DD141422A5 - Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten - Google Patents

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DD141422A5
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Gerald Kirsch
Joachim-Friedrich Kapp
Clemens Rufer
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Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Phenylessigsäure-Derivate sowie Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die diese Phenylessigsäure-Derivate ale Wirkstoff enthalten«
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind pharmakologisch wirksame Substanzen mit antiphlogistiso-hea? Wirksamkeit, Sie werden angewandt als Arzneimittels beispielsweise zur Behandlung von akuter und chronischer Polyarthritis$ Neurodermi-Aethma bronchiale, Heufieber usw»
Verbindungen mit antiphlogistischer Wirksamkeit sind bekannt«, Beispielsweise ist aus der US-PS 3 385 886 2-(4~Isopropylphenyl)-propionsäure bekannt. Aus der DS-OS 1 443 429 ist 2-(4~Cyclohexylphenyl)~propionsäure bekannt geworden« In J «,led· Cheme, 1972, VoI, 15, 1297 ist S-Cyclohexylnidan-i-carbonsäure und in. J«Med,Chenui1973, Vol« 16, 487 ist 6~Chlor~5-Cyclohexylnidan-1«carbonsäure beschrieben.
Di© bekannten Verbindungen haben den Nachteil, daß bei ihrer Anwendung sehr häufig als unerwünschte Webenwirkungen Magen«- ulcerationen auftreten« .
Z-JeI1 _m d er i Er f in dünn;
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung neuer Phenylessigsäure-Derivate mit antiphlogistischer Y/irksamkeit, guter Magenverträglichkeit und geringer Toxizität.
ε des
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Aus gangsstoffe und geeignete Reaktionsbedingungen für die Herstellung neuer Phenylessigsäurederivate mit den gewünschten Eigenschaften ausfindig zu machen.
Erfindungsgemäß werden neue Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
(D
hergestellt, worin
η die Ziffern 2 bis 5, '
/A-B- die Gruppierungen ^CH-CH2-, ^,C=CH- oder/CH-CO-, R1 ein Wasserstoffatom, ein Ilalogenatom, eine Trifluormethylgruppe jeine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, Ro und R~ Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder gemeinsam eine Äthylengruppe,
X1 zv/ei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe und Y1 eine Cyanogruppe, eine Hydrosyamidocarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine 5~Tetrazolylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester
von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiologisch unbedenklichen Aminen, bedeuten.
Unter einem Halogenatom R. soll vorzugsweise ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom verstanden werden.
Unter einer niederen Alkylgruppe Rp oder R^, soll vorzugsweise eine 1 bis K Kohlenstoffatome enthaltende Gruppe, wie zum Beispiel die Äthylgruppe-, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe und insbesondere die Methylgruppe verstanden werden.·.
Die vorliegende Erfindung betrifft gegebenenfalls sowohl di.e racemischen Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I1 als auch deren optisch, aktive Antipoden.
Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe Y-, seien beispielsweise die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie
das Natriumsalz oder das Calciumsalz, das Ammoniumsalz, das das 'Piperazinsalz ι .
das Methylglukaminsaiz, sowie die Salze dieser Verbindungen mit Aminosäuren genannt.
Physiologisch unbedenkliche Alkohole, mit denen die Carboxylgruppe Y-, verestert sein kann, sind beispielsweise geradkettig^ oder verzweigte oder cyclische, gesättigte oder-ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen sein können, oder mit Hydroxygruppen,' Aminogruppen oder Carboxylgruppen substituiert sein können, wie sum Beispiel Alkanole, (insbesondere solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) Alkenole, Alkinole, Cycloalkanole, Cycloalkyl-alkanole, Phenylalkanole, Phenylalkenole, Alkandiole, Hydroxycarbonsäuren, Aminoalkanole oder Alkylaminoalkanole und Dialkylaniinoalkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest.
Alkohole, die sich zur Veresterung der Carboxylgruppe eignen, sind beispielsweise solche, die einen Methyl-Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Carboxyläthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl-, 5-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, 'Hexyl-., Cyclohexyl-, Cyclo-2-enyl-, Cyciopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Henthyl-, · Nonyl-, Decyl-, J-Phenyl-propyl-, 3-Phen.yl-prop-2-.enyl-, Undecyl- oder Dodecylrest besitzen. Als zur Veresterung geeignete Alkohole kommen auch solche in Betracht, die zu labilen, d.h. unter physiologischen. Bedingungen spaltbaren Estern Führen, wie· 5-Hydroxyindan,
Acyloxymethanole, insbesondere Acetoxymethanol, Pivaloyloxymethanol, 5-Indanyloxycarbonylmethane1, Glykolsäure, Dialkylaininoalkanole, insbesondere Dimethylaminopropanol, sowie Hydroxyphthalid. .
Als physiologisch unbedenkliche Amine, mit denen die Carboxylgruppe amidiert sein kann, kommen vorzugsweise Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Dialkanolamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder Alkandlrest oder fünf- oder sechsgliedrige ' N-Heterocyclen in Betracht. Als geeignete Amine seien beispielsweise genannt: das Methylamin, das Äthylamin,. das Isopropylamin, das A* than of
amin, das Diraethylamin, das Diätliylamin, das Diäthanolamin, das Pyrrolidin, das Piperidin, das Morpholin oder das N-Methylpiperazin.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Uitril der allgemeinen Formel II
worin η, ^A-B-, X1, R^, Rg mid R3 die oben genannte Bedeutung besitzen, hydrolysiert, oder
ir. _
AP C 07 C/206 476
53 595 11
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
:a β—-^ λ—-cii (in)
3
worin η, /A-B-, X., R. und R? die oben genannte Bedeutung besitzen und
Y~ eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Dithianylidengruppe oder eine 45 4-Dimethyl-2-oxazolinylgi°uppe darstellt, hydrolysiert 5 oder
c) einen Aldehyd der allgemeinen Formel IV
-A——B
R.
ch;
'CHO
(IV)
worin n, ^A-B-, X^, R^ und R? die oben genannte Bedeutung besitzen, oxydiert oder
d) daß man ein Acetophenon der allgemeinen Formel V
CH-CH
CH
CO-0H
. R,
worin η und R-, die obengenannte Bedeutung besitzen und R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, zur Phenylessigsäure der allgemeinen Formel VI
R„
CH-
\ CH2COOH
(VI)
worin n, R-, und R^, die obengenannte Bedeutung besitzen, umlagert und diese gegebenenfalls in der α-Position alkyliert, oder
e) daß man ein Malonsäure-Derivat der allgemeinen Formel VII
COOH
(VII),
COOH
worin n, ^A-B-, X-, , R-. , Rp und R, die obengenannte Bedeutung besitzen, dekarboxyliert, oder
f ) daß man die Chcogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
(CH0)
COOH
(VIII),
v/orin n, ^T A-B-, X,, R, R~ und R, die obengenannte Bedeutung besitzen, wobei mindestens eine der Gruppen Z^A-B- oder C=X-^ eine Carbonylgruppe bedeutet, durch thermische Behandlung mit Hydrazin reduziert, oder
g) daß man ein Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel IX
A-B
CH,
• R.
MgHaI
worin n, R^, R2 und R^ die obengenannte Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom darstellt, mit Kohlendioxyd umsetzt, oder
h.) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X
(CH0)
2'n-
A-B
(X),
worin η,^A-B-, X, , Yp, R-, und Rp die obengenannte Bedeutung besitzen, Rj- eine niedere Alkylidengruppe, oder falls^A-B- die Gruppierung ^C=CH bedeutet auch zwei Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatom oder eine niedere Al'kylgruppe darstellt, hydriert oder
i) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI
R-
worin R-,, Rp, R^ die obengenannte Bedeutung besitzen und ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
in Gegenwart von Friedel-Crafts Katalysatoren mit einem Cycloalkanoylchlorid der allgemeinen Formel XII
CHCOCl
(XII),
worin η die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert oder 3) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII
CHO.
(XIII),
worin R, , R-, ^-χ und Rg die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem Wittig Reagenz der allgemeinen Formel XIV
CH
V3
worin η die obengenannte Bedeutung besitzt oder einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel XV
CH,
worin η die obengenannte Bedeutung besitzt kondensiert, oder k) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI,
R-
(XVI)1
worin R-,, R~, R5. und Τ;, die obengenannte Bedeutung besitzen und Z eine Formylgruppe oder eine Cyanogruppe darstellt, mit einer metallorganischen.Verbindung der allgemeinen Formel .XVII
(CH0),
CH,
.CH M
(XVII)
worin η die obengenannte Bedeutung besitzt und M ein Lithiumatom oder eine Magnesiumhalogenidgruppe darstellt umsetzt, oder
AP C °7 C/206 476 53 595 11
1) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVlII
/R2
Cl-CH
yn3
CH (XVIII)
^COOR,
, R~ und Rr die obengenannte Bedeutung besitzen,
worin R1,-
mit einem ß-Ketoester der allgemeinen Formel XIX
(CH2Jn.
COOR
(XIX)
worin η die obengenannte Bedeutung besitzt und R7 eine niedere Alleylgruppe bedeutet kondensiert, die Estergruppen verseift und die entstandene ß-Ketosäure decarboxyliert und gegebenenfalls Verbindungen der Formel I in der n, ^A-B-, R1, R0, R_, X1 und Y1 die vorgenannte Bedeutung besitzen mit der Ausnahme, daß Y1 nicht die Cyano- oder 5-Tetrazolylgruppe darstellt und mit R1 in der Bedeutung eines Halogenatoms.deshalogeniert, mit R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms halogeniert oder nitriert und die erhaltenen Hitroverbindungen zu Aminoverbindungen reduziert, gegebenenfalls die erhaltenen Carbonsäuren oder reaktionsfähige Derivate derselben in ihre Salze, Ester, Amide oder Hydroxams äur en üb erführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I in der
A-B-,
Rp und
die obengenannte Bedeutung besitzen
eine Oxogruppe und Y1 eine Cyanogruppe, eine Carbamoyl-
ti*
AP C 07 C/206 476 53 595 11
gruppe oder eine 5-Tetrazolylgruppe darstellt, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich "bekannter Weise,
m) ein Keton der allgemeinen Formel XX
die obengenannte Bedeutung beCHCH ^
worin η, X-, R-, Rp und Γ
sitzen und ^A1-B1- die Gruppierungen ^CH-CH0-, "^C=CH- oder \/ bedeutet, mit einem Arylsulfonylinethyliso-
^C-C-cyanid· umsetzt, oder
n) ein Halogenid der allgemeinen Formel
CH-R
(XXI)
Hai
AP C 07 C/206 476 53 595 11
worin η,.X-, /A-B-, R-, Rp, R^ und Hal die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt,
o) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII
CH-R
(XXII),
worin R-, Rp und R~ die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Friedel-Crafts. Katalysatoren mit einem Cycloalkanoylchlorid der allgemeinen Formel Si
(CH0)
COCl
(XXIII),
worin η die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert, gegebenenfalls vorhandene thioketalisierte Oxogruppen hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltenen Cyanide der allgemeinen Formel I zu den entsprechenden Amiden verseift oder sie in die entsprechenden Tetrazolylverbindungen überführt.
- η - 20 If
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfalirensvariante a erfolgt unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind. So kann man die Nitrile beispielsweise mit starken Mineralsäuren (wie Salzsäure oder Schwefeisäure) oder mit starken Basen (wie wässrige Natronlauge oder Kalilauge) partiell zu den entsprechenden Amiden oder unter verschärften Bedingungen zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysieren. : .
Für diese Reaktion kann die wasserhaltige Mineralsäure oder Base selbst als Lösungsmittel verwendet werden.· Es ist aber andererseits· auch möglich, die Reaktion in Gegenwart von polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Äthanol, Isopropa™ nol etc.) Carbonsäuren (Essigsäure, Propionsäure etc.), polaren Ä'thern (Glykolmonomethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln (Dimethylsulfoxyd etc.) durchzuführen. / .
Üblicherweise wird die Hydrolyse bei einer Reaktionstemperatur von 20° C bis 160° C durchgeführt.
Die für diese Reaktion verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können, wie bereits erwähnt, gemäß der Variante ta bis ο des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante b kann ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt Werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel III mittels verdünnter Mineralsäuren (wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) hydrolysiert. Diese Hydrolyse kann in Abwesenheit zusätzlicher Lösungsmittel durchgeführt werden. Andererseits ist es aber auch beispielsweise möglich, diese Reaktion in Gegenwart polarer Lösungsmittel (so zum Beispiel jener Lösungsmittel, die bei der Beschreibung der Verfahrens-
Variante a erwähnt wurden) oder in Gegenwart unpolarer Lösungsmittel wie chlorierter Kohlenwasserstoffe (Dichlormethan, Chloroform, Tetrachloräthan etc.) durchzuführen.
Darüberhinaus können die Ester der allgemeinen Formel. III auch mittels basischer Katalysatoren (Kaliurahydrogenkarbonat, Kaliumkarbonat, Kaiiumhydroxid, Kaliumäthylat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natriummethylat etc.) hydrolysiert werden, wobei diese Hydrolyse in Gegenwart der gleichen Lösungsmittel durchgeführt v/erden kann, wie die saure Hydrolyse.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante b wird üblicherweise bei*einer Reaktionstemperatur von - 20 C bis + 1000C durchgeführt. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III mit Y, in der Bedeutung einer Alkanoyloxygruppe ist in der Beschreibung der Verfahrensvariante i erwähnt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Y, in der Bedeutung einer Dithianylidengruppe lassen sich beispielsweise aus den Ketonen der allgemeinen Formel XX ' herstellen, indem man diese unter den bekannten Bedingungen (J. Med. Chem., 15, 1972, 1297) mit Dithian umsetzt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Y^ in der Bedeutung einer 4,4— Dimethyl-2-oxazolidengruppe lassen sich beispielsweise unter den Bedingungen herstellen, wie sie in den nachfolgenden Ausfuhrungsbeispielen erwähnt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß VerfahrensVariante c wird ebenfalls unter Bedingungen durchgeführt, wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind. So kann man beispielsweise die Aldehyde der allgemeinen Formel· IV-in inerten Lösungsmitteln wie' zum Beispi-ei ,.
niederen Ketonen (Aceton etc.) oder niederen Carbonsäuren (Essigsäure etc.) oder Wasser mit oxydierenden Schwermetälloxiden (Chrom(Vl)-oxid) , Natriumdichromat, Ka'liumpermanganat, etc.) zu den entsprechenden Carbonsäuren oxydieren. Die für diese Verfahrensvariante benötigten Aldehyde der allgemeinen Formel IV können aus den Ketonen der allgemeinen Formel XX hergestellt v/erden, indem man diese unter den bekannten Be-' dingungen (J. Org. Chem., 35, 1970, 1600) mit Chloressigsäureäthylester umsetzt und das gebildete Epoxyd mittels Basen spaltet.
Das erfindungsgemäße' Verfahren gemäß Verfahrensvariante d wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man die Acetophenone der allgemeinen Formel V mit Morpholin und Schwefel auf 50° C bis 150° C erhitzt (Willgerodb-Reaktion: Newer Methods of Präp.arative Organic Reactions J5, 19^6, 83).
Die sich gegebenenfalls anschließende Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise so durchgeführt,, daß man diese Säuren verestert, und in Gegenwart von Protonenacceptoren (wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, Natrium oder Lithium) in einem inerten Lösungsmittel (Ammoniak, Triäthylamin, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan etc.) mit Alkylhalogeniden umsetzt und die entstandenen Ester gemäß Verfahrensvariante b verseift. . ·
Die Herstellung der für diese Verfahrensvariajite benötigten Acetophenone der allgemeinen Formel V wird bei der Beschreibung der Verfahrensvariante m erwähnt. '
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante e wird ebenfalls unter Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann wohl-bekant sind. Diese Reaktion wird durch thermische Erhitzung der
Malonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VII auf 50° bis 150° C durchgeführt, wobei man die Decarboxylierung in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder auch in Anwesenheit eines hochsiedenden Lösungsmittels.(wie Xylol, Chlorbenzol oder Dekalin) durchführen kann. '. '
Die Malonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VII können beispielsweise unter den in- der Publikation J. Med. Chem. , Γ?, 1974-, 491 beschriebenen Bedingungen aus den entsprechenden Carbonsäuren der' allgemeinen Formel VI hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante f wird unter den Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann unter den Namen Wolff Kishner Reduktion und Huang-Minlon Reduktion bekannt sind.
So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in einem hochsiedenden Lösungsmittel (Äthylenglykol, Triäthylenglykol etc.) in Gegenwart von Alkalimetallhydroxiden (Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) mit Hydrazin auf 100° C bis 250° G erhitzen und erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia. · · ! .
Die als Ausgangsverbindungen für die VerfahrensVariante f benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können beispielsweise unter den Bedingungen hergestellt werden, die in den Verfahrensvarianten i bis nr, sowie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben sind.
Das erfindungsgeraäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante g wird
I unter den für Grignard-Reaktionen bekannten Bedingungen durch- j
geführt. ·'"'-. j
So kann man beispielsweise Halogenide der allgemeinen Formel XII in einem Äther (Mäthyläther, Düsopropyläther, Di-n-butyläther etc) mit Magnesium zu dem Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel IX umsetzen und auf dieses festes Kohlendioxid einwirken lassen. * : '
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante, h wird ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt.
So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel- X in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren (Raney-Nickel, Platin-oxid-Katalysatoren,· Palladiunikatalysatoren etc.) mit Wasserstoff hydrieren. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Ester (Essigsäureäthylester etc.) ,niedere Carbonaäuren (Essigsäure etc.), niedere Alkohole (Methanol., Äthanol, Isopropanol etc.), cyclische Äther (Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder Wasser. ;
Die als Ausgangssubstanzen benötigten Verbindungen der allge-
y gemäß Variante j oder^
meinen Formel X können beispielsweise[/aus den Ketonen' der allgemeinen Formel XX hergestellt v/erden, in dem man diese mit p-Toluolsulfonsäurehydrazid umsetzt,.das entstandene Hydrazox .mit Butyllithium behandelt und das entstandene Lithiumsalz mit Kohlendioxid zersetzt (Tetrahedron Letters J4, 1976, 2W).
' .' j gemäß Variante i.
Das erfindungsgemäße Verfahren/vird unter den üblichen Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion durchgeführt. (Houben-Weyl Band VII/2a, 1973, 38). . ' ·
8o kann man beispielsweise die Verbindungen XI und XII in einem inerten Lösungsmittel, Schwefelkohlenstoff, Nitromethan oder Nitrobenzol mit einem Friedel-Crafts-Katalysator wie Aluminiumchlorid, Eisen(HI)-chlorid, Zinn(lV)-chlorid, Tit an (IV)-chi ο .rid-
Bortrifluorid oder Zinkchlorid umsetzen.
Für diese Reaktion verwendet man als Ausgangsverbindungen vorzugsweise solche Verbindungen der allgemeinen Formel XI, die als Substituenten R-, ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatom tragen.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante j wird unter den Bedingungen durchgeführt, die man üblicherweise bei Vittig-Reaktionen anwendet. ("Organikum"; Organisch chemisches Grund-praktikum-VE3 Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1976, r 492). So kann man beispielsweise aus einem Cycloalkyl-triphenylphosphoniumhalogenid in einem inerten Lösungsmittel - wie Diäthyläther, Di-isopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid - mittels Basen - wie Natriumhydrid oder Butyllithium das entsprechende Triphenylphosphincycloalkylen herstellen und die so erhaltene Lösung bei -20 C bis 120 C mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel XIII umsetzen.
Die Umsetzung der Aldehyde mit den Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel XV erfolgt unter den für Aldolkondensationen üblichen Bedingungen ("Organikum", 1976, 563), beispielsweise in wässrig-alkoholischer Lösung in Gegenwart von Basen - wie Kaliumhydroxid - oder Säuren - wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Essigsäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren- gemäß Variante k erfolgt unter den üblichen Bedingungen, indem man die metallorganischen Verbindungen der Formel VII in einem inerten Lösungsmittel - wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläthsr oder Tetrahydrofuran aus den entsprechenden Halogeniden durch Umsetzen mit Lithium oder Magnesium herstellt und auf die so erhaltenen Lösungen die Verbindungen der Formel XVI einwirken läßt.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante 1 erfolgt ebenfalls unter an sich bekannten Bedingungen, indem man beispielsweise den Ketoester der allgemeinen Formel XIX und die Verbindungen der Formel XVIII in- einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Glykolmonomethyläther*oder Dimethylformamid mit Basen - insbesondere Natrium- oder Kaliümalkoholaten - umsetzt und anschließend mittels.. Säuren (Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure etc.) verseift und decarboxyliert.
Die sich gegebenenfalls anschließende Dehalogenierung erfolgt ebenfalls in üblicher Weise, indem man beispielsweise das Halogen hydrierend abspaltet. Dies kann geschehen, indem man die Verbindungen z.B. in Äthanol oder Essigsäure in Gegenwart von Platin- oder Palladiumkatalysatoren hydriert.
Die sich gegebenenfalls anschließende Racemattrennung der Säuren erfolgt in üblicher Weise, indem man diese mit optisch aktiven Basen umsetzt und die erhaltenen Diastereomerengemische durch fraktionierte Kristallisation trennt.
Geeignete optisch aktive Basen sind beispielsweise optisch aktive Aminosäuren, d- oder 1-1-Phenyläthylamin, d- oder 1- -Naphtyläthylamin, Brucin, Strychnin oder Chinin. Die sich gegebenenfalls anschließende Halogenierung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R-. in der Bedeutung von Wasserstoff wird in üblicher Weise durchgeführt, indem man auf diese Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel (Dichloräthan, Methylenchlorid, Chloroform, Nitrobenzol etc») in Gegenwart eines Friedel-Craft-Katalysators (Eisen(III)-chlorid, Eisen(IIl)-bromid, Alutniniumchlorid etc.) Halogene (Chlor bzw. Brom) einwirken läßt. .
CXt Ό η ί O .
Die sich gegebenenfalls anschließende Nitrierung von Verbindungen der Formel Ia mit R-, in der Bedeutung von Wasserstoff erfolgt in an sich'bekannter Weise, indem man auf diese Verbindungen Salpetersäure beziehungsweise Salpetersäure-Schwefelsäure-Gemische einwirken läßt.
Die sich gegebenenfalls anschließende Reduktion e'iner vor handenen Nitrogruppe erfolgt unter den dem Fachmann wohlbekannten Bedingungen (Houben-Weyl Band XI/l, 1957,36Q).
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Äthylester. Eine allgemein' anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid..
Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Kupfer(l)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkyl ester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den niederen Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen.
Es ist aber auch möglich, die .Carbonsäuren in die Säurechloride oder gemischte Säureanhydride zu überführen und diese in Gegen-
wart basis eher Katalysatoren wie'Pyridin, Collidin, . oder 4~.Dimethylaminopyridin mit den Alkoholen umzusetzen.
Die Salze der'Carbonsäuren entstehen "beispielsweise "bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation_ der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxide^, wie ztua Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydro--' gencarbonat, Natriumhydroxid,' Kaliumcarbonatv Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumhydroxid. ' . ·' Ferner ist es möglich, Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart, saurer oder baßischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen. Hierbei verwendet man als saure oder basische Katalysatoren vorzugsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure beispielsweise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate. Die .sich gegebenenfalls anschließende Amidbi.ldung oder Hydroxamsäurebildung aus den freien Carbonsäuren' oder deren reaktionsfähigen Derivaten erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Verfahren. So kann man beispieisweise die Carbonsäuren unter den
bekannten Bedingungen mit_ Aminen oder Hydroxylomin in Gegenwart von Dicyciohexylcarbodiimid umsetzen, und man erhält die entsprechenden Aminocarbony!verbindungen.
Ferner ist. es beispielsweise möglich, die den Carbonsäuren entsprechenden Säurechloride, gemischten Anhydride oder Ester unter den bekannten Bedingungen durch Behandeln mit Ammoniak, mit Aminen oder mit Hydroxylamin in die entsprechenden Amide. oder Hydroxamsäuren zu überführen.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante "in. kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die dem Fachmann unter dem Namen TOSMIÖ-Reaktion (Tetrahedron Letters 1973, 135?) "bekannt sind. ·
So kann man die Ketone der allgemeinen Formel XX beispielsweise in einem polaren Äther (Glykoldimethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder einem dipolaren aprotischen1 Lösungsmittel (Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylmorpholin, Hexamethylphosphorsäuretriamid etc.) in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates (Natriummethylat, Kaliumäthylat,. Kaliumtertiärbutylat etc.) mit Arylsulfonylmethylisocyaniden (insbesondere p-Toluolsulfonylmethylisocyanid) umsetzen und erhält die Verbindungen der Formel Ib. ·
Die für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante m benötigten Ketone der allgemeinen Formel XX können beispielsweise so hergestellt werden, daß man ein Cycloalkanoylchlorid der Formel XlI in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren unter den Bedingunge'n der Verfahrensvariante i mit Benzol oder Halogenbenzol kondensiert, das erhaltene Keton nach der Huong-Minglon-Methode reduziert, oder mit Thioglykolen (Äthandithiol, 1,3-Propandithiol etc.) thioketalisiert und dann mit einem Alkanoylchlorid unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion acyliert.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante η' kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, welche man üblicherweise-zum Austausch von Halogenatomen gegen eine. Cyanogruppe anwendet.
Für diese Verfahrensvariante verwendet man als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel ΧΧΓ vorzugsweise solche Verbindungen, die als Substituenten ein Chlor-, Brom- oder Jodatom tragen. . · '
Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel (wie Dimethylformamid, N-Methyläcetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) durchgeführt. Als Alkalimetallcyanide verwendet man für diese Reaktion vorzugsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid«
Bei dieser Umsetzung ka"nn man die Reaktionsgeschwindigkeit signifikant beschleunigen, wenn man die Umsetzung in Gegenwart eines Kronen-Äthers durchführt. · ' .
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel 23ÖI können
♦
in üblicher Weise aus den Ketonen der allgemeinen Formel XX hergestellt werden, indem man diese beispielsweise mit Natriumborhydrid reduziert und die erhaltenen Carbinole mit Halogenwasserstoff, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpenta-
chlorid etc. umsetzt. .
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante o. wird unter den. gleichen Bedingungen durchgeführt, wie. das. Verfahren gemäß Variante i.
Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung der Cyanide zu den entsprechenden Amiden wurde bereits in der Beschreibung der Verfahrensvariante a erwähnt.
Zur Darstellung der Tetrazolylverbindungen kann man sich ebenfalls der bekannten. Arbeitsmethoden bedienen. So kann man beispielsweise die Nitrile in polaren aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid unter den bekannten Bedingungen mit Alkaliaziden, wie Natriumazid, zu'den entsprechenden Tetrazolylverbindungen umsetzen. -
Mithilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens können beispielsweise folgende Verbindungen der:: allgemeinen Formel I hergestellt werden;
2-(3-Chlor-i}—cyclohexylmethyl-phenyl)-propionsäure, 6-Chlor-5-cyclopentylcarbohyl-indan-l-carbonsäure, e-Chlor-^-cyclohexylidenmethyl-indan-l-carbonsäure, 6-Chlor-5-cyclopropylidenmethyl-indan-l-carbonsäure, e-Chlor^-cyclopropyicarbonyl-indan-l-carbonsäure, ö-Chlor-^-cyclopropylmethyl-indan-l-carbonsäure, ^-Cyclopentylmethyl-ö-nitro-indan-l-carbonsäure, ö-Amino-iJ-cyclopentylmethyl-indan-l-carbonsäure, 5-Cyclopentylmethyl-6-fluor-indan-l-carbonsäure, 6-Chlor-5-cycloheptylmethyl-indan-l-carbonsäure, 2-(3-Chlor-4~cycloheptylmetHyl-phenyl)-propionsäure, 2-(3-Chlor-A—cyclohetylidenmethyl-phenyl)-propionsäure, e-Chlor-^-cycloheptylidenmethyl-indan-l-carbonsäure, 2-(3-Chlor-4-cyclopentylidenmethyl-phenyl)-propionsäure, 2-(3-Chlor-4-cyclobutylmethyl-phenyl)-propionsäure, 6~Chlor-5-cyclobutylmethyl-indan-l-carbonsäure, 6-Chlor-5-cyclobutylidenmethyl-indan-l-carbonsäure, 2-(3-Chlor—ί^-cyclopropylmethyl-phenyl)-propionsäure, 2-(3-Chlor-4-cyclopropylidentnethyl-phenyl )-propionsäure, 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-l-carbohydroxanisäure, 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propiohydroxamsäure, 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-l-carbonsäure-2-di;nethylamino·" äthyl-ester,
6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-l-tetrazolyl-indan und das l-(3-Chlor-4—cyclopentylmethyl-phenyl)-l-tetrazolyläthan.
Die neuen Phenyles'sigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I sind, wie bereits erwähnt, pharmakologisch wirksame- Substanzen, oder Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung. Die pharmakologisch wirk-
samen Verbindungen zeichnen sich insbesondere dadurch aus, daß sie bei systemischer Anwendung eine ausgeprägte antiinflammatory sehe Wirksamkeit besitzen, eine gute Magenverträglichkeit zeigen, und nur eine relativ geringe Toxizität aufweisen.
Darüberhinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn," eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, -sie haben eine günstige Resorbierbarkeit.
Die antiphlogistische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen kann mit Hilfe des bekannten Adjuvans-Arthritis-Testes ermittelt werden, der wie folgt durchgeführt wird:
Es werden weibliche und männliche Ratten des Stammes Lewis (LEW) in der Gewichtsspanne zwischen 110 - I90 g verwendet. Die Tiere erhalten Trinkwasser und Altromin-Preßfutter ad libitum..
Pur jede Dosisgruppe werden 10 Ratten eingesetzt.
Mycobacterium butyricum der Firma Difko, Detroit, wird als Reizmittel verwandt. Eine Suspension von 0,5 mg M. butyricum in 0,1 ml dünnflüssigem Paraffin (DAB 7) wird in die rechte Hinterpfote subplantar injiziert.
Die Testsubstanzen werden vom 11. Versuchstag an täglich über 4- Tage oral gegeben.' Die Substanzen werden als klare vfässrige Lösung oder als Kristallsuspension unter Zusatz von Myrj 53 (85 mg fo) in isotonischer Natriuoichlorid-Lösung verabreicht.
Versuchansatz:
Die Ratten werden in bezug auf ihr Köpergewicht möglichst gleich-
- 2L·-
mäßig in verschiedene Gruppen eingeteilt. Nach plethysmographischer Volumenmessung der rechten Hinterpfote wird in diese subplantar 0,1 ml Adjuvans injiziert. Die rechten Hinterpfoten werden vom 14. Versuchstag "bis zum Vers.uchsende gemessen. Die Versuchsdauer beträgt 3 Wochen.
Bestimmt wird die Dosis an Testsubstanz, bei der eine 40 %ige Abheilung beobachtet wird C=)
Eine häufige Komplikation bei der Therapie mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern stellt das Auftreten von Magenulcerationen dar. Diese Nebenwirkung kann im Tierversuch nachgewiesen werden, wobei als Dosis die Menge Testsubstanz verwendet wird, bei der im Adjuyans-Arthritis. Test eine 40 %ige Abheilung beobachtet wird.
Der Ulkus-Test wird wie folgt durchgeführt. . < Es werden männliche Wistar-Ratten (SPF) verwandt. Die Tiere liegen in einer Gewichtsspanne von 130 +_ 10 g. 16 Stunden vor Varsuchsbeginn werden die Tiere, vom Futter abgesetzt; sie erhalten Wasser ad libitum.
Pro Dosis werden 5 Tiere eingesetzt. Die Substanzen werden einmal oral, in Natriumciorid gelöst' oder als Kristallsuspension unter Zusatz von 85 mg#> Myrj 53 applrziert.
3 Stunden nach Substanzapplikation injiziert man 1 ml einer 3 3&igen Lösung des Farbstoffs Diphenylreinblau intravenös und tötet das Tier. Der Magen wird reseziert und mikroskopisch auf Anzahl von Epithelläsionen und Ulcera, die durch Farbstoffanreicherungen hervortreten, untersucht. ' ' '
- Zl - Berlin,d, 19c-12· 1978 AP CO7C/2O6 476
Die nachfolgende Tabelle zeigt die in diesen Testen erhaltenen Ergebnisse der erfindungsgemäßen Verbindungen 5 bis 8 im Ver» gleich zu den vorbekannten Substanzen 1 bis 4·
Kr» Verbindung Adjuvans-Arthritis Test in mg/kg Tier (ED40) Anzahl der Magenulzera hei gleicher Dosis
1 2~(4~>Isopropylphenyl)- propionsäure 1) (=>Ibuprofen) 100 6,8
♦ 2 2~(4"»Cyclohexyl-phenyl)«-' propionsäure 2) 40 7,6
3 5~Cyolohexyl-indan-1~> carbonsäure 3) 50 8,3
4 ö-Chlor-^-cyclohexyl« indan-1»carbons äure 3) 4,0 7,8
5 2-(4~Cyclopropylmethyl~ phenyl)-propionsäure 4) 90 5,4
6 2-(4raCyclopentylmethyl'» phenyl) "-propionsäure 10,0 0,6
7 2~(3-Chlor~4~cyclopentyl- methyl-phenyl)-propionsäur 3,0 0,6
8 6-Chlor-5«oyolopentyl- methyl-indan-1-carbonsäure 30 2,2
9 6~Chlor-~5~cyolopentyliden~ me thyl-indan-1-o arb ons äur e 40 0,7
1) US-PS 3.385«S86, 2)'DE-OS 1«443e429, 3) J.Med.Chem.,1972, Vol. 15, 1297, 4) J.Med.Chem.,.1973, Vol. 16, 487
6 476 -28- Berlin,d. 19.12/1978
AP CO7O/2O6 476
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung zum Beispiel von akuter und chronischer Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a..
