CH668599A5 - Substituierte androsta-1,4-dien-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents
Substituierte androsta-1,4-dien-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung. Download PDFInfo
- Publication number
- CH668599A5 CH668599A5 CH2706/86A CH270686A CH668599A5 CH 668599 A5 CH668599 A5 CH 668599A5 CH 2706/86 A CH2706/86 A CH 2706/86A CH 270686 A CH270686 A CH 270686A CH 668599 A5 CH668599 A5 CH 668599A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- dione
- diene
- formula
- compounds
- methylenandrosta
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical class O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- -1 alkyl radical Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- UGMALTYFJCIPHD-RDVHEEPHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-chloro-10,13-dimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1Cl UGMALTYFJCIPHD-RDVHEEPHSA-N 0.000 claims description 3
- FSHBBMIQSIBZQD-RDVHEEPHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-fluoro-10,13-dimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1F FSHBBMIQSIBZQD-RDVHEEPHSA-N 0.000 claims description 3
- XEOFRLMFLCBVOC-DZFIUHNSSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-4-fluoro-1,10,13-trimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C(F)=C3C(=C)C[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C XEOFRLMFLCBVOC-DZFIUHNSSA-N 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 11
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 11
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 5
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- KQRGETZTRARSMA-DAELLWKTSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6-methylidene-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 KQRGETZTRARSMA-DAELLWKTSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710162501 Ovarian aromatase Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical class CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- BVCKDXQMHVMAQI-KUVPCWQVSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4,10,13-trimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2=C)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(C)C(=O)C=C1 BVCKDXQMHVMAQI-KUVPCWQVSA-N 0.000 description 2
- WLWSBPBOCMIGEJ-IDRUFVAWSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-ethyl-10,13-dimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2=C)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(CC)C(=O)C=C1 WLWSBPBOCMIGEJ-IDRUFVAWSA-N 0.000 description 2
- NZSZWFHPDWZPMV-YRJWVXGYSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-1,10,13-trimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3C(=C)C[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C NZSZWFHPDWZPMV-YRJWVXGYSA-N 0.000 description 2
- MSWDXKNJTDCILH-FHHGAAIESA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-1-ethyl-10,13-dimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(CC)=CC(=O)C=C3C(=C)C[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C MSWDXKNJTDCILH-FHHGAAIESA-N 0.000 description 2
- FLZJERIREHTZGS-DZFIUHNSSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-4-chloro-1,10,13-trimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C(Cl)=C3C(=C)C[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C FLZJERIREHTZGS-DZFIUHNSSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNBSLTCEHTXQPX-RAYVARHCSA-N 4,5-epoxy-6-methylenandrost-1-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C32OC31 YNBSLTCEHTXQPX-RAYVARHCSA-N 0.000 description 2
- GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopropyl)phenol Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(O)C=C1 GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- CNIXJDVUMXTEKX-UHFFFAOYSA-N Testololactone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(OC(=O)CC4)C4C3CCC2=C1 CNIXJDVUMXTEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N androsta-1,4,6-triene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- CNIXJDVUMXTEKX-DZBHQSCQSA-N testololactone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CNIXJDVUMXTEKX-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRVWJCVWAUQEGN-TZSWQHAOSA-N (1S,2S,11R,12S,16S)-9-ethylidene-2,3,16-trimethyl-7-oxapentacyclo[9.7.0.02,8.06,8.012,16]octadec-3-ene-5,15-dione Chemical compound CC([C@@]12C)=CC(=O)C3OC31C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 BRVWJCVWAUQEGN-TZSWQHAOSA-N 0.000 description 1
- IMVJCTWESJIARS-QWWZWVQMSA-N (2r,3r)-2,3-bis(sulfanyl)butane-1,4-diol Chemical compound OC[C@@H](S)[C@H](S)CO IMVJCTWESJIARS-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- KWEZVTLBLIADTO-OEUJLIAZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-10-propa-1,2-dienyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C=C=C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KWEZVTLBLIADTO-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 1
- ISMVMNHPEDSOTR-TXDMSJPOSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4,10,13-trimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(C)C(=O)CC1 ISMVMNHPEDSOTR-TXDMSJPOSA-N 0.000 description 1
- SKOVTVCZGPVDNK-RDVHEEPHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-bromo-10,13-dimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1Br SKOVTVCZGPVDNK-RDVHEEPHSA-N 0.000 description 1
- BXJBFPGHBYHFKD-DZFIUHNSSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-4-chloro-6-ethylidene-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C(Cl)=C1C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 BXJBFPGHBYHFKD-DZFIUHNSSA-N 0.000 description 1
- PXWUIYKFPZVOJH-DZFIUHNSSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-ethylidene-4-fluoro-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C(F)=C1C(=CC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 PXWUIYKFPZVOJH-DZFIUHNSSA-N 0.000 description 1
- SAJAXAOYSFGJRH-DZFIUHNSSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-4-bromo-1,10,13-trimethyl-6-methylidene-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C(Br)=C3C(=C)C[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C SAJAXAOYSFGJRH-DZFIUHNSSA-N 0.000 description 1
- BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androst-4-ene-3,17-dione Natural products OC1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 BTTWKVFKBPAFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androsta-4,6-diene-3,17-dione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJIQCDPCDVWDDE-WZNAKSSCSA-N 5alpha-androst-1-ene-3,17-dione Chemical compound C1C(=O)C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 WJIQCDPCDVWDDE-WZNAKSSCSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N [Li].C[Cu]C Chemical compound [Li].C[Cu]C LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- JKPDEYAOCSQBSZ-OEUJLIAZSA-N plomestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(CC#C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKPDEYAOCSQBSZ-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 6-Alkyli-denandrosta- 1,4-dien- 3,17-dionderivate, auf Verfahren zu deren Herstellung, auf diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate und auf die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Behandlung von hormonabhängigen Krebserkrankungen bei Menschen und Säugetieren. Grundlegende und klinische Daten zeigen an, dass aromatisierte Metabolite von Androgenen, das heisst die Östrogene, diejenigen Hormone sind, die bei den pathogenen Zellveränderungen eine Rolle spielen, die mit dem Wachstum gewisser hormonabhängiger Krebsleiden, wie z.B. Brust-, Endometrium- und Eierstockkarzinome, verbunden sind.
Östrogene spielen ebenfalls eine Rolle bei der Pathogenese von benigner Prostatahyperplasie.
Endogene Östrogene werden schliesslich aus entweder Androstendion oder Testosteron als unmittelbare Vorläufer gebildet. Die Reaktion von zentraler Wichtigkeit ist die Aromatisierung des Steroidringes A, die durch das Enzym Aromatase bewirkt wird. Da die Aromatisierung eine einzigartige Reaktion darstellt und die letzte Reaktion in einer Reihe von Stufen bei der Biosynthese von Östrogenen ist, hat man sich vorgestellt, dass eine wirksame Hemmung der Aromatase, die durch Verbindungen hervorgerufen wird, die mit den Aromatisierungsstufen in Wechselwirkung zu treten vermö5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
668 599
gen, eine nützliche Anwendung haben könnte, um die Menge der zirkulierenden Östrogene, östrogenabhängige Prozesse bei der Fortpflanzung und östrogenabhängige Tumoren zu beeinflussen.
Bekannte, eine die Aromatase hemmende Wirkung aufweisende Steroidsubstanzen sind beispielsweise zl'-Testolo-lacton [US-PS Nr. 2 744 120], 4-Hydroxy-androst- 4-en-3.17-dion und Ester davon [siehe z.B. US-PS Nr. 4 235 893], 10-(l,2-Propadienyl)- östr- 4-en- 3,17-dion [US-PS Nr. 4 289 762], 10-(2-Propinyl)-östr- 4-en- 3,17-dion [J. Am. Chem. Soc. 103, 3221 (1981) und US-PS Nr. 4 322 416], 19-Thioandrostenderivate (europäische veröffentlichte Patentanmeldung Nr. 0 100 566), Androsta-4,6-dien-3,17-dion, Androsta- 1,4,6-trien- 3,17-dion (britische veröffentlichte Patentanmeldung Nr. 2 100 6Û1A) und Androsta-1,4-dien- 3,17-dion [Cancer Res. (Suppl.) 42, 3327 (1982)].
Es wurde nun festgestellt, dass die neuen Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung nicht nur eine starke in vitro-Hemmung der Aromatase aufweisen, sondern auch wegen ihrer besseren metabolischen Stabilität im Vergleich mit den Verbindungen nach dem Stand der Technik eine überlegene in vivo-Wirkung haben.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
CH 0
10
men, R| ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Bevorzugtere erfindungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Ethylrest, R, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom und R2 ein Wasserstoffatom bedeuten.
Beispiele von spezifischen erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden: 6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 1 -Methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 1 -Ethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 15 4-Methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 4-Ethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 4-Fluor-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 4-Chlor-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 6-Ethylidenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 20 6-Propylidenandrosta-1,4-dien-3,17-dion;
4-Fluor-1 -methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 4-Chlor-1 -methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 1 -Methyl-6-ethylidenandrosta-l ,4-dien-3,17-dion; und 4-Fluor-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,l 7-dion. 25 Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich dadurch herstellen, dass man a) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
CH 0
worin jedes der Symbole R und R2 unabhängig von dem anderen ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R| ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die oben gezeigte Formel für die erfindungsgemässen Verbindungen umfasst sämtliche möglichen Isomeren, insbesondere die Z- und E-Isomeren, und zwar sowohl getrennt als auch in Form einer Mischung, der Verbindungen der Formel I, worin R2 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. In den in der vorliegenden Beschreibung wiedergegebenen Formeln bedeuten die unterbrochenen Linien^ *- n. ), dass die Substituenten in der a-Konfiguration, das heisst unterhalb der Ebene des Ringes, vorliegen, während die keilförmigen Linien ( ^-) angeben, dass die Substituenten in der ß-Konfiguration, das heisst über der Ebene des Ringes, vorliegen. Die Wellenlinien ( im,) bedeuten, dass die Gruppen sowohl in der a-Konfiguration als auch in der ß-Konfiguration vorliegen können.
Als bevorzugte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kommen Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder tert.-Butylrest, und bevorzugter der Methyl- oder Ethylrest in Frage. Aus diesen Beispielen ergibt sich einwandfrei, dass die Alkylreste sowohl verzweigte als auch unverzweigte Gruppen sein können.
Beispiele für Halogenatome sind Chlor, Fluor, Brom, insbesondere Chlor und Fluor, und bevorzugter Fluor.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffato40
45
(II)
worin Ra ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R und R2 die gleichen Bedeutungen wie oben haben, dehydriert, um zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen, worin Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R und R2 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben; oder aber b) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
CH o
(III)
worin R und R2 die gleichen Bedeutungen wie oben haben, mit einem Hydrohalogenierungsmittel umsetzt, um auf diese 60 Weise zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen, worin Ri ein Halogenatom darstellt und R und R2 die gleichen Bedeutungen wie oben haben, worauf man gewünschtenfalls ein auf diese Weise erhaltenes Gemisch von Isomeren von Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren auf-65 trennt.
Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel II kann durch Behandlung mit einem geeigneten Dehydrierungsmittel, wie z.B. Dichlordicyanobenzochinon (DDQ), Selendi
668 599
4
oxid oder Chloranil, geschehen. Vorzugsweise erfolgt eine solche Umsetzung durch Behandeln mit DDQ in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, Benzol, Toluol oder Di-chlormethan, und zwar bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 40 C bis ungefähr 120 C, wobei die Reaktionsdauer zwischen ungefähr 12 Stunden und ungefähr 72 Stunden liegen kann.
Als Hydrohalogenierungsmittel, welches mit einer Verbindung der Formel III reagiert, sei beispielsweise eine Halogenwasserstoffsäure oder ein Trihalogenboran genannt. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Halogenwasserstoffsäure oder einem Trihalogenboran kann nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise gemäss Camerino et al, 1956, Il Farmaco 1_1, 586 bzw. A. Bowers et al, 1958, Tetrahedron 3, 14, geschehen.
Verwendet man als Halogenwasserstoffsäure die Salzsäure oder die Bromwasserstoffsäure, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Essigsäure oder Ethanol bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 0 C bis ungefähr 100 C.
0
CH. »
Ra CHR2
worin Rb einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Ra ein Wasserstoffatom bedeuten und R2 die obige Bedeutung hat.
Verwendet man ein Trihalogenboran, beispielsweise Bor-trifluorid, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, Benzol oder Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereiche von unge-5 fähr — 30 C bis ungefähr 50 C.
Das Trennen eines Gemisches von Isomeren einer Verbindung der Formel I kann mittels herkömmlicher, an sich bekannter Methoden geschehen.
So kann man beispielsweise die Trennung eines Gemilo sches von geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation oder durch Trennen mittels Säulenchromatographie durchführen.
Die Verbindungen der Formel II, worin Ra ein Wasser-15 stoffatom und R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R2 die obige Bedeutung hat, kann man nach dem folgenden Reaktionsschema unter Anwendung an sich bekannter Methoden synthetisieren.
0
(V)
(VI I )
Z.B. kann die Dehydrierung einer Verbindung der Formel IV zur Herstellung einer Verbindung der Formel V beispielsweise gemäss H.J. Ringold et al, 1962, Chemistry and
5
668 599
Industry, 211, ausgeführt werden. Vorzugsweise wird sie durch Behandlung mit DDQ in siedendem Dioxan durchgeführt.
Zu einer Verbindung der Formel VI gelangt man durch Alkylieren einer Verbindung der Formel V, beispielsweise nach einer der bekannten Methoden. Die Alkylierung erfolgt vorzugsweise durch Zugabe einer Verbindung der Formel V, gelöst in einem inerten Lösungsmittel, zu einer Lösung von Dialkyllithiumkupfer im gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Benzol oder Diethylether, wobei man den Diethylether bevorzugt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen ungefähr —75 C und ungefähr 20 "C, wobei man vorzugsweise einen Temperaturbereich von ungefähr — 5 °C bis ungefähr 0 C anwenden wird. Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer ist nicht von Bedeutung, doch wird man mindestens 2 Mol Dialkyllithiumkupfer einsetzen. Bemerkenswert ist, dass die Zugabe selektiv auf der ß-Seite eintritt. Somit wird sich in der 1-Stellung ein axiales Wasserstoffatom befinden, das sich für die Eliminierung eignet. Verbindungen der Formel VII können, ausgehend von einer Verbindung der Formel VI, nach bekannten Methoden, wie z.B. M. Mori, 1962, Chem. Pharm. Bull. (Tokio), 10, 386, erhalten werden. Daher kann man eine Verbindung der Formel VI durch Behandeln mit 1 bis 1,2 Äquivalenten Brom in Essigsäure oder in einem anderen geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 0 °C bis ungefähr 50 C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, bromieren,
wobei man ein 4-Bromderivat erhält, das man anschliessend ohne weitere Reinigung in einer Dimethylformamidlösung in Gegenwart von Lithiumchlorid bei ungefähr 140 bis 150 °C dehydrobromiert. Eine Verbindung der Formel II kann aus-5 gehend von einer Verbindung der Formel VII nach bekannten Methoden erhalten werden, beispielsweise nach der Methode von K. Annen, 1982, Synthesis, 34. Vorzugsweise wird eine Verbindung der Formel VII mit unsubstituiertem oder in geeigneter Weise durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-10 men substituiertem Formaldehyd-diethylacetal unter Rück-fluss in Chloroform und in Gegenwart von Phosphorylchlo-rid und Natriumacetat umgesetzt. Andererseits kann man auch die gleiche Umsetzung in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z.B. 1,2-Dichlorethan, Diethylether oder 15 Dioxan, und in Gegenwart eines anderen geeigneten Kondensationsmittels, wie z.B. Phosphorpentoxid oder p-Toluol-sulfonsäure, durchführen.
Verbindungen der Formel II, worin sowohl Ra als auch Rb ein Wasserstoffatom bedeuten und R2 die obige Bedeu-20 tung besitzt, kann man aus im Handel erhältlichem Androst-4-en-3,17-dion unter Anwendung der oben für die Herstellung einer Verbindung der Formel II, ausgehend von einer Verbindung der Formel VII, beschriebenen Arbeitsweisen herstellen.
25 Verbindungen der Formel II, worin Ra einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Symbole R und R2 die obigen Bedeutungen haben, kann man ebenfalls nach bekannten Methoden herstellen. Dies kann beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema geschehen:
Die Alkylierung einer Verbindung der Formel VIII, das einem Thiol unter alkalischen Bedingungen in selektiver heisst Androst-4-en-3,l7-dion und seine 1-Alkylderivate, un- Weise thiomethyliert werden. Für diesen Zweck wird das ter Anwendung der Atwaterschen Arbeitsweise [N.W. Atwa- 60 Thiol Benzylmercaptan bevorzugt.
ter, JACS 79, 5315 (1957)] durch langsames Zugeben eines Die Desulfurierung der als Zwischenprodukte anfallen-
Alkylchlorids unter Rückfluss zu einer Lösung des Ketons in den 4-Thioether führt zum 4-Methylandrost-4-en-3,17-dion tert.-Butanol, enthaltend nur einen geringen Überschuss an bzw. seinen 1-Alkylanalogen.
Kalium-tert.-butylat, liefert eine Verbindung der Formel IX, Die Einführung einer Alkylidengruppe in der 6-Stellung das heisst ein 4-Alkylandrost-4-en-3,17-dion bzw. seine 1-A1- 65 in die Verbindungen der Formel IX lässt sich gemäss der kylderivate. weiter oben beschriebenen Methode (K. Annen et al., Syn-
Das Androst-4-en-3,l7-dion und dessen 1-Alkylderivate thesis 1982, 34) erzielen.
können andererseits in der 4-Stellung mit Formaldehyd und Die Verbindungen der Formel III können nach an sich
668 599 6
bekannten Verfahren hergestellt werden, so z.B. gemäss dem folgenden Reaktionsschema:
Die Epoxidierung einer Verbindung der Formel II zur Herstellung einer Verbindung der Formel X kann durch Behandlung mit einem geeigneten, vorzugsweise konzentrierten, Oxidationsmittel, z.B. 36%igem H202, in einer alkoholischen Alkalihydroxidlösung, vorzugsweise Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid in Methanol, bei einer Temperatur im Bereiche von 0 bis 25 C während ungefähr 2 Stunden bis mehreren Tagen erfolgen.
Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel X zur Herstellung einer Verbindung der Formel III kann durch Behandlung mit einem geeigneten Dehydrierungsmittel, z.B. Dichlordicyanobenzochinon, in einem unter Rückfluss siedenden Lösungsmittel in der oben beschriebenen Weise geschehen.
Die Verbindungen der Formel IV und diejenigen der Formel VIII, worin R Wasserstoff darstellt, sind bekannte Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel VIII, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, sind Verbindungen der Formel VII, die sich in der oben beschriebenen Weise erhalten lassen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Inhibitoren für die Biotransformation von endogenen Androgenen, das heisst sie sind Steroidaromatase-Inhibitoren.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich daher als Alternative zur Ablation der endokrinen Drüsen, z.B. Oophorektomie, Hypophysektomie oder Adrenalektomie, bei der Behandlung von fortgeschrittenem, hormonabhängigem Burstkrebs, Pankreaskrebs, Endometrialkrebs und Ova-rialkrebs, einsetzen.
Die Aromatase-Inhibitoren der Formel I lassen sich auch verwenden für die Steuerung der Fortpflanzung. Eine Abnahme der Östrogenspiegel in vivo führt in der Tat zu einer die Geschlechtsdrüsen hemmenden Wirkung und zu einer ungenügenden Uterus-Entwicklung. Die Aromatase-Inhibitoren können gleichzeitig als Nidations-Inhibitoren eingesetzt werden.
Eine andere Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen ist die Behandlung von Prostatahypertrophie oder
30 -hyperplasie, was wiederum im Zusammenhang steht mit einer übermässigen Östrogenerzeugung und einer Verschiebung des Östrogen-Androgen-Verhältnisses gegen höhere Werte. Die Aromatase-Hemmung mit Hilfe der erfindungsgemässen Verbindungen wurde z.B. in vitro (Human-Placen-35 taaromatase) und in vivo (Eierstockaromatasewirkung) in Ratten bestimmt.
So wurde beispielsweise die Wirkung von 6-Methylenan-drosta-l,4-dien-3,l7-dion (interner Code FCE 24304) mit derjenigen von wohlbekannten Aromatase-Inhibitoren verglichen: 4-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion (40H-A), A'-Te-stololacton und Androsta-l,4-dien-3,17-dion [A.M.H. Bro-die, Cancer Research (Suppl.) 42, 3312 s, (1982); D.F. Covey und W.F. Hood, Cancer Research (Suppl.) 42,3327 s, 1982)] und 6-Methylenandrost-4-en-3,17-dion, das in der britischen Patentschrift Nr. 929 985 als geeignetes Zwischenprodukt für die Herstellung von therapeutisch wertvollen 6a-Methylste-roid-Hormonen beschrieben wird. Eine therapeutische Verwendbarkeit wird dieser Verbindung allerdings in der besagten Patentschrift nicht zugeschrieben.
a) Aromatase-Hemmung in vitro
Das Enzymsystem wurde aus der Mikrosomfraktion von menschlichem Placentagewebe nach der üblichen Methode isoliert. Der Versuch gemäss Thompson und Siiteri [E.A. Thompson und P.K. Siiteri, J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974)], welcher die Geschwindigkeit der Aromatisierung bestimmt, die durch die Freisetzung von 3H20 aus 4-[lß, 2ß-3H]-Androsten-3,17-dion gemessen wird, gelangte zur Anwendung. Sämtliche Inkubationen erfolgten in einem Wasserbad unter Schütteln bei 37 °C an der Luft in einem 10-mil-limolaren Kaliumphosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,5, welcher 100 mMol KCl, 1 mMol EDA und 1 mMol Di-thiothreit pro Liter enthielt. Die Versuche erfolgten in 1 ml Inkubationsvolumen, das 50 nMol 4-[3H]-Androstendion, verschiedene Konzentrationen der Inhibitoren, 100 ^Mol NADPH und 0,05 mg Mikrosomenproteine pro Liter enthielt. Nach 15 Minuten Inkubationszeit wurde die Umsetzung durch Zugabe von 5 ml Chloroform unterbrochen.
45
50
55
60
7
668 599
Nach dem Zentrifugieren bei 1500 x g während 5 Minuten wurden 0,5 ml Aliquote aus der wässrigen Phase entnommen. um das gebildete :>H20 zu bestimmen.
Die zur Herabsetzung der Kontrollaromatase um 50% erforderliche Konzentration (IC5Ü) einer jeden Verbindung wurde durch Auftragen der prozentualen Hemmung gegen den Logarithmus der Inhibitorkonzentration bestimmt. Die relative Aktivität einer jeden Verbindung gegenüber 4 OH-A wurde nach der folgenden Gleichung berechnet:
Relative Aktivität =
_ IC50 von 4 OH-A
IC50 der Testverbindung bj Aromatasehemmung in vivo bei Ratten
Erwachsene weibliche Ratten wurden mit 100 I.U. Se-rumgonadotropin von trächtigen Stuten (PMSG) zweimal subkutan in 4-tägigen Intervallen behandelt, um die Ovarial-aromatasewirkung nach der Methode von Brodie [A.M.H. Brodie et al., Steroids 38, 693, (1981)] zu erhöhen. 3 Tage nach der zweiten PMSG-Behandlung wurden Gruppen von jeweils 6 Tieren oral mit dem Träger 0,5% Methocel) oder dem Inhibitor bei 30 mg/kg behandelt. Nach Ablauf von 24 Stunden wurden die Tiere getötet, die Mikrosomen aus den Ovarien isoliert und deren Aromatasewirkung unter Anwendung einer ähnlichen Methode bestimmt, wie dies im Absatz a) beschrieben worden ist.
Die Inkubationen erfolgten während 30 Minuten in einem 1 ml-Inkubationsvolumen, enthaltend 0,1 mg Mikroso-menproteine, 100 nMol/Liter 4-[3H]-Androstendion und 100 |xMol/Liter NADPH. Die Hemmung der Kontrollaro-15 matasewirkung in % wurde berechnet.
io
Tabelle
Hemmung von Humanplacentaaromatase in vitro und von Ratten-Ovarialaromatase in vivo in vitro in vivo
Verbindung
4-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion
IC50
nMol
44
(Relative Aktivität)
(1.00)
gemäss Definition
% Aromatasehemmung bei 30 mg/kg p.o.
inaktiv
A '-Testololacton (Testolacton)
8240
(0,005)
inaktiv
6-Methylenandrost-4-en-3,17-dion
74
(0,59)
inaktiv
Androsta-1,4-dien-3,17-dion
6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion (FCE 24304)
112 (0,39) 37
39 (1,13) 81
Aus den obigen Resultaten geht ganz klar hervor, dass die neue Verbindung, nämlich 6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion (FCE 24304), sowohl in vitro als auch in vivo ein ausserordentlich starker Aromataseinhibitor ist.
In vitro ist die neue Verbindung FCE 24304 ungefähr dreimal wirksamer als das damit verwandte Androsta-1,4-dien-3,17-dion und 200-mal wirksamer als das -A '-Testololacton. Wenngleich ihre in vitro-Wirkung nur etwas höher liegt als diejenige von 4-OH-A, ist die neue Verbindung ausserordentlich wirksam, wenn sie in vivo oral verabreicht wird, was eine Folge der ungewöhnlichen Resistenz gegen hepatische Metabolisierung ist, wogegen 4-OH-A unwirksam ist.
Man muss festhalten, dass der grösste Nachteil von 4-OH-A als Antitumormittel bei der therapeutischen Anwendung bei Frauen darin zu sehen ist, dass man diese Verbindung parenteral verabreichen muss, weil die Verbindung nach oraler Verabreichung ausgesprochen konjugiert wird [R.C. Coombes et al, Lancet II, 1237 (1984)].
Angesichts ihrer hohen therapeutischen Indices können die erfindungsgemässen Verbindungen in der Medizin gefahrlos verwendet werden. So wurde beispielsweise gefunden, dass die angenäherte akute Toxizität (LD50) der erfindungsgemässen Verbindungen bei Mäusen, bestimmt durch einzelne Verabreichung von zunehmenden Dosen und gemessen am 7. Tage nach der Behandlung, praktisch vernachlässigbar ist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich in verschiedenen Dosierungsformen anwenden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder mit Filmen überzogenen Tabletten, flüssig in Form von Lösungen oder Suspensionen, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, beispielsweise intramuskulär, oder durch intravenöse Injektion oder Infusion.
Die Dosierung hängt vom Alter, Gewicht, Zustand des Patienten und Verabreichungsart ab. So liegt beispielsweise die Dosierung bei oraler Verabreichung an erwachsene Menschen für die erfindungsgemässe Verbindung FCE 24304 im Bereiche von ungefähr 10 bis ungefähr 150 bis 200 mg pro Dosis einmal bis fünfmal täglich.
Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Präparate, welche eine der erfindungsgemässen Verbindungen in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Exci-piens, welches ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann, enthalten.
Die die erfindungsgemässen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Präparate lassen sich im allgemeinen nach üblichen Methoden herstellen und können in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht werden.
Z.B. können die festen oralen Formen neben der Wirksubstanz Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Dextrose, Sac-
50
55
60
668 599
8
charose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke, Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesiumoder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole, Bindemittel, z.B. Stärken, Gummi Arabikum, Gelatine, Methylcellu-lose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel, wie z.B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder «Sodium starch glycolate», schäumende Gemische, Farbstoffe, Süssungsmittel, Netzmittel, wie z.B. Lecithin, Poly-sorbate, Laurylsulfate, und allgemein nicht toxische und pharmakologisch unwirksame Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Solche pharmazeutischen Präparate lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen,- beispielsweise durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren, Beschichten mit Zucker oder Beschichten mit Filmen.
Die flüssigen Dispersionen für eine orale Verabreichung können z.B. in Form von Sirupen, Emulsionen und Suspensionen vorliegen.
Die Sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten.
Die Suspensionen und Emulsionen können als Träger beispielsweise einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalgi-nat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen und Lösungen für intramuskuläre Injektionen können neben der Wirksubstanz einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, wie z.B. Propylenglycol, und gewünsch-tenfalls eine geeignete Menge von Lidocainhydrochlorid enthalten. Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten, oder sie können vorzugsweise in Form von sterilen,wässrigen, isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Suppositorien können neben der Wirksubstanz einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglycol, einen oberflächenaktiven Polyoxyethylen-sorbitanfettsäureester oder Lecithin enthalten.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
0,50 g 6-Methylenandrost-4-en-3,l 7-dion und 0,57 g Di-chlordicyanobenzochinon werden in 20 ml wasserfreiem Dioxan während ungefähr 15 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Zur Entfernung des DDQ wird die Suspension durch Aluminiumoxid filtriert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Ethylacetat gelöst, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wird über Kieselgel unter Anwendung einer Mischung von Hexan und Ethylacetat (40%) chromatographiert, wobei man 0,25 g reines 6-Methy-lenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 188 bis 191 C, À.max 247 m|i (s 13.750) erhält.
Gef.: C 81,01; H 8,05. C,0H24O-, erfordert: C 81,04; H 8,16.
Nach der oben beschriebenen Verfahrensweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: l-Methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
Gef.: C 81,18; H 8.37. C21H2602 erfordert: C 81,25; H 8,44. l-Ethyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,l 7-dion,
Gef.: C 81.32; H 8,62. C22H2802 erfordert: C 81,44; H 8,70. 4-Methyl-6-methylenandrosta-l ,4-dien-3,17-dion,
Gef.: C 81,15; H 8,32. C2lH2602 erfordert: C 81,25; H 8,44. 4-Ethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 6-Ethylidenandrosta-1,4-dien-3,17-dion;
6-Propylidenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; und 1 -Methyl-6-ethylidenandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 6-Methylenandrosta-4-en-3,17-dion (0,50 g), Selendioxid (0,50 g) und tert.-Butylalkohol (200 ml) wird unter Stickstoff während ungefähr 30 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die gekühlte Lösung wird dann filtriert und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Ethylacetat aufgenommen, mit Kohle behandelt und nacheinander mit Wasser, Ammoniumsulfidlösung, kaltem 17%igem Ammoniumhydroxid, kalter verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 chromatographiert, wobei man 0,20 g reines 6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 188 bis 191 :C, erhält.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
1 -Methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
Gef.: C 81,18; H 8,37. C2,H2602 erfordert: C 81,25; H 8,44. 1 -Ethyl-6-methvlenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
Gef.: C 81,32; H 8,62. C22H2g02 erfordert: C 81,44; H 8,70. 4-Methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
Gef.: C 81,15; H 8,32. C2,H2602 erfordert: C 81,25; H 8,44. 4-Ethyl-6-methylenandrosta-l ,4-dien-3,17-dion; 6-Ethylidenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 6-Propylidenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; und 1 -Methyl-6-ethylidenandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,0 g 4,5-Epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-dion in 10 ml Eisessig wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff während 30 Minuten bei Zimmertemperatur behandelt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen, getrocknet und über Kieselgel chromatographiert, wobei man eine Mischung von Hexan und Ethylacetat verwendet. Auf diese Weise erhält man 0.8 g reines 4-Chlor-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
Gef.: C 72,40; H 6,91; Cl 10,53; C,oH^C10, erfordert: C 72,61; H 7,01; Cl 10,72.
NMR, 8, ppm: 0,84 (3H. s); 1,24 (3H, s); 5.13 (1H, s); 5,43 (1H, s); 6,37 (1H, d); 7,08 (1H, d).
MS (m/z): 330.
Nach der oben beschriebenen Verfahrensweise und ausgehend von einem geeigneten 4.5-Epoxyderivat werden unter Verwendung einer geeigneten gasförmigen Halogenwasserstoffsäure die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Brom-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
Gef.: C 63,90: H 6,03: Br 21,15. G,0H^BrO, erfordert: C 64,00; H 6,18; Br 21,29;
4-Fluor-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
Gef.: C 76,35; H 7,34; F 6,01. C-.„H-,,FO-> erfordert: C 76,41; H 7,37; F 6,04.
4-Chlor-1 -methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 4-Brom-1 -methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 4-Fluor-l -methyl-6-methylenandrosta-l ,4-dien-3,17-dion, Gef.: C 76,75; H 7,62; F 5,71. C,,H,5FO, erfordert: C 76,80; H 7,67; F 5,79.
4-Chlor-6-ethylidenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 4-Brom-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,l7-dion; und 4-Fluor-6-ethylidenandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
Beispiel 4
Eine Lösung von 1,0 g 4,5-Epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-dion in 100 ml Diethylether wird mit 1,4 ml Bortri-fluoridetherat während 3 Stunden bei Zimmertemperatur be5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
668 599
handelt. Hierauf wird die Lösung mit 5%iger Natriumcar-bonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Pyridin gelöst und diese Lösung bei 0 C mit 0,4 ml Thionylchlorid versetzt. Nach Ablauf von 5 Minuten gibt man Wasser hinzu und isoliert das Produkt mit Ether. Die Etherextrakte werden mit 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene rohe Produkt wird über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Ethylacetat als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 0,6 g reines 4-Fluor-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion erhält.
Gef.: C 76,30: H 7,35; F 5,91. C^H^FO-, erfordert: C 76,40; H 7,37; F 6,04.
Die folgenden Verbindungen werden beim Arbeiten nach der obigen Methode erhalten:
4-Fluor-1 -methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 4-Fluor-6-ethylidenandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
Beispiel 5
5 g 6-Methylenandrost-4-en-3,l 7-dion werden in 200 ml Methanol gelöst und diese Lösung auf 0 °C gekühlt. Hierauf gibt man 17 ml eiskaltes 36%iges Wasserstoffperoxid und 9 ml einer 2%igen Natriumhydroxidlösung hinzu. Dann wird das Gemisch während 1 Stunde gerührt, bei 5 °C während 20 Stunden stehen gelassen und hierauf unter kräftigem Rühren in 1400 ml Eiswasser gegossen, worauf man das Produkt abfiltriert, mit Wasser wäscht und trocknet, wobei man
4.2 g (80%) 4,5-Epoxy-6-methylenandrosta-3,17-dion [a/ß-Epoxid-Gemisch) erhält.
NMR, 8, ppm: 0,90 (3H, s); 0,97 (3H, s); 3,52 (1H, s); 4,92 (1H, breit); 5,06 (1H. breit).
3 g 4,5-Epoxy-6-methylenandrosta-3,17-dion und 1,7 g Dichlordicyanobenzochinon, gelöst in 60 ml wasserfreiem Dioxan, werden während ungefähr 15 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die gekühlte Lösung wird durch Aluminiumoxid filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat aufgenommen. die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wird über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Ethylacetat (10 bis 40%) chromatographiert, wobei man 1,5 g reines 4,5-Epoxy-6-methylenan-drost-l-en-3,17-dion erhält.
NMR, 8. ppm: 0,93 (3H, s); 1,13 (3H, s); 3,71 (1H, d): -
5.03 (2H, m); 5,86 (1H, d); 6,78 (1H, d).
Nach der oben beschriebenen Verfahrensweise werden unter Verwendung eines geeigneten 6-Alkylidenandrost-4-en-3,17-dions die folgenden Verbindungen hergestellt: l-Methyl-4,5-epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-dion; l-Ethyl-4,5-epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-dion; 4,5-Epoxy-6-ethylidenandrost-1 -en-3,17-dion; 1 -Methyl-4,5-epoxy-6-ethylidenandrost-1 -en-3,17-dion; und 1 -Ethyl-4,5-epoxy-6-ethylidenandrost-1 -en-3,17-dion.
Beispiel 6
Eine Lösung von Lithiumdimethylkupfer wird durch Zugabe von 1,6-molarem etherischem Methyllithium unter Stickstoff zu einer Aufschlämmung von Cuproiodid in wasserfreiem Ether bei 0 C hergestellt. Die so erhaltene Lösung wird während 20 Minuten bei 0 °C gerührt und hierauf innerhalb von 20 Minuten mit 5a-Androst-1-en-3,17-dion in wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und während weiteren 30 Minuten gerührt. Dann wird das Gemisch auf eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen, alsdann mit Benzol versetzt und das erhaltene Gemisch schliesslich rasch durch Diatomeenerde filtriert. Die organische Schicht wird mit wässrigem Ammoniumchlorid und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Ethylacetat (10 bis 20%) chromatographiert, wobei man lß-Methyl-5a-androsta-3,17-dion erhält.
LR. (KBr): 1710 cm-' (3-Oxo), 1740 cm"1 (17-Oxo).
Zu einer Lösung von 3,025 g (10 mMol) lß-Methyl-5a-androsta-3,17-dion in 100 ml Eisessig gibt man bei 20 bis 25 °C unter kräftigem Rühren tropfenweise eine Lösung von Brom (1,60 g, 10 mMol) in Eisessig (30 ml), enthaltend ein Tropfen 47%ige Bromwasserstoffsäure, hinzu. Das Brom ist nach 20 Minuten verbraucht.
Die Lösung wird in Wasser gegossen, und der entstandene Niederschlag wird gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 3,82 g (100%i) rohes 4-Brom-lß-methyl-5a-androsta-3,17-dion erhält.
LR. (KBr): 1740 cm"1 (3-Oxo, 17-Oxo).
Eine Lösung der so erhaltenen rohen Bromverbindung in 100 ml Dimethylformamid wird mit 7 g getrocknetem Lithiumchlorid bei 140 bis 150 C gerührt. Nach dem Kühlen der Lösung wird sie in Wasser gegossen und das entstandene ölige Produkt mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wird mit 10%iger Salzsäure und hierauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und hierauf im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Ethylacetat (10 bis 30%) chromatographiert, wobei man 2,4 g (80%) lß-Me-thyl-androst-4-en-3,17-dion erhält.
LR. (KBr): 1620 (A4), 1660 (3-Oxo), 1735 cmr1 (17-Oxo).
Ein Gemisch von 1 g Natriumacetat, 30 ml absolutem Chloroform, 30 ml (0,24 Mol) Formaldehyd-diethylacetal, 3,8 ml (0,04 Mol) Phosphorylchlorid und 0,811 g (2,7 mMol) lß-Methylandrost-4-en-3,l 7-dion wird während ungefähr 7 Stunden, das heisst, bis das Ausgangsmaterial verschwunden ist, unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Suspension wird dann abkühlen gelassen und unter kräftigem Rühren tropfenweise mit einer gesättigten Natriumcar-bonatlösung versetzt, bis der pH-Wert der wässrigen Schicht (nach ungefähr 1 Stunde) alkalisch geworden ist. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Ethylacetat als Eluiermittel gereinigt. Auf diese Weise erhält man 0,195 g reines lß-Methyl-6-methylenandrost-4-en-3,l 7-dion in einer Ausbeute von 60%.
LR. (KBr): 3100 (6 = CH,), 1735 (17-Oxo), 1680 (3-Oxo), 1630, 1660 cm"1 (A4 und 6 = CH2).
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1 ß-Ethyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion; 1 ß-Methyl-6-ethylidenandrost-4-en-3,17-dion; und 1 ß-Ethyl-6-ethylidenandrost-4-en-3,17-dion.
Beispiel 7
Eine Lösung von Androst-4-en-3,l7-dion in tert.-Butanol wird zum Sieden erhitzt und dann einer ebenfalls siedenden Lösung von Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol zugesetzt. Methylchlorid in tert.-Butanol wird langsam hinzugegeben. Die Lösung wird gekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Das überschüssige tert.-Butanol wird im Vakuum entfernt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
668 599
10
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Hexan und Ethylacetat eluiert. Das Eluierungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus Ether kristallisiert, wobei man 4-Methylandrost-4-en-3,17-dion erhält.
I.R. (KBr): 1735 (17-Oxo), 1660 (3-Oxo), 1620 cm"1 (A4).
Alternativ wird ein Gemisch von Androst-4-en-3,17-dion, Thiophenol, 40%igem wässrigem Formaldehyd, Tri-ethylamin und Ethanol während eines Zeitraums von ungefähr 48 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die gekühlte Lösung wird in eine wässrige Natriumhydroxidlösung gegossen und das Produkt durch Extraktion mit Ether isoliert. Die Etherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der resultierende Rückstand wird mit Hexan verrieben, um alle von dem Thiophenol und dem Formaldehyd abgeleiteten Kondensationsnebenprodukte zu entfernen. Das so erhaltene 4-Phenylthio-methylandrost-4-en-3,l 7-dion wird durch Lösen in Aceton und Zugabe zu einer Suspension von Raneynickel in am Rückfluss siedendem Aceton entschwefelt. Das Gemisch wird unter Rühren ungefähr 5 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die heisse Lösung wird filtriert und der Katalysator mit siedendem Ethanol und Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter Vakuum eingeengt, worauf das Produkt sich als feste Masse ausscheidet. Die Umkristallisation aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan ergibt 4-Methylandrost-4-en-3,l 7-dion.
Ein Gemisch von Natriumacetat (1 g), absolutem Chloroform (30 ml), Formaldehyd-diethylacetal (30 ml, 0,24 Mol), Phosphorylchlorid (3,8 ml, 0,04 Mol) und 4-Methyl-androst-4-en-3,l 7-dion (0,81 g, 2,7 mMol) wird während ungefähr 7 Stunden, das heisst so lange, bis das Ausgangsmaterial verschwunden ist, unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird die Suspension abkühlen gelassen und unter kräftigem Rühren tropfenweise mit einer gesättigten Natrium-carbonatlösung versetzt, bis der pH-Wert der wässrigen Schicht (nach ungefähr 1 Stunde) alkalisch geworden ist. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Ethylacetat als Eluiermittel durch Chromatographie gereinigt.
Auf diese Weise erhält man das reine 4-Methyl-6-methy-lenandrost-4-en-3,17-dion in einer Ausbeute von 60%.
LR. (KBr): 3080 (6=CH,), 1735 (17-Oxo), 1665 (3-Oxo), 1635, 1595 cm-1 (A4und 6=CH2).
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1 ß,4-Dimethyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion; 1 ß-Ethyl-4-methyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion; 1 ß,4-Diethyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion; 4-Methyl-6-ethylidenandrost-4-en-3,17-dion; und 1 ß,4-Dimethyl-6-ethylidenandrost-4-en-3,17-dion.
Beispiel 8
Tabletten, die je 0,150 g wiegen und 25 mg Wirksubstanz enthalten, werden in folgender Weise hergestellt:
Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)
6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion 250 g
Lactose 800 g
Maisstärke 415 g
Talkpulver 30 g
Magnesiumstearat 5 g
Das 6-Methylenandrosta-l,4-dien-3,l7-dion, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden miteinander vermischt. Dieses Gemisch wird hierauf durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm gepresst. Andererseits werden 10 g Maisstärke in 90 ml warmem Wasser suspendiert und die entstandene Paste wird zum Granulieren des Pulvers verwendet.
Das Granulat wird getrocknet, auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,4 mm zerkleinert und dieses Material dann mit der restlichen Menge der Stärke, dem Talk und dem Magnesiumstearat versetzt, sorgfältig gemischt und zu Tabletten verarbeitet.
Beispiel 9
Kapseln, die mit je 0,200 g dosiert sind und 20 mg Wirksubstanz enthalten, werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung für 500 Kapseln:
6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion 10 g
Lactose 80 g
Maisstärke 5 g
Magnesiumstearat 5 g
Diese Formulierung wird in zweiteilige Hartgelatinekapseln verpackt und mit 0,200 g pro Kapsel dosiert.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
c
Claims (13)
- 668 599
- 2. Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ri ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:CH.R CHRworin jedes der Symbole R und R2 unabhängig von dem anderen ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
- 3. Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Ethylrest, R| ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom und R2 ein Wasserstoffatom bedeuten.
- 4-Fluor-1 -methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 4-Chlor-l-methyl-6-methylenandrosta-l ,4-dien-3,17-dion; 1 -Methyl-6-ethylidenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; und 4-Fluor-6-ethylidenandrosta-1,4-dien-3,17-dion.4. 6-Methylenandrosta-l,4- dien-3,17-dion gemäss Patentanspruch 1.
- 5. Als Verbindungen gemäss Patentanspruch 1: l-Methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; l-Ethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 4-Methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion; 4-Ethyl-6-methylenandrosta-l ,4-dien-3,17-dion; 4-Fluor-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 4-Chlor-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 6-Ethylidenandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 6-Propylidenandrosta-1,4-dien-3,17-dion;
- 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R und R2 die gleichen Bedeutungen wie im Patentanspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:CH0CHR.a worin Ra ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R und R2 die gleichen Bedeutungen wie im Patentanspruch 1 haben, dehydriert.
- 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, ein Halogenatom darstellt und R und R2 die gleichen Bedeutungen wie im Patentanspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:CH.worin R und R2 die gleichen Bedeutungen wie im Patentanspruch 1 haben, mit einem Hydrohalogenierungsmittel umsetzt.
- 8. Verfahren zur Herstellung der einzelnen Isomeren der Verbindungen der Formel I, worin R, R, und R2 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nach dem Verfahren gemäss Anspruch 6 oder 7 erhaltenes Gemisch von Isomeren der Verbindungen der Formel I auftrennt.
- 9. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es ein geeignetes Trägermittel und/oder Verdünnungsmittel und als Wirksubstanz eine Verbindung der Formel I gemäss Patentanspruch 1 aufweist.
- 10. Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1 als Mittel zur Verwendung in der Medizin für die Behandlung von fortgeschrittenem hormonabhängigem Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Endometriumkrebs und Eierstockkrebs.
- 11. Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1 als Mittel zur Verwendung in der Medizin für die Behandlung von Prostatahypertrophie und Prostatahyperplasie.
- 12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 1 für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Behandlung von fortgeschrittenem hormonabhängigem Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Endometriumkrebs und Eierstockkrebs.
- 13. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 1 für die Herstellung eines pharmazeutischen Präparates für die Behandlung von Prostatahypertrophie und Prostatahyperplasie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858517360A GB8517360D0 (en) | 1985-07-09 | 1985-07-09 | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH668599A5 true CH668599A5 (de) | 1989-01-13 |
Family
ID=10582036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH2706/86A CH668599A5 (de) | 1985-07-09 | 1986-07-04 | Substituierte androsta-1,4-dien-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung. |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4808616A (de) |
| JP (1) | JPS6212797A (de) |
| KR (1) | KR950003614B1 (de) |
| CN (1) | CN86104664B (de) |
| AT (1) | AT395157B (de) |
| AU (1) | AU578840B2 (de) |
| BE (1) | BE905067A (de) |
| BG (1) | BG61370B2 (de) |
| BR (1) | BR1100240A (de) |
| CA (1) | CA1277656C (de) |
| CH (1) | CH668599A5 (de) |
| CS (2) | CS257794B2 (de) |
| CZ (1) | CZ413591A3 (de) |
| DE (1) | DE10199030I1 (de) |
| DK (1) | DK163520C (de) |
| ES (2) | ES8801304A1 (de) |
| FI (1) | FI83424C (de) |
| FR (1) | FR2584725B1 (de) |
| GB (2) | GB8517360D0 (de) |
| GR (1) | GR861780B (de) |
| HK (1) | HK94190A (de) |
| HU (1) | HU194274B (de) |
| IE (1) | IE58949B1 (de) |
| IL (1) | IL79336A (de) |
| IT (1) | IT1196436B (de) |
| MY (1) | MY102294A (de) |
| NL (2) | NL193616C (de) |
| NO (2) | NO165547C (de) |
| NZ (1) | NZ216763A (de) |
| PH (1) | PH21785A (de) |
| PT (1) | PT82944B (de) |
| SE (1) | SE468988B (de) |
| SG (1) | SG80490G (de) |
| SK (1) | SK413591A3 (de) |
| SU (2) | SU1442077A3 (de) |
| UA (1) | UA6046A1 (de) |
| YU (2) | YU44585B (de) |
| ZA (1) | ZA865079B (de) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
| GB8617107D0 (en) * | 1986-07-14 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 6-/7-methylenandrosta-1 4-diene-3 17-dione derivatives |
| GB8622330D0 (en) * | 1986-09-17 | 1986-10-22 | Erba Farmitalia | 4-substituted 6-alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives |
| DE3715869A1 (de) * | 1987-05-07 | 1988-11-17 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| GB8721384D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives |
| GB8721383D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | Preparation of methylene derivatives |
| GB8801697D0 (en) * | 1988-01-26 | 1988-02-24 | Erba Farmitalia | Improvements in synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1 4-diene-3 17-dione |
| ATE154032T1 (de) * | 1991-03-28 | 1997-06-15 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Neue d-homo-17-oxa und d-homo-17-aza- androstanderivate |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| GB9201224D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Erba Carlo Spa | Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation |
| EP0663402B1 (de) * | 1992-09-30 | 1999-04-21 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | 7-substituierte oxa-steroid verbindung |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| GB9313420D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one-derivatives and process for their preparations |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| AU5873300A (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare exemestane |
| GB9930839D0 (en) * | 1999-12-30 | 2000-02-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for treating gynecomastia |
| GB0005257D0 (en) * | 2000-03-03 | 2000-04-26 | Pharmacia & Upjohn Spa | Breast cancer hormonal therapy |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| GB0017635D0 (en) * | 2000-07-18 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumor combined therapy |
| JP2004505909A (ja) * | 2000-08-09 | 2004-02-26 | フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー | アロマターゼ阻害薬の併用型組成物 |
| NZ524104A (en) * | 2000-09-08 | 2004-12-24 | Pharmacia Italia S | Exemestane as chemopreventing agent |
| US20040082557A1 (en) * | 2001-01-26 | 2004-04-29 | Wajszczuk Charles Paul | Methods for treating estrogen-dependent disorders |
| MXPA03006607A (es) * | 2001-01-26 | 2003-09-22 | Upjohn Co | Metodo combinado para tratar trastornos dependientes de hormonas. |
| MX368013B (es) | 2001-02-19 | 2019-09-13 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer. |
| CA2444867C (en) | 2001-05-16 | 2010-08-17 | Novartis Ag | Combination comprising n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
| GB0120147D0 (en) * | 2001-08-17 | 2001-10-10 | Metris Therapeutics Ltd | Treatment method |
| US20040043938A1 (en) * | 2001-11-06 | 2004-03-04 | Dinesh Purandare | Combination therapy for estrogen-dependent disorders |
| GB0128510D0 (en) * | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT1505959E (pt) | 2002-05-16 | 2009-02-05 | Novartis Ag | Utilização de agentes de ligação do receptor edg em cancro |
| CN1304413C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-03-14 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一种抗癌药物依西美坦制备方法 |
| CN1317293C (zh) * | 2002-10-24 | 2007-05-23 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种依西美坦的合成工艺 |
| US20040186160A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-09-23 | Sugen, Inc. | Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors |
| WO2005027916A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and aromatase inhibitors |
| US20050101579A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Shippen Eugene R. | Endometriosis treatment protocol |
| WO2005070951A1 (en) | 2004-01-16 | 2005-08-04 | Cedarburg Pharmaceuticals, Inc. | Exemestane and its intermediates and methods of making the same |
| US7435757B2 (en) * | 2004-07-02 | 2008-10-14 | Schering Ag | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
| US20080119447A1 (en) * | 2005-09-30 | 2008-05-22 | James Yarger | 6-alkoxyalkyl estradiol derivatives and methods of use |
| US10174070B2 (en) | 2005-09-30 | 2019-01-08 | Endece Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
| US8168621B2 (en) | 2005-09-30 | 2012-05-01 | Endece, Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
| BRPI0616639A2 (pt) | 2005-09-30 | 2011-06-28 | Endece Llc | compostos de exemestano de (s)-6-metiloxaalquila e métodos de uso relacionados |
| DE102006008074B4 (de) * | 2006-02-22 | 2013-08-14 | RUHR-UNIVERSITäT BOCHUM | Behandlung von Krebs mit Geruchsrezeptor-Liganden |
| NZ572299A (en) | 2006-05-09 | 2010-07-30 | Novartis Ag | Combination comprising a substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazole and a platinum compound and use thereof |
| WO2008033466A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| US20080275259A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-06 | Scinopharm Taiwan, Ltd | Process for preparing aromatase inhibitors |
| BRPI0818637A2 (pt) | 2007-10-16 | 2015-04-07 | Repros Therapeutics Inc | Métodos de tratamento de sintoma da síndrome metabólica, de glicose em jejum prejudicada, da síndrome metabólica e de redução de níveis de glicose em, jejum em sujeito com hipogonadismo hipogonadotrófico secundário ou idiopático |
| EP2070943A1 (de) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Crystal Pharma, S.A. | Verfahren zur Herstellung von 6-Alkylidenandrost-1,4-dien-3-onen |
| CN101468023B (zh) * | 2007-12-26 | 2011-02-02 | 上海复星医药（集团）股份有限公司 | 依西美坦片及其制备工艺 |
| WO2009093262A2 (en) * | 2008-01-21 | 2009-07-30 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing aromatase inhibitor exemestane |
| GB0813628D0 (en) * | 2008-07-25 | 2008-09-03 | Arrow Int Ltd | Stable coated anti-cancer agent |
| WO2010076811A2 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of exemestane |
| ES2587977T3 (es) | 2009-05-01 | 2016-10-28 | Celloxess Llc | Tratamiento de la infertilidad masculina secundaria al estrés oxidativo de esperma |
| RU2425052C1 (ru) * | 2010-03-04 | 2011-07-27 | Татьяна Степановна Савинова | Способ получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона из андрост-4-ен-3,17-диона, способ получения 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (эксеместана) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона |
| DE102010003494A1 (de) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose |
| EP2556082B1 (de) | 2010-04-08 | 2017-02-22 | Emory University | Substituierte androst-4-en-dione |
| EP2558098A2 (de) | 2010-04-16 | 2013-02-20 | Novartis AG | Behandlung von endokrinresistentem brustkrebs |
| US20120071455A1 (en) | 2010-09-14 | 2012-03-22 | Yarger James G | 6-substituted demethyl-estradiol derivatives as selective er-beta agonists |
| JP2015508825A (ja) | 2012-02-29 | 2015-03-23 | レプロス セラピューティクス インコーポレイティド | アンドロゲン欠乏症を治療するための併用療法 |
| CN106061505A (zh) * | 2014-02-11 | 2016-10-26 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的含pi3k抑制剂的药物组合 |
| EP3373967B9 (de) | 2015-11-10 | 2023-10-04 | Paracrine Therapeutics AB | Behandlung von er-negativem brustkrebs mit einem pdgf-cc-inhibitor und einem antiöstrogen |
| CN112409432B (zh) * | 2020-11-16 | 2023-07-07 | 陕西理工大学 | 一种依西美坦的合成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB929985A (de) * | ||||
| US2744120A (en) * | 1953-01-14 | 1956-05-01 | Olin Mathieson | 1-dehydrotestololactone |
| US3112305A (en) * | 1960-11-07 | 1963-11-26 | British Drug Houses Ltd | 6-methylene-3-oxo-delta4-steroids and process for their preparation |
| GB1042291A (en) * | 1961-11-08 | 1966-09-14 | Organon Labor Ltd | í¸-6ª‡-amino steroids and the preparation thereof |
| DK120154B (da) * | 1968-02-29 | 1971-04-19 | Schering Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 4-amino-3-oxosteroid-4,6-diener af androstan- eller pregnanrækken eller deres ammoniumsalte. |
| BE759143A (fr) * | 1969-11-19 | 1971-05-19 | Upjohn Co | Procede de preparation d'un nouveau compose steroide |
| US4235893A (en) * | 1978-05-08 | 1980-11-25 | Brodie Angela M | Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis |
| DE3004508C2 (de) * | 1980-02-05 | 1981-12-10 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden |
| DE3322285A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4512986A (en) * | 1983-07-26 | 1985-04-23 | Research Triangle Institute | Progrestationally active steroids |
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
-
1985
- 1985-07-09 GB GB858517360A patent/GB8517360D0/en active Pending
-
1986
- 1986-06-24 ES ES556550A patent/ES8801304A1/es not_active Expired
- 1986-07-02 IT IT21004/86A patent/IT1196436B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-07-04 IL IL79336A patent/IL79336A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 AT AT0181986A patent/AT395157B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 CH CH2706/86A patent/CH668599A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 HU HU862820A patent/HU194274B/hu unknown
- 1986-07-07 FI FI862871A patent/FI83424C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 NZ NZ216763A patent/NZ216763A/en unknown
- 1986-07-07 AU AU59799/86A patent/AU578840B2/en not_active Expired
- 1986-07-07 IE IE182186A patent/IE58949B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 US US06/882,364 patent/US4808616A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-08 GR GR861780A patent/GR861780B/el unknown
- 1986-07-08 CN CN86104664A patent/CN86104664B/zh not_active Expired
- 1986-07-08 PT PT82944A patent/PT82944B/pt unknown
- 1986-07-08 CA CA000513267A patent/CA1277656C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-08 GB GB08616585A patent/GB2177700B/en not_active Expired
- 1986-07-08 SU SU864027793A patent/SU1442077A3/ru active
- 1986-07-08 NO NO862753A patent/NO165547C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 PH PH33989A patent/PH21785A/en unknown
- 1986-07-08 NL NL8601785A patent/NL193616C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 ZA ZA865079A patent/ZA865079B/xx unknown
- 1986-07-08 YU YU1201/86A patent/YU44585B/xx unknown
- 1986-07-08 JP JP61158891A patent/JPS6212797A/ja active Granted
- 1986-07-08 UA UA4027793A patent/UA6046A1/uk unknown
- 1986-07-08 DK DK324386A patent/DK163520C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 BE BE0/216890A patent/BE905067A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 DE DE2001199030 patent/DE10199030I1/de active Pending
- 1986-07-08 SE SE8603046A patent/SE468988B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 FR FR8609922A patent/FR2584725B1/fr not_active Expired
- 1986-07-08 KR KR1019860005489A patent/KR950003614B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-09 CS CS865214A patent/CS257794B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-07-09 CS CS873216A patent/CS258498B2/cs not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-26 ES ES557466A patent/ES8802429A1/es not_active Expired
- 1987-06-05 YU YU1036/87A patent/YU44628B/xx unknown
- 1987-10-15 SU SU874203488A patent/SU1501923A3/ru active
-
1988
- 1988-07-26 US US07/225,674 patent/US4904650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 MY MYPI88001585A patent/MY102294A/en unknown
-
1990
- 1990-10-03 SG SG804/90A patent/SG80490G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK941/90A patent/HK94190A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-30 SK SK4135-91A patent/SK413591A3/sk unknown
- 1991-12-30 CZ CS914135A patent/CZ413591A3/cs unknown
-
1994
- 1994-02-22 BG BG098516A patent/BG61370B2/bg unknown
-
1997
- 1997-04-08 BR BR1100240-9A patent/BR1100240A/pt active IP Right Grant
-
2000
- 2000-09-14 NL NL300017C patent/NL300017I2/nl unknown
- 2000-10-05 NO NO2000009C patent/NO2000009I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH668599A5 (de) | Substituierte androsta-1,4-dien-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung. | |
| AT396239B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten androstendionderivaten | |
| EP0404283B1 (de) | 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
| WO1988007051A1 (fr) | STEROIDES 19,11beta POLYNUCLEAIRES, LEUR PRODUCTION ET PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT | |
| EP0277089A1 (de) | 11 Beta-alkinyl-estrene und -estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmezeutische Präparate | |
| US4822528A (en) | 4-substituted 6-alkylidenandrosteine-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| DE69703228T2 (de) | Neue 6-Hydroxy und 6-Oxo-Androstan Verbindungen mit Kardioaktivität und pharmazeutische Präparate davon | |
| US4824830A (en) | 6- or 7-methylenandrosta-1,4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| DE69016627T2 (de) | Neue Steroidderivate, die ein substituiertes Ethylradikal an der Stelle 10 des Steroids tragen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die Verwendung als Arzneimitte, von einer dieser Verbindungenl und pharmazeutische Präparate von dieser Verbindung. | |
| DE3873862T2 (de) | 17-substituierte androsta-1,4-dien-3-on-derivate. | |
| DE69119992T2 (de) | 4-Amino-delta4-Steroide und ihre Verwendung als Inhibitoren von 5alpha-Reduktase | |
| DE69119502T2 (de) | 4-Amino-delta4,6-Steroide und ihre Verwendung als Inhibitoren von 5alpha-Reduktase | |
| JPS62158300A (ja) | １０β−アルキニルエストレン誘導体およびそれらの製造法 | |
| DE69606623T2 (de) | Phenyl-substituierte 4-azasteroid-fluorderivate | |
| WO1993013122A1 (de) | 3-methylsulfonylhydrazono- und 3-oxyimino-steroide, ein verfahren zu deren herstellung, diese steroide enthaltende pharmazeutische präparate sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
| DE3622841C2 (de) | Substituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2711516C2 (de) | 17-Spirosultin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US4771043A (en) | Steroidic aromatase inhibitors | |
| US4785103A (en) | 2-oxa- or -aza-pregnane compounds | |
| DE69302007T2 (de) | Androst-4-en[4,5-b]-pyrrol-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2149798A1 (de) | Steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3719913A1 (de) | Methylenderivate und androst-4-en-3,17-dionen und verfahren zu deren herstellung | |
| DE3644358A1 (de) | 10(beta)-alkynyl-4,9(11)-oestradien-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE3729488A1 (de) | Polykonjugierte androstendione, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung | |
| DE3644301A1 (de) | 10ss-halo-alkynyloestren-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUE | Assignment |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L. TRANSFER- PHARMACIA S |
|
| PFA | Name/firm changed |
Owner name: PHARMACIA S.P.A. TRANSFER- PHARMACIA & UPJOHN S.P. |
|
| SPCF | Supplementary protection certificate filed |
Free format text: IKS-NR. 55216/14.10.1999, 11.02.2000 |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Free format text: IKS-NR. 55216/14.10.1999, 11.02.2000, EXPIRES: 03.07.2011 |
|
| NV | New agent |
Representative=s name: A. BRAUN, BRAUN, HERITIER, ESCHMANN AG PATENTANWAE |
|
| PUE | Assignment |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. TRANSFER- PHARMACIA ITAL |
|
| PL | Patent ceased | ||
| SPCN | Certificates - modification new representative |
Free format text: FORMER REPRESENTANTIVE: A. BRAUN, BRAUN, HERITIER, ESCHMANN AG PATENTANWAELTE, CH Spc suppl protection certif: C668599/01 |
|
| SPCL | Supplementary protection certificate deletion |
Spc suppl protection certif: C668599/01 |