3-(1-Pipérazinyl)-1,2-benzisothiazoles substitués
Cette synthèse se fait au moyen du 3-(t~bu-r tyloxycarbonylpipérazine)-benzisothiazole intermédiai- CD.MJ - 29 - re avec élimination ultérieure du radical t_-BOC protecteur .
On dissout de la t-butyloxycarbonylpipérazine (exemple 15, 2,5 équivalents molaires) dans du tétra-hydrofurane anhydre (0,01-0,02 mole/90 ml) et on refroidit la solution à -78e en atmosphère d'azote sous agitation. On ajoute du n-butyllithium (2,5 équivalents molaires) à un débit maintenant la température au-dessous de -70°. On ajoute le 3-chloro-l,2-benzisothiazole dans du tétrahydrofurane (1 équivalent molaire/60 ml) goutte à goutte de façon à maintenir la température au-dessous de -70°. Au terme de l'addition, on réchauffe la solution à 0e et on arrête la réaction au moyen de NH^Cl aqueux à 15% (2,75 équivalents molaires). Après concentration sous vide, on extrait le résidu au chlorure de méthylène et on lave l'extrait avec du HCl 0,5N, on v le sèche (MgS04), on le filtre et on le concentre sous vide en un semi-solide qu'on soumet à la chromatogra-t phie éclair (hexane/acétate d'éthyle). Ces 3-(t-BOC- pipérazinyl)benzisotniazoles intermédiaires sont généralement obtenus avec un rendement de 73 à 90%.
Pour éliminer le radical t-BOC protecteur, on reprend le _t-BOC-pipérazinylbenzisothiazole approprié dans le minimum d'éthanol absolu chaud et on l'acidifie avec du HCl éthanolique 5N (5 équivalents molaires), puis on chauffe le mélange à 90e pendant 0,5 heure. Après refroidissement, on chasse le solvant sous vide et on recristallise le produit brut dans l'éthanol absolu pour le recueillir avec un rendement de 40 à 60%.
EXEMPLE 34
Chlorhydrate de 4-méthoxy-l,2-benzisothiazol-3-yl-pipé-razine
On dissout de la t-butyloxycarbonylpipérazine (0,04 mole) dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre et CD.MJ - 30 - on refroidit la solution à -780 sous azote. On ajoute du n-BuLi (0,04 mole) à un débit maintenant la température au-dessous de -65°. Après 10 minutes, on ajoute le 4-méthoxy-3-chloro-l,2-benzisothiazole (0,016 mole) dans 60 ml de tétrahydrofurane goutte à goutte en maintenant la température au-dessous de -70°. La réaction surveillée par CCM apparaît immédiatement achevée. On retire le bain de glace et on ajoute du NH4C1 aqueux à 15% (0,044 mole). On concentre le mélange sous vide et on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, puis on le lave une fois à l'eau et une fois à l'acide chlorhydrique 0,5N froid. On sèche le chlorure de méthylène sur du MgS04, on le filtre et on le concentre sous vide pour obtenir le produit brut qu'on soumet à la chromatographie éclair (3:1 hexane/EtOAc) pour obtenir, avec un rendement de 73%, le composé recherché.
On reprend le butyloxycarbonylpipérazine-benz-isothiazole (0,012 mole) dans de l'éthanol absolu chaud ^ et on l'acidifie avec du HCl éthanolique (5 équivalents molaires). On agite la solution à 90e pendant 30 minutes. On refroidit le mélange et on en chasse le solvant sous vide. On recristallise le solide brut dans l'éthanol absolu pour obtenir, avec un rendement de 62%, le chlorhydrate de 4-méthoxy-l,2-benzisothiazol-3-yl-pipérazine.
Des exemples d'autres produits qui peuvent être obtenus par le procédé de l'exemple 33 sont donnés au tableau 4.
CD.MJ - 31 - TABLEAU 4 3-(1-Pipérazinyl)-benzisothiazoles substitués de for-_mule I (sous forme des chlorhydrates) _ *3 R4
Ex. Rendement (%) P.F.(eC) 35 H 7-MeO 40 286-290 36 4-Cl 7-MeO 37 271-274 37 H 6-MeO 43 246-250 38 4-Me H 62 240-247
39 5-MeO 6-MeO
40 5-MeO 6-Cl
41 4-CF3 H
Synthèse de produits EXEMPLE 42 3-(4-Ethyl-l-piperazinyl)-1,2-benzisothia2ole
On ajoute à du 3-(1-pipérazinyl)-1,2-benziso-thiazole (5,0 g, 0,023 mole) dans 25 ml d'acétonitrile, de la N ,N-diisopropyléthylamine (3,2 g, 0,025 mole) et du bromoéthane (2,6 g, 0,024 mole) à 20°. On chauffe le mélange au reflux pendant environ 3 heures et on le concentre ensuite sous vide, puis on reprend le résidu dans du K2CO3 aqueux à 5% et on exécute une chromatographie éclair avec du méthanol à 5% dans le chlorure de méthylène. On concentre les fractions sous vide pour obtenir 4,6 g (0,02 mole, 81%) d'un produit huileux. On convertit ce produit huileux en le chlorhydrate solide par réaction d'une solution éthanolique avec du HCl étha-nolique. Par recristailisation dans l'éthanol, on obtient un solide blanc, P.F. 230-232°.
CD.MJ - 32 -
Analyse pour .HCl.H^O
calculé C, 51,90; H, 6,37; N, 13,97% trouvé C, 51,65; H, 6,60; N, 14,15%
Suivant le mode opératoire de l'exemple 22, ou une variante appropriée de celui-ci, on peut préparer aisément les différents composés de formule I. D'autres exemples de ces composés sont donnés au tableau 5.
TABLEAU 5
Composés de formule I
*« 1 Ex R1 Formule P. F. ( °C ) 43 -CH3 H HH c12H15N3S.HCl 250-252 > 44 -(CH2)2CH3 H HH C14H19N4S.HC1 222-224 45 -(CH„),CH, H HH C. cH,,N,S.HCl 209-211 2 3 3 15 £i 3 46 3-Me H H C]_7H23N3S.HCl 98-100 47 -(CH2)4CH3 H HH c16H23N3S.HCl 203-204 48 -CH(CH3)2 H HH c14H19N3S.HCl 260-263 49 -(CH2)2CH(CH3)2 H HH C16H23N3S. HCl 231-233 50 -CH2CH=CH2 H HH ?N3S. HCl 215-217 51 -CH2-_^ H HH c15H19N3S .HCl 243-244 52 H HH C^H^In^S.Ü,! ri20 134-135 53 -CH_Ph H HH C,0HnnN,S.HCl 226-228 Z 1 ο i. y 6 54 -(CH„)_Ph H HH C10H01N,S 107-109 δ J 19213 55 - (CH„ ) _OPh H HH C. nH_, N-.OS 95-95,5 II 19 21 3 ' CD.MJ - 33 - TABLEAU 5 (suite)
Ex. R1 R^_ Formule P .F. ( °C) 56 - (CH,. ) .OPh H HH C-, H0 CN ,OS . HCl 181-182 24 21253 57 -C H 2 - CHj H H H c20H21N3O2S .HCl 206-220 58 -O H HH C17H23N3S 98-100 59 o H HH c18H25N3S.HCl 280-290 60 H HH C20H21N3S 139-141 61 -CO H HH C21H23N3S 114-118 62 2-Me 5-MeO 6-Cl 63 | H H b-CF3 CD.MJ - 34 -
Claims (34)
1. Composé de formule I ΟΓΤν-Γ tT I où R·*" représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur en C. , en chaîne droite ou ramifiée, alcé-1 — b nyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cyclo (alcoyl inférieur)alcoylène inférieur, phénylalcoylène inférieur, phénoxy-alcoy]ène inférieur, phénylcycloalcoyle inférieur ou benzodioxan-2-yl-alcoylène inférieur, avec la restriction que ne représente pas un atome d'hy-- drogène lorsque R^, R3 et R4 représentent tous des ato- : mes d'hydrogène, ÿ R représente un radical alcoyle inferieur ou atome d'hydrogène et 3 · 4 R et R sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et radicaux alcoyle inférieur, acyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alcoylthio inférieur, halogéno, hydroxyle et trifluorométhyle, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel la restriction est que R"*" ne représente pas un 2 3 atome d'hydrogéné lorsque R et R représentent des ato- , 4 mes d'hydrogéné et R représente un atome d'hydrogéné ou d'halogène.
3. Composé suivant la revendication 1, dans lequel RA compte 4 atomes de carbone ou davantage.
4. Composé suivant la revendication 1, dans lequel les radicaux alcoyle inférieur, alcényle infé- CD.MJ - 35 - rieur, cycloalcoyle inférieur et alcoylène inférieur représentés par comptent 4 à 6 atomes de carbone.
5. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R1 représente un radical cycloalcoyle.
6. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R·*" représente un radical cycloalcoyle en C^_^.
7. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-(4-éthyl-l-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole.
8. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole.
9. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-(4-propyl-l-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole.
10. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-(4-butyl-l-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole.
11. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-(4-cyclopentyl-3-méthyl-l-pipérazinyl)-1,2- s. benzisothiazole.
12. Composé suivant la revendication 1, qui ^ est le 3-(4-pentyl-l-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole.
13. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-[4-(l-méthyléthyl)-l-pipérazinyl]-l,2-benzisothiazole .
14. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-[4-(3-méthylbutyl)-l-pipérazinyl]-l,2-benzisothiazole .
15. Composé suivant la revendication 1,qui est le 3-[4-(2-propényl)-l-pipérazinyl]-l,2-benzisothiazole .
16. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-[4-(cyclopropylméthyl)-1-pipérazinyl]-1,2-benzisothiazole .
17. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-(4-cyclopentyl-l-pipérazinyl)-1,2-benzisothia-zole.
18. Composé suivant la revendication 1, qui CD.MJ - 36 - * • \ est le 3 — [4 —(phénylméthyl)-1-pipérazinyl]-l,2-benziso-thiazole.
19. Composé suivant la revendication 1 qui ' est le 3-[4-(2-phényléthyl)-l-pipérazinyl]-l,2-benziso thiazole.
20. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-[4-(2-phénoxyéthyl)-l-pipérazinyl]-l,2-benz-isothiazole.
21. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-[4-(4-phénoxybutyl)-1-pipérazinyl1-1,2-benz-isothiazole.
22. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-[4-L(1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl]-l~pipérazi-nyl]-1,2-benzisothiazole .
23. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-(4-cyclohexyl-l-pipérazinyl)-1,2-benzisothia- : zole.
24. Composé suivant la revendication 1, qui > est le 3-[4-(2-indanyl)-l-pipérazinyl]-l, 2-benzisothia zole .
25. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-[4-(1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtyl)-1-pipérazinyl 3-1,2-benzisothiazole.
26. Composé suivant la revendication 1, qui est le 3-[4-(2-méthylcyclohexyl)-l-pipérazinyl]-l,2-benzisothiazole.
27. Procédé pour exercer un effet analgésique chez un mammifère dont l'état nécessite l'analgésie, caractérisé par l'administration systémique à ce mammifère, en quantité analgésique efficace mais non toxique^ 'un composé de formule I CD.MJ - 37 - * t c \ R2 * /-K -r-* V»1 CXXW où R^ représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur en C.. en chaîne droite ou ramifiée, alcé-nyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cycloialcoyl inférieur)alcoylène inférieur, phénylalcoylène inférieur, phénoxy-alcoylène inférieur, phénylcycloalcoyle inférieur ou benzodioxan-2-yl-alcoylène inférieur, 2 R représente un radical alcoyle inferieur ou atome d'hydrogène et 3 4 R et R sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et radicaux alcoyle inférieur, acyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alcoylthio inférieur, halogéno, hydroxyle et trifluorométhyle, ou d’un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
28. Procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce que le composé de formule 1 est tel que R1 représente un radical cycloalcoyle.
29. Composition pharmaceutique sous forme de dose unitaire propre à l'administration systémique à un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend un excipient pharmaceutique et environ 30 à 600 mg d'un composé de formule I i. CD.MJ - 38 - h Λ ; % ; pcrô* K* où R^ représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur en en chaîne droite ou ramifiée, alcé- nyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cyclo(alcoyl inférieur )alcoylène inférieur, phénylalcoylène inférieur , phénoxy-alcoylène inférieur, phénylcycloalcoyle inférieur ou benzodioxan-2-yl-alcoylène inférieur, 2 R représente un radical alcoyle inférieur ou atome d'hydrogène et 3 4 R et R sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et radicaux alcoyle inférieur, acyloxy Ü inférieur, alcoxy inférieur, alcoylthio inférieur, halogéno, hydroxyle et trif luorométhyle , ou d'un seltd1 addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
30. Procédé de préparation d'un composé de formule I l·? A~\ pzr^· où représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur en C.. . en chaîne droite ou ramifiée, alcé- 1-0 , nyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cyclofalcoyl inférieur )alcoylène inférieur, phénylalcoylène infé- CD.MJ - 39 - ; 1 t, r· « rieur, phénoxy-alcoylène inférieur, phénylcycloalcoyle inférieur ou benzodioxan-2-yl-alcoylène inférieur, avec la restriction que R"*" ne représente pas un atome d'hy- 2 3 4 drogene lorsque R , R et R représentent tous des atomes d'hydrogène, R représente un radical alcoyle inférieur ou atome d'hydrogène et R^ et R^ sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et radicaux alcoyle inférieur, acyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alcoylthio inférieur, halogéno, hydroxyle et trifluorométhyle, caractérisé en ce que: (1) on fait réagir une 1,2-benzisothiazol-3-(2J3)- one de formule V W’ *ü K* V avec un agent de chloration fort, par exemple POCl^ ou PClj-, pour former un 3-chloro-l,2-benzisothiazole de formule IV, pO"“ IV '34 - ou R et R sont tels que définis ci-dessus et A repré sente, par exemple, un atome d'hydrogène ou radical t-butyle; CD.MJ - 40 - ► 9 : ί (2) on fait réagir ce composé de formule IV avec ** un intermédiaire approprié de formule III /K III 2 où R est tel que défini ci-dessus et B représente un atome d'hydrogène ou radical t-butyloxycarbonyle, pour former un 3-(1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole intermédiaire de formule II ^ R* II v 2 3 4 ou R , R , R et B sont tels que definis ci-dessus,et (3) on convertit ce composé de formule II en le composé de formule I.
31. Procédé suivant la revendication 30, caractérisé en ce que le stade 3 est exécuté par alcoylation du composé de formule II au moyen du composé R X où R est tel que défini ci-dessus et X représente un radical partant typique, par exemple halogénure, tosylate, mésylate etc., pour former le composé de formule I.
32. Procédé suivant la revendication 30, ~ caractérisé en ce que le stade 3 est exécuté par ami nation réductrice du composé de formule II au moyen d'un composé carbonylé de formule XX CD.MJ - 41 - » * : ι· ο «t c /\ / Y x>; où R^-CH-R^ en sa totalité est R"*", où R^ représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, aralcoyle ou aryloxyalcoyle et R^ représente un radical alcoyle, aralcoyle ou aryloxyalcoyle, pour donner un composé de formule I.
33. Composé pharmaceutique de formule I R1 2 *3 rk pçjvr CD.MJ - 42 - où Rx représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur en g en chaîne droite ou ramifiée, alcé-nyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, cyclo(alcoyl inférieur)alcoylène inférieur, phénylalcoylène inférieur, phénoxy-alcoylène inférieur, phénylcycloalcoyle inférieur ou benzodioxan-2-yl-alcoylène inférieur, avec la restriction que R1 ne représente pas un atome d'hy- 2 3 4 drogène ou radical méthyle lorsque R , R et R représentent tous des atomes d'hydrogène, R^ représente un radical alcoyle inférieur ou atome d'hydrogène et 3 4 R et R sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et radicaux alcoyle inférieur, acyloxy J inférieur, alcoxy inférieur, alcoylthio inférieur, ^ halogéno, hydroxyle et trifluorométhyle , ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- « f • ·* 'ί- table de ce composé, e à utiliser comme médicament pour le traitement de patients nécessitant une analgésie sans opiacé.
34. Procédé suivant l'une quelconque des "v revendications 30 à 32, caractérisé en ce que le produit est l'un quelconque des composés suivants: (a) 3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-1, 2-benzisothiazole, (b) 3-(4-propyl-l-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole, (c) 3-(4-butyl-l-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole, (d) 3-(4-cyclopenty1-3-méthyl-1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole , (e) 3-(4-pentyl-1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole, (f) 3-[4-(1-méthyléthyl)-1-pipérazinyl3-1,2-benziso-thiazole, (g) 3 — [4 —(3-méthylbutyl)-1-pipérazinyl3-1,2-benzisothiazole , (h ) 3-[4-(2-propényl)-1-pipérazinyl3-1,2-benzisothiazole, * (i) 3-[4-(cyclopropylméthyl)-1-pipérazinyl3-1,2-benz- - ,jf isothiazole, ( j ) 3-(4-cyclopenty1-1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole, (k) 3-C4-(phénylméthyl)-1-pipérazinyl3-1,2-benzisothiazole , (l) 3 — C 4 —(2-phényléthyl)-1-pipérazinyl3-1,2-benzisothiazole , (m) 3 — C 4 —(2-phénoxyéthyl)-1-pipérazinyl3-1,2-benzisothiazole , (n) 3-[4-(4-phénoxybutyl)-1-pipérazinyl3-1,2-benzisothiazole , (ο) 3-[4-[(1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl3-l-pipérazinyl3-1,2-benzisothiazole, (p) 3-(4-cyclohexyl-1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole, (q ) 3-[ 4 - ( 2-indanyl ) -1-pipérazinyl 3 -1,2-benzisothiaz: 1 e , :i (r) 3 — [4 — ( 1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtyl )-1-pipérazinyl ' - ^ 1,2-benzisothiazole, ou CD.MJ - 43 - (s) 3-[4-(2-méthylcyclohexyl)-1-piperazinyl]-l,2-benz-i-.„ isothiazole. i r-'1, · £ CD.MJ - 44 -
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