Die Herstellung der Arzneiraittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanaen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Inhalationsmitteln usw* überführt«
Pur die orale Anwendung eignen sioh insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 1 bis 250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiuinstearat und ähnliches, sowie die üblichen Zusätze enthalten.
Ausführungsbeispiel
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens«,
Beispiel 1
a) Eine Mischung' aus 25g Cjclopaitancarbonylchlorid, 20 ml absolutem Benzol und 50 ml Schwefel'kohlenstoff wird auf 0° C gekühlt, portionsweise mit 66,6 g Aluminiumchlorid versetzt und eine Stunde lang bei 0° C, sowie 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann destilliert man den Schwefelkohlenstoff im Vakuum ab und- gießt den Rückstand in eine Eis-Salzsäure-Mischung. Nach Zersetzen des Aluminiumchlorids extrahiert man mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit verdünnter Natronlauge und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Die. organische Phase wird durch Vakuumdestillation aufgetrennt und man erhält 25 6 Cyclopentylphenylketon vom Siedepunkt 120 bei 0,3 torr.
t>) 15 g Cyclopentylphenylketon werden mit 12,9 g Hydrazinhydrat, 260 g Natriumhydroxid und 4-00 ml Triglykol versetzt und zwei Stunden lang auf 200 bis 220° C erhitzt.
Man läßt die Reaktionsraischung erkalten, versetzt sie mit 500 ml Wasser, säuert sie mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation aufgetrennt. Man erhält 8,7, g Cyclopentylmethylbenzol vom Siedepunkt 80 C bei 2,A- torr.
c) 4- g Cyclopentylmethylbenzol werden 95^2 g Acetylchlorid und 40 ml Schwefelkohlenstoff versetzt, auf 0 C gekühlt und portionsweise mit 13, 3g Aluminiumchlorid versetzt. Man rührt die Mischung 30 Minuten lang bei 0° C und.3 Stunden lang bei Raumtemperatur, zieht den Schwefelkohlenstoff ira Vakuum ab und gießt den Rückstand in ein Eis-Salzsäure-Gemisch. Nach Zersetzen des Aluminiumchlo'rids wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase, wie im Beispiel la beschrieben, aufbe-
- 3ο - Ζ06 4 /6
reitet und man erhält 3,2 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon vorn Siedepunkt 80° C bis 0,2 torr. .
d) In eine auf 0° C gekühlte Lösμng von 5 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon und 8 g p-Toluolsulfonylmethylisocyanid in 100 ml Diraethoxyäthan wird eine Lösung von 7 g Kaiium-tert.-butylat, 20 ml Dimethoxyäthan und 20 ml tert.-Butanol eingetropft. Man rührt die Reaktionsinischung 45 Minuten lang bei 0 C, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und fügt zu der Mischung 50 ml Wasser. .
Die Mischung wird mit Pentan extrahiert, die Pentan-Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das erhaltene Rohprodukt wird mit Chloröforin-Pentan 6 + 4 über Kieselgel ,chromatographiert und man erhält 1,7 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionitril als farbloses öl.
e) 150 mg 2-(4-Cyclopentylmethyl-phenyl)-prbpionitril werden mit 0,9 nil Wasser und 0,7 tnl konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann fügt man zur Reaktionsmischung 3 ml V/asser, extrahiert mit Chloroform, wäscht sie mit Wasser, engt die Chloroformphase im Vakuum ein und erhält 85 mg 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-p.ropionsäure als farbloses öl.
Nl1IR Spektrum in Deuterochloroform:
. Signale bei 1,5 ppm (d, J---7Hz,-CH,); 1,5 ppm (mc, .9H) 2,6 ppm (d,J=7Hz, CH2); 3,7 ppm (q,J=7Hz, IHz, ΪΗ) und 7,1 ppm (mc,4H).
f) 50 mg 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure werden in 2 ml Methanol gelöst, mit einer 3 %igen methanolischen Natrium . methylatlösung titriert, im Vakuum eingeengt und man erhält 50 mg· Natrium-2-(4-cyclopentylmethylphenyl)-propionat
- 34 - ZUi 4/
vota Schmelzpunkt 206° C.
Beispiel 2
10 g 4-(Cyclopentylmethyl)--acetophenon, 8,6 g Morpholin und 3,1 g Schwefel werden'6 Stunden lang auf 14Q° C erhitzt. Dann Versetzt man die noch warme Lösung mit 15 ml heißem- Äthanol und kühlt sie 16 Stunden lang bei 0° C.
Die abgeschiedenen Kristalle v/erden abfiltriert, mit einer Lösung von 20 g Kaliumhyd^oxid.in 70 ml Äthanol und 20 ml Wasser versetzt und 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt..Dann destilliert man das Äthanol im Vakuum ab, säuert den Rückstand mit konzentrierter Salzsäure an, filtriert das ausgeschiedene Rohprodukt ab, kristallisiert es aus Methanol/Wasser um und erhält 2 g ^-(Cyclopentylmethyl)-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 95° C.
Beispiel 3
a) In 1,53 g fein gewässertes Aluminiumchlorid werden bei 60° C 1 g 4-(Cyclopentylmethyl)-acetophenon eingetropft und anschließend 14 ml 1,2-Dichloräthan. Dann kühlt man die Mischung auf -10° C, leitet 15 Minuten lang getrocknetes Chlor-Gas ein, und zersetzt dann diese mit Salzsäure-Eis-Mischung. Man extrahiert mit Chloroform, wäscht die Ghloroformphase mit Natrium· hydrogenkarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein.
Man erhält so 900 mg 3-ChIOr-^-(cyclopentylmethyl)-acetophenon als farbloses öl.
b) 800 mg 3~Chlor-4-(cyclopentylmethyl)-aceto'phenon werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 d mit p-Toluolsulfonylmethyl- isocyanid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 100 mg 2-(3~Chlor-4~cycl®pentylmethyl-phenyl)-propionitril als gelb- -
liches öl·. . - ··. ·· .
c) 100 mg 2-(3-Cblor-4-cyclopentylmethyl-phenyl)-propionitril werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 e hydrolysiert, aufbereitet und man erhält A-O mg 2-(3-Chlor-4-cyclopentylmethyl-. phenyl)-propionsäure als farbloses Öl. . . . NMR Spektrum in Deuterochloroform: .
Signale bei 1,5 ppm (mc,9H); 1,5 ppm (d,J=7Hz, CH5); 2,7 ppm (d,J=7Hz, CH2); 3,6 ppm (q ,J= 7Hz, lH);'7,.2ppm (mc,3H)/
Beispiel 4 ·
a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden 20 g Cyclohexanoylchlorid mit Benzol umgesetzt, aufbereitet und man erhält 18 g Cyclohexylphenylketon.
b) 15 S Cyclohexylphenylketon werden wie im Beispiel Ib beschrieben reduziert, aufbereitet und man erhält 7 g Cyclohexylmethylbenzol. .
c) 5 B Cyclohexylmethylbenzol werden unter den Bedingungen des Bei-
spiels 1 c acyliert, aufbereitet und man erhält 3i5 g A--Cyclohexylmethyl-acetophenon vom Siedepunkt 90° C bei 0,2 torr..
d) 3,0 g 4-Cyclohexylmethyl-acetophenon . v/erden wie im Beispiel 1 d beschrieben mit p-Toluolsulfonylmethylisocyanid
- umgesetzt, aufbereitet und man erhält 1,2 g 2-(4-~Cyclohexylmethyl-phenyl)-propionitril als Öl . · '
e) 1,0 g 2-(4-Cyclohexyimethyl-phenyl)-propionitril werden wie . im Beispiel 1 e beschrieben hydrolysiert, aufbereitet, und man erhält 650 mg 2-(4~Cyclohexylraethyl-phenyl)-propionsäure als farbloses Öl.
NMR-Sptektrum in Deuterochloroforni:
Signale bei: 1,5 Ppm (d,J=7Hz,CH7); 1,5 ppm (mc, 11H);
2,6 ppm (Ci1J-VHz, CH?), 3,7 PP^ (q, J=7Hzi IH) 7,lppn (mc,4H). f.) 'Diese Verbindung wird analog Beispiel 1 f in ihr Natriumsalz
vom Schmelzpunkt 225°C überführt
Beispiel 5
a) Eine Lösung von 7,1 g 2,2-Dimethylaziridin und 12,1 g Triäthylamin in 100 ml Benzol wird auf + 10° C gekühlt und mit 1,94 g 2-(A-Cyanophenyl)-propionsäurechlorid in 100 ml Benzol versetzt. Man rührt die' Mischung 15 Stunden lang bei Raumtemperatur, filtriert sie und engt sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wir in 350 ml Dichlormethan gelöst, mit 0,1 ml
konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 15 Stunden lang bei Raumtemperatur* gerührt.
Dann neutralisiert man die Lösung durch Zugabe von Natriumhydrogenkarbonat , filtriert, engt sie im Vakuum ein und erhält das l-(4,4~Dimethyl-2-oxazolinyl)-l~(4- chlorphenyl)-äthan als öliges Rohprodukt.
b) Eine Lösung von 5,7g l--(4,4-Diraethyl-2-oxazolinyl)-l-(4-cyanophenyl)-äthan Rohprodukt in $0 ml Äther wird innerhalb von 20 Minuten in eine unter Rückfluß siedende Lösung von 4,75 g Cyclopentylmagnesiumbromid in 30 ml Äther eingetropft.
Man rührt die Reaktionsmischung noch 6 Stunden lang unter Rückfluß, zersetzt sie mit Salzsäure-Eis-Mischung, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet" sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Das erhaltene l-(4,4-Dimethyl-.2-oxazolinyl)-l-(4-cyclopentanoylphenyl)-äthan Rohprodukt wird in 200 ml 5 %ige wässrige Salzsäure eingetragen und eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit «Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie im Vakuum ein -und -erhält die 2-(4-Cyclopentan.carbonyl-
phenyl)-propionsäure als farbloses Öl.
NMR-Spektrum in Denterochloroform: . ·
Signale bei 1,5 ppm (d,J=7Hz,CH3); 1,8 ppm (mc,8H);
2,7 ppm (mc,2H); 7,5 ppm (d,J=7Hz,2H); 7,9 ppm (d,J=7Hz,2H). Beispiel 6
a) Eine Mischung aus 0,29 ml 68 %iger Salpetersäure und 0,3& ml konzentrierter Schwefelsäure wird in eine, eisgekühlte Lösung aus 1 g 2-(4—Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure getropft. Dann rührt man die Reaktionsmischung noch eine Stunde lang "bei 0° C und. eine weitere Stunde bei Raumtemperatur, gießt sie in einem Eis-Wasser-Mischung und extrahiert mit Chloroform.
♦
Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und man erhält die 2-(4~Cyclopentylmethyl-3-nitro-phenyl)-propionsäure als öliges Rohprodukt.
b) 2 g 2~(4—Cyclopentylmethyl-3~nitro-phenyl)-propionsäure werden in 20 ml Äthanol und 10 ml Eisessig gelöst, mit 500 mg 10 tigern Palladium-Tierkohle Katalysator versetzt und unter Normaldruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, versetzt das Filtrat mit 50 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und man erhält die 2-(3-Amino-4~cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure als Öl. · .
NMR-Spektrum in Deuterochloroform:
Signale bei 1,5 ppra. (mc,9H); 1,5 PP^ (d,'J=7Hz,CH.,); 2, 5. ppm (d,J=7Hz,CH2); 3,6 ppm (J=)Hz, IH); 7,1 ppm (mc,
Beispiel 7
a) 10 g -e-Chlorindan-l-carbonsäure werden in 100 ml absolutem Dichlormethan mit 12 g Aluminium'chlroid versetzt und auf
- 3S - ι ~ A0° C gekühlt. In diese Mischung wird während JO Minuten eine Lösung von 8,0 g 1,l-Dichlormethyl-methyläther in 50 ml Dichlormethan eingetropft. Man rührt die Reaktionsmischung noch 30 Minuten lang bei - 4-0 C, läßt sie erwärmen und gießt sie auf 100 g Eis unter Rühren. Dann trennt man die Dichiormethanphase ab, engt sie im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Toluol um und.erhält 8,9 g ö-Chlor^-formylindan-l-carbon- : säure vom Schmelzpunkt 162 C.
b) 5 6 6-Chlor-5-iOrmylin.dan-l-carbonsäure werden mit 20- ml absolutem Äthanol und 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und A- Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in 50 ml Wasser, extrahiert mit Chloroform wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat engt sie im Vakuum ein, reinigt den Rückstand durch Destillation im Kugelrohr und erhält A-,2 g 6-Chlor-5~ formylindan-l~carbonsäureäthylester vom Siedepunkt I50 C bei 0,0A- torr. ;
c) 304- Eg 6-Chlor~5~formylindan-l-carbonsäureäthylester werden in- 10 ml Äthanol gelöst und unter Rühren in eine Mischung von 21 mg Natriumborhydrid und 10 ml Äthanol eingetropft. Man rührt die Reaktionsmischung A- Stunden lang bei 80 C und versetzt sie mit 50 ml 10 zeiger Schwefelsäure. Dann extrahiert man mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie im Vakuum ein und erhält 200 mg 6-Chlor-5^hydroxymethyl-indan-l-carbonsäureäthylester als Öl. .
d) Eine Mischung aus" 6,5 g Thionylchlorid, 5 ^l Benzol und einem Tropfen Pyridin wird in eine Lösung von 1,2 g 6-Chlor-5-hydroxymethyl-indan-l-carbonsäureäthylester eingetropft. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung eine Stunde lang unter-
Rückfluß, läßt sie erkalten und gießt sie in Eiswasser·. Die Benzolphase wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und man'erhält 300 mg 6-Chlor-5-chlor.methyl-indan-l-carb.onsäureäthyl.ester als öl.
e) 2,2 g G-Chlor-^-chlormethyl-indan-l-carbonsäureäthylester werden in 20 ml absolutem Äthanol gelöst mit 1,38 g Kaliumsalz des Cyclopentan-2-on-l-carbonsäureäthylesters versetzt und 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann setzt man, der Reaktionsmischung 40 ml Wasser zu,, extrahiert, mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im. Vakuum ein.
Der Rückstand wird 8 Stunden lang in 20 ml 10 %iger wässriger Schwefelsäure unter Rückfluß erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, versetzt sie bis zur alkalischen Reaktion mit verdünnter/Natronlauge, extrahiert mit Äther, säuert die wässrige Phase an und extrahiert sie nochmals mit Äther. Der Ätherexti'akt der sauren Extraktion \^ird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und man erhält die 6-Chlor-5~
(2-oxocyclopentylmethyl)-indan-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 126°C(aus'Petroläther)
Diese wird mit 15 ml Triglykol, einem Gramm Natriumhydroxid und 10 g Hydrazinhydrat versetzt, 2 Stunden lang auf 200 C erhitzt, mit Salzsäure angesäuert, und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet im Vakuum und man erhält die 6-Chlor-5-cyclopentylmethyl-indan-l-carbonsäure als öl. NMR-Spektrum in Deuterochloroform:
Signale bei 1,5 ppm (mc, 9H); 2,6 ppm (mc,6H); 3,9 ppm (t,J= ?Hz,lH); 7,0ppm (s,lH); 7,3 ppm(s,lH).
^» ^# XtSlP *ψ ί \£$
Beispiel 8 · . '
2,31 g 2-(A--Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure werden mit 5 ml Chloroform und 860 mg Piperazin versetzt erwärmt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. ,Man wäscht das Rohprodukt mit Äther, kristallisiert es aus Äthanol um und erhält 2,1 g des Piperazinsalzes der 2-(4~Cyclopentylmethylphenyl^propionsäure vom Schmelzpunkt 151 C, . · Beispiel 9
a) 1,18 kg AlCl3 werden unter Rühren in 2,40 Ltr. Methylenchlorid suspendiert, auf O0C abgekühlt und mit einem Gemisch aus 79Og Oxalsäureäthylesterchlorid, 895 g Cyclopentylmethylbenzol und 3,36 Ltr. Methylenchlorid innerhalb von 1 Stunde versetzt. Anschließend läßt man noch 2 Stunden bei 200C rühren, gießt auf 9 kg Eis/Wasser (pH prüfen, auf 3 einstellen) und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit je 2,5 Ltr. Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 1476 g (4-Cyclopentylmethyl-phenyl)-glyoxylsäureäthylester als öl.
b) 1016 g Kaliumhydroxid werden unter Rühren in 5 Ltr. Methanol gelöst, 1355 g (4-Cyclo.pentylmethyl-phenyl)-glyoxylsäureäthylester hinzugegeben und solange bei 20°C gerührt, bis ein Salz ausfällt. Dieses· Salz wird mit 8 Ltr. Wasser in Lösung gebracht, die gesamte Lösung auf das halbe Volumen eingeengt und dreimal mit je 2 Ltr. Äther gewaschen. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit je
. 2 Ltr. Äther extrahiert, die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 1026 g (4-Cyclopentylmethyl-phenyl)-glyoxylsäure als Öl.
c) Die unter Argon frisch bereitete Grignardlösung aus 259 g
Magnesium und 820 ml' Methyljodid in 4,5 Ltr. Äther wird unter starkem Rühren zu 519 g (4-Cyclopentylmethyl-phenyl)-glyoxylsäure, gelöst in 4 Ltr. Äther, innerhalb von 2 Stunden bei 0°C bis +50C eingetropft. Man läßt 2 Stunden bei 20° nachrühren, tropft dann das Gemisch auf TO kg Eiswasser, säuert mit 4 Ltr. konzentrierter Salzsäure an und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird noch viermal mit je 2 Ltr. Äther extrahiert, die vereinten organischen Phasen -mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dieser Trockenrückstand wird mit Benzin nachgewaschen, zum Schluß in 2 Ltr. Benzin 1 Stundenlang bei O0C gerührt und abgesaugt. Man erhält 404 g 2-(4-Cyclopentylmethy!phenyl)-2-hydroxypropionsäure vom Schmelzpunkt 1110C.
d) 726 g 2-(4-Cyclopentylmethy!phenyl)-2-hydroxypropionsäure werden in 15 Ltr. Dioxan mit 1 Ltr. konzentrierter Schwefelsäure 2 Stunden gekocht. Nach Abkühlen auf 20°C wird langsam unter Animpfen in 35 kg Eiswasser eingetragen. Nach einigen Stunden Rühren unter Kühlung wird abgesaugt, getrocknet und aus Benzin umkristallisiert. Man erhält 376 g 2-(4-Cyclopentylmethy lphenyl)-acrylsäure vom Schmelzpunkt 100°C.
e) 320 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-acrylsäure werden in 3 Ltr. Dioxan gelöst, und die Lösung bei Normaldruck mit 30 g Palladium-Kohle (10%#ig) hydriert. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird das Filtrat zum Öl eingeengt. Man erhält 322 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-propionsäure.
Beispiel 10 .
a) 2,18 g 4-(Cyclopentylmethyl)-phenylessigsäure werden in 6,9 g Äthanol mit 0,39 g konzentrierter Schwefelsäure
- 39 -
5 Stunden gekocht. Nach Einengen wird mit Wasser versetzt, mit Äther extrahiert, die Ätherphasen werden neutral gewaschen und eingeengt. 2,0 g 4-(Cyclopentylmethyl)-phenylessigsäureäthylester werden als gelbliches Öl erhalten!
b) 5,13 g 4-(Cyclopentylmethyl)-phenylessigsäureäthylester werden in 17 ml Diäthy^lcarbonat in der Siedehitze mit einer Lösung von 0,52 g Natrium in 12 ml Äthanol tropfenweise versetzt, wobei Äthanol abdestilliert wird. Geht kein Äthanol mehr über, wird abgekühlt, auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden mit Wasser gewaschen und eingeengt. Destillation am Kugelrohr bei 180°C Manteltemperatur und 0.06 Torr Druck ergibt 4,9 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-malonsäurediäthylester.
c) 3,39 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 0,80 g Natriumhydroxyd werden in 10 ml Wasser gelöst, und diese Lösung wird bei 200C mit einer Lösung von 3,08 g 2-(4-Cyclopentylmethylphenyl)-malonsäurediäthylester und 2,84 g Methyljodid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Die anfangs klare Lösung wird milchig trüb. Danach wird noch 20 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und' eingeengt, der Rückstand mit Äther versetzt, von Salzen wird abfiltriert und das FiI-trät eingeengt. 3,04 g 2-(4-Cyclopentylmethy!phenyl)-2-methyl-malonsäurediäthylester werden als öl erhalten.
d) 3,0 g 2-(4-CyclopentyImethylphenyl)-2-methyl-malonsäurediäthylester werden in einer Lösung von 1,4 g Kaliumhydrpxid in wenig Wasser 3 Stunden gekocht. Ansäuern in der Siedehitze mit Salzsäure, Kühlen,' Extraktion mit Äther und Einengen der Ätherphasen ergibt ein öl, das noch 15 Minuten zur
vollständigen Decarboxylierung erhitzt wird. 1,9 g 2-(4-Cyclopentylraethylphenyl)-propionsäure werden erhalten.
Beispiel 11
a) 7,45 g Cyclopentylbromid und 19,7 g Triphenylphosphin werden in einer Druckflasche unter Argon 6 Stunden in einem 160cC heißen Bad erhitzt. Nach Abkühlen wird das feste Reaktionsprodukt mehrmals mit Benzol ausgekocht und zum Schluß getrocknet. 15,7 g Cyclopentyltriphenylphosphoniumbromid werden erhalten. .
b) 4,11 g Cyclopentyl-triphenylphosphöniumbromid werden in Tetrahydrofuran unter Argon suspendiert und bei 20°C mit 4,3 ml einer 3-molaren Lösung von Butyl-Lithium in n-Hexan versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 20°C wird bei 5°C eine Lösung von 2,24 σ 6-Chlor-5~formyl-indan-1-carbonsäure in
15 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Nach 16 Stunden Rühren bei 2O0C wird eingeengt, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden gewaschen und eingeengt. Der Rückstand (2 g) wird über eine Kieselgelsäure chromatographiert (Elutionsmittel: Cyclohexan 325 Teile + Toluol 160 Teile + Essigester 190 Teile + Essigsäure 19 Teile). Man erhält nach Umkristallisation aus Benzin 1 g ö-Chlor-S-cyclopentylidenmethyl-indan-i-carbonsäure vom Schmelzpunkt 112°C.
c) 1,58 g ö-Chlor-S-cyclopentylidenmethyl-indan-i-carbonsäure werden bei 20°C und 760 Torr in 32 ml Äthanol nach Zugabe von 158 mg Platindioxid hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus Benzin umkristallisiert. 0,89 g ö-Chlor-S-cyclopentylmethyl-indan-icarbonsäure vom Schmelzpunkt 1260C werden erhalten.
Beispiel 12 .
a) 0,50 g Cyclopentanon und 1,35 g G-Chlor-S-formyl-indan-icarbonsäure werden in einer Mischung aus 6,2 ml Essigsäure und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure.'.I Stunde bei 20°C gerührt. Danach wird auf Eiswasser gegossen ü"nd mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden neutral gewaschen und eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule chromätographiert (Cyclohexan 325 Teile + Toluol 160"Teile + Essigester 190 Teile + Essigsäure 19 Teile). 0,41 g 6-Chlor-5-(2-oxopentylidenmethyl) -indan-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 170°C werden erhalten.
b) 2,5 g 6-Chlor-5-(2-oxopentylidenmethyl)-indan-1-carbonsäure werden mit 1,3 g Hydrazinhydrat, 26 g Natriumhydroxyd und 40 ml Triglykol versetzt und zwei Stunden lang auf 2OO-22O°C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden mit Wasser gewaschen, eingeengt und der Rückstand aus Benzin umkristallisiert. 0,9 g e-Chlor-S-cyclopentylmethyl-indan-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 126°C werden erhalten.
Beispiel 13 ·
Aus Cyclopentanon und 2-(4-Formyl-phenyl)-propionsäure wird, wie in Beispiel 12a) beschrieben, 2-[4-(2-Oxopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure vom Schmelzpunkt 158°C erhalten. Daraus wird, wie in Beispiel 12 b) beschreiben, durch Reduktion der Carbonylgruppe 2- (4-Cyclopentylidenmethyl)-phenyl-propionsäure vom Schmelzpunkt 870C erhalten. .
Beispiel 14
a) Eine Lösung vor^2'2',4 g 6-Chlor-indan-i-carbonsäurearylester
in 100 ml 1.2-Dichloräthan werden bei 0°C zu einer Mischung aus 28,4 g Cyclohexamarbonsäurechlorid, 26,6 g Aluminiumchlorid und 200 ml 1.2-Dichloräthan getropft. Nach 16rStunden Rühren bei 20°C wird auf Eiswasser gegossen, und die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand (49,2 g öl) wird über Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Cyclohexan 95 Teile + Essigestef 5 Teile). 3,7 g e-Chlor-S-cyclohexylcarbonyl-indan-1-carbonsäurearylester werden als Öl erhalten.
b) 3,3 g e-Chlor-S-cyclohexylcarbonyl-indan-i-carbonsäurearylester werden mit einer Mischung aus 1,06 g Natriumcarbonat, 2 ml Wasser und»6 ml Äthanol 2 Stunden gekocht. Ansäuern mit verdünnter Salzsäure bei 0°C und Absaugen ergibt 2,9 g 6-Chlor-5-cyclohexylcarbonyl-indan-i-carbonsäure vom Schmelzpunkt 67 0C.
c) 1,3 g 6-Chlor-5-cyclohexylcarbonyl-indan-1-carbonsäure werden mit 0,65 g Hydrazinhydrat, 13g Natriumhydroxyd und 20 ml Triäthylenglykol versetzt und 2 Stunden lang auf 2OO-22O°C erhitzt. Abkühlen, Versetzen mit Wasser, Ansäuern mit verdünnter Salzsäure und Extraktion mit Äther ergibt nach Einengen 'der Ätherphasen und Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan 0,4 g e-Chlor-S-cyclohexylmethyl-indan-i-carbonsäure vom Schmelzpunkt 1310C.
d) 0,36 g ö-Chlor-S-cyclohexylmethyl-indan-i-carbonsäure werden über 4 4 mg Palladium-Kohle (10 %ig) in 10 ml Alkohol und 1 ml Wasser bei 20°C und 761 Torr hydriert. Nach Abfiltrieren des ' Katalysators und Einengen werden 0,27 g eines Öls erhalten. Präparative Schichtchromatographie auf Kieselgel (System: Cyclohexan-Essigester 1:1) ergibt 0,19 g 5-Cyclohexylraethylindan-1-carbonsäur.e vom Schmelzpunkt 54°C (aus Benzin).

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch
    oder
    A-B- die Gruppierungen /CH-CHp-, /C-=CH-, /CH-CO-,
    ein Wasserstoffatom, ein. Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, rad R- Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder gemeinsam eine Äthylengruppe,
    zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe und eine Cyanogruppe, eine Hydroxyaraidocarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine 5~Tetrazolylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder, deren Amide von physiologisch unbedenklichen Aminen, bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß man in an sich bekannter Weise
    AP C 07 C/206 476 53 696 11
    a) ein Witril der allgemeinen Formel II
    A—B
    (ID,
    v/orin η, ^A-B-, X:,, R-,, Rp und R.-, die obengenannte Bedeutung besitzen, hydrolysiert, oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel. III
    'A- B
    if
    (HD,
    R.
    worin n, /A-B-, X^, R. und Rp die oben-genannte Bedeutung besitzen und
    Υ., eine Alkoxy car bony !gruppe, eine Dithianylidengruppe oder eine 4,4-Dimethyl-2-oxazolinylgruppe darstellt, hydrolysiert, oder
    c) einen Aldehyd der allgemeinen Formel IV
    R,
    A B
    (IV),
    CHO
    Berlin,, den 6β 7. 1979 AP C 07 G/206 476 GZ 53 696 11
    worin η,·' ^A-B-,'X-, Rj und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, oxydiert oder
    d) daß man ein Acetophenon der allgemeinen Formel V
    R,
    UJH-OH.
    CH,
    0-CiL
    (V)
    worin η und R^ die oben genannte Bedeutung besitzen und R. ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alky!gruppe darstellt, stir Phenylessigsäure der allgemeinen Formel VI
    "CH-OHr
    GH-
    CH2COOH
    (VI)
    worin n, R-j und R* die oben genannte Bedeutung besitzen, umlagert und diese gegebenenfalls in der qL -Position alkyIiert„ oder
    e)daß man ein Malonsäure«Derivat der allgemeinen Formel VII
    .COOH
    (VII),
    Berlin» deii 6β 7· 1979 AP C 07 C/206 476 GZ 53 696 11
    worin η» >A~B-, JLj, R^, R2 und R^ die oben Bedeutimg besitsen, dekarboxyliert, oder
    f) daß man die Oxogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    (CH2)n
    A-B
    (VIII),
    worin η, ^A-B-,- X^, R-, R2 und R^ die oben genannte Bedeutung besitzen? wobei mindestens eine der Gruppen >A-B- oder G-X1 eine Carbony!gruppe bedeutet? durch thermische Behandlung mit Hydrazin reduziert, oder
    g) daß man ein Grignard-Reagens der allgemeinen Formel IX
    h R
    A-B--
    (IX),
    worin n, R^, R2 und R^ die oben genannte Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom darstellt, mit Kohlendioxyd umsetzt, oder
    h) daß man sine Verbindung der allgemeinen Formel X
    A-B
    Berlin, den 6C 7· 1979 AP C 07 C/206 476 GZ -53'696 11
    worin η, ^A-B-, X1, Yr>, R1 und Rp die oben genannte Bedeutung besitzen, R,- eine niedere Alkylidengruppe, oder falls >A-B- die Gruppierung >C=sCH bedeutet auch jswei Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatorn oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, hydriert oder
    i) daß man eine Verbindung dar allgemeinen Formel XI
    (XI),
    worin R^, R2» R3 die oben genannte Bedeutung besitzen und Rg ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis 6 Kohlenstoffatomen darstelltt in Gegenwart von Friedel-Crafts Katalysatoren mit einem Cycloelfcanoylchlorid der allgemeinen Formel XII
    CHCOCl
    (XII),
    worin η die oben genannte Bedeutung besitzt, kondensiert oder
    daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII
    CHO—~/ V-—Cl
    COOR6
    R,
    (XIII),
    Berlin» den 6,"7. 1979 AP C O? C/206 47β GZ 53 696 11
    worin R-j, Rg »R3 und Rg die oben genannte Bedeutung besitzen» mit einem Wittig Reagenz der allgemeinen Formel XIV
    C=P(C6H5)3
    (XIV),
    " worin η dietoben genannte Bedeutung besitzt oder einer Carbonyl ve rbinduiig der allgemeinen Formel XV
    (XV),
    worin η die oben genannte Bedeutung besitzt kondensiert, oder
    k) daß man eine Verbindung· der allgemeinen Formel XVI
    *2
    z ^ λ CE^ (Xl7I),
    worin R1, R2» "R3 und Y3 die oben genannte Bedeutung besitzen und Z eine Foxinylgruppe oder ein© Cyanogruppe darstellt» mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel XVII
    (CH0)
    2'n
    CH M
    (XVII),
    CH,
    AP C 07 C/206 476 53 696 11
    worin η die obengenannte Bedeutung besitzt.und M ein Litliiumatom oder eine Magnesiuinhalogenidgruppe darstellt, umsetzt, oder
    1) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XYIII
    Cl- CH
    (XV-III),
    worin R1, Rp, tR_ und R,- die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem ß-Ketoester der allgemeinen Formel XIZi
    (CH0)
    COOR,
    (XIX)
    worin η die obengenannte Bedeutung besitzt und R7 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, kondensiert, die Estergruppen verseift und die entstandene ß-Ketosäure decarboxyliert und gegebenenfalls Verbindungen der allgemei
    nen Formel I in der n,
    A-B-,. R.,
    -, j
    X-i und Y. die
    vorgenannte Bedeutung besitzen mit der Ausnahme, daß Y. nicht die Cyano- oder 5-Tetrazolylgruppe darstellt und rait R. in der Bedeutung eines Halogenatoms deahalogeniert, mit R1 in der Bedeutung eines Y/ass erst off atoms halogeniert oder nitriert und-die erhaltenen Nitroverbindungen zu Aminoverbindungen reduziert, gegebenenfalls die erhaltenen Carbonsäuren oder reaktionsfähige Derivate derselben in ihre Salzes Ester, Amide oder Hydroxamsäuren überführt, oder daß man zur Herstellung' von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der n, ^A-B-, R^, Rp und IL die obengenannte Bedeutung besitzen X1 eine Oxogruppe und Y1 eine Cyanogruppe, eine Carbamo-· ylgruppe oder eine 5-Tetrazolylgruppe darstellt, in an sich bekannter Weise,'
    m) ein Keton der allgemeinen Formel XX
    (CH2)n
    COR
    (XX),
    worin η, X1, R1, R? und R- die obengenannte Bedeutung besitzen und J)A1 ^B..- die Gruppierungen ^CH-CH2-, ^C=CH- oder S S bedeutet, mit einem Arylsulfonyl-
    methylisocyanid umsetzt, oder
    n) ein Halogenid der allgemeinen Formel XXI
    CH-R
    (ΎΎΎ
    Hai
    worin n
    , X1, A-B-,
    und Hai die oben-genann-
    te Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt, oder
    o) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII
    CH-R
    (XXII)
    worin
    und R die oben genannte Bedeutung besitzen in Gegenwart von Friedel-Crafts Katalysatoren mit einem Cycloaikanoyloh.lorid der allgemeinen Formel XXIII
    COCl .
    (XXIII)
    worin η die obengenannte Bedeutung besitzt, kondensiert gegebenenfalls vorhandene thioketalisierte Oxogruppen · hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltenen . Cyanide der allgemeinen Formel I zu den entsprechenden Amiden verseift oder sie.in die entsprechenden Tetrazolylverbiiidungen überführt.
DD78206476A 1978-01-27 1978-07-03 Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten DD141422A5 (de)

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