CH683151A5 - Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. - Google Patents

Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. Download PDF

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Description

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CH 683 151 A5
Beschreibung
Eine Schwangerschaft bei Primaten einschliesslich Menschen tritt ein, wenn sich eine befruchtete Eizelle in der Uterusschleimhaut implantiert hat. Im Verlauf des weiblichen Zyklus kommt es gesteuert durch die Hypophysenvorderlappenhormone FSH und LH zur Follikelreifung und zum Eisprung (Ovulation), worauf die Eizelle in den Trichter des Eileiters entlassen wird. Trifft eine Samenzelle auf das Ovum, erfolgt die Befruchtung. Für seinen Weg durch den Eileiter in den Uterus benötigt das befruchtete Ei 3-4 Tage. Während dieser Zeit entwickelt es sich über eine Reihe von Teilungsvorgängen zum Blastocysten, der etwa 7 Tage nach der Befruchtung in das Uterusgewebe implantiert wird.
Die klassische hormonelle Antikonzeption (die «Pille») beruht auf der Hemmung der Ovulation. Bei den verwendeten Präparaten handelt es sich um eine Kombination von synthetischen Gestagenen und Östrogenen, die über einen negativen Feed-back-Mechanismus die Sekretion der gonadotropen Hormone LH und FSH und damit die Follikelreifung und den Eisprung hemmen.
Die sogenannte «Minipille» besteht aus niedrig dosiertem Gestagen. Kontrazeptiva dieser Art greifen nicht inhibierend in den Zyklus ein, sondern stimulieren die Produktion von Cervixschleim und verändern dessen physikalische Beschaffenheit so, dass die Spermien ihn nicht mehr passieren können. Diese Form der Antikonzeption beruht ausschliesslich auf einer durch physikalische Veränderung des Cer-vixschieims hervorgerufenen mechanischen Barriere und ist deshalb weniger sicher als die Einnahme von Ovulationshemmern, andererseits aber mit weniger Risiken (Nebenwirkungen) verbunden.
Sehr wünschenswert wäre es, wenn man die Vorteile der «Pille» - grosses Mass an Sicherheit - mit denen der «Minipille» - keine Beeinflussung des weiblichen Zyklus - verbinden könnte.
Wir haben nun gefunden, dass es überraschenderweise möglich ist, durch Verabreichung von Aro-matasehemmern an weibliche Primaten einschliesslich Menschen eine zuverlässige Antikonzeption zu bewirken und dabei den menstruellen Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen nicht zu beeinflussen.
Substanzen, die das Enzym Aromatase hemmen, sind bereits bekannt. Weiterhin sind Aromatase-hemmer bereits als Antifertilitätsmittel für Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter vorgeschlagen worden (s. z.B. EP-A 340 153, Seite 3, Zeilen 5-6). In allen diesen Fällen soll der Aromatasehemmer jedoch dazu dienen, den Östrogenspiegel des weiblichen Säugers so zu senken, dass die Ovulation gehemmt wird. Es bedarf keiner weiteren Erklärung, dass der weibliche Zyklus dabei - genau wie bei der klassischen «Pille» massiv beeinflusst wird.
Im Gegensatz dazu betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter die Empfängnis verhüten (Antikonzeption), ohne dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten wesentlich beeinflusst wird.
Dabei wird der Aromatasehemmer maximal nur so hoch dosiert, dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt.
Die Absoluthöhe der Tagesdosen hängt ganz von der Art des verwendeten Aromatasehemmers ab. Bei den relativ neuen, hochaktiven Aromatasehemmern, z.B. Fadrozolhydrochlorid, liegen die Tagesdosen in der Regel zwischen etwa 0,05 mg bis etwa 30 mg, bezogen auf ein Individuum von etwa 60 kg Körpergewicht, wobei bevorzugt Einzeldosen von etwa 0,01 mg bis etwa 20 mg verabreicht werden. Die Tagesdosen können bei weniger aktiven Aromatasehemmern jedoch auch höher liegen.
Die erfindungsgemässe antikonzeptionelle Wirkung von Aromatasehemmern bei Primaten wird z.B. anhand der folgenden Versuchsanordnung festgestellt: Weibliche Bonnetaffen (M. Radiata) werden in der fruchtbaren Phase des Zyklus (Tag 9-13; präovulatorische und ovulatorische Phase) mit erwie-senermassen fruchtbaren männlichen Artgenossen kohabitiert. Nach 4 Tagen werden die Männchen entfernt. Am Abend des 13. Zyklustages werden den weiblichen Tieren Mini-Alzet-Pumpen eingesetzt, die kontinuierlich eine bestimmte Menge der Testsubstanz freisetzen. Gegen Ende des Zyklus (Tag 26) werden die Alzet-Pumpen entfernt. Dieses Vorgehen wird während der beiden nächsten Zyklen wiederholt. Unter den gleichen experimentellen Bedingungen wird eine nicht mit Testsubstanz behandelte Kontrolle durchgeführt und die Inzidenz von Schwangerschaften in der Behandlungsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe bestimmt. Zur Beurteilung der Regelmässigkeit der Zyklen werden während der gesamten Versuchsdauer die Serum-Oestradiol- und -Progesteronspiegel gemessen. Ferner wird das Einsetzen der Menstruation zum erwarteten Zeitpunkt kontrolliert.
Unter diesen experimentellen Bedingungen wurden 80-90% der unbehandelten Kontrolltiere schwanger, während bei den mit der Testsubstanz Fadrozol-hydrochlorid (500 jig pro Tag freigesetzt) behandelten Tieren in keinem einzigen Fall eine Schwangerschaft auftrat. Alle mit Fadrozol-hydrochlorid behandelten Tiere zyklisierten normal, was anhand der Serum-Hormonwerte und dem Eintreten der Menstruation zum erwarteten Zeitpunkt kontrolliert wurde.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter, bei dem der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass dem weiblichen Primaten Aromatasehemmer verabreicht werden.
Unter «Primaten» sind - gemäss üblicher Definition - Halbaffen, Affen und Menschen zu verstehen. Weibliche Primaten zeichnen sich dadurch aus, dass sie alle über eine sehr ähnliche Reproduktiv-
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Endokrinologie verfügen, die sehr grosse Unterschiede zur Reproduktiv-Endokrinologie anderer Säugetiere, z.B. von Nagetieren, aufweist.
Unter «Aromatasehemmern» sind Substanzen zu verstehen, die das Enzym Aromatase (= Östrogen-synthetase) hemmen, welches für die Umwandlung von Androgenen zu Östrogenen verantwortlich ist. Vorzugsweise handelt es sich bei der vorliegenden Erfindung um selektive Aromatasehemmer, d.h. solche, die ausser der Aromatasehemmung möglichst keine weiteren, unerwünschten Hemmwirkungen auf die Biosynthese anderer Steroidhormone, wie Gestagene, Androgene, Gluco- und Mineralocorticoide, aufweisen und z.B. keine adrenaie Hypertrophie induzieren.
Aromatasehemmer können eine nichtsteroidale oder eine steroidale chemische Struktur aufweisen. Gemäss der vorliegenden Erfindung können sowohl nicht-steroidale Aromatasehemmer als auch steroidale Aromatasehemmer verwendet werden.
Unter Aromatasehemmern sind insbesondere solche Substanzen zu verstehen, die bei der Bestimmung der in vitro-Hemmung der Aromataseaktivität ICso-Werte von 10~5 M oder kleiner, insbesondere 10~6 oder kleiner, vorzugsweise 10~7 M oder kleiner und vor allen Dingen 10-8 M oder kleiner aufweisen.
Die in vitro-Hemmung der Aromataseaktivität kann z.B. mit den Methoden, die in J. Biol. Chem. 249. 5364 (1974) oder in J. Enzyme Inhib. 4, 169 (1990) beschrieben sind, gezeigt werden. Ferner können ICso-Werte für die Aromatasehemmung z.B. in vitro mit einer «direct product isolation» Methode, welche die Hemmung der Umwandlung von 4-14C-Androstendion zu 4-14C-Oestron in menschlichen plazenta-len Mikrosomen betrifft, erhalten werden.
In erster Linie sind unter Aromatasehemmern solche Substanzen zu verstehen, für welche die minimale effektive Dosis bei der in vivo-Aromatasehemmung bei 10 mg/kg oder darunter, insbesondere 1 mg/kg oder darunter, vorzugsweise 0,1 mg/kg oder darunter und vor allen Dingen 0,01 mg/kg oder darunter beträgt.
Die in vivo Aromatasehemmung kann z.B. nach folgender Methode bestimmt werden [s. J. Enzyme Inhib. 4, 179 (1990)]: Androstendion (30 mg/kg subkutan) wird allein bzw. zusammen mit einer Verbindung der Erfindung (oral oder subkutan) 4 Tage lang an nicht geschlechtsreife weibliche Ratten verabreicht. Nach der vierten Anwendung werden die Ratten getötet, die Uteri isoliert und gewogen. Die Aromatasehemmung wird bestimmt durch das Ausmass, in dem die durch die Verabreichung von Androstendion allein verursachte Uterushypertrophie durch die gleichzeitige Verabreichung der erfindungsge-mässen Verbindung unterdrückt bzw. verringert wird.
Beispielhaft seien als Aromatasehemmer die folgenden Gruppen von Verbindungen angeführt. Jede einzelne dieser Gruppen bildet eine Gruppe von Aromatasehemmern, die erfolgreich gemäss der vorliegenden Erfindung angewendet werden kann:
(a) Die Verbindungen der Formel I und I* wie in EP-A 165 904 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,
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worin Ri Wasserstoff, Niederalkyl; Niederalkyl, das durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Halogen, Sulfo, Carboxy, Niederalkoxy-carbonyl, Carbamoyl oder Cyano substituiert ist; Nitro, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Phenylsulfonyloxy, Niederalkylsulfonyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederal-kylsulfonyl, Niederalkanoylthio, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, N-Morpholino, N-Thiomorpholino, gegebenenfalls in 4-Stellung Niederalkyl-substituiertes N-Piperazino, Tri-niederalkylammonio, Sulfo, Niederalkoxysulfonyl, Sulfamoyl, Niederalkylsulfamoyl, Diniederalkylsulfa-moyl, Formyl; Iminomethyl, das gegebenenfalls am Stickstoff durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkyl, Phenyl oder Amino substituiert ist; C2-C7-Alkanoyl, Benzoyl, Carboxy, Niederalkoxy-carbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, 5-Tetrazolyl, gegebenenfalls Niederalkyl-substituiertes 4,5-Dihydro-2-oxazolyl oder Hydroxycarbamoyl bedeutet; und R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, Carboxy-niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Phenyl-niederalkylthio, Phenylthio, Niederalkanoylthio, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkanoyl steht; die 7,8-Dihydroderivate davon; und die Verbindungen der Formel I*,
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R2 JCH2)n 1
6 A >=l
(I*)
R
worin n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; und Ri und R2 wie oben unter Formel I definiert sind; wobei der Phenylring in den Resten Phenylsulfonyloxy, Phenyliminomethyl, Benzoyl, Phenyl-niederalkyl, Phenyl-niederalkylthio und Phenylthio unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein kann; wobei in einer Verbindung der Formel I* die beiden Substituenten C6H4-R1 und R2 an jedem der gesättigten Kohlenstoffatome des gesättigten Rings angeknüpft sein können, entweder beide am selben Kohlenstoffatom oder beide an verschiedenen Kohlenstoffatomen, und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
Als Einzelverbindungen sind hier besonders hervorzuheben:
(1) 5-(p-Cyanophenyl)imidazo[1,5-a]pyridin,
(2) 5-(p-Ethoxycarbonylphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin,
(3) 5-(p-Carboxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin,
(4) 5-(p-tert-Butylaminocarbonylphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin,
(5) 5-(p-Ethoxycarbonylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(6) 5-(p-Carboxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(7) 5-(p-Carbamoylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(8) 5-(p-Tolyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(9) 5-(p-Hydroxymethylphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin,
(10) 5-(p-Cyanophenyl)-7,8-dihydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(11 ) S-(p-Bromphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(12) 5-(p-Hydroxymethylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(13) 5-(p-Formylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(14) 5-(p-Cyanophenyl)-5-methylthio-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(15) 5-(p-CyanophenyI)-5-ethoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(16) 5-(p-Aminophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(17) 5-(p-Formylphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin,
(18) 5-(p-Carbamoylphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin,
(19) 5H-5-(4-tert-Butylaminocarbonylphenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol,
(20) 5H-5-(4-Cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol,
(21 ) 5H-5-(4-Cyanophenyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[1,5-a]azepin,
(22) 5-(4-Cyanophenyl)-6-ethoxycarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(23) 5-(4-Cyanophenyl)-6-carboxymethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(24) 5-Benzyl-5-(4-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(25) 7-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(26) 7-(p-Carbamoylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(27) 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin (= Fadrozol).
(b) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A 236 940 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,
worin R und Ro unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, oder R und Ro, die an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen und zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden
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sind, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden; worin Ri Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Aryl-niederalkyl oder Niederalkenyl bedeutet; R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Aryl-niederalkyl, (Niederalkyl, Aryl oder Aryl-niederalkyl)-thio oder Niederalkenyl bedeutet, oder worin Ri und R2 zusammen Niederalkyliden oder C4-C6-Alkylen bedeuten; worin W 1-lmidazolyl, 1-(1,2,4 oder 1,3,4)-Triazolyl,'3-Py-ridyl oder einen der genannten heterocyclischen Reste substituiert durch Niederalkyl bedeutet; und Aryl im Rahmen der obigen Definitionen die folgenden Bedeutungen hat: Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Nitro, Amino, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Niederalkanoyl, Benzoyl, Niederalkylsulfonyl, Sulfa-moyl, N-Niederalkylsulfamoyl und N,N-Diniederalkylsulfamoyl substituiert ist; ferner Thienyl, Indolyl, Pyri-dyl oder Furyl, oder einen der vier letztgenannten heterocyclischen Reste, der durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano oder Halogen monosubstituiert ist; sowie pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:
(1 ) 4-[alpha-(4-Cyanophenyl)-1 -imidazolylmethyl]-benzonitril,
(2) 4-[alpha-(3-Pyridyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril,
(3) 4-[alpha-(4-Cyanobenzyl)-1 -imidazolylmethylj-benzonitril,
(4 ) 1 -(4-Cyanophenyl)-1 -(1 -imidazolyl)-ethylen,
(5) 4-[alpha-(4-Cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril,
(6) 4-[alpha-(4-Cyanophenyl)-3-pyridylmethyl]-benzonitril.
(c) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A-408 509 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I
worin Tetr 1- oder 2-Tetrazolyl, welches unsubstituiert oder in 5-Stellung durch Niederalkyl, Phenylnie-deralkyl oder Niederalkanoyl substituiert ist, bedeutet; Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff; Niederalkyl, welches unsubstituiert oder durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, (Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino)-carbonyl oder Cyano substituiert ist; Niederalkenyl, Aryl, Hetaryl, Arylniederalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkylniederalkyl, Niederalkylthio, Arylthio oder Arylniederalkylthio bedeuten; oder Ri und R2 zusammen C4-C6 geradkettiges Alkylen, welches unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist, oder eine Gruppe -(CH2)m-1,2-Phenylen-(CH2)n-, worin m und n unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten und 1,2-Phenylen unsubstituiert oder wie Phenyl gemäss der Definition von Aryl unten substituiert ist, oder Niederalkyliden, welches unsubstituiert oder durch Aryl mono- oder disubstituiert ist, bedeuten; und R und Ro unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; oder R und Ro zusammen, an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings sitzend, eine Benzogruppe, die unsubstituiert oder wie Phenyl gemäss der Definition von Aryl unten substituiert ist, bedeuten; wobei in den obigen Definitionen Aryl jeweils Phenyl, welches unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Nitro, Amino, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, (Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino)-carbonyl, Cyano, Niederalkanoyl, Benzoyl, Niederalkylsulfonyl und (Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino)-sulfonyl substituiert ist, bedeutet; wobei in den obigen Definitionen Hetaryl einen aromatischen heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimi-dinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Chinolyl und Isochinolyl, welcher unsubstituiert oder wie Phenyl gemäss der Definition von Aryl oben substituiert ist, bedeutet; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:
(1 ) 4-(2-Tetrazolyl)methyl-benzonitril,
(2) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril,
(3) 1 -Cyano-4-(1 -tetrazolyl)methyi-naphthalin,
(4) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-(l-tetrazolyi)methyl]-benzonitril.
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(d) Die Verbindungen der Formel I wie in der europäischen Patentanmeldung Nr. 91 810 110.6 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,
worin X Halogen, Cyano, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N-Cycloalkylniederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Arylcarbamoyl, Hydroxy, Niederalcoxy, Arylniederalcoxy oder Aryloxy bedeutet, wobei Aryl für Phenyl oder Naphthyl, welches jeweils unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert ist, steht; Y für eine Gruppe -CH2-A steht, in der A 1-lmidazolyl, 1-(1,2,4-Triazolyl), 1-(1,3,4-Triazolyl), 1-(1,2,3-Triazo!yl), 1-(1,2,5-Triazolyl), 1-Tetra-zolyl oder 2-Tetrazolyl bedeutet, oder Y Wasserstoff bedeutet, Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder eine Gruppe -CH2-A wie für Y definiert bedeuten, oder Ri und R2 zusammen -(CH2)n-, worin n für 3, 4 oder 5 steht, bedeuten, mit der Massgabe, dass einer der Reste Y, Ri oder R2 für eine Gruppe -CH2-A steht, mit der weiteren Massgabe, dass in einer Gruppe -CH2-A als Bedeutung von Ri oder R2 A von 1-lmidazolyl verschieden ist, wenn X Brom, Cyano oder Carbamoyl bedeutet, und mit der Massgabe, dass in einer Gruppe -CH2-A als Bedeutung von Y A von 1-lmidazolyl verschieden ist, wenn X Halogen oder Niederalkoxy bedeutet, Ri für Wasserstoff steht und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:
(1 ) 7-Cyano-4-[1 -(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzofuran,
(2) 7-Cyano-4-(1 -imidazoiy!methyl)-2,3-dimethylbenzofuran,
(3) 7-Carbamoyl-4-(1 -imidazolylmethyl)-2,3-dimethylbenzofuran,
(4) 7-N-(Cyclohexylmethyl)carbamoyl-4-(1-imidazolylmethyl)-2,3-dimethylbenzofuran.
(e) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A 457 716 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,
Az worin die punktierte Linie eine zusätzliche Bindung oder keine zusätzliche Bindung bedeutet, Az für über ein Ringstickstoffatom gebundenes Imidazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder an Kohlenstoffatomen durch Niederalkyl oder Arylniederalkyl substituiert ist, Z Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Arylcarbamoyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Arylniederalkoxy, Aryloxy, Niederalkyl, Trifluormethyl oder Arylniederalkyl bedeutet, und Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl stehen; wobei Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, welche jeweils unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl substituiert sind; mit der Massgabe, dass sowohl Z als auch R2 nicht für Hydroxy in 8-Stellung stehen, und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:
(1 ) 6-Cyano-1 -(1 -imidazolyl)-3,4-dihydronaphthalin,
(2) 6-Cyano-1-[1-(1,2,4-triazolyl)]-3,4-dihydronaphthalin,
(3) 6-Chlor-1 -(1 -imidazolyl)-3,4-dihydronaphthalin,
(4) 6-Brom-1 -(1 -imidazolyl)-3,4-dihydronaphthalin.
6
5
10
15
20
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55
60
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(f) Die Verbindungen der Formel I wie EP-A 477 141 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,
worin Z einen fünfgliedrigen, Stickstoff enthaltenden heteroaromatischen Ring ausgewählt aus der Gruppe 5-lsothiazoIyl, 5-Thiazolyl, 5-lsoxazolyl, 5-Oxazolyl, 5-(1,2,3-Thiadiazolyl), 5-(1,2,3-Oxadiazolyl), 3-(1,2,5-Thiadiazolyl), 3-(1,2,5-Oxadiazolyl), 4-lsothiazolyl, 4-lsoxazolyl, 4-(1,2,3-Thiadiazolyl), 4-(1,2,3-Oxadiazolyl), 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(1,3,4-Oxadiazolyl), 5-(1,2,4-Thiadiazolyl) und 5-(1,2,4-Oxadiazolyl) bedeutet; R und Ro Wasserstoff bedeuten; oder R und Ro zusammen für eine Benzogruppe, die unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, stehen; Ri Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder Fluor bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet; R2 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano substituiert ist, steht; oder Ri und R2 zusammen Methyliden bedeuten; oder R2 und R3 zusammen -(CH2)3- bedeuten; oder Ri und R2 und R3 zusammen für eine Gruppe =CH-(CH2)2- stehen, wobei die Einfachbindung am Benzolring angeknüpft ist; X für Cyano steht; und X ferner Halogen bedeuten kann, wenn R2 und R3 zusammen für -(CH2)3- stehen oder Ri und R2 und R3 zusammen eine Gruppe =CH-(CH2)2- bedeuten; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:
(1) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-hydroxy-5-isothiazoIylmethyl]-benzonitril,
(2) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-5-isothiazolylmethyl]-benzonitril,
(3) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-5-thiazolyImethyl]-benzonitril,
(4) 1 -(4-Cyanophenyl)-1 -(5-thiazolyl)-ethylen,
(5) 6-Cyano-1 -(5-isothiazolyl)-3,4-dihydronaphthalin,
(6) 6-Cyano-1 -(5-thiazolyl)-3,4-dihydronaphthalin.
(g) Die Verbindungen der Formel VI wie in der schweizerischen Patentanmeldung 3014/90-0 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel VI,
worin Z einen fünfgliedrigen, Stickstoff enthaltenden heteroaromatischen Ring ausgewählt aus der Gruppe 5-lsothiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-lsoxazolyl, 5-Oxazolyl, 5-(1,2,3-Thiadiazoiyl),5-(1,2,3-Oxadiazolyl), 3-(1,2,5-Thiadiazolyl), 3-(1,2,5-Oxadiazolyl), 4-lsothiazolyl, 4-lsoxazolyl, 4-(1,2,3-Thiadiazolyl), 4-(1,2,3-Oxadiazolyl), 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(1,3,4-Oxadiazolyl), 5-(1,2,4-Thiadiazolyl) und 5-(1,2,4-Oxadiazolyl) bedeutet; R und Ro Wasserstoff bedeuten; oder R und Ro zusammen für eine Benzogruppe, die unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, stehen; Ri Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder Fluor bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet; R2 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Arylniederalkoxy oder Aryloxy substituiert ist, steht; oder Ri und R2 zusammen Methyliden bedeuten und W2 für Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Arylniederalkoxy oder Aryloxy steht; wobei Aryl jeweils für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
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5
10
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40
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50
55
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Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:
(1) Bis-(4,4'-bromphenyl)-(5-isothiazoIyl)-methanoI,
(2) Bis-(4,4'-bromphenyl)-(5-isothiazolyl)-methan,
(3) Bis-(4,4'-bromphenyl)-(5-thiazolyl)-methanol,
(4) Bis-(4,4'-bromphenyl)-(5-thiazolyl)-methan.
(h) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A 490 816 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,
worin Z Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzopy-razolyl, Benzotriazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl bedeutet, wobei alle diese Reste über ihren heterocyclischen Ring gebunden sind und wobei alle diese Reste unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sind; Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; oder Ri und R2 zusammen für C3-C4-Alkylen oder für eine Benzogruppe, die unsubstituiert oder wie unten für Aryl angegeben substituiert ist, stehen; R für Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, und X Cyano, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N,N-Niederalkylencarbamoyl; durch -O-, -S- oder -NR"- unterbrochenes N,N-NiederaIkylencarbamoyl, worin R" für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl steht; N-Cycloalkylcarbamoyl, N-(Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl)-carbamoyl, N-Cycloalkylniederalkylcarbamoyl, N-(Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl)-niederalkylcarba-moyl, N-Arylniederalkylcarbamoyl, N-Arylcarbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Arylniederalkoxy oder Aryloxy bedeutet; und worin X femer für Halogen steht, wenn Z Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzopyrazolyl oder Benzotriazolyl bedeutet; worin Aryl Phenyl oder Naphthyl bedeutet, wobei diese Reste unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkylen (angeknüpft an zwei benachbarten C-Atomen), C3-C8-Cycloalkyl, Phenylniederalkyl, Phenyl; Niederalkyl, das seinerseits durch Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Mercapto, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl und/ oder Cyano substituiert ist; Hydroxy; Niederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Pheny-loxy, Niederalkenyloxy, Halogenniederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylendioxy (angeknüpft an zwei benachbarten C-Atomen), Niederalkanoyloxy, Phenylniederalkanoyloxy, Phenylcarbonyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Phenylniederalkylthio, Phenylthio, Niederalkylsulfinyl, Phenylniederalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylniederalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Halogen, Nitro, Amino, Niederalkylamino, C3-C8-Cycloalkylamino, Phenylniederalkylamino, Phenylamino, Diniederalkylamino, N-Niederalkyl-N-phenylamino, N-Niederalkyl-N-phenylniederalkylamino; Niederalkylenamino oder durch -O-, -S- oder -NR" unterbrochenes Niederalkylenamino (worin R" für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl steht); Niederalkanoylamino, Phenylniederalkanoylamino, Phenylcarbonylamino, Niederalkanoyl, Phenylniederalkanoyl, Phenylcarbonyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Nieder-alkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N,N-Niederalkylencarbamoyl; durch -O-, -S- oder-NR"-unterbrochenes N,N-Niederalkylencarbamoyl, worin R" für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl steht; N-Cycloalkylcarbamoyl, N-(Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl)-carbamoyl, N-Cycloalkylnieder-alkylcarbamoyl, N-(Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl)-niederalkylcarbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, N-Phenylniederalkylcarbamoyl, N-Phenyicarbamoyl, Cyano, Sulfo, Niederalkoxysulfonyl, Sulfamoyl, N-Nie-deralkylsulfamoyl, N,N-Diniederalkylsulfamoyl oder N-Phenylsulfamoyl substituiert sind; wobei die in den Substituenten von Phenyl und Naphthyl vorkommenden Phenylgruppen ihrerseits jeweils unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sind; worin Heteroaryl Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzopyrazolyl, Benzotriazolyl, Benzo[b]furanyl, Ben-zo[b]thienyl, Benzoxazolyl oder Benzothiazolyl bedeutet, wobei diese Reste unsubstituiert oder durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl substituiert sind; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
In erster Linie sind dies die Verbindungen der Formel I, worin Z 1-lmidazolyl, 1-(1,2,4-Triazolyl), 1-(1,3,4-TriazoIyl), 1-(1,2,3-Triazoiyl), 1-Tetrazolyl, 2-Tetrazolyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimi-dinyl oder 2-Pyrazinyl bedeutet; Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; oder Ri und R2 zusammen für 1,4-Butylen oder eine Benzogruppe stehen; R für Niederalkyl;
(I)
R
8
5
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20
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Phenyl, welches unsubstituiert oder durch Cyano, Carbamoyl, Halogen, Niederalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy oder Phenyloxy substituiert ist; oder Benzotriazolyl oder Benzo[b]furanyl, wobei die letzten beiden Reste unsubstituiert oder durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen und Cyano substituiert sind; steht; und X Cyano oder Carbamoyl bedeutet; und worin X ferner für Halogen steht, wenn Z 1-lmidazolyl, 1-(1,2,4-Triazolyl), 1-(1,3,4-Triazolyl), 1-(1,2,3-Triazolyl), 1-Tetrazolyl oder 2-Tetrazolyl bedeutet; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon. Als Einzelverbindungen sind hier besonders hervorzuheben:
(1 ) 4-[<x-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-1 -(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril,
(2) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril,
(3) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-(1-tetrazolyl)methyl]-benzonitril,
(4) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-(1-imidazolyl)methyl]-benzonitril,
(5) 1 -Methyl-6-[a-(4-chlorphenyl)-a-fluor-1 -(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzotriazol,
(6) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-1 -(1,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril,
(7) 7-Cyano-4-[a-(4-cyanophenyl)-a-fluor-1 -(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethyl-benzo[b]furan,
(8) 4-[cc-(4-Bromphenyl)-<x-fluor-1 -(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril,
(9) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril,
(10) 4-[a-(4-Bromphenyl)-a-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril, (11 ) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-(3-pyridyl)methyl]-benzonitril,
(12) 7-Brom-4-[a-(4-cyanophenyl)-a-fluor-(1 -imidazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo-[b]furan,
(13) 7-Brom-4-[a-(4-cyanophenyl)-a-fluor-1 -(1,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo[b]furan,
(14) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril,
(15) 4-[a-(4-Bromphenyl)-a-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril,
(16) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-1-(1,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril,
(17) 2,3-Dimethyl-4-[a-(4-cyanophenyl)-1 -(1,2,4-triazolyl)methyl]-7-cyano-benzo[b]furan,
(18) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril,
(19) 4-[<x-(4-Bromphenyl)-(5-pyrimidinyl)methyi]-benzonitril,
(20) 2,3-Dimethyl-4-[a-(4-cyanophenyl)-(1-imidazolyl)methyl]-7-brom-benzo[b]furan, (21 ) 2,3-Dimethyl-4-[a-(4-cyanophenyl)-1 -(1,2,4-triazolyl)methyl]-7-brom-benzo[b]furan.
(i) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A 114 033 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,
worin Ri Wasserstoff, R2 Wasserstoff, Sulfo, Ci-CyAlkanoyl oder Ci-CyAlkansulfonyl und R3 Wasserstoff oder worin Ri Ci-Ci2-Alkyl, C2-Ci2-Alkenyl, C2-C7-Alkinyl, C3-Cio-Cycloalkyl, C3-Cio-Cycloalkenyl, C3-C6-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkyl-C2-C4-alkenyl oder C3-C6-Cycloalkenyl-Ci-C4-alkyl, R2 Wasserstoff, Cr-C7-Alkyl, Sulfo, Ci-C7-Alkanoyl oder CHVAIkansulfonyl und R3 Wasserstoff oder Ci-C7-Alkyl bedeuten, und Salze dieser Verbindungen.
Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:
(1)1 -(4-Aminophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion,
(2) 1 -(4-Aminophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion,
(3) 1 -(4-Aminophenyl)-3-isobutyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion,
(4) 1 -(4-Aminophenyl)-3-n-heptyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion,
(5) 1 -(4-Aminophenyl)-3-cyclohexylmethyl-3-azabicyclo[3.1,0]hexan-2,4-dion.
(D
R
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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(j) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A-166 692 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,
R,
R
2
ONO 3
I
R1
worin Ri Wasserstoff, Alkyl mit 1-12 C-Atomen, Alkenyl mit 2-12 C-Atomen, Niederalkinyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 3-10 C-Atomen, Cycloalkylniederalkyl mit 4-10 C-Atomen Cycloalkylniederalkenyl mit 5-10 C-Atomen, Cycloalkenylniederalkyl mit 4-10 C-Atomen oder unsubstituiertes oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Acyloxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Acylamino oder Halogen substituiertes Aryl mit 6-12 C-Atomen oder Arylniederalkyl mit 7-15 Atomen, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Sulfo, Niederalkanoyl oder Niederalkansulfonyl, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl und R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder durch -N(R2)(R3) substituiertes Phenyl bedeuten, sowie Salze davon, wobei die mit «nieder» bezeichneten Reste bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatome enthalten. Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:
(1 ) 1 -(4-Aminophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.1.1 ]heptan-2,4-dion,
(2) 1 -(4-Arninophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion,
(3) 1-(4-Aminophenyl)-3-n-decyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion,
(4) 1 -(4-Aminophenyl)-3-cyclohexyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion,
(5) 1 -(4-Aminophenyl)-3-cyclohexylmethyl-3-azabicyclo[3.1.1 ]heptan-2,4-dion.
(k) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A-356 673 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,
worin W
(a) ein 2-Naphthyl- oder 1-Anthrylradical bedeutet, in dem jeder Benzolring unsubstituiert oder durch einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert ist; oder
(ß) 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl oder 2-Pyrazinyl bedeutet, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder durch einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Ci-C4-Alkoxy und C2-C5-Alkoxycar-bonyl substituiert ist; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:
(1) 5-(2'-Naphthyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin,
(2) 5-(4'-Pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin.
(I) Die Verbindungen der Formel I bzw. la wie in EP-A 337 929 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel l/la,
Rl .R,
N^\ l' /~VB
^/-CHAiAR3 ^
worin Ri Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Propenyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Benzyl bedeutet, R2 Benzyloxy, 3-Brom-, 4-
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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Brom-, 4-Chlor-, 2,3-, 2,4-, 4,5- oder 4,6-Dichiorbenzyloxy bedeutet, und R3 Cyano; C2-Cio-Alkanoyl, welches unsubstituiert oder ein oder mehrfach durch Halogen, Methoxy, Amino, Hydroxy und/oder Cyano substituiert ist; Benzoyl, welches unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Ci-C4-Alkyl, Methoxy, Amino, Hydroxy und Cyano substituiert ist; Carboxy,- (Methoxy, Ethoxy oder Butyloxy)-carbonyl, Carbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-Pyrrolidylcarbonyl, Nitro oder Amino bedeutet; und Salze davon.
Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:
(1 ) 4-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-3-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-benzonitril,
(2) {(4-(4-Brombenzyloxy)-3-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-phenyl}-pentyl-keton,
(3) 4-(4-Brombenzyloxy)-3-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-benzanilid,
(4) 4-(4-Brombenzyloxy)-3-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzoesäure,
(5) 3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-benzonitril,
(6) 3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-benzoesäuremethylester,
(7) 3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-benzoesäure,
(8) 3-(3-Brombenzyloxy)-4-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-benzonitril,
(9) 4-(3-Brombenzyloxy)-3-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzonitril,
(10) 3-(4-Brombenzyloxy)-4-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-benzoesäure,
(11) 3-(4-Brombenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-benzanilid,
(12) (3-(4-Brombenzyloxy)-4-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-phenyl}-pentyl-keton,
(13) 4-(4-Brombenzyloxy)-3-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-benzonitril,
(14) 3-(4-Brombenzyloxy)-4-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-benzonitril,
(15) 4-Nitro-2-[1-(1-imidazolyl)-butyl]-phenyl-(2,4-dichlorbenzyl)-ether,
(16) 4-Amino-2-[1 -(1 -imidazolyl)-butyl]-phenyl-(2,4-dichlorbenzyl)-ether,
(17) (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(1 -imidazolyl-methyl)-4-nitrophenyl]-ether.
(m) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A 337 928 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,
worin Ri Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Propenyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Benzyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Hydroxymethyl, Cyanomethyl, Methoxymethyl, Pyrrolidinylmethyl, Carboxy, (Methoxy, Ethoxy oder Butyloxy)-carbonyl, Carbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-Pyrrolidylcarbonyi; C2-Cio-Alkanoyl, welches unsubstituiert oder ein oder mehrfach durch Halogen, Methoxy, Ethoxy, Amino, Hydroxy und/oder Cyano substituiert ist; oder Benzoyl, welches unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Ci-C4-Alkyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Hydroxy und Cyano substituiert ist, bedeutet; R3 Wasserstoff, Benzyloxy, 3-Brom-, 4-Brom-, 4-Chlor-, 2,3-, 2,4-, 4,5-oder 4,6-Dichlorbenzyloxy bedeutet, und X für -CH=N-; -CH=N(-0)- oder -S- steht; und Salze davon.
Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:
(1 ) 5-[1 -(1 -lmidazolyl)-butyl]-thiophen-2-carbonitril,
(2) 2-[1 -(1 -lmidazolyl)-butyl]-thiophen-4-carbonitril,
(3) 2-[1-(1-lmidazolyl)-butyl]-4-brom-thiophen,
(4) 2-[1-(1-lmidazolyl)-butylj-5-brom-thiophen,
(5) {5-[1 -(1-1 midazolyl)-butyl]-2-thienyl}-pentyl-keton,
(6) {5-[1 -(1 -lmidazolyl)-butyl]-2-thienyl}-ethyl-keton,
(7) 5-(4-Chlorbenzyloxy)-4-[1 -(1 -imidazolyl)-pentyl]-pyridin-2-carbonitril,
(8) 3-(4-Chlorbenzyloxy)-4-[1 -(1 -imidazolyl)-pentyl]-pyridin-2-carbonitril,
(9) 3-(4-Chlorbenzyloxy)-4-[1 -( 1 -imidazolyl)-pentylj-pyridin-N-oxid,
(10) 3-(4-Chlorbenzyloxy)-4-[1 -(1 -imidazolyl)-pentylj-pyridin.
(I)
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 683 151 A5
(n) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A 340 153 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,
worin Ri Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Propenyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Benzyl bedeutet, und R2 für einen Rest aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Benzyl, Phenyl und Ethenyl steht, der durch Hydroxy, Cyano, Methoxy, Butoxy, Phenoxy, Amino, Pyrrolidinyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl substituiert ist; oder R2 Formyl oder derivatisiertes Formyl, welches durch Umsetzung der Formylgruppe mit einem Amin oder Aminderivat aus der Gruppe Hydroxylamin, O-Methylhydroxylamin, O-Ethylhydroxylamin, O-Allyihydroxylamin, O-Benzylhydroxylamin, O-4-Nitrobenzyloxyhydroxylamin, 0-2,3,4,5,6-Pentafluorbenzyl-oxyhydroxylamin, Semicarbazid, Thiosemicarbazid, Ethylamin und Anilin erhalten werden kann; Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Caproyl; Benzoyl, welches unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Cr-C4-Alkyl, Methoxy, Amino, Hydroxy und Cyano substituiert ist; Carboxy, (Methoxy, Ethoxy oder Butyloxy)-carbonyl, Carbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl oder N-Pyrrolidylcarbonyl bedeutet; und Salze davon.
Ais Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:
(1 ) 4-(1 -(1 -lmidazolyl)-butyl)-benzoesäure-methylester,
(2) 4-(1-(1 -I midazolyl)-butyl)-benzoesäure-butylester,
(3) 4-(1 -(1 -I midazolyl)-butyl)-phenyl-acetonitril,
(4) 4-(1 -(1 -lmidazoly!)-butyl)-benzaldehyd,
(5) 4-(1 -(1 -lmidazolyl)-butyl)-benzylalkohol,
(6) {4-[1-(1-lmidazolyl)-butyl]-phenyl}-2-propyl-keton,
(7) {4-[1-(1-lmidazoiyl)-butyl]-phenyl}-propylketon,
(8) {4-[1 -(1 -ImidazoIyl)-butyl]-phenyl}-butylketon,
(9) {4-[1 -(1 -lmidazolyl)-butyl]-phenyl}-pentylketon,
(10) {4-[1 -(1 -lmidazolyl)-butylj-phenyl}-hexylketon.
(0) Die Verbindungen der Formel I wie in DE-A 4 014 006 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,
n-!]
V
i
Ri G ~~ R2 W
worin A für ein N-Atom oder einen CH-Rest und W für einen Rest der Formel steht, in welchem X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -CH=CH-Gruppe sowie Y eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Z eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 1, 2 oder 3 bedeuten und entweder
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a) R3 in W für ein Wasserstoffatom und Ri und R2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C-i- bis Cio-Alkyl- oder eine C3- bis C7-Cycloalkylgruppe stehen oder b) R2 die unter a) genannte Bedeutung hat und Ri gemeinsam mit R3 eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3 oder 4 bildet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren.
Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:
(1 ) 5-[1 -(1 -lmidazolyl)-butyl]-1 -indanon,
(2) 7-[1-(1-lmidazolyl)-butyl]-1-indanon,
(3) 6-[1-(1-lmidazolyl)-butyl]-1-indanon,
(4) 6-(1 -lmidazolyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-benz[e]inden-3(2H)-on,
(5) 2-[1-(1-lmidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6-oxo-cyclopenta[b]-thiophen,
(6) 6-[1-(1-lmidazolyl)-butyl]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on,
(7) 2-[1-(1-lmidazolyl)-butyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[b]thiophen-4-on,
(8) 6-[1-(1-lmidazolyl)-butyl]-2H-benzo[b]furan-3-on,
(9) 5-[Cyclohexyl-(1 -imidazolyl)-methyl]-1 -indanon,
(10) 2-[1-(1-lmidazolyl)-butyl]-4.5-dihydro-6H-benzo[b]thiophen-7-on,
(11) 5-[1-(1-lmidazolyl)-1-propyl-butyl]-1-indanon,
(12) 2-[1-(1-lmidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6H-benzo[b]thiophen-7-on,
(13) 2-[1 -(1 -lmidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6-oxo-cyclopenta[b]-thiophen,
(14) 5-(1 -lmidazolylmethyl)-1 -indanon,
(15) 5-[1 -(1,2,4-Triazolyi)-methyl]-1 -indanon.
(p) Die Verbindungen der Formel I wie in DE-A-3 926 365 offenbart. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,
worin W' für einen Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Cycloheptyliden- oder 2-Adamantylidenrest steht, X für die Gruppierung -CH=CH-, für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, und Y und Z unabhängig voneinander für eine Methingruppe (CH) oder ein Stickstoffatom stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren.
Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:
(1 ) 4-[1 -Cyclohexyliden-1 -(imidazolyl)-methyl]-benzonitril,
(2) 4-[1 -Cyclopentyliden-1 -(imidazolyl)-methyl]-benzonitril,
(3) 4-[1 -Cycloheptyliden-1 -(imidazolyl)-methylj-benzonitril,
(4) 4-[2-Adamantyliden-1-(imidazolyl)-methyl]-benzonitril,
(5) 4-[1 -Cyclohexyliden-1 -(1,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril,
(6) 4-[1 -Cyclopentyliden-1 -(1,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril,
(7) 4-[1 -Cycloheptyliden-1 -(1,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril,
(8) 4-[2-Adamantyliden-1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril,
(9) 4-[1 -Cyclohexyliden-1 -(1,2,3-triazolyl)-methyl]-benzonitril,
(10) 4-[1 -Cyclopentyiiden-1 -(1,2,3-triazolyl)-methyl]-benzonitril,
(11) 5-[Cyclohexyliden-1 -imidazolylmethyl]-thiophen-2-carbonitril.
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(q) Die Verbindungen der Formel I wie in DE-A 3 740 125 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,
worin X für CH oder N steht, Ri und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Phenyl oder Halo-genphenyl stehen, und R3 für Ci-C4-Alkyl; Ci-C4-Alkyl, das durch CN, Ci-C4-Alkoxy, Benzyloxy oder Ci-C4-Alkoxy-(mono-, di- oder tri-)ethylenoxy substituiert ist; Ci-C4-Alkoxy, Phenyl; Phenyl, das durch Halogen oder Cyano substituiert ist; eine gegebenenfalls mit Benzol kondensierte Cs-Gz-Cycloalkylgrup-pe oder Thienyl, Pyridyl oder 2- oder 3-lndolyl steht; sowie Säureadditionssalze davon. Als Einzelverbindung daraus ist besonders hervorzuheben:
(1 ) 2,2-Bis(4-chlorphenyl)-2-(1 H-imidazol-1 -yl)-1 -(4-chlorbenzoyl-amino)ethan.
(r) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A 293 978 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,
pharmazeutisch verwendbare Salze und stereochemisch isomere Formen davon, worin -Ai = A2-A3 = A4- einen bivalenten Rest ausgewählt aus -CH = N-CH = CH-, -CH = N-CH = N-und -CH = N-N = CH- bedeutet, R Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl bedeutet; Ri Wasserstoff, C1-C10-AI-kyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ari, Ar2-Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl bedeutet; R2 Wasserstoff; Ci-Cio-Alkyl, das gegebenenfalls durch An substituiert ist; C3-C7-Cycloalkyl, Hydroxy, Ci-C6-Alkyloxy, Ari, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl, 2,3-Dihydro-1 H-indenyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-naphthyl, Hydroxy; C2-C6-Alkenyloxy, das gegebenenfalls durch Ar2 substituiert ist; C2-C6-Alkinyloxy; Pyrimidinyloxy; Di(Ar2)methoxy, (1-Ci-C4-Alkyl-4-piperidinyl)oxy, Cr-Cio-Alkyloxy; oder Ci-Cio-Alkyloxy, das durch Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(Ci-C6-alkyl)amino, Trifluormethyl, Carboxy, Ci-C6-Alkyloxycarbonyl, Ari, Ar2-0-, Ar2-S-, C3-C7-Cycloalkyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1 H-Benzimidazolyl, Ci-C4-Alkyl-substituiertes 1 H-Benzimidazolyl, (1,1'-Biphenyl)-4-yl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazolyl substituiert ist; bedeutet; und R3 Wasserstoff, Nitro, Amino, Mono- oder Di(Cr-C6-alkyl)amino, Halogen, Ci-C6-Alkyl, Hydroxy oder Gi-C6-Alkyloxy bedeutet; worin Ari für Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Aminopyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thienyl, Halogenthienyl, Furanyl, Ci-C6-Alkylfuranyl, Halogenfuranyl oder Thiazolyl steht; worin Ar2 Phenyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet; und wobei «substituiertes Phenyl» für Phenyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe umfassend Halogen, Hydroxy, Hy-droxymethyl, Trifluormethyl, Gi-C6-Alkyl, Cr-C6-Alkyloxy, Cr-C6-Alkyloxycarbonyl, Carboxy, Formyl, Hy-droxyiminomethyl, Cyano, Amino, Mono- und Di(Ci-C6-alkyl)amino und Nitro ausgewählt sind. Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben:
(1 ) 6-[(1 H-lmidazol-1 -yl)-phenylmethyl]-1 -methyl-1 H-benzotriazol,
(2) 6-[(4-Chlorphenyl)(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1 -methyl-1 H-benzotriazol.
(s) Die Verbindungen der Formel II wie in EP-A 250 198 definiert, insbesondere
(1 ) 2-(4-Chlorphenyl)-1,1 -di(1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)ethanol,
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Ri —C-CH2-NH-CO-R3
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(2) 2-(4-Fluorphenyl)-1,1-di(1,2,4-triazoi-1-ylmethyl)ethanol,
(3) 2-(2-Fluor-4-trifluoromethylphenyl)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)ethanol,
(4) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-1,1 -di(1,2,4-triazoM-ylmethyl)ethanol,
(t) Die Verbindungen der Formel l wie in EP-A 281 283 definiert, insbesondere
(1) (1R*,2R*)-6-Fluor-2-(4-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)naphthalin,
(2) (1 R*,2R*)-6-Fluor-2-(4-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1 H-imidazolylmethyl)naphthalin,
(3) (1 R*,2R*)- und (1 R*,2S*)-2-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)naph-thalin-6-carbonitril,
(4) (1 R*,2R*)- und (1 R*,2S*)-2-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(1 H-imidazolylmethyl)naphthalin-6-carbonitril,
(5) (1 R*,2R*)- und (1 R\2S*)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)naphthalin-2,6-dicarboni-tril,
(6) (1 R*,2R*)- und (1 R*,2S*)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(1 H-imidazol-1-ylmethyl)naphthalin-2,6-dicarbonitril,
(7) (1 R*,2S*)-2-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(5-methyl-1 H-imidazolylmethyl)naphthalin-6-carbo-nitril.
(u) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A 296 749 definiert, insbesondere
(1 ) 2,2'-[5-(1 H-1,2,4-Triazol-1 -ylmethyl)-1,3-phenylen]di(2-methylpropiononitril),
(2) 2,2'-[5-(lmidazol-1-ylmethyi)-1,3-phenylen]di(2-methylpropiononitril),
(3) 2-[3-(1 -Hydroxy-1 -methylethyl)-5-(5H-1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)phenyl]-2-methylpropiononitril,
(4) 2,2'-[5-Dideuterio(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl-1,3-phenylen]di(2-trideuteriomethyl-3,3,3-trideuterio-propiononitril),
(5) 2,2'-[5-Dideuterio(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl-1,3-phenylen]di(2-methylpropiononitril).
(v) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A 299 683 definiert, insbesondere
(1) (Z)-a-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)stilben-4,4'-dicarbonitril,
(2) (Z)-4'-Chlor-a-(1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)stilben-4-carbonitril,
(3) (Z)-a-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-4'-(trifluormethyl)stilben-4-carbonitril,
(4) (E)-ß-Fluor-a-(l ,2,4-triazoM-ylmethyl)stilben-4,4'-dicarbonitril,
(5) (Z)-4'-Fluor-a-(imidazol-1 -ylmethyl)stilben-4-carbonitril,
(6) (Z)-2',4'-Dichlor-a-(imidazoM-ylmethyl)stilben-4-carbonitril,
(7) (Z)-4'-Chlor-a-(imidazol-1-ylmethyl)stilben-4-carbonitril,
(8) (Z)-<x-(lmidazol-1 -ylmethyl)stilben-4,4'-dicarbonitril,
(9) (Z)-a-(5-Methylimidazol-1-ylmethyl)stilben-4,4'-dicarbonitril,
(10) (Z)-2-[2-(4-Cyanophenyl)-3-(1,2,4-triazoM -yl)propenyl]pyridin-5-carbonitril.
(w) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A 299 684 definiert, insbesondere
(1 ) 2-(4-Chlorbenzyl)-2-fluor-1,3-di(1,2,4-triazoM-yl)propan,
(2) 2-Fluor-2-(2-fluor-4-chlorbenzyl)-1,3-di(1,2,4-triazoM -yl)propan,
(3) 2-Fluor-2-(2-fluor-4-trifluormethylbenzyl)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)propan,
(4) 3-(4-Chlorphenyl)-1 -(1,2,4-triazoM -yl)-2-(1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)butan-2-ol,
(5) 2-(4-Chlor-a-fluorbenzyl)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol,
(6) 2-(4-Chlorbenzyl)-1,3-bis(1,2,4-triazoM-yl)propan,
(7) 4-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)ethoxymethyl]-benzonitril,
(8) 1 -(4-Fluorbenzyl)-2-(2-fluor-4-trifluormethylphenyl)-1,3-di(1,2,4-triazoM -yl)propan-2-ol,
(9) 2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenoxy)-1,3-di(1,2,4-triazoM-yl)propan-2-ol,
(10) 1 -(4-Cyanobenzyl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1,3-di(1,2,4-triazol-1 -yl)propan-2-ol, (11 ) 2-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-1,3-di(1,2,4-triazoM-yl)-propan-2-ol.
(x) Die Verbindungen wie in Anspruch 1 von EP-A 316 097 definiert, insbesondere
(1 ) 1,1-Dimethyl-8-(1 H-1,2,4-triazoM -ylmethyl)-2(1 H)-naphtho[2,1 -b]furanon,
(2) 1,2-Dihydro-1,1-dimethyl-2-oxo-8-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)naphtho[2,1-b]furan-7-carbonitril,
(3) 1,2-Dihydro-1,1-dimethyl-2-oxo-8-(1 H-1,2,4-triazoM-ylmethyl)-naphtho[2,1-b]furan-7-carboxamid,
(4) 1,2-Dihydro-1,1-dimethyl-2-oxo-8-[di(1 H-1,2,4-triazoM-yl)methyl]naphtho[2,1-b]furan-7-carbonitril.
(y) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A 354 689 definiert, insbesondere
(1 ) 4-[2-(4-Cyanophenyl)-3-(1,2,4-triazoM -yl)propyl]-benzonitril, (2) 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]benzonitril,
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(3) 4-[2-(1,2,4-Triazol-1-yl)-1-(4-[trifluormethyl]benzyl)ethyl]benzonitril,
(4) 4-[2-(1,2,4-Triazol-1 -yl)-1 -(4-[trifluormethoxy]benzyl)ethyl]-benzonitril.
(z) Die Verbindungen der Formel (1 ) wie in EP-A 354 683 definiert, insbesondere
(1 ) 6-[2-(4-Cyanophenyl)-3-(1,2,4-triazoM -yl)-propyl]nicotinonitril,
(2) 4-[1 -(1,2,4-Triazol-1 -yl-methyl)-2-(5-[trifluormethyl]pyrid-2-yl)ethyl]-benzonitril.
Als Beispiele für steroidale Aromatasehemmer seien genannt:
(aa) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A 181 287 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,
worin R Wasserstoff, Acetyl, Heptanoyl oder Benzoyl bedeutet.
Als Einzelverbindung daraus ist besonders hervorzuheben:
(1 ) 4-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion.
(ab) Die Verbindungen wie in den Ansprüchen des US-Patents 4 322 416 definiert, insbesondere 10-(2-Propinyl)-oestr-4-en-3,17-dion.
(ac) Die Verbindungen wie in den Ansprüchen von DE-A 3 622 841 definiert, insbesondere 6-Methy-lenandrosta-1,4-dien-3,17-dion.
(ad) Die Verbindungen wie in den Ansprüchen von GB-A 2 171 100 definiert, insbesondere 4-Amino-androsta-1,4,6-trien-3,17-dion.
Ferner: (ae) Androsta-1,4,6-trien-3,17-dion.
Der Inhalt der unter (a) bis (ad) erwähnten Patentanmeldungen, insbesondere die darin offenbarten Untergruppen von Verbindungen sowie die darin als Beispiele offenbarten Einzelverbindungen, sind via Referenz in die Offenbarung der vorliegenden Anmeldung mit einbezogen («incorporated by référencé»).
Die vor- und nachstehend zur Definition der Verbindungen verwendeten Allgemeinbegriffe haben die folgenden Bedeutungen:
Organische Reste, die mit dem Ausdruck «nieder» bezeichnet sind, enthalten bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4, Kohlenstoffatome.
Acyl ist insbesondere Niederalkanoyl.
Aryl ist z.B. Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl, jeweils unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino oder Halogen substituiert.
Pharmazeutisch anwendbare Salze der oben angegebenen Verbindungen sind z.B. pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze oder pharmazeutisch anwendbare Metall- oder Ammoniumsalze.
Pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze sind in erster Linie diejenigen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, z.B. starken Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere aliphatischen oder aromatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Hydroxybernstein-, Wein-, Zitronen*, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, An-thranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Pamoe-, Glukon-, Nikotin-, Methansulfon-, Ethan-sulfon-, Halogenbenzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäu-
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re; oder mit anderen sauren organischen Substanzen, z.B. Ascorbinsäure. Ferner können pharmazeutisch anwendbare Salze auch z.B. mit Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, gebildet werden.
Verbindungen, die saure Gruppen enthalten, z.B. eine freie Carboxy- oder Sulfogruppe, können auch pharmazeutisch anwendbare Metall- oder Ammoniumsalze bilden, wie etwa Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze, die von Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen abgeleitet sind. Hier kommen insbesondere aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine in Frage, wie Niederalkylamine, z.B. Di- oder Triethylamin, Hydroxy-nie-deralkylamine, z.B. 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyi)-amin oder Tris-(2-hydroxyethyl)-amin, basische aliphatische Ester oder Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diethylaminoethylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Ethylpiperidin, Cycloalkylamine, z.B. Dicyclohexylamin, Benzylamine, z.B. N.N'-Dibenzylethylendiamin; ferner heterocyclische Basen, etwa vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin.
Bei Gegenwart mehrerer saurer oder basischer Gruppen können Mono- oder Polysalze gebildet werden. Erfindungsgemässe Verbindungen, die eine saure und eine basische Gruppe aufweisen, können ferner in Form von inneren Salzen, d.h. als Zwitterionen, vorliegen und ein anderer Teil des Moleküls als normales Salz.
Bei den oben genannten Einzelverbindungen sind jeweils ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze mit umfasst, sofern die Einzelverbindung zur Salzbildung befähigt ist.
Die angegebenen Verbindungen einschliesslich der genannten Einzelverbindungen können - sowohl in freier Form als auch in Salzform - auch in Form von Hydraten vorliegen, oder ihre Kristalle können z.B. das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen. Alle diese Formen sind von der vorliegenden Erfindung mit umfasst.
Viele der oben angegebenen Verbindungen einschliesslich der genannten Einzelverbindungen enthalten wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Sie können daher als R- oder S-Enantiomere sowie als enantiomere Mischungen davon, etwa als Racemat, auftreten. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung aller dieser Formen, sowie auch die von allen weiteren Isomeren, und Mischungen von wenigstens 2 Isomeren, z.B. Diastereomerengemischen oder Enantiomerengemischen, die dann auftreten können, wenn ein oder mehrere weitere asymmetrischen Zentren im Molekül vorliegen. Ferner werden z.B. auch alle geometrischen Isomere, z.B. eis- und trans-lsomere, mit umfasst, die auftreten können, wenn die Verbindungen eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten.
Die Erfindung betrifft vor allen Dingen die Verwendung von 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimi-dazo[1,5-a]pyridin (= Fadrozol) oder einem pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalz davon zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter die Empfängnis verhüten, ohne dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten wesentlich beeinflusst wird, bzw. ein Verfahren zu einer entsprechenden Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten unter Verwendung von solchen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der optischen Antipoden der oben genannten Verbindung, (a) (-)-5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin und (b) (+)-5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin, insbesondere des (-)-Antipoden (a), oder eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes davon zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter die Empfängnis verhüten, ohne dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten wesentlich beeinflusst wird.
Wie oben ausgeführt können Aromatasehemmer zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Hemmung der Implantation bei weiblichen Primaten verwendet werden.
Bei den erfindungsgemäss herstellbaren pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie peroralen oder rektalen, ferner zur transdermalen, sublingualen, sowie zur parenteralen Verabreichung. Entsprechende Dosiseinheitsformen, insbesondere zur peroralen und/oder sublingualen Verabreichung, z.B. Dragées, Tabletten oder Kapseln, enthalten vorzugsweise von etwa 0,01 mg bis etwa 20 mg, insbesondere von etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg einer der obgenannten Verbindungen oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen. Dabei beträgt der Anteil des Wirkstoffs in solchen pharmazeutischen Präparaten zwischen etwa 0,001% und etwa 60%, vorzugsweise zwischen etwa 0,5% und etwa 20%.
Für pharmazeutische Präparate zur oralen Verabreichung sind geeignete Hilfsmittel insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate, und/oder Cal-ciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, Bindemittel, wie Stärke z.B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Hydroxypropyl-cellulose, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinyl-pyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat und/oder Cellulose, z.B. in kristalliner, besonders in mikrokristalliner Form, und/oder Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Cellulose und/oder Po-lyethylenglykol.
Dragée-Kerne können mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaftresistenten Überzügen versehen werden, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, oder Lacklösungen in geeigneten
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Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaftresistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylme-thylcellulosephthalat, verwendet.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls mit Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten öligen Hilfsstoffen, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren und/oder antibakterielle Mittel zugefügt sein können. Ferner können Kapseln verwendet werden, die leicht zerbissen werden können, um durch die so stattfindende sublinguale Aufnahme des Wirkstoffes eine möglichst rasche Wirkung zu erzielen.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositorien-grundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Po-lyethylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Geeignete Formulierungen für die transdermale Anwendung enthalten den Wirkstoff zusammen mit einem Trägermittel. Vorteilhafte Trägermittel umfassen absorbierbare pharmakologisch annehmbare Lösungsmittel, die dazu dienen, die Passage durch die Haut des Wirts zur erleichtern. Üblicherweise haben transdermale Systeme die Form einer Bandage, die eine Stütze, ein den Wirkstoff gegebenenfalls zusammen mit Trägermitteln enthaltendes Vorratsbehältnis, gegebenenfalls eine Trenneinrichtung, die den Wirkstoff in einer gesteuerten und festgelegten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum auf die Haut des Wirts abgibt, sowie Mittel zur Befestigung des Systems auf der Haut umfasst.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat, oder Triglyceride verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxyme-thylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten.
Den pharmazeutischen Präparaten, insbesondere den Tabletten oder Dragée-Ûberzûgen, können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt werden. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.
Die beanspruchte Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; dieses dient lediglich zur Illustration der Erfindung und bedeutet in keiner Weise eine Beschränkung derselben.
Beispiel 1:
Es werden 10000 Tabletten a 100 mg hergestellt, die je 2 mg Wirkstoff enthalten:
Zusammensetzung:
5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid 20,00 g
Siliciumdioxid kolloidal 2,00 g
Cellulose mikrokristallin 100,00 g
Lactose, sprühgetrocknet 818,00 g
Magnesiumstearat 10,00 g
Natriumcarboxymethylcellulose 50,00 g
1000,00 g
Alle Bestandteile des Tablettenkerns werden miteinander vermischt. Sobald eine homogene Mischung erreicht ist, wird diese zu Tablettenkernen verpresst.
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Beispiel 2:
Es werden 10000 Tabletten à 100 mg hergestellt, die je 1 mg Wirkstoff enthalten:
Zusammensetzung:
(-)-5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid
Lactose kristallin
Cellulose mikrokristallin
Siliciumdioxid kolloidal
Magnesiumstearat
10,00 g 740,00 g 230,00 g 10,00 g 10,00 g
1000,00 g
Alle Bestandteile des Tablettenkerns werden miteinander vermischt. Sobald eine homogene Mischung erreicht ist, wird diese zu Tablettenkernen verpresst.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter die Empfängnis verhüten, ohne dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten wesentlich beeinflusst wird.
    2. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Primaten Menschen sind.
    3. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass der Aromatasehemmer für die in vitro-Hemmung der Aromataseaktivität einen ICso-Wert von 10"5 M oder kleiner aufweist.
    4. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass der Aromatasehemmer für die in vitro-Hemmung der Aromataseaktivität einen ICso-Wert von 1O-7 M oder kleiner aufweist.
    5. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass der Aromatasehemmer bei der in vivo-Aromatasehemmung in einer Dosis von 10 mg/kg oder darunter effektiv ist.
    6. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass der Aromatasehemmer bei der in vivo-Aromatasehemmung in einer Dosis von 0,1 mg/kg oder darunter effektiv ist.
    7. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass als Aromatasehemmer eine der folgenden Verbindungen angewandt wird:
    - Verbindungen (a) der Formel (l)a,
    worin Ri Wasserstoff, Niederalkyl; Niederalkyl, das durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Halogen, Sulfo, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl oder Cyano substituiert ist; Nitro, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Phenylsulfonyloxy, Niederalkylsulfonyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkanoylthio, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, N-Morpholino, N-Thiomorpholino, gegebenenfalls in 4-Stellung Niederalkyl-substituiertes N-Piperazino, Tri-niederalkylammonio, Sulfo, Niederalkoxysulfonyl, Sulfamoyl, Niederalkylsulfamoyl, Diniederalkylsulfa-moyl, Formyl; Iminomethyl, das gegebenenfalls am Stickstoff durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkyl, Phenyl oder Amino substituiert ist; C2-C7-Alkanoyl, Benzoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, 5-Tetrazolyl, gegebenenfalls Niederalkyl-substituiertes 4,5-Dihydro-2-oxazolyl oder Hydroxycarbamoyl bedeutet; und R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, Carboxy-niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Phenyl-niederalkylthio, Phenylthio,
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    Niederalkanoylthio, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkanoyl steht; die 7,8-Dihydroderivate davon; und die Verbindungen der Formel (l*)a,
    Phenylring in den Resten Phenylsulfonyloxy, Phenyliminomethyl, Benzoyl, Phenyl-niederalkyl, Phenyl-niederalkylthio und Phenylthio unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein kann; wobei in einer Verbindung der Formel I* die beiden Substituenten C6H4-R1 und R2 an jedem der gesättigten Kohlenstoffatome des gesättigten Rings angeknüpft sein können, entweder beide am selben Kohlenstoffatom oder beide an verschiedenen Kohlenstoffatomen, und pharmazeutisch anwendbare Salze davon;
    - Verbindungen (b) der Formel (l)b,
    (üb worin R und Ro unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, oder R und Ro, die an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen und zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden; worin Ri Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Aryl-niederalkyl oder Niederalkenyl bedeutet; R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Aryl-niederalkyl, (Niederalkyl, Aryl oder Aryl-niederalkyl)-thio oder Niederalkenyl bedeutet, oder worin Ri und R2 zusammen Niederalkyliden oder C4-C6-Alkylen bedeuten; worin W 1-lmidazolyl, 1-(1,2,4 oder 1,3,4)-Triazolyl, 3-Py-ridyl oder einen der genannten heterocyclischen Reste substituiert durch Niederalkyl bedeutet; und Aryl im Rahmen der obigen Definitionen die folgenden Bedeutungen hat: Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Nitro, Amino, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Nie-deralkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Niederalkanoyl, Benzoyl, Niederalkylsulfonyl, Sulfamoyl, N-Niederalkylsulfamoyl und N,N-Diniederalkylsulfamoyl substituiert ist; ferner Thienyl, Indolyl, Pyridyl oder Furyl, oder einen der vier letztgenannten heterocyclischen Reste, der durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano oder Halogen monosubstituiert ist; sowie pharmazeutisch anwendbare Salze davon;
    - Verbindungen (c) der Formel (l)c
    (De worin Tetr 1- oder 2-Tetrazolyl, welches unsubstituiert oder in 5-Stellung durch Niederalkyl, Phenylnie-deralkyl oder Niederalkanoyl substituiert ist, bedeutet; Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff;
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    Niederalkyl, welches unsubstituiert oder durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, (Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkyiamino)-carbonyl oder Cyano substituiert ist; Niederalkenyl, Aryl, Hetaryl, Arylniederalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkylniederalkyl, Niederalkylthio, Arylthio oder Arylniederalkylthio bedeuten; oder Ri und R2 zusammen C4-C6 geradkettiges Alkylen, welches unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist, oder eine Gruppe -(CH2)m-1,2-Phenylen-(CH2)n-, worin m und n unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten und 1,2-Phenylen unsubstituiert oder wie Phenyl gemäss der Definition von Aryl unten substituiert ist, oder Niederalkyliden, welches unsubstituiert oder durch Aryl mono- oder disubstituiert ist, bedeuten; und R und Ro unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; oder R und Ro zusammen, an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings sitzend, eine Benzogruppe, die unsubstituiert oder wie Phenyl gemäss der Definition von Aryl unten substituiert ist, bedeuten; wobei in den obigen Definitionen Aryl jeweils Phenyl, welches unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Nitro, Amino, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, (Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino)-carbonyl, Cyano, Niederalkanoyl, Benzoyl, Niederalkylsulfonyl und (Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino)-sulfonyl substituiert ist, bedeutet; wobei in den obigen Definitionen Hetaryl einen aromatischen heterocyclischen Rest aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Ben-zoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Chinolyl und Isochinolyl, welcher unsubstituiert oder wie Phenyl gemäss der Definition von Aryl oben substituiert ist, bedeutet; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon;
    - Verbindungen (d) der Formel (I) d,
    (I)d worin X Halogen, Cyano, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N-Cycloalkylniederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Arylcarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Arylniederalkoxy oder Aryloxy bedeutet, wobei Aryl für Phenyl oder Naphthyl, welches jeweils unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert ist, steht; Y für eine Gruppe -CH2-A steht, in der A 1-lmidazolyl, 1-(1,2,4-Triazolyl), 1 -(1,3,4-Triazolyl), 1-(1,2,3-Triazolyl), 1-(1,2,5-Triazolyl), 1-Tetra-zolyl oder 2-Tetrazolyl bedeutet, oder Y Wasserstoff bedeutet, Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder eine Gruppe -CH2-A wie für Y definiert bedeuten, oder Ri und R2 zusammen -(CH2)n-, worin n für 3, 4 oder 5 steht, bedeuten, mit der Massgabe, dass einer der Reste Y, Ri oder R2 für eine Gruppe -CH2-A steht, mit der weiteren Massgabe, dass in einer Gruppe -CH2-A als Bedeutung von Ri oder R2 A von 1-lmidazolyl verschieden ist, wenn X Brom, Cyano oder Carbamoyl bedeutet, und mit der Massgabe, dass in einer Gruppe -CH2-A als Bedeutung von Y A von 1-lmidazolyl verschieden ist, wenn X Halogen oder Niederalkoxy bedeutet, Ri für Wasserstoff steht und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.
    - Verbindungen (e) der Formel (l)e,
    (I)e worin die punktierte Linie eine zusätzliche Bindung oder keine zusätzliche Bindung bedeutet, Az für über ein Ringstickstoffatom gebundenes Imidazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder an Kohlenstoffatomen durch Niederalkyl oder Arylniederalkyl substituiert ist, Z Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N-Arylcarbamoyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Arylniederalkoxy, Aryloxy, Niederalkyl, Trifluormethyl oder Arylniederalkyl bedeutet, und Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl stehen; wobei Aryl für Phenyl oder Naphthyl
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    steht, welche jeweils unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl substituiert sind; mit der Massgabe, dass sowohl Z als auch R2 nicht für Hydroxy in 8-Stellung stehen, und pharmazeutisch anwendbare Salze davon;
    - Verbindungen (f) der Formel (l)f,
    worin Z einen fünfgliedrigen, Stickstoff enthaltenden heteroaromatischen Ring ausgewählt aus der Gruppe 5-lsothiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-lsoxazolyl, 5-Oxazolyl, 5-(1,2,3-Thiadiazolyl), 5-(1,2,3-Oxadiazolyl), 3-(1,2,5-Thiadiazolyl), 3-(1,2,5-Oxadiazolyl), 4-lsothiazolyl, 4-lsoxazolyl, 4-(1,2,3-Thiadiazolyl), 4-(1,2,3-Oxadiazolyl), 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(1,3,4-Oxadiazolyl), 5-(1,2,4-Thiadiazolyl) und 5-(1,2,4-Oxadiazolyl) bedeutet; R und Ro Wasserstoff bedeuten; oder R und Ro zusammen für eine Benzogruppe, die unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, stehen; Ri Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder Fluor bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet; R2 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano substituiert ist, steht; oder Ri und R2 zusammen Methyliden bedeuten; oder R2 und R3 zusammen -(CH2)3- bedeuten; oder Ri und R2 und R3 zusammen für eine Gruppe =CH-(CH2)2- stehen, wobei die Einfachbindung am Benzolring angeknüpft ist; X für Cyano steht; und X ferner Halogen bedeuten kann, wenn R2 und R3 zusammen für -(CH2)3- stehen oder Ri und R2 und R3 zusammen eine Gruppe =CH-(CH2)2- bedeuten; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon;
    - Verbindungen (g) der Formel (l)g,
    worin Z einen fünfgliedrigen, Stickstoff enthaltenden heteroaromatischen Ring ausgewählt aus der Gruppe 5-lsothiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-lsoxazolyl, 5-Oxazolyl, 5-(1,2,3-Thiadiazolyl), 5-(1,2,3-Oxadiazolyl), 3-(1,2,5-Thiadiazolyl), 3-(1,2,5-Oxadiazolyl), 4-lsothiazolyl, 4-lsoxazolyl, 4-(l,2,3-Thiadiazolyl), 4-(1,2,3-Ox-adiazolyl), 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(1,3,4-Oxadiazolyl), 5-(1,2,4-Thiadiazolyl) und 5-(1,2,4-Oxadiazolyl) bedeutet; R und Ro Wasserstoff bedeuten; oder R und Ro zusammen für eine Benzogruppe, die unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, stehen; Ri Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder Fluor bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet; R2 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Arylniederalkoxy oder Aryloxy substituiert ist, steht; oder Ri und R2 zusammen Methyliden bedeuten und W2 für Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Arylniederalkoxy oder Aryloxy steht; wobei Aryl jeweils für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon;
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    - Verbindungen (h) der Formel (I) h,
    R
    worin Z Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzopyrazolyl, Benzotriazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl bedeutet, wobei alle diese Reste über ihren heterocyclischen Ring gebunden sind und wobei alle diese Reste unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sind; Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; oder Ri und R2 zusammen für C3-C4-Alkylen oder für eine Benzogruppe, die unsubstituiert oder wie unten für Aryl angegeben substituiert ist, stehen; R für Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, und X Cyano, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N.N-Niederalkylencarbamoyl; durch -O-, -S- oder -NR"- unterbrochenes N,N-Niederalkylencarbamoyl, worin R" für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl steht; N-Cycloalkylcarbamoyl, N-(Niederalkyl-substituiertes Cycioalkyl)-carbamoyl, N-Cycloalkylniederalkylcarbamoyl, N-(Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl)-niederalkylcarba-moyl, N-Arylniederalkylcarbamoyl, N-Arylcarbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Arylniederalkoxy oder Aryloxy bedeutet; und worin X ferner für Halogen steht, wenn Z Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzopyrazolyl oder Benzotriazolyl bedeutet; worin Aryl Phenyl oder Naphthyl bedeutet, wobei diese Reste unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkylen (angeknüpft an zwei benachbarten C-Atomen), C3-C8-Cycloalkyl, Phenylniederalkyl, Phenyl; Niederalkyl, das seinerseits durch Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Mercapto, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl und/ oder Cyano substituiert ist; Hydroxy; Niederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Phenyl-oxy, Niederalkenyloxy, Halogenniederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylendioxy (angeknüpft an zwei benachbarten C-Atomen), Niederalkanoyloxy, Phenylniederalkanoyloxy, Phenylcarbonyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Phenylniederalkylthio, Phenylthio, Niederalkylsulfinyl, Phenylniederalkylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylniederalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Halogen, Nitro, Amino, Niederalkylamino, C3-C8-Cycloalkylamino, Phenylniederalkylamino, Phenylamino, Diniederalkylamino, N-Niederalkyl-N-phenylamino, N-Niederalkyl-N-phenylniederalkylamino; Niederalkylenamino oder durch -O-, -S- oder -NR" unterbrochenes Niederalkylenamino (worin R" für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl steht); Niederalkanoylamino, Phenylniederalkanoylamino, Phenylcarbonylamino, Niederalkanoyl, Phenyiniederalkanoyl, Phenylcarbonyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, N,N-Niederalkylencarbamoyl; durch -O-, -S- oder -NR"-unterbrochenes N,N-Niederalkylencarbamoyl, worin R" für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl steht; N-Cycloalkylcarbamoyl, N-(Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl)-carbamoyl, N-Cycloalkylniederal-kylcarbamoyl, N-(Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl)-niederalkylcarbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, N-Phenylniederalkylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, Cyano, Sulfo, Niederalkoxysulfonyl, Sulfamoyl, N-Nie-deralkylsulfamoyl, N,N-Diniederalkylsulfamoyl oder N-Phenylsulfamoyl substituiert sind; wobei die in den Substituenten von Phenyl und Naphthyl vorkommenden Phenylgruppen ihrerseits jeweils unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sind; worin Heteroaryl Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzopyrazolyl, Benzotriazolyl, Benzo[b]furanyl, Ben-zo[b]thienyl, Benzoxazolyl oder Benzothiazolyl bedeutet, wobei diese Reste unsubstituiert oder durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl substituiert sind; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon;
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    - Verbindungen (i) der Formel (l)i
    N
    /
    Ro
    'FU
    (I)i worin Ri Wasserstoff, R2 Wasserstoff, Sulfo, Ci-C7-Alkanoyl oder Ci-C7-Alkansulfonyl und R3 Wasserstoff oder worin Ri Ci-Ci2-Alkyl, C2-Ci2-Alkenyl, C2-C7-Alkinyl, C3-Cio-Cycloalkyl, C3-Cio-Cycloalkenyl, C3-C6-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkyl-C2-C4-alkenyl oder C3-C6-Cycloalkenyl-Ci-C4-alkyl, R2 Wasserstoff, Ci-C7-Alkyl, Sulfo, Ci-C7-Alkanoyl oder Ci-C7-Alkansulfonyl und R3 Wasserstoff oder Ci-C7-Alkyl bedeuten, und Salze dieser Verbindungen;
    - Verbindungen © der Formel (l)j,
    (I)j worin Ri Wasserstoff, Alkyl mit 1-12 C-Atomen, Alkenyl mit 2-12 C-Atomen, Niederalkinyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 3-10 C-Atomen, Cycloalkylniederalkyl mit 4-10 C-Atomen, Cycloalkylniederalkenyl mit 5-10 C-Atomen, Cycloalkenylniederalkyl mit 4-10 C-Atomen oder unsubstituiertes oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Acyloxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Acylamino oder Halogen substituiertes Aryl mit 6-12 C-Atomen oder Arylniederalkyl mit 7-15 Atomen, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Sulfo, Niederalkanoyl oder Niederalkansulfonyl, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl und R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder durch -N(R2)(R3) substituiertes Phenyl bedeuten, sowie Salze davon, wobei die mit «nieder» bezeichneten Reste bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatome enthalten;
    - Verbindungen (k) der Formel (l)k,
    worin W
    (a) ein 2-Naphthyl- oder 1-Anthrylradical bedeutet, in dem jeder Benzolring unsubstituiert oder durch einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert ist; oder
    (ß) 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl oder 2-Pyrazinyl bedeutet, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder durch einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Cr-C4-Alkoxy und C2-C5-Alkoxycar-bonyl substituiert ist; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon;
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    CH 683 151 A5
    - Verbindungen (1) der Formel (!)l
    R.
    (Dl worin Ri Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Propenyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Benzyl bedeutet, R2 Benzyloxy, 3-Brom-, 4-Brom-, 4-Chlor-, 2,3-, 2,4-, 4,5- oder 4,6-Dichlorbenzyloxy bedeutet, und R3 Cyano; C2-Cio-Alkanoyl, welches unsubstituiert oder ein oder mehrfach durch Halogen, Methoxy, Amino, Hydroxy und/oder Cyano substituiert ist; Benzoyl, welches unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Ci-C4-Alkyl, Methoxy, Amino, Hydroxy und Cyano substituiert ist; Carboxy, (Methoxy, Ethoxy oder Butyloxy)-carbonyl, Carbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-Pyrroli-dylcarbonyl, Nitro oder Amino bedeutet; und Salze davon;
    - Verbindungen (m) der Formel (I) m,
    worin Ri Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Propenyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Benzyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Hydroxymethyl, Cyanomethyl, Methoxymethyl, Pyrrolidinylmethyl, Carboxy, (Methoxy, Ethoxy oder Butyloxy)-carbonyl, Carbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-Pyrrolidylcarbonyl; C2-Cio-Alkanoyl, welches unsubstituiert oder ein oder mehrfach durch Halogen, Methoxy, Ethoxy, Amino, Hydroxy und/oder Cyano substituiert ist; oder Benzoyl, welches unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Ci-C4-Alkyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Hydroxy und Cyano substituiert ist, bedeutet; R3 Wasserstoff, Benzyloxy, 3-Brom-, 4-Brom-, 4-Chlor-, 2,3-, 2,4-, 4,5-oder 4,6-Dichlorbenzyloxy bedeutet, und X für -CH=N-; -CH=N(-0)- oder -S- steht; und Salze davon;
    - Verbindungen (n) der Formel (l)n,
    worin Ri Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Propenyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Benzyl bedeutet, und R2 für einen Rest aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Benzyl, Phenyl und Ethenyl steht, der durch Hydroxy, Cyano, Methoxy, Butoxy, Phenoxy, Amino, Pyrrolidinyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl substituiert ist; oder R2 Formyl oder derivatisiertes Formyl, welches durch Umsetzung der Formylgruppe mit einem Amin oder Aminderivat aus der Gruppe Hydroxylamin, O-Methylhydroxylamin, O-Ethylhydroxylamin, O-Allylhydroxylamin, O-Benzylhydroxylamin, O-4-Nitrobenzyloxyhydroxylamin, 0-2,3,4,5,6-Pentafluorbenzy-loxyhydroxylamin, Semicarbazid, Thiosemicarbazid, Ethylamin und Anilin erhalten werden kann; Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Caproyl; Benzoyl, welches unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Ci-C4-Alkyl, Methoxy, Amino, Hydroxy und Cyano substituiert ist; Carboxy, (Methoxy, Ethoxy oder Butyloxy)-carbonyl, Carbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl oder N-Pyrrolidylcarbonyl bedeutet; und Salze davon;
    (Dm
    (Dn
    25
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 683 151 A5
    - Verbindungen (o)der Formel (l)o,
    (Do
    Ri —C — R2
    W
    worin A für ein N-Atom oder einen CH-Rest und W für einen Rest der Formel
    O
    Z
    steht, in welchem X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -CH=CH-Gruppe sowie Y eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Z eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 1, 2 oder 3 bedeuten und entweder a) R3 in W für ein Wasserstoffatom und Ri und R2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Ci- bis Cio-Alkyl- oder eine C3- bis CyCycloalkylgruppe stehen oder b) R2 die unter a) genannte Bedeutung hat und Ri gemeinsam mit R3 eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3 oder 4 bildet,
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren;
    - Verbindungen (p) Formel (l)p,
    worin W' für einen Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Cycloheptyliden- oder 2-Adamantylidenrest steht, X für die Gruppierung -CH=CH-, für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, und Y und Z unabhängig voneinander für eine Methingruppe (CH) oder ein Stickstoffatom stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren;
    (Dp
    NC
    26
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 683 151 A5
    - Verbindungen (q) der Formel lq,
    •N
    J
    *T
    R, —C-CH2-NH-CO-R3 R2
    worin X für CH oder N steht, Ri und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Phenyl oder Halo-genphenyl stehen, und R3 für Ci-C4-Alkyl; Ci-C4-Alkyl, das durch CN, Ci-C4-Alkoxy, Benzyloxy oder Ci-C4-Alkoxy-(mono-, di- oder tri-)ethylenoxy substituiert ist; Ci-C4-Alkoxy, Phenyl; Phenyl, das durch Halogen oder Cyano substituiert ist; eine gegebenenfalls mit Benzol kondensierte C5-C7-Cycloalkylgrup-pe oder Thienyl, Pyridyl oder 2- oder 3-lndolyl steht; sowie Säureadditionssalze davon;
    - Verbindungen (r) der Formel (l)r
    R
    A24—A3
    11 n
    R,— CH-
    •N
    r3
    pharmazeutisch verwendbare Salze und stereochemisch isomere Formen davon, worin -Ai = A2-A3 = A4- einen bivalenten Rest ausgewählt aus -CH = N-CH = CH-, -CH = N-CH = N- und -CH = N-N = CH- bedeutet, R Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl bedeutet; Ri Wasserstoff, Cr-Cio-Alkyl, C3-C7-Cycloal-kyl, An, Ar2-Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl bedeutet; R2 Wasserstoff; Ci-Cio-Alkyl, das gegebenenfalls durch An substituiert ist; C3-C7-Cycloalkyl, Hydroxy, Ci-C6-Alkyloxy, An, C2-C6-ÄI-kenyl, C2-C6-A!kinyl, Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl, 2,3-Dihydro-1H-indenyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Hydroxy; C2-C6-Alkenyloxy, das gegebenenfalls durch Ar2 substituiert ist; C2-C6-Alkinyloxy; Pyrimidiny-loxy; Di(Ar2)methoxy, (1-Ci-C4-Alkyl-4-piperidinyl)oxy, Ci-Cio-Alkyloxy; oder Ci-Cio-Alkyloxy, das durch Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(Ci-C6-alkyl)amino, Trifluormethyl, Carboxy, Ci-C6-Alky!oxycarbonyl, An, Ar2-0-, A^-S-, C3-C7-Cycloalkyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1 H-Benzimidazolyl, Ci-C4-Alkyl-substituiertes 1 H-Benzimidazolyl, (1,1'-Biphenyl)-4-yl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazolyl substituiert ist; bedeutet; und R3 Wasserstoff, Nitro, Amino, Mono- oder Di(Ci-C6-al-kyl)amino, Halogen, Ci-C6-Alkyl, Hydroxy oder Ci-C6-AIkyloxy bedeutet; worin An für Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Aminopyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thienyl, Halogenthienyl, Furanyl, C1-C6-Alkylfuranyl, Halogenfuranyl oder Thiazolyl steht; worin Ar2 Phenyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet; und wobei «substituiertes Phenyl» für Phenyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe umfassend Halogen, Hydroxy, Hydroxyme-thyl, Trifluormethyl, Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkyloxy, Ci-C6-Alkyloxycarbonyl, Carboxy, Formyl, Hydroxy-iminomethyl, Cyano, Amino, Mono- und Di(Ci-C6-alkyl)amino und Nitro ausgewählt sind;
    - die folgenden Verbindungen der Gruppe (s)
    (1 ) 2-(4-Chlorphenyl)-1,1 -di(1,2,4-triazoM-ylmethyl)ethanol,
    (2) 2-(4-Fluorphenyl)-1,1 -di(1,2,4-triazoM-ylmethyl)ethanol,
    (3) 2-(2-Fluor-4-trifluoromethylphenyl)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)ethanol,
    (4) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-1,1-di(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)ethanol,
    27
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    CH 683 151 A5
    - die folgenden Verbindungen der Gruppe (t):
    (1) (1 R*,2R*)-6-Fluor-2-(4-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)naphthalin,
    (2) (1 R*,2R*)-6-Fluor-2-(4-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(1 H-imidazolylmethyl)naphthaiin,
    (3) (1 R*,2R*)- und (1 R*,2S*)-2-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)napht-halin-6-carbonitril,
    (4) (1 R*,2R*)- und (1 R*,2S*)-2-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1 H-imidazolylmethyl)naphthalin-6-carbonitril,
    (5) (1 R*,2R*)- und (1 R*,2S*)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(1 H-1,2,4-triazoM -ylmethyl)naphthalin-2,6-dicarboni-tril,
    (6) (1 R*,2R*)- und (1 R*,2S*)-1,2,3,4-T etrahydro-1 -(1 H-imidazol-1 -ylmethyl)naphthalin-2,6-dicarbonitril,
    (7) (1 R*,2S*)-2-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(5-methyl-1 H-imidazolylmethyl)naphthalin-6-carbo-nitril.
    - die folgenden Verbindungen der Gruppe (u)
    (1) 2,2'-[5-(1H-1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1,3-phenylen]di(2-methylpropiononitril),
    (2) 2,2'-[5-(lmidazol-1-ylmethyl)-1,3-phenylen]di(2-methylpropiononitril),
    (3) 2-[3-(1 -Hydroxy-1 -methylethyl)-5-(5H-1,2,4-triazoM -ylmethyl)phenyl]-2-methylpropiononitril,
    (4) 2,2'-[5-Dideuterio(1 H-1,2,4-triazoM -yl)methyl-1,3-phenylen]di(2-trideuteriomethyl-3,3,3-trideuterio-propiononitril),
    (5) 2,2'-[5-Dideuterio(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl-1,3-phenylen]di(2-methylpropiononitril).
    - die folgenden Verbindungen der Gruppe (v)
    (1 ) (Z)-a-(1,2,4-Triazol-1 -ylmethyl)stilben-4,4'-dicarbonitril,
    (2) (Z)-4'-Chlor-a-(1,2,4-triazoM -ylmethyl)stilben-4-carbonitril,
    (3) (Z)-a-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-4'-(trifluormethyl)stilben-4-carbonitril,
    (4) (E)-ß-Fluor-cc-(l ,2,4-triazoM -ylmethyl)stilben-4,4'-dicarbonitril,
    (5) (Z)-4'-Fluor-a-(imidazol-1 -ylmethyl)stilben-4-carbonitril,
    (6) (Z)-2',4'-Dichlor-a-(imidazol-1-ylmethyl)stilben-4-carbonitril,
    (7) (Z)-4-Chlor-a-(imidazol-1 -ylmethyl)stilben-4-carbonitril,
    (8) (Z)-a-(lmidazoM -ylmethyl)stilben-4,4'-dioarbonitril,
    (9) (Z)-a-(5-Methylimidazol-1 -ylmethyl)stilben-4,4'-dicarbonitril,
    (10) (Z)-2-[2-(4-Cyanophenyl)-3-(1,2,4-triazoM -yl)propenyl]pyridin-5-carbonitril.
    - die folgenden Verbindungen der Gruppe (w):
    (1 ) 2-(4-Chlorbenzyl)-2-fluor-1,3-di(1,2,4-triazoM -yI)propan,
    (2) 2-Fluor-2-(2-fluor-4-chlorbenzyl)-1,3-di(1,2,4-triazoM-yl)propan,
    (3) 2-Fluor-2-(2-fluor-4-trifluormethylbenzyl)-1,3-di(1,2,4-triazoM-yl)propan,
    (4) 3-(4-Chlorphenyl)-1-(1,2,4-triazoM-yl)-2-(1,2,4-triazoM-ylmethyl)butan-2-ol,
    (5) 2-(4-Chlor-a-fluorbenzyl)-1,3-di(1,2,4-triazoM-yl)propan-2-ol,
    (6) 2-(4-Chlorbenzyl)-1,3-bis(1,2,4-triazoM-yl)propan,
    (7) 4-[2-(4-Chlorphenyl)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)ethoxymethyl]-benzonitril,
    (8) 1-(4-Fluorbenzyl)-2-(2-fluor-4-trifluormethylphenyl)-1,3-di(1,2,4-triazoM-yl)propan-2-ol,
    (9) 2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-fluorphenoxy)-1,3-di(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol,
    (10) 1 -(4-Cyanobenzyl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1,3-di(1,2,4-triazoM -yl)propan-2-ol, (11 ) 2-(4-Chlorphenyl)-1 -phenyl-1,3-di(1,2,4-triazoM -yI)-propan-2-ol.
    - die folgenden Verbindungen der Gruppe (x)
    (1 ) 1,1 -Dimethyl-8-(1 H-1,2,4-triazoM -ylmethyl)-2(1 H)-naphtho[2,1-b]furanon,
    (2) 1,2-Dihydro-1,1 -dimethyl-2-oxo-8-(1 H-1,2,4-triazoM -ylmethyl)naphtho[2,1 -b]furan-7-carbonitril,
    (3) 1,2-Dihydro-1,1 -dimethyl-2-oxo-8-(1 H-1,2,4-triazoM -ylmethyl)-naphtho[2,1 -b]furan-7-carboxamid,
    (4) 1,2-Dihydro-1,1-dimethyl-2-oxo-8-[di(1 H-1,2,4-triazoM-yl)methyl]naphtho[2,1-b]furan-7-carbonitril.
    - die folgenden Verbindungen der Gruppe (y)
    (1 ) 4-[2-(4-Cyanophenyl)-3-(1,2,4-triazoM-yl)propyl]-benzonitril,
    (2) 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]benzonitril,
    (3) 4-[2-(1,2,4-T riazol-1 -yl)-1 -(4-[trifluormethyl]benzyl)ethyl]benzonitril,
    (4) 4-[2-(1,2,4-Triazol-1-yl)-1-(4-[trifluormethoxy]benzyl)ethyl]-benzonitril.
    28
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 683 151 A5
    - die folgenden Verbindungen der Gruppe (z)
    (1 ) 6-[2-(4-Cyanophenyl)-3-(1,2,4-triazoM-yl)-propyl]nicotinonitril,
    (2) 4-[1 -(1,2,4-T riazol-1 -yl-methyl)-2-(5-[trifluormethyl]pyrid-2-yl)ethyl]-benzonitril.
    - Verbindungen (aa) der Formel (l)aa
    O
    (I)aa
    OR
    worin R Wasserstoff, Acetyl, Heptanoyl oder Benzoyl bedeutet;
    -die Verbindung (ab) 10-(2-Propinyl)-oestr-4-en-3,17-dion;
    - die Verbindung (ac) 6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion;
    - die Verbindung (ad) 4-Aminoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion;
    - die Verbindung (ae) Androsta-1,4,6-trien-3,17-dion.
    8. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass als Aromatasehemmer 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin, oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon, angewandt wird.
    9. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass als Aromatasehemmer (-)-5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin, oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon, angewandt wird.
    10. Verfahren zur Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter, bei dem der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt, dadurch gekennzeichnet, dass dem weiblichen Primaten ein Aromatasehemmer verabreicht wird.
    29
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