JPH0372448A

JPH0372448A - 化合物

Info

Publication number: JPH0372448A
Application number: JP2107323A
Authority: JP
Inventors: Ian F Skidmore; イアン、フレデリック、スキッドモアー; Lawrence H C Lunts; ローレンス、ヘンリー、チャールズ、ランツ; Harry Finch; ハリー、フィンチ; Alan Naylor; アラン、ナイラー; Ian B Campbell; イアン、バクスター、キャンベル; Charles Willbe; チャールズ、ウィルビー; William L Mitchell; ウィリアム、レオナード、ミッチェル; Stephen Swanson; スティーブン、スワンソン; Brian David Judkins; ブライアン、デイビッド、ジャドキンス
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1989-04-24
Filing date: 1990-04-23
Publication date: 1991-03-27
Also published as: EP0401966B1; PT93844A; CA2015188A1; AU5377790A; US5066678A; GB8909273D0; ATE100438T1; NZ233414A; ZA903049B; DE69006107D1; DE69006107T2; EP0401966A1; AU631865B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、β２−アドレノ受容体における刺激作用を持
つフェネタノールアミン誘導体、それらの製造法、それ
らを含む医薬組成物、およびそれらの医学における使用
に関する。

化合物本発明は、一般式（１）で表わされる化合物および生理
学的に許容可能な塩、およびそれらの溶媒和物を提供す
る：（式中、ＲおよびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子ま
たはＣ１−３アルキル基を表わす（但し、ＲおよびＲ２
中の炭素原子の総数は４以下である）。

Ｘは結合またはＣｌ−７アルキレン、Ｃ２−７アルケニ
レンまたはＣ２−７アルキニレン基を表わし、Ｙは結合
またはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−８フルケニレンまた
はＣ２−６アルキニレン基を表わす（但し、ＸおよびＹ
中の炭素原子の総数は１０以下である）。

Ｗは基し、ｑは０，１または２であり、Ｒ３はＲ４ＣＯＮＨ−
１Ｒ４ＮＨＣＯＮＨ− Ｒ４Ｒ５Ｎ５ＯＮＨ−１Ｒ”ＳＯ２ＮＨまたは２ −ＯＨであり、ＲおよびＲ５はそれぞれ、水素原子またはＣ１−３アル
キル基を表わし、ＲはＣ１−３アルキル基を表わし、Ｒは塩素原子または−ｃ　ｐ　３　Ｍを表わす）。

Ａは直鎖または枝分れ鎖のＣ１−８アルキル基、Ｃ３−
８シクロアルキル基（どちらも飽和でも不飽和でも良い
）、あるいはＣ１−６アルコキシ基を表わす（但し、Ａ
およびＹ中の炭素原子の総数は５以上である））。

一般式（Ｉ）の化合物は、少なくとも一つの非対称炭素
原子を持つことが分かる。従って、本発明に係わる化合
物は、ラセミ化合物を含めて、すべての鏡像異性体、ジ
アステレオマー、およびそれらの混合物を含む。−ＣＨ
（ＯＨ）−基中の炭素原子がＲ配置にある化合物が好ま
しい。

ここで使用するアルケニレンの用語は、シスおよびトラ
ンスの両構造を含む。

ＲおよびＲ２のそれぞれが水素原子またはメチル基を表
わすのが都合が良く、特に、Ｒ１およびＲ２の両方が水
素原子を表わすのが有利である。

鎖Ｘは、例えば、−（ＣＨ２）３ −（ＣＨ）　　−、−（０Ｍ２）５　４ −　（ＣＨ２）　２ＣＨ−ＣＨ− −（ＣＨ２）　２Ｃ−Ｃ− −ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２）　２−またはＣＨＣ−ＣＣＨ２−で良い。

鎖Ｙは、例えば、結合、−〇　Ｈ２ −（ＣＨ）　　−、−（Ｃ１２）３　２ −　（ＣＨ）　　＋、−（ＣＨ２）５　４ −ＣＨＣＨ−ＣＨ−、または−ＣＨ２ＣＨ３−で良い。

好ましくは、鎖ＸおよびＹ中の炭素原子の総数は４〜９
である。鎖Ｘ中の炭素原子の数は４個であるのが好まし
い。

式（１）の化合物におけるＷの定義で、Ｚは、好ましく
は、例えばＨＯＣＨ２−、、ＨＣＯＮＨ−ＮＨＣ０ＮＨ
−またはＣＨ３５Ｏ２ＮＨ−を表わす。

Ｗは、例えば、０　（ＣＨ２）　２　ＣＨ３、 −ＱＣ（ＣＨ）　　ＣＨ−ＱＣ（ＣＨ３）　３２　３　
　３′ または−０ＣＲ（ＣＨ３）　２で良い。Ａがシクロヘキ
シルまたは一〇（ＣＨ２）３ＣＨ３を表わすのが有利で
ある。

本発明に係わる好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２のそ
れぞれが水素原子を表わし、Ｗが基を表わす。

好ましくは、Ｗは、を表わす。

基Ａは、例えば−ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３゜３′ −ＣＨ（ＣＨ）　　　−Ｃ（ＣＨ３）　３゜３２″ −ＣＨＣＨＣＨ−（ＣＨ２）　３ＣＨ３゜２　２　３′ −ＣＨ（ＣＨＣＨ）　　　シクロペンチル、シス　　３
２′ クロヘキシル、−０ＣＨ−０ＣＨ２ＣＨ３，３ゝを表わす様な化合物である。

Ｗが基を表わし、Ａがシクロヘキシルまたは一〇（ＣＨ２）３ＣＨ３基を表わす様な、本発明に係わ
る化合物が好ましい。

ＲおよびＲ２の両方が水素原子であり、鎖ＸおよびＹ中
の炭素原子の総数が４．　５．６．７゜８またはっであ
る様な、本発明に係わる化合物が好ましい。

本発明に係わる好ましい化合物としては、α”　　〔（
（６−（２−（シクロペンチル）エトキシ〕ヘキシル〕
アミノ〕メチル〕　−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼ
ンジメタノール、α１−〔〔〔６−〔（４，（６−（シ
クロヘキシルメトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕　
−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール、α
１−　　［〔〔〔６−〔（４，６−〔〔〔６−（シクロ
ヘキシル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕　−
４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール、α”
　　〔（（６−〔（３−エチルペンチル）オキシ〕ヘキ
シル〕アミノ〕メチル〕　−４−ヒドロキシ−１，３−
ベンゼンジメタノール、α”　　〔（（６−〔（４，４
−ジメチルペンチル）オキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕　−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノー
ル、α”−〔（（６−〔〔〔６−〔（４，ヘキシル）オ
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕　−４−ヒドロキシ
−１゜３−ベンゼンジメタノール、Ｎ−（５−〔（（６
−（２−（シクロヘキシル）エトキシ〕ヘキシル〕アミ
ノ〕　−１−ヒドロキシエチル〕−２−ヒドロキシフェ
ニル〕メタンスルホンアミド、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−（２−〔〔〔６−〔（４，
６−〔（３−エチルペンチル）オキシ〕ヘキシル〕アミ
ノ〕−１−ヒドロキシエチル〕フェニル〕メタンスルホ
ンアミド、 α’−〔（（６−（ヘプチルオキシ）ヘキシル〕アミノ
〕メチル〕−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタ
ノール、４−ヒドロキシ−α　　〔（（６−〔（５−メチルヘキ
シル）オキシ〕ヘキシル〕アミノ〕　−メチル）−１，
３−ベンゼンジメタノール、４−アミノ−３，５−ジク
ロロ−α−〔〔〔６（４−プロポキシシプトキシ）ヘキ
シル〕アミノ〕　−メチル〕ベンゼンメタノール、４−
アミノ−α−〔（（６−（３−プトキシプロポキシ）ヘ
キシル〕アミノ〕　−メチル〕　−３゜５−ジクロロベ
ンゼンメタノール、およびそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和物
がある。

一般式（１）の化合物の適当な生理学的に受は入れられ
る塩には、無機および有機酸に由来する酸付加塩、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキ
シ−安息香酸塩、２−または４−ヒドロキシ安息香酸塩
、４−クロル安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩
、サリチル酸塩、酢酸塩、ジフェニル酢酸塩、トリフェ
ニル酢酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、
乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル
酸塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩、例えば１−
ヒドロキシまたは３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカル
ボン酸塩、またはオレイン酸塩がある。適当である場合
には、化合物が適当な塩基と塩を形成しても良い。その
様な塩の例としては、アルカリ金属（例えばナトリウム
およびカリウム）およびアルカリ土類金属（例えばカル
シウムまたはマグネシウム）塩、および有機塩基（例え
ばトリエチルアミン）との塩がある。

化合物の用途／医薬本発明に係わる化合物は、さらにβ２−アドレノ受容体
における刺激作用を有するが、これは特に有利な特徴で
ある。この刺激作用は、モルモットの分離気管において
立証されているが、そこでは化合物が、ＰＧＦ２αまた
は電気刺激により誘発された収縮を弛緩させることが分
っている。

この作用の長期間にわたる持続性も観察されている。

本発明に係わる化合物は、β２−アドレノ受容体におけ
る選択的な刺激作用を持つ化合物により効果的に軽減さ
れる症状、特に喘息および慢性気管支炎の様な可逆性の
気道閉鎖症に関連する病気の治療または予防に使用でき
る。選択的β２−刺激作用を持つ化合物を投与すること
により軽減されることがある症状の例としては、炎症性
およびアレルギー性の皮膚病、うっ血性心臓疾患、を病
、早期分娩、緑内障、および胃の酸度を低下させること
が有利である症状、特に胃および消化性潰瘍がある。

そこで、本発明はさらに、β２−アドレノ受容体におけ
る選択的刺激作用を持つ化合物により軽減される症状、
例えば可逆性気道閉鎖症の治療における活性治療薬とし
て使用するための、式（１）の化合物およびそれらの生
理学的に許容可能な塩を提供する。

本発明はさらに、選択的β２−アドレノ受容体刺激作用
を持つ化合物により軽減されることがある症状の治療薬
製造のための式（１）の化合物またはそれらの生理学的
に許容可能な塩の有効量を投与することから成る、人間
を始めとする哺乳動物における可逆性気道閉鎖症に関連
する病気の治療方法を提供する。

当業者に明らかな様に、ここで治療とは、予防並びに確
認された症状の治療までを含む。

本発明に係わる化合物は、化合物のまま患者に投与する
こともできるが、有効成分を医薬処方として与えるのが
好ましい。

従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの生
理学的に許容可能な塩と共に一つ以上の生理学的に受は
入れられる担体、場合によって、他の治療用および／ま
たは予防成分を含む医薬処方を提供する。その担体は、
その処方の他の成分と相容性があり、服用者に対して有
害ではないという意味で、「許容可能なｊものでなけれ
ばならない。

この化合物は、吸入または吹送による投与、または経口
、経頬、非経口的、局所的（鼻を含む）、あるいは直腸
内投与に適した形に処方することができる。吸入および
吹送による投与が好ましい。

吸入による投与では、本発明に係わる化合物は、通常、
ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン
、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素、または
他の適当なガス等の適当な推進剤を使用した加圧容器か
ら、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形で
投与する。加圧エアロゾルの場合は、バルブを備えるこ
とにより投与単位を決定し、一定の測定量を与えること
ができる。

あるいは、吸入または吹送による投与に対しては、本発
明に係わる化合物は、乾燥粉体組成物、例えばこの化合
物と、ラクトースまたは澱粉などの適当な粉体基材との
粉体混合物の形をとることができる。粉体組成物を、例
えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、またはブ
リスターバックに入れた単位投与形態で与え、そこから
粉体を吸入器または吹送装置により投与することができ
る。

経口投与する場合は、この医薬組成物は、例えば、適当
な賦形剤を使って通常の手段により調製した、錠剤、カ
プセル、粉末、溶液、シロップ、または懸濁液の形をと
ることができる。

経頬投与には、組成物は、通常の方法で調製した錠剤、
ドロップまたはトローチ剤の形にすることができる。

本発明に係わる化合物は、巨丸薬注射または連続注入に
よる非経口投与用に処方することができる。注射用の処
方は、アンプル内の単位投与形態で、または防腐剤を加
えた多回投与容器で与えることができる。組成物は、油
性または水性賦形剤中の懸濁液、溶液または乳剤の形を
取り、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの処方
剤を含むここができる。あるいは、有効成分を粉末にし
ておき、使用前に適当な賦形剤、例えば殺菌した、発熱
質を含まない水で最調製することもできる。

局所投与には、この医薬組成物は、例えば水性または油
性ベースによる、一般に適当な増粘剤および／または溶
剤を加えた、通常の方法で調製した軟膏、ローシヨン、
またはクリームの形を取ることができる。鼻に投与する
場合は、この組成物は、例えば適当な推進剤を使用する
、水溶液または懸濁液またはエアロゾルとして、噴霧剤
の形を取ることができる。

また、本発明に係わる化合物は、例えばココアバターま
たは他のグリセリドなどの通常の生薬基材を含む、生薬
または貯留注腸の様な直腸用組成物に処方することもで
きる。

上記の、医薬組成物の経口、バッカル、直腸内、または
局所投与の用途では、これらの組成物は、通常の徐放形
態で与えることもできる。

人間を治療する場合の、活性化合物の一日の推奨投与量
は、０．００５１ｇ〜１００■で、これを−回または二
回に分けて投与することができる。

正確な投与量は、無論、患者の年令および状況、および
投与経路によって異なる。適当な投与量としては、吸入
投与には０．００５■〜２０■、経口投与には０．０２
〜１００■、非経口投与では、巨丸注射により０．０１
■〜２■、注入により０．０１■〜２５■である。

化合物の製造本発明に係わる化合物は、類似の化合物を製造するため
の技術において公知の、どの様な方法によっても製造で
きる。以下の説明において、Ｒ１Ｒ２，Ｘ、Ｙ、Ｗおよ
びＡは、他に指定が無い限り、一般式（１）に関して定
義された意味を持つものとする。

一般方法（Ａ）においては、Ｒ１が水素である一般式（
Ｉ）の化合物は、アルキル化により調製でき、従来のア
ルキル化工程を使用できる。

従って、例えば、一つのアルキル化工程（ａ）において
、Ｒ１が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物は、一般
式（ＩＩ）のアミンをアルキル化し、Ｈ（ここで、Ｒ８は水素原子または保護基を、Ｒ９は水素
原子を表わす）次いで存在する保護基を除去することに
より調製することができる。

このアルキル化（ａ）は、一般式（■）のアルキル化剤
を使用して行なうことができる。

（ここで、Ｌは除去基、例えば塩素、臭素またはヨウ素
などのハロゲン、またはメタンスルホニルオキシまたは
ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのヒドロカルビルス
ルホニルオキシ基を表わす）このアルキル化は、適当な
酸捕集剤、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムな
どの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミンまたはピリジンなどの有機塩基、または酸化エ
チレンまたは酸化プロピレンなどの酸化アルキレンの存
在下で行なうのが好ましい。この反応は、アセトニトリ
ルまたはテトラヒドロフランの様なエーテル、ブタノン
などのケトン、ジメチルホルムアミドなどの置換アミド
、またはクロロホルムなどの塩素化炭化水素の様な溶剤
中で、常温からその溶剤の還流温度までの間の温度で行
なうのが良い。

アルキル化工程のもう一つの例（ｂ）では、Ｒ１が水素
である一般式（１）の化合物は、Ｒ９が水素原子または
その反応条件下で水素に転換できる基である以外は前に
定義した様な一般式（ＩＩ）のアミンを、還元剤の存在
下で、一般式（ＩＶ）ＲＣ０ＸＣＨ２０ＣＨ２Ｙ−Ａ　
　　（ＩＶ）の化合物でアルキル化し、続いて、必要な
ら、保護基を除去することによって、調製することがで
きる。

水素原子に転換できる適当なＲ９基の例としては、ベン
ジル、α−メチルベンジルおよびベンズヒドリルなどの
アリールメチル基がある。

適当な還元剤としては、水素を、木炭などの担体上に付
けた白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラジウム、ラ
ネーニッケル、またはロジウム、などの触媒の存在下で
、反応溶剤としてエタノールまたはメタノールなどのア
ルコール、または酢酸エチルなどのエステル、またはテ
トラヒドロフランなどのエーテル、または水を、あるい
は溶剤の混合物、−例えば上記の溶剤の一つ以上の混合
物を使用し、通常のまたは高められた温度および圧力、
例えば２０〜１００℃および１〜１０気圧で使用する。

あるいは、Ｒ８およびＲ９のどちらか、または両方が水
素原子である場合は、還元剤は、ジボランなどの水素化
物、または水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ
素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの
金属水素化物で良い。

これらの還元剤による反応１と適した溶剤は、使用する
特定の水素化物により異なるが、メタノールまたはエタ
ノールなどのアルコール、またはジエチルエーテルまた
はテトラヒドロフランなどのエーテルを含む。

Ｒ８およびＲ９がそれぞれ水素原子である式（ｎ）の化
合物を使用する時は、式（Ｖ）の中間イミンが形成され
ることがある。上記の条件を使用してこのイミンを還元
し、続いて、必要なら、保護基を除去することにより、
一般式ＣＩ）の化合物が得られる。

もう一つの一般的な方法（Ｂ）では、−数的（ＶＩ）で
表わされる中間体１（ここでｘｌ、Ｒ２，ｘおよびＹの少なくとも一つが還
元可能な基を表わし、その他が次の様な適当な意味を持
つ、即ちＸｌが−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ２が−ＣＨＮＲ８−
（ここでＲ８は水素原子または保護基を表わす）、Ｘお
よびＹが式（１）に定義する意味を持つ）を還元し、続
いて必要なら、保護基を除去することにより、式（１）
の化合物を調製することができる。

適当な還元可能な基としては、Ｘｌが＞Ｃ−Ｏ基であり
、Ｒ２が−ＣＨＮＲ”−（ここでＲＩＯは、触媒による
水素化で水素に転換できる基、例えばベンジル、ベンズ
ヒドリルまたはα−メチルベンジルの様なアリールメチ
ルを表わす）、または−〇〇ＮＨ−であり、Ｘがアルケ
ニレンまたはアルキニレン基であり、Ｙがアルケニレン
またはアルキニレン基である様な基がある。

還元は、ケトン、アミド、保護アミン、アルケン、およ
びアルキンの還元に一般的に使用する還元剤を使用して
行なうことができる。

例えば、一般式（ＩＩ）のＸｌが＞ｃ−ｏ基を表わす場
合、この基は、木炭などの担体上に付けた白金、酸化白
金、パラジウム、酸化パラジウム、ラネーニッケル、ま
たはロシジウム、などの触媒の存在下で、反応溶剤とし
てエタノールまたはメタノールなどのアルコール、また
は酢酸エチルなどのエステル、またはテトラヒドロフラ
ンなどのエーテル、または水を、あるいは溶剤の混合物
、例えば上記の溶剤の一つ以上の混合物を使用し、通常
のまたは高められた温度および圧力、例えば２０〜１０
０℃および１〜１０気圧で、水素を使用することにより
−ＣＨ（ＯＨ）−基に還元することができる。あるいは
還元剤は、例えば、ジボランなどの水素化物、または水
素化アルミニウムリチウム、水素化ナトリウムビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化ホウ素ナト
リウム、または水素化アルミニウムなどの金属水素化物
で良い。この反応は、メタノールまたはエタノールなど
のアルコール、またはテトラヒドロフランなどのエーテ
ル、またはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素の
様な適当な溶剤中で行なうこてができる。

一般式（Ｖｌ）のＸ　が−ＣＨＮＲ１０−基を表わす場
合、これは上記の様な触媒の存在下で水素を使用して−
ＣＨ２ＮＨ−に還元することができる。

一般式（Ｖｌ）のＲ２が−ＣＯＮＨ−基を表わす場合、
これは、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルな
どのエーテルの様な溶剤中で、ジボランの様な水素化物
または水素化アルミニウムリチウムなどの複合金属水素
化物を使用して−ＣＨ２ＮＨ−に還元することができる
。

一般式（Ｖｌ）のＸおよび／またはＹがアルケニレンま
たはアニキレン基を表わす場合、これは、上記の様な触
媒の存在下で水素を使用することにより、アルキレン基
に還元することができる。あるいは、Ｘおよび／または
Ｙがアニキレン基を表わす場合、これは、例えばピリジ
ンの様な溶剤中で、水素および炭酸カルシウム上の鉛被
毒パラジウムを使用して、またはジエチルエーテルの様
な溶剤中で水素化アルミニウムリチウムを使用して低温
で、アルケニレン基に転換することができる。

一般式（ＶＴ）の保護中間体を使用するのが望ましい場
合、例えば水素および触媒などの還元条件下で除去でき
、それによって保護基を別に除去する工程を必要としな
い様な保護基を使用するのが特に有利である。この種の
適当な保護基には、ベンジル、ベンズヒドリルおよびα
−メチルベンジルの様なアリールメチル基がある。

上記の還元工程において、および中間体の調製において
も、Ｘおよび／またはＹがフルケニレンまたはアルキニ
レン基を表わす様な生成物が必要な場合には、水素およ
び触媒の使用を避ける様に注意しなければならない。

別の方法（Ｃ）では、一般式（■）で表わされる中間体
：８Ｒ１（ここで、Ｒ８は保護基であり、および／またはＷが一
つ以上の保護基を含む）保護基を除去することにより、
式（Ｉ）の化合物を調製することができる。

この保護基は、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｇｒｅｅｎ
　（ＪｏｈｎＶｌｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　Ｉｎｃ、
　１９８１）による「有機合成における保護基（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊに記載されている、どの様な通
常の保護基でも良い。従って、例えば、水酸基はベンジ
ル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチルの様な
アリールメチル基、アセチルまたはテトラヒドロピラニ
ル誘導体の様なアシル基により保護することができる。

適当なアミノ保護基の例としては、ベンジル、α−メチ
ルベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチ
ルなどのアリールメチル基、およびアセチル、トリクロ
ロアセチルまたはトリフルオロアセチルなどのアシル基
がある。

一般式（１）の化合物を得るための脱保護基は、通常の
技術を使用して行なうことができる。例えば、アリール
メチル基は、金属触媒（例えば木炭上のパラジウム）の
存在下で水素化分解により除去することができる。テト
ラヒドロピラニル基は、酸性条件下で、加水分解により
開裂できる。アシル基は、鉱酸、例えば塩酸などの酸、
または水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基
による加水分解で除去することができ、トリクロロアセ
チルなどの基は、例えば亜鉛および酢酸による還元で除
去することができる。

Ｘｌが〉Ｃ−０基である、還元方法（Ｂ）に使用する式
（Ｖｌ）の中間体は、式（■）のハロケトンＷ　　ＣＯＣＨ２Ｈａ　ｌ　　　　　　　（■）（ここ
でＨａｌは、ハロゲン原子、例えば臭素を表わす）と、
式（ＩＸ）のアミン（ここでＲ８は、水素原子または触媒による水素化によ
り水素に転換し得る基である）との反応により調製でき
る。

この反応は、低温または加熱溶剤、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ブタノンなど
のケトン、酢酸エチルなどのエステルの様な溶剤中で、
好ましくはジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウ
ムなどの塩基、または酸化プロピレンなどの酸捕集剤の
存在下で行なうことができる。

式（■）のハロケトンと式（ＩＸ）のアミンとの反応に
より形成された、式（ＶＩ）の中間体を精製せずに、粗
反応生成物を還元して式（１）の化合物を得るのが有利
である。

式（ｎ）のアミンおよび式（■）のハロケトンは、公知
の化合物であるか、または公知の化合物調製用に記載さ
れている方法と類似の方法で調製することができる。

式（ｍ）、　　（ＩＶ）、　　（Ｖ）および（Ｖｌ）の
中間体を調製するための適当な方法は、以下に示す実施
例に記載する。

上記の一般方法では、式（Ｉ）の化合物は、塩、好まし
くは生理学的に受は入れられる塩の形で得られる。必要
なら、通常の方法を使用して、そ°の様な塩を対応する
遊離塩基に転換することができる。

一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容可能な塩は、ア
セトニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸エチル、
またはアルコール、例えばメタノール、エタノールまた
はイソプロパノール、などの適当な溶剤の存在下で、一
般式（１）の化合物を適当な酸または塩基と反応させて
調製することができる。

生理学的に許容可能な塩は、通常の方法を使って、他の
生理学的に受は入れられる塩を含めて、一般式（１）の
化合物の他の塩からも調製できる。

一般式（１）の化合物の特定の鏡像異性体が必要な場合
は、通常の方法を使って、一般式（Ｉ）の化合物の対応
するラセミ化合物を分割することによりその鏡像異性体
が得られる。

例えば、適当な光学活性の酸を使用して、一般式（Ｉ）
の化合物のラセミ化合物を持つ塩を形成することができ
る。生じた異性体塩混合物は、例えば分別結晶によりジ
アステレオ異性体塩に分離することができ、そこから必
要な遊離塩基に転換することによって、必要とする一般
式（１）の化合物の鏡像異性体を分離することができる
。

あるいは、一般式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体は、ここ
に記載する一般方法を使用して、適当な光学活性中間体
から合成することができる。

式（Ｉ）の化合物の特定のジアステレオ異性体は、通常
の方法、例えばここに記載する方法のどれかを使って、
適当な非対称性出発物質から合成により、あるいは一般
式（１）の化合物の異性体の混合物を適当なジアステレ
オ異性体誘導体、例えば塩に転換し、その塩を通常の手
段、例えば分別結晶で分離することにより、得ることが
できる。

実施例本発明を、以下に示す実施例により説明する。

温度は℃で表わす。「乾燥」とは硫酸マグネシウムまた
は硫酸ナトリウムを使って吸湿することを意味する。他
に指定が無い限り、薄層クロマトグラフィー（ｔ、　　
ｔ、　　Ｃ，）は、シリカ上で、カラムクロマトグラフ
ィー（Ｆ　ＣＣ）はシリカ（メルク９３８５）上で行な
った。次の様な溶剤系を使用できる。系Ａ−）ルエン：
エタノール二〇、８８アンモニア、系Ｂ−酢酸エチル：
メタノール：０．８８アンモニア、系Ｃ−）ルエン：エ
タノール：トリエチルアミン、系り一エーテル：シクロ
ヘキサン。次の様な略号を使用する。

ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、ＴＡＢ−硫酸水素テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム、ＤＭＦ−ジメチルホルムア
ミド。

実施例１ α’−（〔〔〔６−〔（４，６−（２−シクロペンチル
エトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕　−４−ヒドロ
キシ−１，３−ベンゼンジメタノール、水を含む化２−
シクロペンチルエタノール（２，４ｇ）、１．６−ジブ
ロモヘキサン（９，５ｇ）　、ＴＡＢ（０，９４ｇ）お
よび水酸化ナトリウム水溶液（１２，５Ｍ、　　３２ｍ
１）を室温で一晩攪拌した。

この反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ込み、エー
テル（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。このエーテル性抽
出物を乾燥蒸発させた。残留物を、系Ｄ（１：０〜１：
４９）で溶出するＦＣＣにより精製した。得られたオイ
ルを蒸留し、（ｌａ）（３，２１ｇ）ｂ、ｐ、１５０°
１０．１５Ｔｏｒｒを得た。

α１−　（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１゜３−
ベンゼンジメタノール（１，４３ｇ）、（ｌａ）（１，
８０ｇ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（
１，６４ｍ１）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れ、窒素雰囲
気中、１００’で１時間攪拌゛した。冷却した混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）中に注ぎ込
み、酢酸エチル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。抽出物
を水で洗い、乾燥蒸発させた。残留物を系Ｂ（８９：１
０：１）で溶出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物
（７８８■）を得た。

、分析値：Ｃ，６８，９；Ｈ，９，９５，Ｎ、　３．５５％ＣＨＮ
ｏ　　　０．２３Ｈ２０計算値：２２３７４゜Ｃ，６８，８５，Ｈ，９，８５；Ｎ、３．６５％実施例
２シクロヘキシルメタノール（５，０ｇ）および１．６−
ジブロモヘキサン（２０ｍｌ）から、（１ａ）の方法に
より、（２ａ）（７，７８ｇ）ｂ、　　ｐ、１８２”　
１０．８Ｔｏ　ｒ　ｒを得た。

α１−　（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１゜３−
ベンゼンジメタノール（１，００ｇ）および（２ａ）（
１，２６ｇ）から（１ｂ）の方法による。酢酸エチル／
メタノール、１９：１〜９：１で溶出するＦＣＣにより
、オイル（０，５３ｇ）が得られ、これを酢酸エチルか
ら結晶化させ、標題の化合物ｍｐ７２〜７４＠を得た。

分析値：Ｃ，６９，５５；Ｈ，１０，１５；Ｎ、３．７Ｃ２２”１７ＮＯ４の計算値：Ｃ，６９，６、Ｈ，９，８５、Ｎ、３．７％実施例３キシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕　−４−ヒドロＣ２
１Ｈａ　５Ｎ　Ｏの計算値：Ｃ，７９，４；Ｈ，１１，１、Ｎ、４．４％２−シクロ
ヘキシルエタノール（１２ｇ）および１，６−ジブロモ
ヘキサン（４３ｍｌ）から、（１ａ）の方法により、（
３ａ）（２０ｇ）ｔ。

１、　　Ｃ，（ヘキサン）ＲｆＯ，５を得た。

（３ａ）　　（１２ｇ）およびベンジルアミン（４０ｍ
１）の溶液を１４０”で２時間加熱した。

２Ｎ塩酸（２００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（
２Ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機性抽出物を炭酸水素
ナトリウム溶液（５００ｍｌ−）で洗い、乾燥し、濃縮
し、得られたオイルを系Ｃ，９８：２：１で溶出するＦ
ＣＣにより精製し、３ｂ（１０ｇ）を得た。

分析値：Ｃ，７９，８，Ｈ，１１，２；Ｎ、４．４（３ｂ）（４，２ｇ）　、２−プロモー１−〔４−ヒド
ロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル〕エタノン
（３，４ｇ）およびＮ、　Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（３，６ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、窒素雰
囲気中で、室温で２２時間放置した。この混合物を濾過
し、炉液を蒸発させ、得られたオイルをエタノール（３
０ｍｌ）に溶解し、エタノール（１０ｍｌ）中の木炭上
に付けた予め還元した５％酸化白金（８００■）および
木炭上に付けた１０％酸化パラジウム（８００■）によ
り水素化した。

この混合物を濾過し、蒸発して発泡物を得た。

系Ａ（８０：２０：１）で溶出するＦＣＣにより精製し
、得られた黄色のオイルをエーテル／ヘキサン（１：　
１）で粉末化し、標題の化合物（３，２ｇ）ｍ、ｐ、４
２〜４５＠を得た。

分析優：Ｃ，６８，５；Ｈ，９，８，Ｎ、　　３．　５
Ｃ２８Ｈ３９ＮＯ４，０゜Ｃ，６８，６，Ｈ。

５Ｈ２０の計算値＝１０．０．Ｎ、３．　５％実施例４３−エチル−１−ペンタノール（１，５ｇ）および１，
６−ジブロモヘキサン（５，９５ｍ１）から、（１ａ）
の方法により、（４ａ）（２，１６ｇ）を得た。

分析値：Ｃ，５６，０５；Ｈ，１０，１。

Ｂｒ、２８．８５Ｃ１３Ｈ２７ＢｒＯの計算値：Ｃ，５５，９；Ｈ，９，
７５；Ｂｒ、２８．６％ワキシー１．３−ベンゼンジメタノ−ル− （４ａ）（０，９７ｇ）およびα　　　（アミノメチル
）−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール（
１，１６ｇ）から（１ｂ）の方法による。酢酸エチル／
メタノール／トリエチルアミン（９０：１０：１）で溶
出するＦＣＣにより精製し、標題の化合物（１３５ａｇ
）　、ｔ、　　１．　　ｃ（酢酸エチル／メタノール／
トリエチルアミン、９０　：　１０　：　１）ＲｆＯ，
２５を得た。

分析値：（：、６９．２５；Ｈ，ｉｏ、７；Ｎ、　　３
．　７Ｃ２２Ｈ３９ＮＯ４の計算値：Ｃ９６９，２５；Ｈ，１
０，３，Ｎ、　　３．　６５％実施例５４．４−ジメチル−１−ペンタノール（１，５ｇ）およ
び１．６−ジブロモへ牛サン（５，９５ｍ１）から、（
１ａ）の方法により、（５ａ）（２，５７ｇ）ｔ、１．
ｃ、（系り、１：７９）Ｒｆｏ、３６を得た。

実施例６Ｃ１−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１゜３−ベ
ンゼンジメタノール（１，４４ｇ）および（５ａ）（２
，０ｇ）から（１ｂ）の方法による。

酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（９０：　
１０　：　１）で溶出するＦＣＣにより精製し、得られ
たオイルをシクロヘキサンで粉末化し、白色固体ｍ、ｐ
、６４．５〜６６″として標題の化合物（３３９■）を
得た。

分析値：Ｃ，６９，２５；Ｈ，１０，４５；Ｎ、３．６Ｃ２２Ｈ３９ＮＯ４の計算値：Ｃ，６９，２５；Ｈ，１
０，３，Ｎ、　　３．６５％ヘキサノール（５ｇ）および１．６−ジブロモヘキサン
（２２ｍｌ）から、（１ａ）の方法により、（６ａ）（
１０，５ｇ）ｔ、ｉ、Ｃ，（ヘキサン）ＲｆＯ，８を得
た。

（６ａ）　　（５ｇ）およびベンジルアミン（１５ｍｌ
）から（３ｂ）の方法により、実施例６（ｂ）（５，５
ｇ）　ｔ、　　１．　　ｃ、　　（系Ａ、８０：２０：
１）ＲｆＯ，６５を得た。

（６ｂ）（２，２ｇ）　、２−ブロモ−１−〔４−ヒド
ロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル〕エタノン
（１，８ｓ−）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルアミン（
１，９ｇ）の溶液を、窒素雰囲気中で、室温で２２時間
放置した。この混合物を濾過し、清液を蒸発させ、得ら
れたオイルをエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、木炭上
の予め還元した１０％酸化パラジウム（５０％水性ペー
スト、７００ｆｆ１ｇ）および木炭上の５％酸化白金（
８００１１ｇ）により水素化した。この混合物を濾過し
、蒸発させた。系Ｃ（９５：５：１）で溶出するＦＣＣ
により精製し、得られたオイル（１，４９ｇ）をメタノ
ールに溶解し、安息香酸（４ｇ８ｍｇ）で処理し、褐色
の固体として標題の化合物（１，８ｇ）ｍ、ｐ、１０１
〜１０３’を得た。

分析値；　Ｃ，６６、４、Ｈ，８，９、Ｎ、　２．９Ｃ
２１Ｈａ　ｙ　Ｎ　０４　Ｃ７Ｈ３０２Ｈ２０の計算値
：Ｃ，６６，２、Ｈ，８，９、Ｎ、２．８０％実施例７Ｎ−（５−（Ｃ（６−（２−（シクロヘキシル）エトキ
シ〕ヘキシル〕アミノ〕　−１−ヒドロキシホンアミド（３ｂ）　　（３，３ｇ）およびＮ−（５−（ブロモア
セチル）−２−（フェニルメトキシ）−フェニルコメタ
ンスルホンアミド（４，５ｇ）から、（３Ｃ）の方法に
より、標題の化合物（２，５ｇ）を白色固体ｍ、ｐ、９
９〜１０１＠として得た。

分析値：Ｃ，６０，３，Ｈ，８，５；Ｎ、　６．　１　
；Ｓ、　　６．　６Ｃ２３Ｈ４ｏＮ２０５Ｓの計算値：Ｃ，６０，５；Ｈ，
８，８；Ｎ、　　６．　１　　、Ｓ、　　７．　０％実
施例８ｌ−〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕　−３−エチル
ペンタン（１，５ｇ）およびベンジルアミン（１０ｍｌ
）から、（３ｂ）の方法により、（８ａ）　　（１，２
ｇ）　ｔ、　　１．　　ｃ、　　（系Ｃ，８０：２０　
：　１）ＲｆＯ，６を得た。

（８ａ）（１，Ｏｇ）およびＮ−（５−（ブロモアセチ
ル）−２−（、フェニルメトキシ）−フェニルコメタン
スルホンアミド（１，３ｇ）から、（３ｃ）の方法によ
り、白色固体ｍ、　　ｐ、６９〜７１＃とじて標題の化
合物（５００■）を得た。

分析値：（：、　　５９．４；Ｈ，８，７，Ｎ、　６．
　１　；Ｓ、６．９Ｃ２゜Ｈ４０Ｎ２Ｓ０５の計算値：Ｃ，５９，４；Ｈ，
９，１；Ｎ、６．３；Ｓ、７．２％実施例９ α’−〔（（６−（ヘプチルオキシ）ヘキシル〕アミノ
〕メチル〕−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタ
ノールブタン１−ヘプタノール（２，５０ｇ）および１，６−ジブロ
モヘキサン（１５，７４ｇ）から、（１ａ）の方法によ
り、（９ａ）（４，０２ｇ）ｔ、　　１．　　ｃ、　　
（系り、１　；　７９）Ｒｆｏ、３３を得た。

Ｃ１−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１゜３−ベ
ンゼンジメタノール（１，３５ｇ）および（９ａ）（１
，０Ｏｒ）から（１ｂ）の方法による。酢酸エチル／メ
タノール／トリエチルアミン（９０：１０：１）で溶出
するＦＣＣにより精製し、得られたオイルをエーテルで
粉末化し、白色固体ｍ、　　ｐ、　７２〜７４°として
標題の化合物（３５７■）を得た。

分析値：（，６８，９；Ｈ，１０，５；Ｎ、　　３．　
６Ｃ２２Ｈ３９ＮＯ４の計算値：Ｃ，６９，２５；Ｈ，１
０，３，Ｎ、３．６５％実施例１０５−メチル−１−ヘキサノール（１，００ｇ）および１
，６−ジブロモヘキサン（４，Ｏ■）から、（１ａ）の
方法により、（１０ａ）（１，７５ｇ）ｔ、１．ｃ、　
　（酢酸エチル／シクロヘキサン、１：７９）ＲｆＯ，
１５を得た。

Ｃ１−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１゜３−ベ
ンゼンジメタノール（１，１８ｇ）および（１０ａ）（
０，９９ｇ）から（１ｂ）の方法による。酢酸エチル／
メタノール／トリエチルアミン（９０：　１０　：　１
）で溶出するＦＣＣにより精製し、得られたオイルをエ
ーテルで粉末化し、白色固体ｍ、ｐ、６５〜６７″とし
て標題の化合物（１９２■）を得た。

分析値：（：、　６９．４．Ｈ，１０，６；Ｎ、　　３
．　７５Ｃ２２Ｈ３９Ｎ０４の計算値二Ｇ、６９，２５；Ｈ，１
０，３，Ｎ、　　３．６５％実施例１１シ）ヘキサン４−プロポキシブタノール（１，５０ｇ）および１．６
−ジブロモヘキサン（５，１ｍ１）から、（１ａ）の方
法により、（１１ａ）（２，０８ｇ）ｔ、　　１．　　
ｃ、　　（ヘキサン／エーテル４：１）ＲｆＯ０１９を
得た。

（ｂ）Ｎ−［６−（４−プロポキシブトキシ）へ（１１
ａ）　　（２，０３ｇ）およびベンジルアミン（６ｍｌ
）から、（３ｂ）の方法により、（１１ｂ）（２，０３
ｇ）ｔ、１．ｃ、　　（系Ａ、３９：１０　：　１）Ｒ
ｆＯ，４５を得た。

（１００ｍｌ）の間で分配した。有機相を乾燥させ、蒸
発させ、残留物をシクロヘキサン−酢酸エチル−トリエ
チルアミン（６６：３３：１〜５０：４９：１）で溶出
するＦＣＣにより精製し、無色のオイルとして標題の化
合物（２，６２ｇ）を得た。

ｔ、１．ｃ、　　（Ｅｔ　　Ｎ、ヘキサン−Ｅｔ２０１
　：　１）ＲｆＯ，４２゜メタノール１−　（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２
−ブロモエタノン（１，４９ｇ）、（１１ｂ）（１，６
５ｇ）　、およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（１ｍｌ）をＴＨＦ　（２０ｍｌ）に加えた混合物を、
４時間放置し、ン濾過した。このン戸液を蒸発させ、得
られたオイルをメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、０〜
５″に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（８００■）を
３０分間かけて少量ずつ加えた。２０°で１時間後、こ
の溶液を蒸発させ、残留物を水（１００ｍｌ）および酢
酸エチル濃塩酸−エタノール（１：９．４．５５ｍ１）
を含む（１１ｃ）（２，６３ｇ）のエタノール（１００
ｍｌ）溶液を、予め水素化した木炭上１０％パラジウム
（１，０２ｇ、５０％水性ペースト）のエタノール（３
０ｍｌ）懸濁液に加え、５分間水素化した。この混合物
をｉ濾過し、ン戸液を蒸発させ、残留物を８％炭酸水素
ナトリウム溶液（２５ｍｌ）および酢酸エチル（１００
ｍｌ）の間で分配した。

有機相を乾燥、蒸発させ、得られたオイルを、系Ｃ（９
４：５：１〜８９：１０；１）で溶出するＦＣＣにより
精製し、オイルを得た。このオイルをヘキサンで粉末化
し、無色の粉末（１，２６ｇ）ｍ、ｐ、５１〜５３＠と
じて標題の化合物を得た。

分析値：Ｃ，５７，７，Ｈ，８，３５゜Ｎ、６．３．Ｃ
，１６，４Ｃ２、Ｈ３６Ｃ１２Ｎ２０３の計算値：Ｃ，５７，９；
Ｈ，８゜３．Ｎ、６．４；ＣＩ、１６．３％実施例１２シ）ヘキサン３−ブトキシ−１−プロパノール（３，０ｔｒ）および
１．６−ジブロモヘキサン（１０，５ｍ１）から、（１
ａ）の方法により、（１２ａ）（３，７ｇ）ｔ、ｔ、Ｃ
，（ヘキサン／エーテル４　：　１）Ｒｆｏ、３９を得
た。

（ｂ）Ｎ−［６−Ｃ３−プトキシプロポキシ）ヘキシル
〕ベンゼンメタンアミン（１２ａ）（３，７ｇ）およびベンジルアミン（１５ｍ
ｌ）から、（３ｂ）の方法により、（１２ｂ）　　（３
，６ｇ）　ｔ、　　１．　　ｃ、　　（系Ａ、９０：１
０　：　１）Ｒｆｏ、５６を得た。

タノール１−（４−アミノ−３゜ −２−ブロモエタノン（１゜（１２ｂ）（２，０ｇ）からより、（１２ｃ）（１，９ｇ）Ａ、９０　：　１０　：　１）ＲｆＯ。

５−ジクロロフェニル）８ｇ）、および（１１ｃ）の方法にｔ、　　１．　　ｃ、　　（系７０を得た。

実施例（１２ｃ）（１，８ｇ）から、（１１ｄ）の方法
による。系Ａ（９８：２：１）で溶出するＦＣＣにより
、白色固体ｍ、ｐ、４９〜５１＠として標題の化合物（
１，２ｇ）を得た。

分析値：Ｃ，５８，０，Ｈ，８，４，Ｎ、　６．３゜Ｃ
，１６，４Ｃ２１Ｈ３６Ｃ１２Ｎ２０３の計算値：Ｃ，５７，９；
Ｈ，８，３；Ｎ、６，４；Ｃ１，１６，３％本発明に係
わる化合物の適当な処方例を以下に示す。「有効成分」
の用語は、本発明に係わる化合物を代表するのに使用す
る。

錠剤（直接圧縮） ■／錠剤有効成分　　　　　　　　　　　　　　２，０微結晶セ
ルロースＵＳＰ　　　　　　１９６．５ステアリン酸マ
グネシウムＢＰ　　　　　１．　５圧縮重ｊ１　　　　
　　　　　　　　　２００．０有効酸分を適当な篩いを
通して篩い、賦形剤と共に混合し、７ｍｉ＋直径の型抜
き機を使って圧縮した。

強度が異なる錠剤は、微結晶セルロースに対する有効成
分の比率、または圧縮ｆｆ１ｆｆｉを変え、それに合っ
た型抜き機を使用して調製することができる。

錠剤は、標準的な技術を使い、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの様な適当な皮膜形成材料で被覆すること
ができる。あるいは、錠剤に砂糖を塗布することもでき
る。

計量投与用加圧エアロゾル（懸濁液エアロゾル）■／計
量投与量　缶あ　た　り微粒化有効成分　　０．１００　　２６．４０■オレイ
ン酸ＢＰ　　　Ｏ，０１０２，６４■トリクロロフルオロメタンＢＰ　　　２３，６４　　　５．６７ｇジク
ロロジフルオロメタンＢＰ　　　６１．２５　　１４．７０ｇ有効
有効酸、流体エネルギー粉砕機で微粒化する。オレイン
酸は、１０〜１５°の温度でトリクロロフルオロメタン
と混合し、その溶液に微粒化した薬剤を入れ、高剪断カ
ミキサ−で混合する。

この懸濁液をアルミニウムエアロゾル缶に計量して入れ
、８５■の懸濁液を放出する適当な計量バルブをその缶
に取り付け、そのパルプを通してジクロロジフルオロメ
タンを加圧充填する。

微粒化有効成分　　　　　　０．　２００ラクトースＢ
Ｐ　　　　　　２５．０有効成分を流体エネルギー粉砕機で微粒化してから、高
エネルギーミキサーで通常の錠剤成形用ラクトースと混
合する。この粉体混合物を適当なカプセル充填機で、鬼
３硬質ゼラチンカプセルに充填する。カートリッジの内
容物は、Ｇ　Ｉ　ａｘ。

Ｒｏｔａｈａｌｅｒの様な粉体吸入器を使用して投与す
る。

Ｂ５３１２−生物学的データ本発明に係わる化合物の、Ｂ２−アドレノ受容体におけ
る刺激作用は、その、モルモットの気管細片標本で電気
刺激により誘発した収縮を弛緩させる能力に基付いて測
定した（Ｒ，Ａ、　Ｃｏ１ｅａ＋ａｎら、Ｂｒ、　Ｊ、
　Ｐｈａｒｍａｃ、、１９８８．８８．４０８〜４０９
頁）。

効力値（ＥＣ５ｏ）は、イソブレナリンに対する等能濃
度として示す（イソブレナリンー１）。持続期間値は、
試験化合物の投与停止から、ＥＣ５゜濃度から５０％回
復するまでの時間として表わす回復時間（ＲＴ　　）と
して示す。ＲＴ５ｏ値は、応０答から５０％回復達戒達成の時間に対する応答の百分率
のプロットから内挿して求めた。

この試験では、本発明に係わる幾つかの化合物に関する
効力および持続期間は第１表に示す通りであった。効力
欄における低い数値は高い効力を示すのに対し、持続期
間欄の高い数値はＢ２−刺激活性の延長持続期間を示す
。

第１表実施例１１゜実施例３１゜実施例４５゜実施例６１、実施例７０゜実施例８０゜実施例１１　　０゜実施例１２４゜３４８−　＞３６０〉６３５〉１７０〜〉８４０＞２８０．４１０＞２１０．＞５９５〉８８〜〉６２０〉１５５〉５５０〜〉６００一般的に、本発明に係わる化合物は、治療上有効な投与
量において無毒性である。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ）で表わされる化合物およびそれらの
生理学的に許容可能な塩および溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立して、水素
原子またはＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わす（但し、
Ｒ＾１およびＲ＾２中の炭素原子の総数は４以下である
）。Ｘは直接結合またはＣ＿１＿−＿７アルキレン、Ｃ＿２
＿−＿７アルケニレンまたはＣ＿２＿−＿７アルキニレ
ン基を表わし、Ｙは直接結合またはＣ＿１＿−＿６アル
キレン、Ｃ＿２＿−＿６アルケニレンまたはＣ＿２＿−
＿６アルキニレン基を表わす（但し、ＸおよびＹ中の炭
素原子の総数を表わす（ここでＺはＲ＾３（ＣＨ＿２）
＿ｑ基を表わし、ｑは０、１または２であり、Ｒ＾３はＲ＾４ＣＯＮＨ−、Ｒ＾４ＮＨＣＯＮＨ−、Ｒ＾４Ｒ＾
５ＮＳＯ＿２ＮＨ−、Ｒ＾６ＳＯ＿２ＮＨまたは−ＯＨ
であり、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ、水素原子またはＣ＿１
＿−＿３アルキル基を表わし、Ｒ＾６はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わし、Ｒ＾７は
塩素原子または−ＣＦ＿３基を表わす）。Ａは直鎖または枝分れ鎖のＣ＿１＿−＿６アルキル基、
Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル基、（どちらも飽和でも
不飽和でも良い、あるいはＣ＿１＿−＿６アルコキシ基
を表わす（但し、ＡおよびＹ中の炭素原子の総数は５以
上である））。２、−ＣＨ（ＯＨ）−基中の炭素原子がＲ配置にある、
請求項１記載の化合物。３、Ｒ＾１およびＲ＾２のそれぞれが水素原子を表わし
、Ｗが基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす、請求項１または２記載の化合物。４、Ｗが基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、Ａがシクロヘキシルまたは −Ｏ（ＣＨ＿２）＿３ＣＨ＿３基を表わす、請求項１〜
３のいずれか１項記載の化合物。５、Ｒ＾１およびＲ＾
２の両方が水素原子であり、鎖ＸおよびＹ中の炭素原子
の総数が４、５、６、７、８または９である、請求項１
〜４のいずれか１記載の化合物。６、α＾１−〔〔〔６−〔２−（シクロペンチル）エト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−ヒドロキシ−
１，３−ベンゼンジメタノール、α＾１−〔〔〔６−（
シクロヘキシルメトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕
−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール、 α＾１−〔〔〔６−〔２−（シクロヘキシル）エトキシ
〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−ヒドロキシ−１，
３−ベンゼンジメタノール、 α＾１−〔〔〔６−〔（３−エチルペンチル）オキシ〕
ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−ヒドロキシ−１，３
−ベンゼンジメタノール、 α＾１−〔〔〔６−〔（４，４−ジメチルペンチル）オ
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４−ヒドロキシ−
１，３−ベンゼンジメタノール、α＾１−〔〔〔６−〔
（ヘキシル）オキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−４
−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール、Ｎ−〔５−〔〔〔６−〔２−（シクロヘキシル）エトキ
シ〕ヘキシル〕アミノ〕−１−ヒドロキシエチル〕−２
−ヒドロキシフェニル〕メタンスルホンアミド、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔２−〔〔６−〔（３−エ
チルペンチル）オキシ〕ヘキシル〕アミノ〕−１−ヒド
ロキシエチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、 α＾１−〔〔〔６−（ヘプチルオキシ）ヘキシル〕アミ
ノ〕メチル〕−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメ
タノール、４−ヒドロキシ−α＾１−〔〔〔６−〔（５−メチルヘ
キシル）オキシ〕ヘキシル〕アミノ〕−メチル〕−１，
３−ベンゼンジメタノール、４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔〔６−（４−
プロポキシシプトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕−メチル〕
ベンゼンメタノール、４−アミノ−α−〔〔〔６−（３−プトキシプロポキシ
）ヘキシル〕アミノ〕−メチル〕−３，５−ジクロロベ
ンゼンメタノール、から選択される化合物、およびそれらの生理学的に許容
可能な塩および溶媒化物。７、（Ａ）（ａ）Ｒ＾１が水素原子である一般式（ I
）の化合物を調製するために、一般式（II）で表わされ
るアミンを、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｗが前記の意味を持ち、Ｒ＾８は水素原子また
は保護基を表わし、Ｒ＾９は水素原子を表わす）一般式
（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（Ｌは除去基を表わす）で表わされるアルキル化剤を使
用してアルキル化し、続いて、必要であれば、存在する
保護基を除去する、または（Ａ）（ｂ）Ｒ＾１が水素原子である一般式（１）の化
合物を調製するために、上記の意味を持つ、一般式（I
I）で表わされ、Ｒ＾９が水素原子またはその反応条件
下で水素に転換できる基である様なアミンを、還元剤の
存在下で、一般式（IV）Ｒ＾２ＣＯＸＣＨ＿２ＯＣＨ＿
２Ｙ−Ａ（IV）の化合物でアルキル化し、続いて、必要
であれば、保護基を除去する、または（Ｂ）一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中、Ａ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記の意味を持ち、
Ｘ＾１、Ｘ＾２、ＸおよびＹの少なくとも一つが還元可
能な基を表わし、その他はＸ＾１が −ＣＨ（ＯＨ）−、Ｘ＾２が−ＣＨ＿２ＮＲ＾８−（こ
こでＲ＾８は水素原子または保護基を表わす）、Ｘおよ
びＹが前記の意味を持つ）で表わされる化合物を還元し
、続いて、必要であれば、保護基を除去する、または（Ｃ）一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、ＹおよびＡが前記の意味
を持ち、Ｗが上記の意味を持つが、保護基を含んでいて
も良い、および／またはＲ＾８が保護基である）で表わ
される中間体の保護基を除去し、場合によって、それら
の段階（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）から得られた式（
I ）の化合物をさらに、（ｉ）式（ I ）の化合物が鏡
像異性体の混合物として得られる場合は、その得られた
混合物を分割して望ましい鏡像異性体を得る、（ｉｉ）式（ I ）の化合物またはその塩を生理学的に
許容可能な塩に転換する、（ｉｉｉ）式（ I ）の化合物の塩を相当する遊離塩基
に転換する、ことから成る、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一
般式（ I ）の化合物およびそれらの生理学的に許容可
能な塩および溶媒和物の製造法。８、有効成分として、請求項１〜６のいずれか１項に記
載する化合物、またはそれらの生理学的に許容可能な塩
または溶媒和物の少なくとも一つを、一種類以上の生理
学的に許容可能な担体または賦形剤と共に含んでなる、
医薬組成物。９、吸入または吹送による投与に適している、請求項８
記載の医薬組成物。１０、０．００５ｍｇ〜２０ｍｇの有効成分を含む単位
投与形態に処方してある、請求項９記載の医薬組成物。