CH671018A5 - - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft 2-Halogen-nicergoline und ein neues Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, und ihrer Säureadditionssalze. Exakt bezeichnet handelt es sich bei den Verbindungen um 10a-Methoxy-2-halogen-l,6-dimethyl-ergolin-8ß-methanoI-5-brom-nicotinate. Die Verbindungen werden hergestellt, indem man die neuen l-Methyl-2-halogen-lumilysergole (10a-Methoxy-2-halogen-l,6-dimethyl-ergolin-8ß-methanole) der allgemeinen Formel (II)

worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, oder deren Säureadditionssalze mit einem aktiven Ester, hergestellt aus N-Hydroxysuccinimid und 5-Brom-nicotinsäure, verestert und gewünschtenfalls aus den erhaltenen 2-Halogen-nicergolinen Säureadditionssalze bildet.

Von den erfindungsgemäss hergestellten 2-Halogen-nicergolinen der allgemeinen Formel (I) sind die an Stelle des Substituenten X Chlor oder Jod enthaltenden Verbindungen neu. Sie sind pharmakologisch aktiv. Deshalb erstreckt sich die Erfindung auch auf die als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Säureadditionssalze enthaltenden Arzneimittelpräparate und deren Herstellung.

Das Nicergolin (10a-Methoxy-l,6-dimethyl-ergolin-8ß-metha-nol-5-bromnicotinat) ist als peripher gefässerweiternd wirkende Verbindung bekannt, die in der US-PS 3 228 943 und der DT-PS 2112273 zum ersten Mal beschrieben wurde.

In der Literatur wurde nur das 2-Bromderivat der Verbindung beschrieben (Bernardi L. et al.: Il Farmaco - Ed Sc 30 [10], 789-801 [1975]); dieses wirkt ebenfalls gefässerweiternd und a-adrenerg-blockierend. Dem Artikel nach wird das Nicergolin durch in Pyridin vorgenommene Veresterung mit 5-Brom-nicotinoylchlorid hergestellt und dann in essigsaurem Medium zum 2-Brom-nicergolin bro-miert.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten, als X' Chlor oder Jod enthaltenden neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmakologische Wirkungen aufweisen. Insbesondere verbessern sie die kognitive Funktion des Gehirns und sind antihypoxisch sowie a-adrenerg-blockierend und Ca-anta-gonistisch wirksam.

Die antihypoxische und die die kognitiven Funktionen verbessernde Wirkung wird durch die folgenden pharmakologischen Versuche bestätigt.

Die Untersuchungen wurden an männlichen SHR-Ratten von 160-180 g Gewicht sowie an 18-21 g schweren CFLP-Mäusen (LATI) beiderlei Geschlechts vorgenommen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Ratten in einem Volumen von 5 ml/kg, den Mäusen in einem Volumen von 10 ml/kg oral, 60 Minuten vor Beginn der Versuche appliziert. Das Nicergolin wurde in 0,4%iger Weinsäure, die zu untersuchende Substanz in einer 5%iger Lösung von TWEEN 80 gelöst und die Lösung dann mit physiologischer Kochsalzlösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Die Ergebnisse sind in Prozent angegeben.

Antihypoxische Wirkung

(Baumal, I. u. a.: Proc. Soc. Exp. Ther. Biol. N.Y. 132, 629, 1969) Ratten (n = 5) werden mit unterschiedlichen Dosen der Substanzen behandelt, und nach 60 Minuten wird unter hypobar-hypo-xischen Bedingungen (170 Torr) die Überlebensdauer gemessen. In der Tabelle ist die Überlebenszeit in Prozent der Kontrolle angegeben.

Beeinflussung der Lernfähigkeit

(Essmann, W.B., Alpern, H.: Psychol. Rep. 41, 731,1964)

Mäuse werden mit den zu untersuchenden Substanzen in einer Dosis von 5 mg/kg behandelt und mittels der einmaligen Einwegmethode der passiven Abwehr einem Lernprozess unterworfen. Die Tiere werden in den Vorraum der Untersuchungsbox gesetzt und erhalten, nachdem sie die dunkle Box betreten haben, einen Stromschlag (1,5 mA, 0,3 s). Nach einer Woche werden die Tiere kontrolliert, von der latenten Abwehrzeit (die Zeit bis zum Eintritt in die Box) wird der Durchschnitt gebildet und in Prozent der Kontrolle ausgedrückt.

Beeinflussung der hypoxischen Akquisitionshemmung

Ratten (n = 4) werden täglich mit unterschiedlichen Dosen der zu untersuchenden Substanzen behandelt und dann in einer automatisierten shuttle box (VKI) (täglich 50 Zyklen, 15 s Intersignalzeit, 15 s Lichtreiz, 10 s Licht und elektrischer Reiz [0,8 mA]) 3 Tage lang unter normobar-hypoxischen Bedingungen einem Lernprozess unterworfen (6% 02). Die Anzahl der bedingten Reaktionen am dritten Tag wird mit der der Kontrollgruppe verglichen, die Abweichung wird in Prozent ausgedrückt (CAR %).

Als Referenzsubstanz wurde Nicergolin verwendet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.

Zur Tabelle 1 :

1. durchschnittliche Überlebensdauer der Kontrolltiere (x ± SA): 3,3 ± 0,18 min

2. latente Abwehrzeit der Kontrolle (x ± SA): 164,0 ± 34,4 s (Nicergolin)

3. CAR der unter normoxischen Bedingungen gehaltenen Tiere: 92,0 ± 1,2%

CAR der unter hypoxischen Bedingungen gehaltenen Tiere: 22,0 ± 5,0% —>

Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass unter hypobar-hypoxischen Bedingungen eine Dosis von 2,5 mg/kg Nicergolin die durchschnittliche Überlebensdauer nicht beeinflusst, während das 2-Chlor-nicer-golin die Toleranz der Tiere bereits in einer Dosis von 1,0 mg/kg signifikant erhöht. Die schlechte Leistungsfähigkeit der unter normo-bar-hypoxischen Bedingungen einem Lernprozess unterworfenen Tiere wird von 2,5 mg/kg 2-Chlor-nicergolin normalisiert, während

671018

Tabelle 1

Versuch

Dosis mg/kg p.o.

2-Chlor-nicer-golin

Nicergolin

1.

Antihypoxische Wirkung; Überlebenszeit in Prozent der Kontrolle

1,0 2,5

155 276

103 109

2.

Beeinflussung der Lernfähigkeit; latente Abwehrzeit in Prozent der Kontrolle

5,0

182

131

3.

Beeinflussung der hypoxischen Akquisitionshemmung ACAR (%)

2,5 10,0

_ 150

150

von der Referenzsubstanz die vierfache Dosis erforderlich ist. Die Verbesserung der Lernfähigkeit ist im Falle des 2-Chlor-nicergolins — gleiche Dosis vorausgesetzt — signifikant besser als die des Nicer-golins.

In biochemischer Hinsicht wurden die Verbindungen auf cc-1-, a-2- und D-2-Rezeptor blockierende Eigenschaften sowie auf sinapto-somale Wirkung untersucht.

Bindung an a-l-Rezeptoren

Ratten (Hannover Wistar) werden dekapitiert, der Cortex wird präpariert und im zwanzigfachen Volumen Puffer (50 mMol Tris-HC1, pH = 8,0) homogenisiert. Die Membranen werden mit 45 000 g Beschleunigung zweimal 15 Minuten lang abzentrifugiert und dann in pro Gramm 30 ml Puffer suspendiert (Eiweisskonzen-tration 1,7-1,8 mg/ml).

Zur Untersuchung der Bindung an a-l-Rezeptoren wurden die Membranpräparate, ein Ligand (0,5 nMol 3H-Prazosin) und die zu untersuchende Verbindung verwendet, das Gesamtvolumen betrug

1 ml. Die Proben wurden 30 Minuten lang bei 23° C inkubiert, durch ein Whatman GR/B-Filter filtriert und mit 4 ml Puffer noch viermal gewaschen. Zur Bestimmung der nichtspezifischen Bindung wurden 10 |xMol Phentolamin verwendet.

Bindimg an a-2-Rezeptoren

Ratten (Hannover Wistar) werden dekapitiert, der Cortex wird präpariert und im dreissigfachen Volumen Puffer (50 mMol Tris-HC1, pH = 7,4) homogenisiert. Die Membranen werden mit 45 000 g Beschleunigung zweimal 15 Minuten lang zentrifugiert und dann in pro Gramm 50 ml Puffer suspendiert (Eiweisskonzentration 0,9-1,1 mg/ml).

Zur Untersuchung der Bindung an a-2-Rezeptoren wurden die Membranpräparate, ein Ligand (1,0 nMol 3H Rx 781094 = 3H-1-dazoxan) und die zu untersuchende Verbindung verwendet, Gesamtvolumen = 1 ml. Die Proben werden bei 23° C 20 Minuten lang in-kubiert, dann auf ein Whatman GF/B-Filter aufgebracht und mit 4 ml kaltem Puffer zweimal gewaschen. Zur Bestimmung der nichtspezifischen Bindung werden 10 [iMol Phentolamin verwendet.

Bindung an D-2-Rezeptoren

Ratten (Hannover Wistar) wurden dekapitiert, aus ihrem Gehirn werden Striatpräparate genommen. Die Striate werden im zehnfachen Volumen kalten Puffers (50 mMol Tris-HCl, 120 mMol NaCl,

2 mMol KCl, 1 mMol MgCl2, 5 mMol CaCl2, pH = 7,4) homogenisiert und dann mit einer Beschleunigung von 40000 g 15 Minuten lang zentrifugiert. Das erhaltene Sediment wird in pro Gramm

100 ml Puffer suspendiert (Eiweisskonzentration 0,7-0,8 mg/ml).

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

671018

4

Zur Bestimmung der Bindung an D-2-Rezeptoren wurden die Membransuspensionen, ein Ligand (0,5 nMol 3H-Spiroperidol) und die zu untersuchende Verbindung in der gegebenen Konzentration verwendet, das Gesamtvolumen betrug 2 ml. Die Proben wurden bei 37° C 15 Minuten lang inkubiert, auf ein Whatman GF/B-Filter gebracht und zweimal mit 5 ml Puffer gewaschen. Zur Bestimmung der nichtspezifischen Bindung wird 1 |iMol (-t-)-Butaclamol verwendet.

In allen drei der beschriebenen Rezeptorbindungsmethoden wurde auf das in der Kuvette befindliche Filterpapier ein Scintilla-tionscocktail gegeben und anderentags die Isotopenaktivität gemessen.

45Ca++ -Aufnahme an Sinaptosomen

Die Sinaptosomenpräparate wurden nach der Methode von Wu u. a. (P.H. Wu, J.W. Phillis, D.L. Thierry: J. Neurochem. 39, 700 [1982]) aus Rattencortex hergestellt. Der Eiweissgehalt betrug 20 mg/ml.

Zu der Untersuchung wurde bei 37° C mit Carbogen auf pH 7 eingestellter Puffer (112 mMol NaCl, 5 mMol KCl, 1,3 mMol MgCl2,1,2 mMol NaH2P04,1,2 mMol CaCl2,10 mMol Glucose, 20 mMol Tris) verwendet. Das insgesamt ein Volumen von 1 ml aufweisende Gemisch (Puffer, zu untersuchende Substanz, 1 mg Sinaptosomen) wurde bei 37° C 20 Minuten lang inkubiert und dann die mit K+ (45 mMol) induzierte 43Ca++-Aufnahme, als Kontrolle die mit Na+ (45 mMol) induzierte 45Ca++-Aufnahme gemessen. Die Reaktion wurde mit 5 ml Puffer (120 mMol NaCl, 5 mMol KCl, 5 mMol EGTA, 20 mMol Tris, pH = 7,4) zum Stillstand gebracht. Die Proben wurden auf einem Whatman GF/B-Filter zweimal mit 5 ml Waschpuffer (132 mMol NaCl, 5 mMol KCl, 1,3 mMol MgCl2, 1,2 mMol CaCl2, 20 mMol Tris, pH = 7,4) gewaschen. Die auf dem Filter gebliebene Radioaktivität wird in 10 ml Scintillationscocktail gemessen. Die Messergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

2-Chlor-nicergolin

Nicergolin

ICS0 (nM) a-1 a-2 D-2

9,5 24,2 877

5,3 176 71,4

Selektivitätsverhältnisse a-1 a-2

0,39

0,03

D-2 a-1

92,3

13,5

IC50 (M) 4SCa++

7,0

26,7

Aus den Daten der Tabelle ist ersichtlich, dass die a-Adreno-rezeptor-Aktivität der beiden Verbindungen grössenordnungsmässig praktisch die gleiche Aktivität haben; die IC5„-Werte sind niedrig, d. h. beide Verbindungen sind sehr aktiv. Gleichzeitig ist jedoch die a-2-Rezeptoraktivität des 2-Chlor-nicergolins 13mal so gross wie die des Nicergolins. Diese ausgesprochene a-Adrenorezeptor-Selektivi-tät des 2-Chlor-nicergolins ist aus dem Selektivitätsverhältnis D-2/a-l gut ersichtlich.

Eine andere wichtige biochemische Wirkung des 2-Chlor-nicer-golins besteht darin, dass es im Vergleich zu Nicergolin eine um das Vierfache grössere Aktivität in der Hemmung der sinaptosomalen 45Ca++-Aufnahme hat.

In Zusammenfassung der pharmakologischen und biochemischen Ergebnisse kann festgestellt werden, dass die 2-halogenierten Nicergolinderivate — auf ähnlichen Gebieten angewendet wie das

Nicergolin — klinisch wirksam scheinen, ihre Wirkung jedoch viel stärker und selektiver ist. Die Ergebnisse der biochemischen Untersuchungen stehen in guter Korrelation zu den auf Grund der pharmakologischen Untersuchungen nachweisbaren starken antihypoxi-schen und die kognitiven Gehirnfunktionen verbessernden Wirkungen.

Bei der Herstellung der 2-Halogen-nicergolin-Derivate wird er-findungsgemäss das Halogenatom ganz zu Beginn des Syntheseweges in 2-Stellung des Ergolengerüstes eingebaut.

Bei der Ausarbeitung des Verfahrens wurde überraschenderweise festgestellt, dass diese Arbeitsweise — d. h. das Einbringen des Halogenatoms zu Beginn der Synthese, die Herstellung des 2-Halogen-lysergols — zahlreiche nicht vorhersehbare Vorteile mit sich bringt: im weiteren Teil der Synthese verlaufen die Reaktionen innerhalb kürzerer Zeit, einfacher und mit besserer Ausbeute, es entstehen weniger Nebenprodukte und Strukturisomere, als dies bei in 2-Stel-lung kein Halogenatom enthaltenden Intermediären der Fall ist.

Die Herstellung des den Ausgangsstoff für das erfindungsgemäs-se Verfahren bildenden neuen l-Methyl-2-halogen-lumilysergols ist in einer eigenen, parallelen Anmeldung (ungarische Patentanmeldung Nr. 2446/85) beschrieben. Gemäss dem dort geschilderten Verfahren wird 2-Halogen-lysergol in einer photochemischen Reaktion zu 2-Halogen-lumilysergol umgesetzt (s. Beispiel 1) und dieses dann zu l-Methyl-2-halogen-lumilysergol methyliert (s. Beispiele 2 und 3).

Erfindungsgemäss werden die neuen l-Methyl-2-halogen-lumily-sergole der allgemeinen Formel (II) — worin X für Chlor, Brom oder Jod steht — oder ihre Säureadditionssalze verestert. Die Veresterung erfolgt in zwei Schritten. Im ersten Schritt wird ein aktiver Ester hergestellt, und im zweiten Schritt dann mit diesem aktiven Ester die Veresterung vorgenommen.

Der aktive Ester wird hergestellt, indem man N-Hydroxy-succinimid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofu-ran, Äthylacetat (vorzugsweise in diesem) auflöst und die Lösung mit einem Überschuss an 5-Bróm-nicotinsaure und dann mit der auf das N-Hydroxysuccinimid bezogen moläquivalenten Menge N,N-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.

Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, dann wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der in Form einer weissen amorphen Substanz entstandene aktive Ester kann erforderlichenfalls aus Äthanol umkristallisiert werden.

Die Veresterung mit dem aktiven Ester, d. h. der zweite Schritt des Verfahrens erfolgt bei 20-60° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Tetrahy-drofuran. Die Veresterung wird in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, Pyridin (vorzugsweise Pyridin) vorgenommen. Die organische Base kann gleichzeitig als Lösungsmittel fungieren. Das l-Methyl-2-halogen-lumilysergol wird in dem entsprechenden Lösungsmittel oder der organischen Base gelöst und mit dem auf die oben beschriebene Weise hergestellten aktiven Ester versetzt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt.

Nachdem die Veresterung vollständig abgelaufen ist, wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das Produkt wird durch Extrahieren von der organischen Base abgetrennt, der Extrakt wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und das Produkt aus Diäthyl-äther umkristallisiert. Notwendigenfalls kann das Produkt säulen-chromatographisch gereinigt werden.

Die 2-Halogen-nicergolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden als Basen isoliert. Sie können gewünschtenfalls durch Um-kristallisation gereinigt und/oder mit einer Säure zum Säureadditionssalz umgesetzt werden.

Zum Umkristallisieren wird ein protisches oder aprotisches Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton oder Äther, verwendet.

Die Salzbildung wird in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Äther, bevorzugt jedoch in Äthanol vorgenommen, indem man das 2-Halogen-nicergolin-Derivat der allgemeinen Formel (I) in einem der genannten Lösungsmittel

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

671 018

auflöst und unter ständigem Rühren zu der Lösung die Lösung der entsprechenden Säure gibt. Die Säure wird in moläquivalenter Menge eingesetzt. Um die Abscheidung des Salzes zu beschleunigen, wird der Ansatz auf 0-5° C gekühlt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert. Als Säuren kommen ein- oder mehrbasische, anorganische und organische Säuren in Frage, zum Beispiel Phosphorsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Camphersulfonsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Maleinsäure, Weinsäure, u. ä.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen, zur parenteralen oder entera-len Applikation geeigneten, nichttoxischen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe finden zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle (Erdnussöl, Olivenöl usw.) Verwendung. Die Wirkstoffe werden zu den üblichen Darreichungsformen formuliert, insbesondere zu festen Präparaten (abgerundete oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, z. B. Hartgelatinekapseln,

Pillen, Zäpfchen usw.). Die Menge des festen Trägerstoffes kann in einem weiten Bereich variieren, eine Darreichungseinheit enthält vorzugsweise etwa 25 mg-1 g Trägerstoff. Die Präparate können gegebenenfalls die üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- und Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geruchs- und Geschmacksstoffe usw. enthalten. Die Arzneimittelpräparate werden mittels der dafür üblichen Verfahren hergestellt, zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen der Komponenten oder durch Auflösen. Die Präparate können ferner weiteren, in der Arzneimittelindustrie üblichen Arbeitsgängen unterzogen, zum Beispiel sterilisiert werden.

Die Präparate werden dem Kranken in einer Menge zugeführt, die die zum Erreichen der gewünschten Wirkung erforderliche Wirkstoffdosis enthält. Diese Dosis hängt von der Schwere der Krankheit, dem Körpergewicht des Kranken und seiner Empfindlichkeit für den Wirkstoff, ferner von der Art der Verabreichung und der Anzahl der täglichen Behandlungen ab. Die jeweils einzusetzende Wirkstoffmenge kann der behandelnde Arzt auf Grund seiner Fachkenntnisse mit Sicherheit bestimmen. Die wirksame Dosis liegt im allgemeinen bei 0,1-10 mg/kg Körpergewicht.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

2-Chlor-lumilysergol

2,0 g (0,007 Mol) 2-Chlor-lysergol werden in 200 ml eines im Verhältnis 40:75 bereiteten Gemisches aus Methanol und Schwefelsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von 25-30° C mit einer Quecksilberdampflampe (TUNGSRAM, 250 W) bestrahlt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Kieselgel 60 F254, Chloroform und Methanol 80:20). Nach Beendigung der reaktion wird die Lösung mit 0,2 g Aktivkohle geklärt, filtriert, in 300 ml Eiswasser gegossen und der pH mit Ammoniak auf 8 eingestellt. Das Gemisch wird dreimal mit je 70 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,0 g (90%) der Titelverbindung, die bei 227° C schmilzt.

■H-NMR (DMSOd6 + CDC13) ppm: 2,50 (b„ 3H, N-CH3), 2,85 (b„ 3H, -O-CH3), 3,55 (m, 2H, -CH2-OH), 7,13-7,24 (m, 3H, arom. Wasserstoff).

IR (KBr): 2910 (—OCH3), 780 (arom. Halogen) cm-1.

Beispiel 2

l-Methyl-2-chlor-lumilysergol

Ein Gemisch aus 1,54 g feingepulverten Kaliumhydroxyds und

12,7 ml Dimethylsulfoxyd wird bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Bei 15-20° C werden dem Gemisch 2,0 g 2-Chlor-lumi-lysergol zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 35 Minuten gerührt, mit 0,6 g Methyljodid versetzt, weitere 10 Minuten lang gerührt und dann in 400 ml Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,77 g (85%) der Titelverbindung, die bei 252° C schmilzt.

»H-NMR (DMSOdj + TFA) ppm: 2,50 (b., 3H, N-CH3), 2,85 (b., 3H, -0-CH3), 3,55 (m, 2H, -CH20H), 3,73 (b„ 3H, Indol -N-CH3), 7,13-7,44 (m, 3H, arom. Wasserstoff).

IR (KBr): 2910 (OCH3), 2820 (Indol-CH3), 730 (arom. Halogen) cm-1.

Beispiel 3

1-Methyl-2-brom-lumilysergol

Man verwendet als Ausgangsstoff 1,0 g (0,0027 Mol) 2-Brom-lumilysergol und arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise. Man erhält 0,78 g (75%) der Titelverbindung, die bei 240-242° C schmilzt.

»H-NMR (DMSOd6): 2,49 (b., 3H, NCH3), 2,97 (b., 3H, OCH3), 3,55 (m, 2H, CH2OH), 3,75 (b., 3H, Indol-N-CH3), 7,17-7,41 (m, 3H, arom. Wasserstoff).

IR (KBr): 2910 (OCH3), 2920 (Indol-HCH3) cm-1.

Beispiel 4

N-Hydroxysu.ccinimid-5-bromnicotinat (aktiver Ester)

1 g N-Hydroxysuccinimid und 5,2 g 5-Bromnicotinat werden bei 50° C in 100 ml absoluten Äthylacetat gelöst und zu der Lösung 1,77 g N,N-Dicyclohexylcarbodümid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und dann auf 5° C gekühlt. Die ausgefallenen weissen Kristalle werden abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Eindam-pfrückstand aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 5

2-Chlor-nicergolin

1 g l-Methyl-2-chlor-lumilysergol wird in 100 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und die Lösung mit 0,96 g des gemäss Beispiel 4 hergestellten aktiven Esters versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, wobei das Voranschreiten der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt wird. Nach Beendigung der Veresterungsreaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, in 200 ml 10%ige Natriumcarbonatlösung gegossen und dann dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert und erforderlichenfalls chromatographisch nachgereinigt. Man erhält 1,47 g (95%) der Titelverbindung.

»H-NMR (CDC13) : 2,48 (b., 3H, N-CH3), 2,53 (b„ 3H, 0-CH3), 3,74 (b., 3H, Indol-N-CH3), 7,0-7,28 (m, 3H, arom. Wasserstoff, Indol), 8,45 (t, 1H, arom. H), 8,9 (d, 1H, arom. H), 9,2 (d, 1H, arom. H) ppm.

Beispiel 6

2-Brom-nicergolin

Man geht von 1 g l-Methyl-2-brom-lumilysergol aus und stellt das 2-Brom-nicergolin auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise her. Die Titelverbindung schmilzt bei 142-144° C. Ausbeute: 1,4 g (95%).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

R

Claims (6)

671 018

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I')

0

l worin X' für Chlor oder Jod steht, und ihre Säureadditionssalze.

2. 2-Chlor-nicergolin und seine Säureadditionssalze als Verbindung gemäss Anspruch 1.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-nicergolinen der allgemeinen Formel (I)

worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methyl-2-halogen-lumi-lysergole der allgemeinen Formel (II)

CH-,0H

(II),

worin die Bedeutung von X die gleiche wie oben ist, oder deren Säureadditionssalze mit einem aktiven Ester, hergestellt aus N-Hydro-xysuccinimid und 5-Brom-nicotinsäure, verestert und gewünschten-falls aus den erhaltenen 2-Halogen-nicergolinen Säureadditionssalze bildet.

4. l-Methyl-2-halogen-lumilysergole der Formel (II)

(II).

worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, als Ausgangsverbindung für das Verfahren nach Anspruch 3.

5. Arzneimittelpräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 3 hat, oder ihren Säureadditionssalzen.

6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von X die gleiche wie in Anspruch 3 ist, mit den Träger-, Streck- und Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert.