CH669787A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH669787A5 CH669787A5 CH4094/86A CH409486A CH669787A5 CH 669787 A5 CH669787 A5 CH 669787A5 CH 4094/86 A CH4094/86 A CH 4094/86A CH 409486 A CH409486 A CH 409486A CH 669787 A5 CH669787 A5 CH 669787A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- group
- amino
- dialkyl
- groups
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 125
- -1 dialkyl (in Clamino Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 39
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- BHRXXEFDWOGFLI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexoxy]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1C(O)CNCCCCCCOCCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BHRXXEFDWOGFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100134929 Gallus gallus COR9 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 62
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 62
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 5
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 5
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 5
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USQCUKQZXOWUDF-YWZLYKJASA-N 6-chloro-n-[(3s)-1-[(2s)-1-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound O=C([C@@H](N1C([C@@H](NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1)=O)C)N1CCN(C)C(=O)CC1 USQCUKQZXOWUDF-YWZLYKJASA-N 0.000 description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- DADSZOFTIIETSV-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloroaniline Chemical class ClN(Cl)C1=CC=CC=C1 DADSZOFTIIETSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100240518 Caenorhabditis elegans nhr-12 gene Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- GLZZJTBRGKAUFT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-prop-2-ynoxyhexan-1-amine Chemical compound C#CCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 GLZZJTBRGKAUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- ATKJJUFAWYSFID-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-bromoethanone Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(C(=O)CBr)C=C1Cl ATKJJUFAWYSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXYZBIPWICOTHA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6-bromohexoxy)propyl]-4-(methoxymethyl)benzene Chemical compound COCC1=CC=C(CCCOCCCCCCBr)C=C1 KXYZBIPWICOTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCVZRVSWRVTFSD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-but-3-ynoxypentane Chemical compound BrCCCCCOCCC#C HCVZRVSWRVTFSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCALGPSGLBPJCU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-n,n-dimethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCC1=CC=C(Br)C=C1 XCALGPSGLBPJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPBOBLCVKKOINL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenoxy)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=C(I)C=C1 NPBOBLCVKKOINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWCASPZSOJRUJL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenyl)-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CC1=CC=C(I)C=C1 MWCASPZSOJRUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMPZAAJFLNAMAC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(I)C=C1 FMPZAAJFLNAMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLNHRXHEJJPOP-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-n-(4-iodophenyl)acetamide Chemical compound CN(C)CC(=O)NC1=CC=C(I)C=C1 XNLNHRXHEJJPOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEAXKOXTWYWTAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(CCCOCCCCCCBr)C=C1 ZEAXKOXTWYWTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXLDMGUELRTYGV-UHFFFAOYSA-N 2-[n-(2-hydroxyethyl)-4-iodoanilino]ethanol Chemical compound OCCN(CCO)C1=CC=C(I)C=C1 DXLDMGUELRTYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYDFKIKPNVVXQU-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-iodophenyl)methyl]morpholine Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1CN1CCOCC1 IYDFKIKPNVVXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- RDZJMXFOAJDXFD-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n,n-bis(2-phenylmethoxyethyl)aniline Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1N(CCOCC=1C=CC=CC=1)CCOCC1=CC=CC=C1 RDZJMXFOAJDXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPTKPSCMQWCYSN-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 ZPTKPSCMQWCYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRNBLQCAFWFFPM-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 XRNBLQCAFWFFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical class COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UTKBLLDLHPDWDU-TYYBGVCCSA-N acetic acid;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O UTKBLLDLHPDWDU-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- ZAYITQDIKSBHDD-UHFFFAOYSA-N benzene methane Chemical compound C.C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1 ZAYITQDIKSBHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940015607 hydro 40 Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- USJUUYYGHABIBU-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(N)(=O)=O USJUUYYGHABIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940057952 methanol Drugs 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDRGCSHYAFCRGM-UHFFFAOYSA-N n-(4-iodophenyl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=CC=C(I)C=C1 FDRGCSHYAFCRGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SREMDYGUGILBIV-UHFFFAOYSA-N n-(4-iodophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(I)C=C1 SREMDYGUGILBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/45—Monoamines
- C07C211/46—Aniline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DESCRIPTION
La présente invention concerne des dérivés de dichloroaniline ayant une action stimulante au niveau des récepteurs p2-adrénergi-ques, des procédés pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant.
Les dérivés de dihalogénoaniline ont été précédemment décrits comme bronchodilatateurs ayant une activité stimulante au niveau des récepteurs ß-adrenergiques.
Ainsi, le brevet britannique N° 1178191 décrit des composés de structure générale
Hal^.—. R2
*=j=. R1 R3 Hai dans laquelle les substituants Hai représentent des atomes de brome ou de chlore; R1 représente un hydrogène ou un hydroxyle; R2 et R3 représentent chacun un hydrogène ou un groupe alkyle en CM, et R4 et R5 représentent chacun un hydrogène, un groupe alkyle ,en Cw, alcynyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, dialkylaminoalkyle, cy-cloalkyle, phényle, benzyle ou adamantyle, ou NR4R5 forme un noyau hétérocyclique éventuellement substitué par des groupes alkyle en C,_3.
On a maintenant découvert un nouveau groupe de dérivés de dichloroaniline, dont la structure diffère de ceux décrits dans le brevet britannique N° 1178 191 et qui ont un profil d'activité souhaitable et utile.
Ainsi, la présente invention a pour objet des composés de formule générale (I)
H2N—f —^HCH2NH(|xCH2QCH2YAr (I)
OH R2
/
Cl dans laquelle
X représente une liaison, une chaîne alkylène en Cw, alcénylène en C2.6 ou alcynylène en C2.6 et
Y représente une liaison, ou une chaîne alkylène en C,.4, alcénylène en C2_4 ou alcynylène en C2_4, à condition que le total de la somme des atomes de carbone dans X et Y ne dépasse pas 8;
Ar représente un groupe phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes nitro, — (CH2)qR [dans lequel R est un groupe alcoxy en Ci.3, —NR3R4 (dans lequel R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cm, ou — NR3R4 forme un groupe amino hétérocyclique saturé qui possède 5-7 chaînons et contient éventuellement, dans le cycle, un ou plusieurs atomes choisis parmi — O—, —S— ou un groupe —NH— ou — N(CH3)—), —NR5COR6 (dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CM et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CM, alcoxy en CM ou —NR3R4, et q représente un nombre entier de 1 à 3], — (CH2)rR7 [dans lequel R7 représente un groupe — NR5S02R8 (dans lequel R8 représente un groupe alkyle en CM, phényle ou — NR3R4), —NR5COCH2N(R5)2 (dans lequel chacun des groupes R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CM), —COR9 (dans lequel R9 représente un groupe hydroxy, alcoxy en CM ou NR3R4), —SR10 (dans lequel R10 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C,4 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en CM ou NR3R4), —SOR10, —S02R10, —CN ou —NRUR12 (dans lequel R11 et R12 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CM dont l'un au moins est un groupe alkyle en C2j) substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en Cm ou NR3R4), et r représente un nombre entier de 0 à 3],
—0(CH2)qC0R9 (dans lequel q et R9 sont tels que définis ci-dessus), ou — 0(CH2)tR13 [dans lequel R13 représente un groupe hydroxy, NR3R4, NR1:1R12 ou alcoxy en CM éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en CM ou NR3R4, et t est un nombre entier égal à 2 ou 3],
R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^, à condition que la somme totale des atomes de carbone dans R1 et R2 ne dépasse pas 4,
et leurs sels et solvats (par exemple hydrates) physiologiquement acceptables.
On notera que les composés de formule générale (I) possèdent un ou deux atomes de carbone asymétriques, à savoir l'atome de carbone du groupe
-CH-
I
OH
et, lorsque R1 et R2 sont des groupes différents, l'atome de carbone auquel ils sont fixés.
Les composés selon l'invention comprennent ainsi tous les énan-tiomères, les diastéréo-isomères et leurs mélanges, notamment les ra-cêmates. On préfère les composés dans lesquels l'atome de carbone du groupe
-CH-
I
OH
est dans la configuration R.
Dans la définition de la formule générale (I), le terme alcénylène comprend à la fois les structures eis et trans.
Selon un de ses aspects, l'invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, X, Y et Ar sont définis pour la formule (I) et R7 représente un groupe —NR5S02R8, —COR9, —SR10, -SOR10, -S02R10, — CN ou -NR»R12.
Dans la formule générale (I), la chaîne X peut être, par exemple, une liaison, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, ~(CH2)5-, —(CH2)fi —, — CH2C=C—, -(CH2)2CH=CH-, -(CH2)2C=C-, -CH=CHCH2-, -CH = CH-(CH2)2- ou —CH2C = CCH2 —. La chaîne Y peut être, par exemple, une liaison,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
669787
4
—CH2—, — (CH2)2 —, — (CH2)3—, — (CH2)4 —, —CH = CH —, -C=C-, -CH2CH=CH- OU -CH2C=C-.
De préférence, le nombre total d'atomes de carbone dans les chaînes X et Y est de 4 à 8 inclus. Les composés dans lesquels le total de la somme des atomes de carbone dans les chaînes X et Y est de 4, 5, 6 et 7 sont particulièrement préférés.
Un groupe préféré de composés de formule (I) est celui dans lequel X représente une chaîne alkylène en Q.g et Y représente une chaîne alkylène en CM. Des composés particuliers de ce type sont ceux dans lesquels X représente —(CH2)3 — ou —(CH2)4— et Y est —CH2—, —(CH2)2— ou — (CH2)3 —.
Dans les composés de formule (I), R1 et R2 peuvent être chacun, par exemple, des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, sauf que, si l'un des deux groupes R1 et R2 est un groupe propyle ou isopropyle, l'autre est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Ainsi R1 peut être, par exemple, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou propyle. R2 peut être, par exemple, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. R1 et R2 sont chacun de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
Un groupe de composés préféré est constitué par les composés dans lesquels R1 et R2 sont tous deux des atomes d'hydrogène, ou R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe alkyle en Q.3, en particulier un groupe méthyle.
Lorsque —NR3R4, dans les composés de formule (I), représente un groupe amino hétérocyclique saturé, celui-ci peut avoir 5, 6 ou 7 chaînons et contient éventuellement, dans le cycle, un hétéroatome choisi parmi — O—, —S—, ou un groupe — NH— ou — N(CH3)—. Des exemples de ces groupes — NR3R4 sont les groupes pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylène-imino, pipérazino, N-méthylpipérazino, morpholino, homomorpholino outhiamorpholino.
Ar peut être, par exemple, un groupe phényle substitué par un groupe — (CH2)qR [dans lequel R représente un groupe alcoxy en Cj_3 par exemple méthoxy, dialkyl(en CM)amino par exemple dimé-thylamino, morpholino, pipéridino, pipérazino, N-méthylpipéra-zino, —NHCOR6 (dans lequel R6 est un groupe alkyle en CM par exemple méthyle), et q est égal à 1 ou 2], — (CH2)rR7 [dans lequel R7 représente —NR5S02R8 (dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R8 représente un groupe alkyle en CM par exemple méthyle), —NHCOCH2N(R5)2 (dans lequel les deux groupes R5 représentent un groupe alkyle en CM, par exemple méthyle), —COR9 (dans lequel R9 représente un groupe alcoxy en C[_4 par exemple éthoxy, amino, dialkyl(en CM)amino, par exemple diméthylamino, morpholino, pipéridino, pipérazino ou N-méthylpipérazino), —NR"R12 (dans lequel un des groupes R11 et R12 ou les deux représentent un groupe alkyle en C2a, par exemple un groupe éthyle substitué par un groupe hydroxy, ou un groupe dialkyl(en Cw)amino, par exemple diméthylamino, et l'autre représente un atome d'hydrogène), et r est nul ou égal à 1], — OCH2COR9 (dans lequel R9 est un groupe dialkyl(en CM)amino, par exemple diméthylamino), ou — 0(CH2)2R13 (dans lequel R13 est un groupe dial-kyl(en CM)amino, par exemple diméthylamino).
Un groupe de composés préféré selon l'invention est constitué par les composés de formule (la)
Cl
\
H2N—j'—^HCH2NHCH2XCH20CH2YAr (la) • OH
/
Cl dans laquelle X représente une chaîne alkylène en C3_4 et Y représente une chaîne alkylène en Cw, à condition que le nombre total des atomes de carbone dans X et Y soit égal à 5 ou 6; et Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe choisi parmi les groupes alcoxy(en CM)méthyle (par exemple méthoxyméthyle), mor-pholinométhyle, dialkyl(en CM)aminoalkyl(en C,.2) (par exemple di-méthylaminoêthyle), — CH2NHCOR6 (dans lequel R6 est un groupe alkyle en CM, par exemple méthyle), —NRsS02R8 (dans lequel Rs est un hydrogène ou un groupe méthyle et Rs est un groupe alkyle en CM, par exemple méthyle), — NHCOCH2N(Rs)2 (dans lequel les deux groupes R5 représentent un groupe alkyle en C14, par exemple méthyle), —COR9 (dans lequel R9 est un groupe hydroxy, alcoxy en 5 Cm, par exemple éthoxy, amino, dialkyl(en CM)amino, par exemple diméthylamino, ou morpholino), — CH2COR9 (dans lequel R9 est un groupe amino ou dialkyl(en CM)amino, par exemple diméthylamino), —NRnR12 (dans lequel R11 et R12 représentent tous deux un groupe hydroxyalkyle en C2j), par exemple hydroxyéthyle), dial-îo kyl(en CM)aminoéthylamino (par exemple diméthylaminoéthyl-amino), — OCH2COR9 (dans lequel R9 est un groupe dialkyl(en Clamino, par exemple diméthylamino) ou — 0(CH2)2R13 (dans lequel R13 est un groupe dialkyl(en CM)amino, par exemple diméthylamino); et leurs sels et solvats physiologiquement acceptables. 15 Les composés de formule (la) particulièrement préférés sont ceux dans lesquels X et Y sont définis pour la formule (la); et Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe choisi parmi — CH2NHCOR6 (dans lequel R6 est un groupe méthyle), —NHS02R8 (dans lequel R8 est un méthyle), —COR9 (dans lequel 20 R9 est un groupe hydroxy, éthoxy, amino ou morpholino), ou —CH2COR9 (dans lequel R9 est un groupe amino ou diméthylamino), et leurs sels et solvats physiologiquement acceptables. Les composés de l'invention particulièrement importants sont:
25 le4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]ami-no]hexyl]propyl]benzamide ;
le 4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]ami-no]hexyl]oxy]propyl]benzoate d'éthyle ;
le N-[[3-[3-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]ami-J0 no]hexyl]oxy]propyl]phényl]méthyl]acétamide;
le4-[4-[5-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]ami-no]pentyloxy]butyl]-N,N-diméthylbenzène-acétamide;
l'acide 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy-éthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoïque;
la4-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]-amino]hexyl]oxy]propyl]benzoyl]morpholine;
leN-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]-amino]hexyl]oxy]éthyl]méthane-sulfonamide;
le [4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]ami-40 no]hexyl]propyl]benzène-acétamide ;
et leurs sels et solvats physiologiquement acceptables.
Les sels physiologiquement acceptables convenables des composés de formule générale (I) comprennent les sels d'addition avec des acides dérivés d'acides minéraux et organiques, comme les chlorhy-45 drates, les bromhydrates, les sulfates, les phosphates, les maléates, les tartrates, les citrates, les benzoates, les 4-méthoxybenzoates, les 2- ou les 4-hydroxybenzoates, les 4-chlorobenzoates, les p-toluène-sulfonates, les méthane-sulfonates, les sulfamates, les ascorbates, les salicylates, les acétates, les fumarates, les succinates, les lactates, les 50 glutarates, les gluconates, les tricarballylates, les hydroxynaphtalè-ne-carboxylates, par exemple le 1-hydroxy- ou le 3-hydroxy-2-naph-talène-carboxylate, ou les oléates. Les composés peuvent aussi former des sels avec des bases convenables. Des exemples de ces sels sont les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium et de potas-55 sium) et de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium ou de magnésium).
Les composés selon l'invention ont une action stimulante au niveau des récepteurs p2-adrénergiques, qui présente en outre une caractéristique particulièrement avantageuse. L'action stimulante a 6o été démontrée dans les trachées isolées des cobayes, où on a montré que les composés provoquent la relaxation des contractions induites par PGF-2a. Les composés selon l'invention ont présenté une durée d'action, dans cet essai, particulièrement longue.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le trai-65 tement de maladies associées à l'obstruction réversible des voies respiratoires comme l'asthme et la bronchite chronique.
Les composés selon l'invention sont également indiqués comme étant utiles pour le traitement des maladies de peau inflammatoires
5
669 787
et allergiques, des insuffisances cardiaques congestives, de la dépression, du travail d'accouchement prématuré, du glaucome, et dans le traitement des pathologies dans lesquelles on a avantage à abaisser l'acidité gastrique, en particulier dans l'ulcération gastrique et pepti-que.
Un autre objet de l'invention concerne donc les composés de formule (I) et leurs sels et solvats physiologiquement acceptables à utiliser dans le traitement ou dans la prophylaxie des maladies associées à l'obstruction réversible des voies respiratoires chez l'homme ou chez l'animal.
Les composés selon l'invention peuvent être formulés pour l'ad-ministation de toute manière convenable. Le cadre de l'invention comprend donc des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels ou solvats physiologiquement acceptables formulées pour être utilisées en médecine humaine et vétérinaire. Ces compositions peuvent être présentées pour être utilisées avec des véhicules ou des excipients physiologiquement acceptables, éventuellement avec des agents médicamenteux supplémentaires.
Les composés peuvent être formulés sous une forme convenable pour l'administration par inhalation ou insufflation, ou pour l'administration orale, buccale, parentérale, topique (y compris nasale) ou rectale. On préfère l'administration par inhalation ou par insufflation.
Pour l'administration par inhalation, les composés selon l'invention sont avantageusement dispensés sous la forme d'une présentation en pulvérisation en aérosol à partir d'emballages pressurisés, utilisant un pulseur convenable, comme le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluorométhane, le dioxyde de carbone ou un autre gaz convenable, ou à partir d'un nébuliseur. Dans le cas d'un aérosol pressurisé, on peut déterminer la dose unitaire en prévoyant une soupape destinée à dispenser une quantité dosée.
En variante, pour une administration par inhalation ou par insufflation, les composés selon l'invention peuvent prendre la forme d'une composition en poudre sèche, par exemple d'un mélange en poudre du composé et d'une base en poudre convenable comme le lactose ou l'amidon. La composition en poudre peut être présentée sous forme de dose unitaire, par exemple dans des capsules ou des cartouches, de gélatine par exemple, ou sous plaquettes thermoformées d'où la poudre peut être administrée à l'aide d'un inhalateur ou d'un insufflateur.
Pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de poudre, de solutions, de sirops ou de suspensions préparés par des procédés classiques avec des excipients convenables.
Pour l'administration buccale, la composition peut prendre la forme de comprimés, de gouttes ou de pastilles formulés d'une manière classique.
Les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'administration parentérale par injection d'un embol ou perfusion continue. Les formulations pour injection peuvent être, sous forme de dose unitaire, présentées en ampoules, ou dans des récipients multi-doses avec addition d'un conservateur. Les compositions peuvent prendre des formes telles que suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation comme des agents de mise en suspension, stabilisants et/ou dispersants. En variante, la substance active peut se trouver sous la forme d'une poudre à reconstituer avant l'emploi avec un véhicule convenable, par exemple de l'eau stérile apyrogène.
Pour l'administration topique, la composition pharmaceutique peut prendre la forme de pommades, de lotions ou de crèmes formulées de manière classique, avec par exemple une base aqueuse ou huileuse, généralement avec addition d'agents épaississants convenables et/ou de solvants convenables. Pour l'application nasale, la composition peut prendre la forme d'une pulvérisation, formulée par exemple en solution ou en suspension aqueuse ou en aérosol à l'aide d'un pulseur convenable.
Les composés de l'invention peuvent aussi être formulés en compositions rectales comme des suppositoires ou des lavements à garder, contenant par exemple des bases pour suppositoires classiques comme du beurre de cacao ou un autre glycéride.
Lorsqu'on décrit ci-dessus des compositions pharmaceutiques pour administration orale, buccale, rectale ou topique, on peut les présenter d'une manière classique associée à des formes à libération lente.
Une posologie quotidienne proposée du composé actif pour le traitement de l'homme est de 0,005 à 100 mg, pouvant être administrée avantageusement en une ou deux prises. La posologie précise employée dépendra bien entendu de l'âge et de l'état du patient et du mode d'administration. Ainsi, une posologie convenant à l'administration par inhalation est de 0,005 à 20 mg, à l'administration orale de 0,02 à 100 mg, et à une administration parentérale de 0,01 à 2 mg pour l'administration par injection d'un embol et de 0,01 à 25 mg pour l'administration par perfusion.
Les composés selon l'invention peuvent être préparés par un certain nombre de procédés, tels que décrits dans la suite. Dans la description qui suit des procédés de préparation des composés de formule (I) et des intermédiaires pouvant être utilisés dans leur préparation, X, Y, Ar, R1 et R2 sont tels que définis pour la formule générale (I), sauf indication contraire. De plus, tout substituant dans le groupe Ar peut être un substituant précurseur que l'on peut transformer pour obtenir le substituant requis par des procédés classiques.
On notera que certaines des réactions décrites ci-dessous sont capables d'affecter d'autres groupes dans le produit de départ, groupes que l'on souhaite avoir dans le produit final; cela s'applique notamment aux procédés de réduction décrits, particulièrement lorsqu'on utilise de l'hydrogène et un catalyseur et lorsqu'une liaison éthylène ou acétylène est nécessaire dans le composé de l'invention. Il faut donc faire attention, selon les pratiques classiques, ou d'utiliser des réactifs qui n'affecteront pas ces groupes, ou d'effectuer la réaction au sein d'une séquence qui évite leur emploi lorsque ces groupes sont présents dans le produit de départ.
Dans la préparation tant des intermédiaires que des produits finals, l'étape finale de la réaction peut être l'élimination d'un groupe protecteur. On peut utiliser des groupes protecteurs classiques, tels que ceux décrits, par exemple, dans «Protective Groups in Organic Chemistry», Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973). Ainsi, on peut par exemple protéger les groupes hydroxyle par des groupes arylalkyle comme un groupe benzyle, diphénylméthyle ou triphényl-méthyle, ou sous forme de dérivés tétrahydropyrannyle.
Les groupes protecteurs de fonction amino convenables comprennent des groupes arylalkyle comme un groupe benzyle, a-méthylbenzyle, diphénylméthyle ou triphénylméthyle, et des groupes acyle comme un groupe acétyle, trichloroacétyle ou trifluoroacétyle.
On peut utiliser des procédés de déprotection classique. Ainsi peut-on, par exemple, éliminer des groupes arylalkyle par hydrogé-nolyse en présence d'un catalyseur métallique (par exemple du palladium sur charbon). On peut éliminer des groupes tétrahydropyrannyle par hydrolyse dans des conditions acides. On peut éliminer des groupes acyle par hydrolyse avec un acide, comme un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, ou une base comme l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de potassium, ou on peut éliminer un groupe comme le trichloroacétyle par réduction avec, par exemple, du zinc et de l'acide acétique.
Dans un procédé général (1), on peut préparer un composé de formule générale (I) par alkylation. On peut utiliser des procédés d'alkylätion classiques.
Ainsi, par exemple, dans un procédé (a) peut-on préparer un composé de formule générale (I), dans lequel R1 est un atome d'hydrogène, par alkylation d'une amine de formule générale (II)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
669787
6
Cl
\
HjN—. .—(j)HCH2NRll,R15 (II)
0H
Cl
(dans laquelle R14 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R15 est un atome d'hydrogène), suivie de l'élimination de tout groupe protecteur présent.
L'alkylation (a) peut s'effectuer au moyen d'un agent d'alkyla-tion de formule générale (III) :
LCHXCH2OCH2YAr (III)
I
R2
(dans laquelle L est un groupe partant, par exemple un atome d'halogène comme un chlore, un brome ou un iode, ou un groupe hydro-carbylsulfonyloxy comme un groupe méthane-sulfonyloxy ou p-toluène-sulfonyloxy).
L'alkylation s'effectue de préférence en présence d'un épurateur d'acide convenable, par exemple des bases minérales comme le carbonate de sodium ou de potassium, des bases organiques comme la triéthylamine, la diisopropyléthylamine ou la pyridine, ou des oxydes d'alkylène comme l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propy-lène. La réaction s'effectue de préférence dans un solvant comme l'acétonitrile ou un éther comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, une cétone, par exemple la butanone ou la mêthylisobu-tylcétone, un amide substitué, par exemple le diméthylformamide, ou un hydrocarbure chloré, par exemple le chloroforme, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Selon un autre exemple (b) d'un procédé d'alkylation, on peut préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, par alkylation d'une amine de formule générale (II), telle que définie ci-dessus, sauf que R15 est un atome d'hydrogène ou un groupe pouvant être transformé en un atome d'hydrogène dans les conditions réactionnelles, avec un composé de formule générale (IV) :
R2COXCH2OCH2YAr (IV)
en présence d'un agent réducteur, suivie si nécessaire de l'élimination de tout groupe protecteur.
Des exemples de groupes R15 transformables en atome d'hydrogène sont des groupes arylméthyle tels que benzyle, a-méthylbenzyle et benzhydryle.
Parmi les agents réducteurs convenables figurent l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le platine, l'oxyde de platine, le palladium, l'oxyde de palladium, le nickel de Raney ou le rhodium, sur un support comme le charbon, avec l'utilisation d'un alcool, par exemple l'éthanol ou le méthanol ou d'un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, ou d'un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, ou d'eau, comme solvant de la réaction, ou d'un mélange de solvants, par exemple un mélange de deux ou plus de ceux décrits immédiatement ci-dessus, à une température et sous une pression normales ou élevées, par exemple de 20 à 100° C et de 1 à 10 atmosphères.
En variante, lorsque l'un, ou les deux, de R14 et de Rls sont des atomes d'hydrogène, l'agent réducteur peut être un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou l'aluminohydrure de lithium. Les solvants convenant à la réaction avec ces agents réducteurs dépendront de l'hydrure particulier utilisé, mais comprendront les alcools comme le méthanol ou l'éthanol, ou les éthers comme l'éther de diéthyle ou le t-butylméthyléther, ou le tétrahydrofuranne.
Lorsqu'on utilise un composé de formule (II), dans laquelle R14 et R15 sont chacun des atomes d'hydrogène, on peut former l'imine intermédiaire de formule (V):
Cl \
« •
// w
H2N—. —lj:HCH2N=lj:XCH20CH2YAr (V)
s . OH R2
Cl
La réduction de l'imine dans les conditions décrites ci-dessus suivie, si nécessaire, de l'élimination de tout groupe protecteur, io donne un composé de formule générale (I).
Lorsqu'on souhaite utiliser un intermédiaire protégé de formule générale (II), il est particulièrement commode d'utiliser de l'hydrogène et un catalyseur, comme il est décrit ci-dessus, avec un groupe protecteur R14 qui soit capable d'être transformé en atome d'hydro-15 gène dans ces conditions réductrices, et d'éviter ainsi la nécessité d'une étape de déprotection séparée. Les groupes protecteurs convenables de ce type comprennent des groupes arylméthyle comme les groupes benzyle, benzhydryle et a-méthylbenzyle.
Dans un autre procédé général (2), on peut préparer un composé 20 de formule générale (I) par réduction. Ainsi, par exemple, peut-on préparer un composé de formule générale (I) par réduction d'un intermédiaire de formule générale (VI):
Cl \
25 //* \
X*1-— .—Xl-X2-X3-CH20CH2Y-Ar (VI)
• 1. 1 •
/
Cl
30 dans laquelle l'un au moins des groupes X4, X1, X2, X3 et Y représente un groupe réductible et/ou Ar contient un groupe réductible et le ou les autres prennent la signification appropriée de la manière suivante:X4est -NH2,X1 est -CH(OH)-,X2est —CH2NR14— (où R14 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur), X3 est 35 — CR1R2X, et Ar et Y sont tels que définis dans la formule (I),
suivie si nécessaire de l'élimination de tout groupe protecteur.
Les groupes réductibles convenables comprennent ceux dans lesquels X4 est — N02, X1 est un groupe > C=0, X2 est un groupe — CH2NY' — (où Y' représente un groupe transformable en hydro-40 gène par hydrogénation catalytique, par exemple un groupe arylméthyle comme un groupe benzyle, benzhydryle ou —méthylbenzyle), ou un groupe imine (—CH=N—) ou un groupe — CONH—, X3 est un groupe — COX— ou un groupe CR1R2X (où X est un groupe alcénylène en Q.6 ou alcynylène en C2.6), ou —X2 —X3 — est un 45 groupe — CH2N=CR2X—, Y est un groupe alcénylène ou alcynylène en CM) et Ar est un groupe phényle substitué par un groupe contenant une liaison amide comme —(CH2)q_! CONR3R4 ou —NHCOR17 (où — NHCOR17 est réductible en groupe NHR12).
La réduction peut s'effectuer au moyen d'agents réducteurs 50 avantageusement employés pour la réduction des cétones, imines, amides, aminés protégées, alcènes, alcynes et groupes nitro. Ainsi, par exemple, lorsque X4, dans la formule générale (VI), représente un groupe nitro, on peut le réduire en un groupe amino en utilisant l'hydrogène en présence d'un catalyseur, tel que décrit précédem-55 ment pour la partie (b) du procédé (1).
Lorsque X1, dans la formule générale (VI), représente un groupe > C=0, on peut le réduire en un groupe — CH(OH) — en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, tel que décrit précédemment pour la partie (b) du procédé (1). En variante, l'agent réduc-60 teur peut être, par exemple, un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique comme l'aluminohydrure de lithium, le bis(2-méthoxyéthoxy)aluminohydrure de sodium, le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium. La réaction peut s'effectuer dans un solvant, selon les cas un alcool, par exemple le méthanol ou 65 l'éthanol, ou un éther comme le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane.
Lorsque X2, dans la formule générale (VI), représente un groupe —CH2NY' ou le groupe — CH=N, ou que — X2—X3— représente
7
669787
un groupe — CH2N=CR2X—, on peut le réduire en un groupe —CH2NH— ou — CH2NHCHR2X— en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que décrit précédemment pour la partie (b) du procédé (1). En variante, lorsque X2 ou -X2-X3- est le groupe -CH=N- ou -CH2N=CR2X, on peut le réduire en un greoupe — CH2NH— ou — CH2NHCHR2X— en utilisant un agent réducteur et les conditions décrites immédiatement ci-dessus pour la réduction de X1 lorsqu'il représente un groupe >C=0.
Lorsque X2 ou X3, dans la formule générale (VI), représente un groupe — CONH— ou — COX—, ou que Ar est un groupe phényle substitué par un groupe contenant une liaison amide, comme —(CH2)q_,CONR3R4 ou -NHCOR17 (où R17 est tel que défini précédemment), on peut le réduire en un groupe — CH2NH— ou —CH2X—, ou en un groupe phényle substitué par le groupe —(CH2)qNR3R4 ou — NHR12, respectivement, en utilisant un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique complexe, comme Paluminohydrure de lithium ou le bis-(2-méthoxyéthoxy)-aluminohydrure de sodium, dans un solvant comme un éther, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique.
Lorsque X3 représente un groupe CR1R2X, dans lequel X est un groupe alcénylène en C2.6 ou alcynylène en C2.6, ou que Y représente un groupe alcénylène en CM ou alcynylène en C2.4, on peut le réduire en un groupe alkylène en C2.6 ou en un groupe alkylène en C2_4, respectivement, en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que décrit précédemment pour la partie (b) du procédé (1). En variante, lorsque X est un groupe alcynylène en C2_6 ou que Y est un groupe alcynylène en C2J), on peut le réduire en un groupe alcénylène en C2-6 ou alcénylène en Ç^, respectivement, en utilisant par exemple de l'hydrogène et un catalyseur de palladium empoisonné au plomb sur carbonate de calcium, dans un solvant comme la Pyridine, ou de l'aluminohydrure de lithium dans un solvant comme l'éther diéthylique, à une température faible, par exemple 0° C.
Dans un autre procédé général (3), on peut préparer un composé de formule générale (I) par déprotection d'un intermédiaire protégé de formule (VII)
Cl
X Ri-
fi ^ \—(^HCHjNR ll,(j:XCH20CH2YAr (VII)
OH R2
/
Cl dans laquelle R14 et R16 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, et/ou tout substituant hydroxy et/ou amino du groupe Ar est protégé, à condition qu'au moins l'un des groupes R14 et/ou R16 représente un groupe protecteur et/ou que Ar contienne un groupe protecteur.
Les groupes protecteurs convenables et leurs procédés d'élimination sont tels que décrits précédemment. Ainsi, par exemple, R14 peut-il représenter un groupe arylalkyle, par exemple un groupe benzyle, que l'on peut éliminer par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur métallique (par exemple le palladium sur charbon), et/ou R16 peut représenter un groupe acyle que l'on peut éliminer par ébullition avec un acide minéral dilué (par exemple l'acide chlorhy-drique).
On peut aussi préparer les composés de formule (I) par un procédé de formule générale (I) en un autre.
Ainsi, par exemple, peut-on préparer un composé de formule (I), dans laquelle Ar représente un groupe phényle substitué par le groupe —(CH2)rCOR9, où R9 est un groupe hydroxy, par hydrolyse du composé de formule (I) correspondant dans lequel R9 représente un groupe alcoxy en CM. L'hydrolyse peut être, par exemple, réalisée dans des conditions basiques en utilisant, par exemple, l'hy-droxyde de sodium.
Dans les procédés généraux décrits ci-dessus, le composé de formule (I) obtenu peut être sous forme d'un sel, avantageusement sous forme d'un sel physiologiquement acceptable. Si on le souhaite,
ces sels peuvent être transformés en les acides libres correspondants, au moyen de procédés classiques.
On peut préparer les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) en faisant réagir un composé de formule générale (I) avec un acide ou une base appropriée en présence d'un solvant convenable comme l'acétonitrile, l'acétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, ou d'un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'iso-propanol.
Les sels physiologiquement acceptables peuvent aussi être préparés à partir d'autres sels, notamment d'autres sels physiologiquement acceptables, des composés de formule générale (I), en utilisant des procédés classiques.
Lorsqu'un énantiomère spécifique d'un composé de formule générale (I) est exigé, on peut l'obtenir par résolution d'un racémate correspondant d'un composé de formule générale (I) en utilisant des procédés classiques.
Ainsi, dans un exemple, on peut utiliser un acide optiquement actif approprié pour former des sels avec le racémate d'un composé de formule générale (I). Le mélange résultant de sels isomères peut être séparé, par exemple par cristallisation fractionnée, en les sels diastéréo-isomères, d'où l'on peut isoler l'énantiomère exigé d'un composé de formule générale (I) en le transformant en la base libre exigée.
En variante, on peut synthétiser des énantiomères d'un composé de formule générale (I) à partir des intermédiaires optiquement actifs appropriés en utilisant tout procédé décrit dans la présente invention.
On peut obtenir des diastéréo-isomères spécifiques d'un composé de formule (I) par des procédés classiques, par exemple par synthèse d'un produit de départ asymétrique approprié, en utilisant tout procédé décrit dans la présente invention, ou par transformation d'un mélange d'isomères d'un composé de formule générale (I) en dérivés diastéréo-isomères appropriés, par exemple des sels que l'on peut séparer par des procédés classiques, par exemple par cristallisation fractionnée.
On peut préparer les composés intermédiaires de formule générale (VI) utilisables dans le procédé général (2) par un certain nombre de procédés, analogues à ceux décrits dans le brevet GB N° 2165542A.
Ainsi, par exemple, peut-on préparer des intermédiaires de formule générale (VI), dans laquelle X1 est un groupe > C=0, à partir d'une halogénocétone de formule (VIII):
Cl
\
H2N—/ \—COCH 2Hal (VIII)
• I . 3*
/
Cl en faisant réagir une amine de formule générale (IX)
R1
I
Y'NHCXCH2OCH2YAr (IX)
I
R2
(dans laquelle Y' est un hydrogène ou un groupe transformable en hydrogène par hydrogénation catalytique). La réaction peut s'effectuer dans un solvant froid ou chaud, par exemple le tétrahydrofuranne, le t-butylméthyléther, le dioxanne, le chloroforme, le dimé-thylformamide, l'acétonitrile, ou une cétone comme la butanone ou la méthylisobutylcétone, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, de préférence en présence d'une base comme la diisopropyléthyl-amine, le carbonate de sodium ou un autre épurateur d'acide comme l'oxyde de propylène.
On peut réduire les intermédiaires de formule générale (VI), dans laquelle X1 est un groupe > C=0, en l'intermédiaire correspondant
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
669 787
dans lequel X1 est un groupe — CH(OH)— en utilisant par exemple un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium, dans un solvant, par exemple l'éthanol.
Les intermédiaires de formules (II), (III), (IV), (VIII) et (IX) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux décrits pour la préparation des composés connus.
Les procédés convenant à la préparation des intermédiaires de formules (111), (IV) et (IX) sont décrits dans les brevets GB-A-2140800, GB-A-2159151, GB-A-2165542 et dans les exemples contenus dans la suite.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Les températures sont en ° C. Le terme «séché ou déshydraté» désigne le séchage ou la déshydratation au moyen de sulfate de magnésium ou de sulfate de sodium, sauf indication contraire. La Chromatographie sur couche mince (C.C.M.) est réalisé sur Si02 et la Chromatographie éclair sur colonne (CEC) est réalisée sur de la silice (Merck 9385) en utilisant, sauf indication contraire, l'un des systèmes de solvants suivants: A) toluène/éthanol/ammoniaque 0,88; B) toluène/éthanol/triéthyl-amine; Q acétate d'éthyle/hexane/triéthylamine; D) acétate d'éthy-le/méthanol/triéthylamine; E) cyclohexane/acétate d'éthyle/triéthyl-amine. On utilise les abréviations suivantes: THF: tétrahydrofuranne; DMF: diméthylformamide; BTPC: chlorure de bis(triphényl-phosphine)palladium (II); DEA: N,N-diisopropyléthylamine.
Intermédiaire 1: il s'agit de la l-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-bromoéthanone.
Intermédiaire 2
Chlorhydrate de (Z)-N-[4-[3-[[6-[(phénylméthyl)amino]hexyl]-oxyJ-1-propénylJphényl]méthane-suifonamide
On ajoute 2,0 g de (Z)-N-[4-[3-[(6-bromohexyl]oxy]-l-propényl]-phényljméthane-sulfonamide à 6 ml de benzylamine à 125°, sous azote. On agite le mélange réactionnel à 125° pendant 3 h, on le refroidit à la température ambiante et on l'ajoute à 50 ml d'acide chlorhydrique 2N et à 20 ml d'eau. On recueille par filtration le solide blanc résultant, on le lave tour à tour avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et de l'éther, puis on le sèche sous vide à 50°, ce qui donne 1,0 g du composé du titre sous forme d'une poudre blanche de point de fusion 133-134°.
Intermédiaire 3
(Z) -N-[4-[ 3-[[6- [[2- (4-amino-3,5-dichlorophényl) -2-hydroxy-éthyl] (phénylméthyl) amino Jhexyl]oxy]-l-propényl]phényl]méthane-Sulfonamide
On agite pendant une nuit à la température ambiante une suspension de 520 mg d'intermédiaire 1, de 850 mg d'intermédiaire 2 et de 500 mg de DEA dans 25 ml de THF. Après filtration, on concentre le filtrat en une huile que l'on dissout dans 20 ml de méthanol refroidi dans un bain de glace et que l'on traite avec 250 mg de borohydrure de sodium. On agite la solution jaune pâle pendant une nuit à la température ambiante, on évapore le méthanol et on partage le résidu entre 25 ml d'eau et 25 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure, on la déshydrate et on la concentre en une huile rouge que l'on purifie par CEC en éluant à l'aide du système E (75/25/1), ce qui donne 540 mg du composé du titre sous forme d'une huile incolore, C.C.M. (système E 75/25/1) Rf 0,09.
Intermédiaire 4
Chlorhydrate de 4-iodo-N,N-diméthylbenzène-éthanamine
On partage 0,65 g de chlorhydrate de 4-bromo-N,N-diméthyl-benzène-éthanamine entre 10 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de solution à 8% de bicarbonate de sodium. On extrait la couche aqueuse avec 10 ml d'acétate d'éthyle et on déshydrate et on concentre les extraits organiques réunis pour obtenir 0,57 g de base libre. On ajoute 1,72 ml de solution 1,6M de n-butyl-lithium dans l'hexane à une solution de 0,57 g de la base libre dans 10 ml de THF à — 78° C et on agite le mélange sous azote pendant 30 min. On ajoute goutte à
goutte une solution de 0,63 g d'iode dans 10 ml de THF et, au bout de 10 min, on stoppe la réaction en ajoutant 10 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On évapore le THF et on extrait le résidu aqueux avec 2 x 15 ml d'acétate d'éthyle. On lave les ex-5 traits organiques avec 15 ml d'une solution à 10% de thiosulfate de sodium et 15 ml de saumure, on les déshydrate et on les concentre, ce qui donne une huile brune. On traite l'huile dans 10 ml d'éther et 2 ml de dichlorométhane avec du chlorure d'hydrogène éthéré et on recueille le précipité obtenu par filtration, on le sèche, ce qui donne io 0,54 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc.
Analyse pour C10H14IN,HC1:
Calculé: C 38,55 H 4,85 N4,5 Cl 11,38 1 40,73% Trouvé: C 38,77 H 4,87 N4,39 Cl 11,36 140,67% 15 Intermédiaires
N-(4-Iodophényl)-N-mëthylméthane-sulfonamide
On agite vigoureusement pendant 2 h un mélange de 4,3 g de N-(4-iodophényl)méthane-sulfonamide, de 25 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 50%, de 5 ml d'iodométhane, de 10 ml de dichlo-20 rométhane et de 0,5 g de bisulfate de tétrabutylammonium. On ajoute 50 ml d'eau et on extrait le mélange avec 3 x 50 ml d'éther. On lave les extraits organiques avec de l'eau et de la saumure, on les déshydrate et on les concentre pour obtenir un solide que l'on triture avec de l'hexane, ce qui donne 4,1 g de composé du titre sous forme 25 de cristaux blancs de point de fusion 106-107°.
Intermédiaire 6
2-f4-Iodophénoxy)-N,N-diméthylacétamide On ajoute goutte à goutte 5,85 ml d'une solution de diméthyl-30 amine à 33% en poids dans IMS à une suspension de 9,49 g de chlorure de (4-iodophénoxy)acétyle dans 50 ml de triéthylamine, à 0° C et sous azote. On agite la suspension pendant 2 h à 0° et on la partage entre 300 ml d'acétate d'éthyle et 300 ml d'une solution aqueuse à 8% de bicarbonate de sodium. On déshydrate la couche 35 organique et on évapore le solvant, ce qui laisse une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec de l'éther diéthylique, ce qui donne 3,96 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc de point de fusion 63-65°.
40 Intermédiaire 7
4-Iodo-N,N-diméthylbenzène-acétamide
On ajoute par portions 5,15 g de chlorure de 4-iodophénylacétyl à 0,90 g de diméthylamine dans 25 ml de triéthylamine à 0°. On agite 45 la suspension à 0° pendant 2 h et on ajoute 100 ml de chloroforme. On lave la phase organique avec 50 ml de solution aqueuse à 8% de bicarbonate de sodium, on la déshydrate et on la concentre, ce qui donne un solide rouge (5,0 g) que l'on purifie par CEC en éluant avec de l'éther, puis avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 2,58 g du so composé du titre sous forme d'un solide jaune de point de fusion 75-77°.
Intermédiaire 8
N,N-Diméthyl-4-[4-[5-[(phénylméthyl) amino Jpentyl]oxyJbutyl]-55 benzène-acétamide
On ajoute goutte à goutte 1,60 g de l'intermédiaire 16 à 3,5 ml de benzylamine à 120° sous azote. On agite la solution pendant 3 h à 120° C et on la verse dans 65 ml d'acide chlorhydrique 0,8N. On extrait le mélange aqueux avec 3 x 30 ml d'acétate d'éthyle et on 60 lave les extraits réunis avec 50 ml de solution aqueuse à 8% de bicarbonate de sodium et 50 ml de saumure, on les déshydrate et on les concentre, ce qui donne 0,56 g d'une huile. On réextrait les phases aqueuses réunies avec 2 x 50 ml d'acétate d'éthyle, on les déshydrate et on les concentre, ce qui donne 0,92 g d'une huile. On réunit 65 les deux huiles et on les purifie par CEC en éluant avec un système acétate d'êthyle/triéthylamine (100/1), ce qui donne 1,00 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune pâle; C.C.M. (acétate d'éthyle/triéthylamine 100/1) Rf0,l.
9
669 787
Intermédiaire 9
N-[[3-J3-[[6-[( Phénylméthyl) amino ]hexyl]oxy J-l-propynyl]phényl] méthyl] acétamide
On agite à la température ambiante, sous azote, pendant 20 h, une suspension de 3,91 g de N-[(3-iodophényl-méthyl]acétamide, de 3,48 g de N-[8-[(2-propynyl)oxy]hexyl]benzène-méthanamine, de 100 mg de BTPC et de 60 mg d'iodure de cuivre dans 75 ml de di-éthylamine. On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'éther diéthylique et on filtre. On concentre le filtrat, ce qui donne 6,62 g d'une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système D (100/0/1 -» 100/10/1), ce qui donne 4,60 g du composé du titre sous forme d'une huile rouge, C.C.M. (acétate d'éthyle/triéthylamine 100/1) Rf 0,12.
On prépare les intermédiaires 10 à 13 de façon analogue.
Intermédiaire 10
N,N-Diméthyl-4-f3-[[6-J (phénylméthyl) amino ]hexyl]oxy J-l-propy-nyljbenzamide
On part de 2,5 g de 4-iodo-N,N-diméthylbenzamide et de 2,23 g de N-[6-[2-propynyl)oxy]hexyl]benzène-méthanamine. La purification par CEC en éluant avec un système acétate d'éthyle/triéthylamine (100/1) donne 2,96 g du composé du titre sous forme d'une huile orange, C.C.M. (acétate d'éthyle + quelques gouttes de triéthylamine) Rf 0,15.
Intermédiaire 11
N,N-Diméthyl-2-J4-J3-[ [6-[(phénylméthyl) amino Jhexyl] oxy J-l-propynylJphénoxy] acétamide
On part de 3,91 g d'intermédiaire 6 et de 3,14 de N-[6-[(2-propy-nyl)oxy]hexyl]benzèneméthanamine. La purification par CEC en éluant avec le système C (83/17/1) donne 3,87 g d'un produit que l'on repasse sur la colonne comme précédemment, mais en utilisant comme éluant un système acétate d'éthyle/triéthylamine (100/1), ce qui donne 1,44 g du composé du titre sous forme d'une huile orange (1,44 g), C.C.M. (acétate d'éthyle + quelques gouttes de triéthylamine) Rf 0,3.
Intermédiaire 12
N-Méthyl-N-[4-f3-[[ 6-J (phénylméthyl) aminoJhexyl]oxyJ-l-propy-nyl]phényl]méthane-suif onamide
On part de 1,8 g de l'intermédiaire 5 et de 1,5 g de N-[6-[(2-propynyl)oxy]hexyl]benzène-méthanamine, sauf que l'on utilise 50 ml d'un mélange 1:1 de triéthylamine et de THF au lieu de la di-éthylamine. La purification par CEC en éluant avec le système B (95/5/1) donne 2,0 g du composé du titre sous forme d'une huile orange, C.C.M. (système B 95/5/1) Rf 0,13.
Intermédiaire 13
4-[3-[[ 6-J[2- (4-amino-3,5-dichlorophényl) -2-hydroxyéthyl] (phénylméthyl) amino JhexylJoxyJ-l-propynyl)benzamide
On part de 550 mg de l'intermédiaire 24 et de 250 mg de 4-iodo-benzamide, sauf qu'on utilise 10 ml d'un mélange 4:1 de diéthyl-amine et de THF au lieu de la diéthylamine, et que l'on ne fait pas l'addition du mélange réactionnel à de l'éther suivie de la filtration. La purification du mélange réactionnel concentré par CEC, en éluant avec le système B (90/10/1), donne 540 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune pâle, C.C.M. (système B 90/10/1) Rf 0,35.
Intermédiaire 14
N-J4-[3-[[6-J [2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl) -2-hydroxyéthyl]-(phénylméthyl) amino JhexylJ oxy J-1-propynyl]phénylJ-2- ( diméthylamino) acétamide
On agite sous azote pendant 3 h une suspension de 1,0 g de l'intermédiaire 24, de 680 mg de 2-(diméthylamino)-N-(4-iodophényl)-acétamide, de 450 mg de dicyclohexylamine, de 50 mg de BTPC et de 10 mg d'iodure de cuivre (I) dans 15 ml d'acétonitrile. On ajoute 25 ml d'éther, on sépare le précipité par filtration, on évapore le solvant et on purifie le résidu par CEC en éluant avec le système C (50/50/1), ce qui donne 800 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune, C.C.M. (système A 80/20/2) Rf0,53.
Intermédiaire 15
4-[4-[3'[[6-[ ( Phénylméthyl) amino JhexylJ-1-propynylJbenzoyl]-morpholine
On fait réagir, selon le procédé de l'intermédiaire 14,4,0 g de 4-(4-iodobenzyl)morpholine et 3,09 g de N-[6-[(2-propynyl)oxy]hexyl]-benzène-méthanamine. La purification par CEC en éluant avec un système acétate d'éthyle/triéthylamine (100/1) donne 2,21 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune, C.C.M. (acétate d'éthyle/triéthylamine (100/1) Rf 0,2.
Intermédiaire 16
4-[4-[(5-Bromopentyl)oxy Jbutyl]-N,N-diméthylbenzène-acétamide On agite un mélange de 2,50 g d'intermédiaire 7, de 1,90 g de 1-bromo-5-(3-butynyloxy)pentane, de 1,73 g de dicyclohexylamine, de 50 mg de BTPC et de 10 mg d'iodure de cuivre dans 30 ml d'acétonitrile et sous azote pendant 2 h. On ajoute 80 mg d'éther, on filtre le mélange, on concentre le filtrat et on porte le résidu au reflux dans 100 ml d'éthanol avec du charbon et on filtre (Hyflo). On réalise l'hydrogénation de la solution sur 1,0 g d'une pâte dans l'eau, à 50%, de palladium sur charbon à 10%, pendant 48 h, on filtre (Hyflo) et on concentre, ce qui donne un résidu que l'on purifie par CEC en éluant avec un système éther/acétate d'éthyle (100/0 -> 80/20), ce qui donne 1,62 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune, C.C.M. (éther) Rf 0,12.
Intermédiaire 17
(Z) -N-J [3-J3-[[6-[ [2- (4-Amino-3,5-dichlorophényl) -2-hydroxy-éthylJ (phénylméthyl) amino JhexylJoxy J-1-propényl]phénylJméthylJ-acétamide
On laisse reposer pendant 20 h à la température ambiante, sous azote, une solution de 1,44 g d'intermédiaire 1, de 2,0 g d'intermédiaire 9 et de 660 mg de DEA dans 20 ml de THF. On sépare le précipité par filtration et on concentre le filtrat, ce qui donne une huile que l'on dissout dans 20 ml de méthanol refroidi dans un bain de glace, et l'on traite par portions avec 750 mg de borohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous azote, pendant 2 h, et on le concentre, ce qui donne une huile à laquelle on ajoute 100 ml d'eau. On extrait le mélange avec 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits réunis avec 50 ml d'eau et 50 ml de saumure, on les déshydrate et on les concentre, ce qui donne une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (95/5/1), ce qui donne 1,51 g du composé du titre sous forine d'une huile jaune, C.C.M. (système B 95/5/1) Rf 0,13. On prépare les intermédiaires 18 à 24 de façon analogue.
Intermédiaire 18
4-[4-[5-JJ2- ( 4-Amino-3,5-dichlorophényl) -2-hydroxyéthyl] (phénylméthyl) amino JpentylJoxy ]butyl]-N,N-diméthylbenzène-acétamide
On part de 690 mg d'intermédiaire 1 et de 1,01 g d'intermédiaire 8. On poursuit la réaction borohydrure de sodium/méthanol pendant 24 h. La purification par CEC en éluant avec le système C (50/50/1) donne 1,12 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune, C.C.M. (acétate d'éthyle/hexane 1/1 + quelques gouttes.de triéthylamine) Rf 0,1.
Intermédiaire 19
( Z)-2-[4-J3-J[6-JJ 2- ( 4- Amino-3,5-dichlorophényl) -2-hydroxy-éthyl] (phénylméthyl) amino JhexylJ oxy J-1-propénylJphénoxyJ-N,N-diméthylacétamide
On part de 951 mg d'intermédiaire 1 et de 1,42 g d'intermédiaire 11. La purification par CEC en éluant avec le système B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
669787
10
(97/3/1) donne 1,11 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune, C.C.M. (système B 95/5/1) Rf 0,31.
Intermédiaire 20
N-J4-[2-[ [86-[[2-( 4-Amino-3,5-dichlorophényl) -2-hydroxyéthyl]-(phénylméthyl) aminoJhexyl] oxyJéthyl]phényl] méthane-suif onamide
On part de 0,7 g d'intermédiaire 1 et de 1 g de N-[4-[2-[[6-[(phé-nyhnéthyl)ammo]hexyl]oxy]éthyl]phényl]méthane-sulfonamide. La purification par CEC en éluant avec le système B (98/2/1) donne 1,2 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune, C.C.M. (système A 80/20/1) Rf 0,47.
Intermédiaire 21
N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]-(phénylméthyl) aminoJhexyl] oxyJ-l-propynyl]phényl]-N-méthylmé-thane-sulfonamide
On part de 660 mg d'intermédiaire 1 et de 1,0 g d'intermédiaire 12. On poursuit la réaction borohydrure de sodium/méthanol pendant 18 h. La purification par CEC en éluant avec le système C (33/66/1 -»■ 50/50/1) donne 320 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune pâle, C.C.M. (hexane/éther/triéthylamine 50/50/1) Rf 0,04.
Intermédiaire 22
( Z) -4-[3-[[ 6-J J 2- ( 4-Amino-3,5-dichlorophényl) -2-hydroxyéthyl]-(phénylméthyl] aminoJhexylJoxy J-1-propényl]-N,N-diméthylbenz-amide
On part de 1,0 g d'intermédiaire 1 et de 1,39 g d'intermédiaire 10. La purification par CEC en éluant avec le système B (97/3/1) donne 0,93 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune, C.C.M. (système B 95/5/1) Rf 0,3.
Intermédiaire 23
4-[4-[3-[[6-[[2- (4-Amino-3,5-dichlorophényl) -2-hydroxyéthyl](phé-nylméthyl) amino JhexylJoxyJ-l-propynylJbenzoylJmorpholine
On part de 1,0 g d'intermédiaire 1 et de 1,53 g d'intermédiaire 15. On poursuit la réaction borohydrure de sodium/méthanol pendant 60 h. La purification par CEC en éluant avec le système B (97/3/1) donne 1,54 g du composé du titre sous forme d'une huile orange, C.C.M. (système B 95/5/1) Rf 0,25.
Intermédiaire 24
4-Amino-3,5-dichloro-a-[ [ (phénylméthyl) [6-J ( 2-propynyl) oxyJ-hexylJ aminoJméthylJbenzène-méthanol
On part de 1,0 g d'intermédiaire 1 et de 870 mg de N-[6-[(2-propynyl)oxy]hexyl]benzène-méthanamine, en effectuant le premier stade de la réaction pendant seulement 25 min. La purification par CEC en éluant avec le système C (20/80/1) donne 1,27 g du composé du titre sous forme d'une huile incolore, C.C.M. (système C 20/80/1) Rf 0,33.
Intermédiaire 25
N,N-Bis[2-(phénylméthoxy ) éthyl]-4-iodobenzène-amine
On agite vigoureusement pendant 5 h un mélange de 2 g de 2,2'-(4-iodophénylimino)bis-éthanol, de 2,3 g de bromure de benzyle, de 0,4 g de bisulfate de têtra-n-butylammonium et de 20 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 50%. On dilue le mélange avec 20 ml d'eau, on l'extrait avec 2 x 20 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement les extraits réunis avec 50 ml de saumure, on déshydrate et on évapore. La purification par CEC en éluant avec un système hexane/éther (19/1 -» 9/1) donne 2,1 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune pâle, C.C.M. (hexane/éther 1/1) Rf 0,7.
Intermédiaire 26
4-Amino-3,5-dichloro-a-[ [[ 6-[J3-J4-bisJ2- (phénylméthoxy ) éthyl]-amino J phényl]-2-propynylJoxy Jhexyl] (phénylméthyl) aminoJméthylJbenzène-méthanol
5 On agite à la température ambiante, sous azote, pendant 2 jours, une solution de 1,9 g d'intermédiaire 24, de 1,75 g d'intermédiaire 25, de 90 mg de BTPC et de 9 mg d'iodure de cuivre (I) dans 30 ml de mélange diéthylamine/tétrahydrofuranne (4/1).
On évapore le solvant et on purifie le résidu par CEC en éluant 10 avec le système C (20/80/1 -> 30/70/1), ce qui donne 1,75 g du composé du titre sous forme d'une huile orange, C.C.M. (système C 20/80/1) Rf 0,17.
Intermédiaire 27
15 4- Amino-3,5-dichloro-a-[[ 6-f[3-J4-[2-( diméthylamino ) éthoxy J phényl] (2-propynyl) oxy Jhexyl] (phénylméthyl) aminoJméthyl/-benzène-méthanol
On agite à la température ambiante, sous azote, pendant 16 h, une solution de 1,57 g de 2-(4-iodophénoxy)-N,N-diméthyléthan-amine, de 2,94 g d'intermédiaire 24, de 100 mg de BTPC et de 10 mg d'iodure de cuivre dans 30 ml de diéthylamine et 10 ml d'acétoni-trile. On évapore le solvant et on purifie le résidu par CEC en éluant avec le système B (95/5/1), ce qui donne le composé du titre sous 25 forme d'une huile rouge (3,57 g), C.C.M. (système B 95/5/1) Rf 0,26.
Exemple 1
4-[ 3-J [ 5-J [2-( 4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl[amino J-hexyl] oxyJpropylJbenzamide
30 On effectue l'hydrogénation de 1,3 g d'intermédiaire 13 sur 280 mg d'une pâte aqueuse à 50% d'oxyde de palladium sur charbon à 10%, dans 15 ml d'éthanol contenant 2 ml d'acide chlorhydrique (HCl concentrè/EtOH, 1/9 en volumes). On sépare le catalyseur par filtration à travers un filtre Hyflo, on évapore le solvant et 35 on partage le résidu entre 25 ml de solution à 8% de bicarbonate de sodium et 25 ml d'acétate d'éthyle. On réextrait la couche aqueuse avec 25 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques réunis avec une solution de bicarbonate de sodium à 8% et de la saumure, on les déshydrate et on les concentre pour obtenir un semi-solide 40 que l'on triture avec un système éther/acétate d'éthyle (~ 4/1), ce qui donne 240 mg (22%) du composé du tire sous forme d'un solide blanc cassé de point de fusion 91-94°, C.C.M. (système A 80/20/2) Rf 0,25.
Les exemples 2 à 9 sont préparés de façon analogue.
45 Exemple 2
N-J4-[ 3-[[6-[ [2-(4-Amino.-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl] ami-noJhexyl]oxy Jpropyl]phényl]méthane-suif onamide
On part de 500 mg d'intermédiaire 3. L'évaporation des extraits so dans l'acétate d'éthyle donne une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (95/5/1), puis que l'on triture avec de l'éther anhydre pour obtenir 100 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche de point de fusion 62-64°.
Analyse pour C24H35C12N304S,0,35C4H1()0:
55 Calculé: C 54,63 H 6,95 N7,52%
Trouvé: C 54,82 H 7,26 N7,36%
Exemple 3
60 4-J3-JJ6-[J(4-Amino-3,5-dichlorophényl) -2-hydroxyéthyl] aminoJ-hexyl]oxyJpropyl]benzoate d'éthyle
On part de 500 mg de 4-[3-[[6-[[4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl](phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]-l-propynyl]benzoate d'éthyle, en utilisant comme catalyseur d'hydrogénation 60 mg 65 d'une pâte aqueuse à 50% de palladium préréduit sur charbon à 10%. On purifie le résidu obtenu par évaporation de l'extrait dans l'acétate d'éthyle au moyen d'une CEC en éluant avec le système C (50/50/1), ce qui donne 97 mg du composé du titre sous forme d'un
11
669 787
solide blanc de point de fusion 66-68°, C.C.M. (système C 50/50/1) Rf 0,05.
Exemple 4
Sel (E)-butène-dioate de N-[4-[3-J[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophé-nyl) -2-hydroxyéthyl] amiti JhexylJoxy Jpropyl]phényl] -2- ( diméthylamino) acétamide (1/1)
On part de 750 mg d'intermédiaire 14, en utilisant 2,2 ml de mélange HCl concentré/EtOH (1/9 en volumes). On dissout dans 5 ml de méthanol 520 mg de l'huile jaune obtenue après concentration des extraits dans l'acétate d'éthyle et on traite avec une solution de 120 mg d'acide fumarique dans 2 ml de méthanol, on évapore le méthanol et on triture le résidu avec de l'éther, ce qui donne 610 mg d'un solide jaune que l'on recristallise dans 15 ml d'isopropanol pour obtenir 100 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc de point de fusion 106-110°.
Analyse pour C27H40Cl2N4O3,C4H4O4:
Calculé: C 56,79 H 6,76 N8,55 Cl 10,82% Trouvé: C 56,32 H 6,97 N7,94 Cl 11,32% Exemple 5
Sel (E)-butène-dioate de 4-J3-JJ6-JJ2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy éthyl] amino JhexylJoxy Jpropyl]-N,N-diméthylbenzamide
(211)
On part de 0,82 g d'intermédiaire 22 en utilisant comme catalyseur d'hydrogénation 100 mg d'une pâte aqueuse à 50% de palladium préréduit sur charbon à 10%. L'évaporation des extraits dans l'acétate d'éthyle donne une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (95/5/1), ce qui donne une huile. On traite 0,42 g de l'huile dans 2 ml de méthanol avec 47,6 mg d'acétate (E)-butène-dioïque dans 2 ml de méthanol et on concentre la solution. On triture le résidu avec de l'éther diéthylique, ce qui donne 0,47 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc de point de fusion 107-109°.
Analyse pour C2ÖH37C12N303,0,5C4H404:
Calculé: C59,2 H 6,9 N7,4 Cl 12,5%
Trouvé: C 59,0 H 7,2 N7,2 Cl 12,6%
Exemple 6
4-J4-J3-JJ6-J J2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyalcoxyJ-amino JhexylJ oxyJpropyl] benzoyl[ morpholine
On part de 0,70 g d'intermédiaire 23 en utilisant comme catalyseur d'hydrogénation 80 mg d'une pâte aqueuse à 50% de palladium préréduit sur charbon à 10%. L'évaporation de l'extrait dans l'acétate d'éthyle donne une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (95/5/1), ce qui donne 391 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune. On traite une solution de 390 mg du composé du titre dans 2 ml de méthanol avec 41,1 mg d'acide (E)-butène-dioïque dans 2 ml de méthanol et on évapore le solvant, ce qui donne une huile qui conduit, par trituration avec de l'éther diéthylique, à 40 mg du sel (E)-butène-dioate (2/1) du composé du titre sous forme d'un solide blanc de point de fusion 114-116°.
Analyse pour (C28H39C12N304)2,C4H404:
Calculé: C 59,0 H 6,8 N6,9 Cl 11,6% Trouvé: C 58,7 H 6,0 N6,7 Cl 11,9% Exemple 7
N-[[3-J 3-JJ 6-J [2-( 4-Amino-3,5-dichlorophényl) -2-hydroxyéthyl]-amino JhexylJoxy JpropylJphénylJméthylJ acétamide
On part de 1,40 g d'intermédiaire 17 en utilisant comme catalyseur d'hydrogénation 170 mg d'une pâte aqueuse à 50% de palladium préréduit sur charbon à 10%. On triture le solide obtenu à partir des extraits dans l'acétate d'éthyle avec de l'éther diéthylique, ce qui donne 0,76 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc de point de fusion 91-94°, C.C.M. (système A 80/20/2) Rf 0,45.
Analyse pour C26H37C12N303 :
Calculé: C61,2 H 7,3 N 8,2 Cl 13,9% Trouvé: C 60,7 H 7,5 N7,9 Cl 13,9%
Exemple 8
Sel (E)-butène-dioate de 2-[4-J3-JJ6-[J2-(4-Amino-3,5-dichlorophé-nyl) -2-hydroxyalcoxy J amino JhexylJ oxy JpropylJphénoxyJ-N,N-di-méthylacétamide (2/1)
On part de 0,99 g d'intermédiaire 19 en utilisant comme catalyseur d'hydrogénation 115 mg d'une pâte aqueuse à 50% de palladium préréduit sur charbon à 10%. La concentration de l'extrait dans l'acétate d'éthyle donne une huile. On traite 0,70 g de l'huile dans 2 ml de méthanol avec 75,5 mg d'acide (E)-butène-dioïque dans 2 ml de méthanol et on concentre la solution. On triture le résidu avec de l'éther diéthylique, ce qui donne 0,63 g du composé du titre sous forme d'un solide de couleur chamois de point de fusion 116-118°, C.C.M. (système B (95/5/1) Rf 0,17.
Exemple 9
Chlorhydrate de N-J4-[3-J[6-JJ2-(4-amino-3,5-dichlorophényl) -2-hydroxyéthyl[aminoJhexylJoxyJpropyl[phényl[-N-méthyl-méthane-sulfonamide
On part de 250 mg d'intermédiaire 21 en utilisant comme catalyseur d'hydrogénation 50 mg d'une pâte aqueuse à 50% d'oxyde de palladium préréduit sur charbon à 10%. La concentration de l'extrait dans l'acétate d'éthyle donne une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (99/1/1 -> 95/5/1), ce qui donne 130 mg d'une huile orange. On traite l'huile dans 5 ml d'éther avec du chlorure d'hydrogène éthéré et on triture l'huile résultante avec de l'éther anhydre, ce qui donne 90 mg du composé du titre sous forme d'un solide jaune, C.C.M. (système B 95/5/1) Rf 0,56.
Analyse pour C25H37C12N304S,HC1:
Calculé: C 51,50 H 6,57 N7,21 Cl 18,24 S 5,50% Trouvé: C 51,14 H 7,02 N6,87 Cl 17,82 S 5,00% Exemple 10
4- Amino-3,5-dichloro-a-[[ J6-[3*J4-[ 2-( diméthylamino ) éthyl]phényl[propoxy JhexylJamino Jméthyl[benzène-méthanol
On agite sous azote pendant 18 h une solution de 1,54 g de la base de l'intermédiaire 4, de 2,94 g d'intermédiaire 24, de 100 mg de BTPC et de 10 mg d'iodure de cuivre (I) dans 30 ml de diéthylamine et 10 ml d'acétonitrile. On concentre la solution sous vide, ce qui donne une huile brune que l'on purifie par CEC en éluant avec le systène B (95/5/1), ce qui donne 2,4 g d'une huile jaune. On effectue l'hydrogénation de 2,3 g de l'huile sur 500 mg d'une pâte aqueuse à 50% d'oxyde de palladium sur charbon à 10%, dans 20 ml d'éthanol contenant 6,9 ml d'acide chlorhydrique (HCl concentré/EtOH, 1/9 en volumes). On sépare le catalyseur par filtration à travers un filtre Hyflo, on évapore l'éthanol et on partage le résidu entre 20 ml de solution à 8% de bicarbonate de sodium et 20 ml d'acétate d'éthyle. On réextrait la phase aqueuse avec 20 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques réunis avec 20 ml de solution de bicarbonate de sodium et 20 ml de saumure, on les déshydrate et on les concentre pour obtenir une huile jaune. On purifie l'huile par CEC en éluant avec le système B (98/2/1), ce qui donne 1,2 g d'une huile jaune pâle que l'on triture avec de l'hexane pour obtenir 1,1 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc de point de fusion 41,5-43,5.
Analyse pour C27H40Cl2N3O2 :
Calculé: C 63,64 H 7,91 N8,25 Cl 13,92% Trouvé: C 63,23 H 8,37 N8,10 Cl 13,69%
Exemple 11
4-[ 4-[5-[[2- (4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl[amino J-pentyl[oxyJbutyl]-N,N-diméthylbenzène-acétamide
On effectue l'hydrogénation de 1,00 g de l'intermédiaire 18 dans 20 ml d'éthanol contenant 1,48 ml d'acide chlorhydrique (HCl con-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
669787
12
centré/EtOH, 1/9 en volumes) sur 150 mg d'un pâte aqueuse à 50% de palladium préréduit sur charbon à 10%. On filtre le mélange réactionnel (Hyflo) et on concentre le filtrat. On partage le résidu entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 2 x 50 ml de solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 8%. On concentre la couche organique déshydratée et on purifie l'huile résiduelle par CEC en éluant avec le système D (100/0/1 -> 90/10/1), ce qui donne 0,69 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune. On traite 469 mg du composé du titre dans 2 ml de méthanol avec 51,9 mg d'acide (E)-butène-dioïque dans 2 ml de méthanol. On concentre la solution, ce qui donne une huile que l'on triture avec de l'éther diéthylique pour obtenir 407 mg du sel (E)-butènedioate (2/1) du composé du titre, point de fusion 107-110°.
Analyse pour C27H39C12N303,0,5C4H4.04:
Calculé: C59,8 H 7,1 N7,2 Cl 12,2%
Trouvé: C 59,9 H 7,4 N7,0 Cl 12,0% Exemple 12
N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl) -2-hydroxyéthyl) ami-no]hexyl]oxy] éthyl]phényl]méthane-suif onamide
On effectue l'hydrogénation de 1,2 g d'intermédiaire 20 comme dans l'exemple 11, en utilisant comme catalyseur 150 mg d'une pâte aqueuse à 50% d'oxyde de palladium préréduit sur charbon à 10%. L'évaporation de l'extrait dans l'acétate d'éthyle donne une huile jaune que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (92/8/1), ce qui donne une huile jaune pâle que l'on triture avec de l'éther pour obtenir 445 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc de point de fusion 62-65°.
Analyse pour C23H33CI2N3O4S:
Calculé: C 53,28 H 6,42 N8,10 Cl 13,68 S 6,18%
Trouvé: C 52,94 H 6,40 N7,79 Cl 13,96 S 6,17% Exemple 13
4-[3-[[6-[[2- (4-Amino-3,5-dichlorophényl) -2-hydroxyéthyl] amino J-hexyl]oxyJpropyl]benzène-acétamide
On ajoute 950 mg de 4-[3-[(6-bromohexyl)oxy]propyl]benzène-acétamide à une solution agitée de 900 mg de 4-amino-a-(amino-éthyl)-3,5-dichlorobenzène-méthanoI et de 650 mg de DEA dans 10 ml de DMF, à 100°, sous azote. Au bout d'une heure, on évapore le solvant et on partage le résidu entre 20 ml d'une solution à 8% de bicarbonate de sodium et 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau et de la saumure, on la déshydrate et on la concentre sous vide, ce qui donne un solide jaune que l'on triture avec de l'éther pour obtenir 510 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanc cassé de point de fusion 104-106°.
Analyse pour C25H35CI2N3O3 :
Calculé: C 60,48 H 7,11 N8,46 Cl 14,28%
Trouvé: C 60,58 H 7,35 N8,ll Cl 13,83% Exemple 14
Sel (E)-butène-dioate de 4-amino-3,5-dichloro-a-[[[6-[3-[4-(méth-oxyméthyl)phényl]propoxyJhexyl] aminoJméthylJbenzène-métha-nol (2/1)
On fait réagir, selon le procédé de l'exemple 13,1,0 g de l-[3-[(6-bromohexyl)oxy]propyl]-4-(méthoxyméthyl)benzène et 1,0 g de 4-amino-a-(aminométhyl)-3,5-dichlorobenzène-méthanol. La concentration de l'extrait dans l'acétate d'éthyle donne une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (90/10/1), ce qui donne 620 mg d'une huile jaune. On traite l'huile dans 5 ml d'isopropanol avec une solution chaude de 20 mg d'acide fumarique dans 2 ml d'isopropanol et, au bout d'une heure, on agite vigoureusement les deux phases, ce qui laisse un précipité jaune pâle que l'on recueille par filtration et que l'on sèche sous vide pour obtenir 550 mg du composé du titre sous forme d'une poudre jaune pâle de point de fusion 110-112°, C.C.M. (système A 80/20/2) Rf0,43.
Analyse pour C2SH36C12N203,0,5C4H404:
Calculé: C 59,89 H 7,07 N5,17 Cl 13,09%
Trouvé: C 59,33 H 6,87 N4,88 Cl 13,31% Exemple 15
Acide 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]-aminoJhexyl] oxyJpropylJ benzoïque
On traite 600 mg du produit de l'exemple 3 dans 8 ml d'éthanol avec 4 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on agite au reflux pendant 1 h. On évapore l'éthanol, on ajoute 20 ml d'eau au résidu et on neutralise le mélange au moyen d'acide chlorhydrique 2N. On ajoute 25 ml d'acétate d'éthyle et on agite vigoureusement le mélange à deux phases pendant 10 min. On recueille le précipité résultant par filtration, on le lave à l'acétate d'éthyle et on le sèche, ce qui donne 450 mg d'une crème que l'on triture avec 10 ml de méthanol chaud et que l'on purifie pour obtenir 290 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche de point de fusion 190-191° C.
Analyse pour C24H32Cl2N204:
Calculé: C 59,63 H 6,67 N 5,79 Cl 14,67%
Trouvé: C 59,22 H 6,82 N 5,62 Cl 14,40%
Exemple 16
4-Amino-3,5-dichlorophènyl-a-[[[6-[3-[4-[ (4-morpholinyl)méthylJ-phénylJpropoxy JhexylJ amino JméthylJbenzène-méthanol
On ajoute goutte à goutte 0,67 g du produit de l'exemple 6 dans 10 ml de benzène à 300 mg d'aluminohydrure de lithium dans 15 ml d'éther diéthylique anhydre, à la température ambiante, sous azote. On agite la suspension pendant 18 h à la température ambiante et un traitement avec 0,3 ml d'eau, 0,6 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2N et 0,6 ml d'eau donne un précipité que l'on sépare par filtration (Hyflo). On concentre le filtrat, ce qui donne une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (95/5/1) pour obtenir 318 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc de point de fusion 57-59°, C.C.M. (système B (95/5/1) Rf 0,22.
Exemple 17
Sel (E)-butène-dioate de 4-amino-3,5-dichloro-a-[[[6-[3-f 4-[[2- (diméthylamino ) éthyl] amino J phényl]propoxy Jhexyl]amino JméthylJ-benzène-mêthanol (2/3)
On traite 440 mg de la base libre du produit de l'exemple 4 avec 420 mg d'aluminohydrure de lithium en suivant le procédé de l'exemple 16. Au bout de 7 jours, on ajoute successivement 1 ml d'eau, 2 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2N et 1 ml d'eau, et on sépare le précipité par filtration à travers un filtre Hyflo et on évapore l'éther pour obtenir une huile brune. On concentre une solution de 320 mg de l'huile et de 78 mg d'acide fumarique dans 3 ml de méthanol pour obtenir une huile que l'on triture dans de l'éther, ce qui donne 230 mg du composé du titre sous forme d'un solide brun de point de fusion 41-45°.
Analyse pour C27H42C12N402,1,5C4H404:
Calculé: C 56,66 H 6,91 N8,01 Cl 10,13%
Trouvé: C 56,59 H 7,35 N7,30 Cl 9,61%
On prépare les exemples 18 et 19 selon le procédé de l'exemple 1. Exemple 18
4-Amino-3,5-dichloro-a-[ [[6-[3-f 4-[bis( 2-hydroxyéthyl) amino Jphé-nylJpropoxyJhexylJ amino JméthylJbenzène-méthanol
On part de 402 mg d'intermédiaire 26, en utilisant 0,9 ml de mélange HCl concentré/EtOH à 1/9 en volumes. L'évaporation des extraits dans l'acétate d'éthyle donne une huile brune que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (95/5/1 -> 80/20/1) pour obtenir 85 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune pâle, C.C.M. (système A 80/20/2) Rf 0,33. 5 (CDC13) 1,2-1,63 et 1,84 (—CH2—); 3,4 (—OCH2—); 3,54 et 3,81, 8H (-CH2CH2OH);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
669 787
6,62 et 7,04, 4H (CH du noyau phényle); 7,17, 2H (CH du noyau dichloroaniline).
Exemple 19
4-Amino-3,5-dichloro-a-[[[6-f3-f4-/2- ( diméthylamino ) éthoxyJphé-nylfpropoxyJhexyl] amino Jméthyl] benzène-méthanol
On part de 3,42 g de l'intermédiaire 27, en utilisant comme catalyseur d'hydrogénation 750 mg d'une pâte aqueuse à 50% de palladium préréduit sur charbon à 10%, dans 30 ml d'éthanol contenant 10,1 ml d'acide chlorhydrique (HCl concentré/EtOH, 1/9 en volumes). On purifie l'huile obtenue par évaporation des extraits dans l'acétate d'éthyle par CEC en éluant avec le système A (80/20/2) puis par une autre Chromatographie CEC des fractions impures en éluant avec le système B (95/5/1). On traite 493 mg des huiles réunies obtenues dans 5 ml de méthanol avec 109 mg d'acide (E)-butènedioïque dans 5 ml de méthanol. On concentre la solution et on traite la mousse résiduelle avec de l'éther diéthylique pour obtenir le composé du titre sous forme d'une mousse jaune pâle (0,361 g), C.C.M. (système A 80/20/2) Rf 0,5.
Analyse pour C27H4iCl203,l,25C4H404,0,8H20:
Calculé: C56,0 H 7,0 N6,l Cl 10,3% Trouvé: C56,l H 7,2 N6,2 Cl 11,0%
La suite présente des exemples de formulations convenables des composés de l'invention. Le terme «substance active» est utilisé ici pour représenter un composé de l'invention.
Comprimés (compression directe)
mg/comprimé
Substance active 2,0
Cellulose microcristalline USP 196,5
Stéarate de magnésium BP 1,5
200,0
On tamise la substance active à travers un tamis convenable, on la mélange avec les excipients et on comprime au moyen de poinçons de 7 mm de diamètre.
On peut préparer des comprimés d'autres concentrations en modifiant le rapport de la substance active à la cellulose microcristalline ou le poids du comprimé et en utilisant des poinçons appropriés.
On peut enduire les comprimés d'une pellicule avec des matériaux filmogènes convenables comme l'hydroxypropylméthylcellu-lose, au moyen de techniques standard. En variante, on peut les dra-géifier.
Sirop (sans glucose)
mgIdose de 5 ml
Substance active 2,0 mg
Hydroxypropylméthylcellulose USP
(type viscosité 4000) 22,5 mg
Tampon Arôme
Colorant selon les besoins
Conservateur
Edulcorant
Eau purifiée BP q.s.p. 5,0 ml
On disperse Phydroxypropylméthylcellulose dans de l'eau chaude, on refroidit et on mélange ensuite avec une solution aqueuse contenant la substance active et les autres constituants de la formulation. On complète le volume de la solution résultante et on mélange. On clarifie le sirop par filtration.
Aérosol pressurisé à dose mesurée A. Aérosol d'une suspension mgjdose mesurée par flacon
Substance active micronisée 0,100 26,40 mg
Acide oléique BP 0,199 2,64 mg
Trichlorofiuorométhane BP 23,64 5,67 g
Dichlorodifluorométhane BP 61,25 14,70 g
La substance active est micronisée dans un désintégrateur à jet fluide jusqu'à avoir une fine granulométrie. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofiuorométhane à une température de 10-15° C et on mélange le médicament micronisé dans la solution avec un malaxeur à cisaillement élevé. On introduit dans des flacons aérosol en aluminium une quantité dosée de suspension et on fixe sur les flacons des soupapes de dosage convenables dispensant 85 mg de suspension et on pressurise les flacons, par les soupapes, avec du dichlorodifluorométhane.
B. Aérosol d'une solution mgjdose mesurée par flacon
Substance active 0,055 13,20 mg
Ethanol BP 11,100 2,66 g
Dichlorotétrafluoroéthane BP 25,160 6,04 g
Dichlorodifluorométhane BP 37,740 9,06 g
On peut aussi inclure de l'acide oléique BP ou un tensioacitf convenable, par exemple le Span 85 (trioléate de sorbitol).
On dissout la substance active dans de l'éthanol avec l'acide oléique ou le tensioacitf éventuel. On introduit dans des récipients aérosol convenables une quantité dosée de la solution alcoolique, puis le dichlorotétrafluoroéthane. On fixe sur les récipients des soupapes de dosage convenables et on les pressurise avec du dichlorodifluorométhane par les soupapes.
Injection pour administration intraveineuse , ,
mg/ml
Substance active 0,5 mg
Chlorure de sodium BP selon les besoins
Eau pour injection BP 1,0 ml
On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH, en utilisant un acide ou un alcali, au pH de la stabilité optimale et/ou pour faciliter la solubili-sation de la substance active. On peut aussi utiliser des sels tampons convenables.
On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de capacité appropriée scellées par fusion du verre. On stérilise l'injection en chauffant dans un autoclave en utilisant un des cycles acceptables. On peut aussi stériliser la solution par filtration et l'introduire dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut conditionner la solution dans une atmosphère d'azote ou de tout autre gaz convenable.
Cartouches d'inhalation mg/cartouche
Substance active micronisée 0,200
Lactose BP q.s.p. 25,0
La substance active est micronisée dans un désintégrateur à jet fluide jusqu'à avoir une fine granulométrie avant d'être mélangée à un lactose de qualité pour comprimés normal dans un malaxeur à haute énergie. On introduit le mélange pulvérisé dans des gélules de dureté N° 3 sur une machine à encapsuler convenable. On administre le contenu de la cartouche en utilisant un inhaleur de poudre comme le Rotahaler de Glaxo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
r
Claims (10)
1. Composés de formule générale (I)
Cl \
m
//
h2N—x
«
/
Cl dans laquelle
X représente une liaison, ou une chaîne alkylène en C,.6, alcény-lène en ou alcynylène en C2^, et
Y représente une liaison, ou une chaîne alkylène en Cw, alcényl-ène en CM, à condition que le total de la somme des atomes de carbone dans X et Y ne dépasse pas 8;
Ar représente un groupe phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes nitro, — (CH2)qR,
—(CH2)rR7, — 0(CH2)qC0R9 ou -0(CH2)tR13;
R est un groupe alcoxy en C|_3, — NR3R4 ou —NR5COR6; R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci.3) à condition que la somme totale des atomes de carbone dans R1 et R2 ne dépasse pas 4;
R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CM, ou NR3R4 forme un groupe amino hétérocy-clique saturé qui possède 5-7 chaînons et contient éventuellement, dans le cycle, un ou plusieurs atomes choisis parmi — O—, —S— ou un groupe —NH— ou —N(CH)3 —;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Q-4Ì
R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CM, alcoxy en CM ou —NR3R4;
R7 représente un groupe —NR5S02R8, —NR5COCH2N(Rs)2, -COR9, -SR10, -S02R10, — CNou —NR"R12;
R8 représente un groupe alkyle en CM, phényle ou — NR3R4; R9 représente un groupe hydroxy, alcoxy en CM ou —NR3R4; R10 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CM éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en CM ou —NR3R4;
R11 et R12 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CM dont l'un au moins est un groupe alkyle en C2Jt substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en CI4 ou —NR3R4;
R13 représente un groupe hydroxy, —NR3R4, —NR"R12 ou alcoxy en CH éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en CM ou NR3R4
q représente un nombre entier de 1 à 3 r représente un nombre entier de 0 à 3 t est un nombre entier égal à 2 ou 3 et leurs sels et solvats physiologiquement acceptables.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le total de la somme des atomes de carbone dans les chaînes —X— et —Y— est égal à 4, 5, 6 ou 7.
2
REVENDICATIONS
3
669 787
3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que X représente — (CH2)3— ou — (CHj)^—, et Y représente — CH2—, -(CH2)2- ou -(CH2)3~.
4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1 et R2 sont tous deux des atomes d'hydrogène, ou R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe alkyle en C,_3.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe
—(CH2)qR dans lequel R représente un groupe alcoxy en C^, dialkyl(en Clamino, morpholino, pipéridino, pipérazino, N-méthylpipérazino, — NHCOR6 où R6 est un groupe alkyle en CM et q est égal à 1 ou 2;
—OCH;jCOR9 dans lequel R9 est un groupe dialkyl(en Clamino:
—0(CH2)2R13 dans lequel R13 est un groupe dialkyl(en Clamino;
—(CH2)SrR7 dans lequel R7 représente —NR5S02R8 où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe mêthyle, et R8 repré-5 sente un groupe alkyle en CM, R7 représente —NHCOCH2N(Rs)2 dans lequel les deux groupes R5 représentent un groupe alkyle en CM, ou R7 représente —COR9 dans lequel R9 représente un groupe alcoxy en CM, amino-dialkyl(en CM)amino, morpholino, pipéridino, pipérazino ou N-méthylpipérazmo, ou R7 représente io — NR"R12 dans lequel un des groupes Ru et R12, ou les deux, représente un groupe alkyle en CM substitué par un groupe hydroxy ou dialkyl(en CM)amino et l'autre représente un atome d'hydrogène et r est nul ou égal à 1.
6. Composés de formule générale (la) selon la revendication 1 15 Cl
\
/ *\\
H2N—.—^HCH2NHCH2XCH20CH2YAr (la)
dans laquelle
X représente une chaîne alkylène en C34 et Y représente une chaîne alkylène en Cw, à condition que le 25 nombre total des atomes de carbone dans X et Y soit de 5 ou 6, et Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe choisi parmi les groupes alcoxy(en CM)méthyle, morpholinométhyle, dial-kyl(en Ci_4)aminoaIkyle(en Cw), — CH2NHCOR6 où R6 est un groupe alkyle en CM; —NRsS02R8 où R5 est un hydrogène ou un 30 groupe méthyle, et R8 est un groupe alkyle en C14;
—NHCOCH2N(R5)2 où les deux groupes R5 représentent des groupes alkyle en CM; —COR9 où R9 est un groupe hydroxy,
alcoxy en CM, amino, dialkyl(en C14)amino ou morpholino; —CH2COR9 où R9 est un groupe amino dialkyl(en CM)amino; 35 —NR1:1R12 où R11 et R12 représentent tous deux un groupe hy-droxyalkyle en C24; dialkyl(en CM)aminoéthylamino ;
—OCH2COR9 où R9 est un groupe dialkyl(en CM)amino; ou —0(CH2)2R13 où R13 est un groupe dialkyl(en CM)amino;
et leurs sels et solvats physiologiquement acceptables. 40
7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe choisi parmi les groupes — CH2NHCORe où R6 est un groupe méthyle; —NHS02R8 où R8 est un groupe méthyle; — COR9 où R9 est un groupe hydroxy, éthoxy, amino ou morpholino; ou — CH2COR9 où 45 R9 est un groupe amino ou diméthylamino.
8. Composés suivants, selon la revendication 1 :
le 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophênyl)-2-hydroxyéthyl]ami-no]hexyl]oxy]propyl]benzamide;
le4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]ami-50 no]hexyl]oxy]propyl]benzoate d'éthyle;
leN-[[3-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy-éthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]phényl]méthyl]acétamide;
le 4-[4-[5-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]ami-no]pentyloxy]butyl]-N,N-diméthylbenzène-acétamide;
55 l'acide 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy-éthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoïque;
la4-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]-amino]hexyl]oxy]propyl]benzoyl]morpholine;
leN-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophênyl)-2-hydroxyéthyl]-60 amino]hexyl]oxy]éthyl]phényl]méthane-sulfonamide ;
le [4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]ami-no]hexyl]oxy]propyl]benzène-acétamide;
et leurs sels et solvats physiologiquement acceptables.
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle cornes prend au moins un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 8 ou un de ses sels ou solvats physiologiquement acceptables, ainsi qu'un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable.
*\\ ?
—^HCH 2NHIj:XCH 20CH 2YAr (I)
=- OH R2
10. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 8 ou d'un de leurs sels ou solvats physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un intermédiaire de formule générale (VI)
Cl \
« —■ •
V«, 11 \—X1-X2-X3-CH,0CH2Y-Ar (VI)
\ _ /
m ——— «
/
Cl dans laquelle
X1 est — CH(OH)— ou un groupe pouvant être transformé en —CH(OH) — par réduction :
X2 est —CH2NR14 (où R14 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur) ou un groupe pouvant être transformé en —CH2NR14 par réduction;
X3 est — CR1R2X— ou un groupe pouvant être transformé en —CR1R2X— par réduction (où R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1) ;
X4 est — NH2 ou un groupe pouvant être transformé en —NH2 par réduction, et
Y et Ar sont tels que définis dans la revendication 1 ou sont des groupes pouvant être transformés en ces groupes par réduction; l'un au moins de X1, X2, X3 et X4 représentant un groupe réductible et/ou Y représentant un groupe réductible et/ou Ar contenant un groupe réductible, suivie, éventuellement, de l'élimination de tout groupe protecteur présent; le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858525321A GB8525321D0 (en) | 1985-10-15 | 1985-10-15 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH669787A5 true CH669787A5 (fr) | 1989-04-14 |
Family
ID=10586651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH4094/86A CH669787A5 (fr) | 1985-10-15 | 1986-10-14 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62149651A (fr) |
| KR (1) | KR870003970A (fr) |
| AT (1) | AT395972B (fr) |
| AU (1) | AU591188B2 (fr) |
| BE (1) | BE905601A (fr) |
| CA (1) | CA1296335C (fr) |
| CH (1) | CH669787A5 (fr) |
| DE (1) | DE3634974A1 (fr) |
| DK (1) | DK491786A (fr) |
| ES (1) | ES2002036A6 (fr) |
| FI (1) | FI89164C (fr) |
| FR (1) | FR2591590B1 (fr) |
| GB (2) | GB8525321D0 (fr) |
| IE (1) | IE59466B1 (fr) |
| IL (2) | IL78432A (fr) |
| IT (1) | IT1205360B (fr) |
| NL (1) | NL8602575A (fr) |
| NO (1) | NO164895C (fr) |
| PT (1) | PT83531B (fr) |
| SE (1) | SE467541B (fr) |
| ZA (1) | ZA867772B (fr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3571808D1 (en) * | 1984-04-17 | 1989-08-31 | Glaxo Group Ltd | Ethanolamine compounds |
| GB8718938D0 (en) * | 1987-08-11 | 1987-09-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5149698A (en) * | 1987-08-11 | 1992-09-22 | Glaxo Group Limited | Chloroaniline derivatives |
| GB8718939D0 (en) * | 1987-08-11 | 1987-09-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| AU609209B2 (en) * | 1987-11-13 | 1991-04-26 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives |
| PT89239B (pt) * | 1987-12-18 | 1993-07-30 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de drivados de etanolamina |
| ZA889405B (en) * | 1987-12-18 | 1989-12-27 | Glaxo Group Ltd | Ethanolamine derivatives |
| GB8808892D0 (en) * | 1988-04-15 | 1988-05-18 | British Bio Technology | Gene synthesis |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1618005A1 (de) * | 1966-09-22 | 1971-09-09 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen |
| DE2351281C3 (de) * | 1973-10-12 | 1981-07-30 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Aminophenyl-äthanolamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| DE3571808D1 (en) * | 1984-04-17 | 1989-08-31 | Glaxo Group Ltd | Ethanolamine compounds |
| GB8426191D0 (en) * | 1984-10-17 | 1984-11-21 | Glaxo Holdings Ltd | Chemical compounds |
-
1985
- 1985-10-15 GB GB858525321A patent/GB8525321D0/en active Pending
-
1986
- 1986-04-08 IL IL78432A patent/IL78432A/xx unknown
- 1986-10-14 DE DE19863634974 patent/DE3634974A1/de not_active Ceased
- 1986-10-14 IE IE270786A patent/IE59466B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 NO NO864101A patent/NO164895C/no unknown
- 1986-10-14 IT IT48547/86A patent/IT1205360B/it active
- 1986-10-14 CA CA000520447A patent/CA1296335C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-14 PT PT83531A patent/PT83531B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 FI FI864137A patent/FI89164C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 DK DK491786A patent/DK491786A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-10-14 CH CH4094/86A patent/CH669787A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 ZA ZA867772A patent/ZA867772B/xx unknown
- 1986-10-14 NL NL8602575A patent/NL8602575A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-10-14 AT AT0273486A patent/AT395972B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 KR KR1019860008583A patent/KR870003970A/ko not_active Ceased
- 1986-10-14 AU AU63959/86A patent/AU591188B2/en not_active Ceased
- 1986-10-14 JP JP61244002A patent/JPS62149651A/ja active Pending
- 1986-10-14 GB GB8624630A patent/GB2182658B/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-14 SE SE8604349A patent/SE467541B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 ES ES8602594A patent/ES2002036A6/es not_active Expired
- 1986-10-14 IL IL80294A patent/IL80294A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-15 FR FR868614314A patent/FR2591590B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-15 BE BE0/217292A patent/BE905601A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH670636A5 (fr) | ||
| LU85329A1 (fr) | Derives de phenethanolamine | |
| CH667264A5 (fr) | Composes de phenethanolamine. | |
| JPS6197256A (ja) | アルキルスルホンアミドフエニルアルキルアミン類 | |
| HU184959B (en) | Process for producing new amino-ethanel derivatives | |
| JPH0474345B2 (fr) | ||
| CH665632A5 (fr) | Composes d'aminophenol. | |
| FR2744448A1 (fr) | Nouvelles piperidines derivees d'aryl piperazine, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments | |
| FR2740134A1 (fr) | Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPS62187438A (ja) | エタノ−ルアミン化合物 | |
| FR2758328A1 (fr) | Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments | |
| JPWO1999031045A1 (ja) | フェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2620422B2 (ja) | ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| JPH03133946A (ja) | フェンエタノールアミン化合物 | |
| CH669787A5 (fr) | ||
| JPS6176446A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JPH0372448A (ja) | 化合物 | |
| JPWO1999052856A1 (ja) | ２−メチルプロピオン酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物 | |
| JPH09510718A (ja) | ５ｈｔ１ｄアンタゴニストとしてのビフェニル誘導体 | |
| BE1005612A5 (fr) | Derive de la dichloroaniline. | |
| FR2761064A1 (fr) | Piperazines derivees d'amines cycliques, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| EP0142102A2 (fr) | Amines tertiaires | |
| JPH01131150A (ja) | エタノールアミン誘導体 | |
| EP1453796B1 (fr) | Propanolaminomethyltetralines, leur preparation et composition pharmaceutiques en contenant | |
| JPS63290852A (ja) | 化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |