CH669791A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH669791A5 CH669791A5 CH1577/87A CH157787A CH669791A5 CH 669791 A5 CH669791 A5 CH 669791A5 CH 1577/87 A CH1577/87 A CH 1577/87A CH 157787 A CH157787 A CH 157787A CH 669791 A5 CH669791 A5 CH 669791A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- group
- methyl
- ergolene
- compounds
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 8
- -1 phenylacetyl Chemical group 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- DAVNRFCJMIONPO-UKRRQHHQSA-N Elymoclavine Chemical compound C1=CC([C@H]2C=C(CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 DAVNRFCJMIONPO-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 5
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- BIXJFIJYBLJTMK-UHFFFAOYSA-N Lysergol Natural products C1=CC(C2=CC(CO)CN(C2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 BIXJFIJYBLJTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- BIXJFIJYBLJTMK-MEBBXXQBSA-N lysergol Chemical compound C1=CC(C2=C[C@@H](CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 BIXJFIJYBLJTMK-MEBBXXQBSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical group C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical class NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000632319 Homo sapiens Septin-7 Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102100027981 Septin-7 Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZOUBAHRISDTOBN-YMTOWFKASA-N [(6ar,9r)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C2=C[C@@H](CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(Br)NC3=C1 ZOUBAHRISDTOBN-YMTOWFKASA-N 0.000 description 1
- UDIJSKHBACNYIE-YMTOWFKASA-N [(6ar,9r)-5-chloro-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C2=C[C@@H](CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(Cl)NC3=C1 UDIJSKHBACNYIE-YMTOWFKASA-N 0.000 description 1
- QSWYYWPMISVACF-LSBSRIOGSA-N [chloro-[(2s,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl] hypochlorite Chemical compound O1[C@H](C(Cl)OCl)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 QSWYYWPMISVACF-LSBSRIOGSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft eine 8- beziehungsweise 1,8-substituierte, in 2-Stellung halogenierte Ergolenderivate, ihre Säureadditionssalze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
ch2-r
- ch r-n worin
X Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R" für eine Hydroxylgruppe oder
R für eine Acylgruppe oder eine substituierte Acylgruppe oder Wasserstoff und
R" für Chlor, Brom oder Jod oder eine Gruppe -OR', in der R' eine Acylgruppe oder eine substituierte Acylgruppe bedeutet, steht und
— die gestrichelte Linie eine weitere Bindung in 8-9-oder 9-10-Stellung bedeutet.
Die neuen Verbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man ein Ergolenderivat der allgemeinen Formel (II)
hn worin die Bedeutung von X die gleiche wie oben ist,
a) zur Herstellung von als R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und als R" eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen alkyliert oder b) zur Herstellung von als R eine Acylgruppe oder substituierte Acylgruppe und als R" eine Gruppe -OR' enthaltenden Verbindungen i) mit einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat diacyliert oder ii) mit einer Carbonsäure oder einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat monoacyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R für Wasserstoff steht, isoliert und mit einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat zum Diacylderivat oder einer als Acylgruppe R eine Formylgruppe enthaltenden Verbindung umsetzt oder c) zur Herstellung von als Acylgruppe R eine Formylgruppe und als R" Halogen enthaltenden Verbindungen i) formyliert oder ii) halogeniert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R" für Halogen und R für Wasserstoff steht, isoliert und dann formyliert, oder d) zur Herstellung von als R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen das gemäss Punkt ii) des Verfahrens b) oder das gemäss Punkt ii) des Verfahrens c) erhaltene Produkt isoliert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) zum Säureadditionssalz umsetzt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind neu und weisen interessante pharamkologische Wirkungen auf. Vor allem wirken sie antipsychotisch und antihypoxisch. Die Erfindung erstreckt sich auch auf die die erfindungsgemässen Verbindungen oder deren Säureadditionssalze enthaltenden Arzneimittelpräparate und deren Herstellung.
Das Halogenatom X in den allgemeinen Formeln steht für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom. Die Alkylgruppe R ist eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Pro-pyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl- oder tert-Butylgruppe. Als Acylgruppe kommen aliphatische Acylgruppen, zum Beispiel die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, oder Hexanoylgrup-pe, ferner aromatische Acylgruppen, zum Beispiel die Benzo-yl- und die Naphthoylgruppe, sowie aliphatisch-aromatische Acylgruppen, wie Phenylacetyl-, 3-Phenylpropionylgruppe, ferner heterocyclische Acylgruppen, zum Beispiel die Piko-lyl-, Furoyl-, Furancarbonyl-, Nicotinoyl- und Isonicotino-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
669 791
ylgruppe in Frage. Die substituierten Acylgruppen können zum Beispiel im aromatischen oder heterocyclischen Ring substituierte Acylgruppen, wie die Trimethoxybenzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, o-Chlorbenzoyi- oder Pyroglutainylgruppe sein. Als Halogenatom steht R" für Chlor, Brom oder Jod, als Gruppe -O-R' für eine Gruppe, in der R' eine Acylgruppe oder eine substituierte Acylgruppe bedeutet; als Acylgruppen kommen die im Zusammenhang mit R bereits aufgezählten in Frage.
Als Ausgangsstoffe der beschriebenen Verfahren dienen die in 2-Stellung halogenierten Ergolenderivate der allgemeinen Formel (II), d.h. in 2-Stellung halogenierte Lysergole (2-Halogen-6-methyl-8-hydroxymethyl-ergol-9-ene) beziehungsweise in 2-Stellung halogenierte Elimoclavine (2-Halo-gen-6-methyl- 8-hydroxymethyl-ergol-8-ene). Sie können hergestellt werden, indem man Lysergol beziehungsweise Eli-moclavin - vorzugsweise auf die in den Beispielen 1-4 sowie 6-8 beschriebenen Weise - halogeniert oder - gemäss Beispiel 5 - 2-halogeniertes Elimoclavin isomerisiert. Lysergol (6-Methyl-8-hydroxymethyI-ergol-9-en) und Elimoclavin (6-Methyl-8-hydroxymethyl-ergol-8-en) sind bekannte natürliche Alkaloide.
Wie bereits erwähnt, verfügen die erfindungsgemässen Verbindungen über wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere über antipsychotische und antihypoxische Wirkungen. Dies wurde durch pharmakologische Untersuchungen nachgewiesen.
Die Untersuchungen wurden teils an Hann. Wistar Ratten, teils an CFLP-Mäusen vorgenommen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral, in einem Volumen von 5 ml/kg Körpergewicht (Ratte) beziehungsweise 10 ml/kg Körpergewicht (Maus) 60 Minuten vor Beginn des Versuches verabreicht.
Die Verbindungen wurden in 0,5%igem Tween 80 suspendiert und die Suspensionen dann mit physiologischer Kochsalzlösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt.
Die Ergebnisse werden entweder in Prozent angegeben oder als mittels Probitanalyse berechnete ED50-Werte (zusammen mit den 95%igen fiducialen Limits) mitgeteilt (Lichtfield, J.T., Wilcoxon, F.: J. Pharmacol. 96, 99 1949).
Methoden
1. Hemmung des bedingten Reflexes (CAR-Hemmung) (Bovet, D. et al.: in Neuropsychopharmacology, Vol. 2, p. 142 Elsevier Publishing House, Amsterdam, 1961).
Männliche Ratten eines Gewichtes von 140-160 g wurden in einer automatischen Sechskanal-Shuttlebox (VKI) 10 Tage lang konditioniert. Jede Sitzung bestand aus 30 Zyklen, die wie folgt aufgebaut waren: 15 s Intersignalzeit, 15 s Lichtreiz, 10 s Lichtreiz und elektrischer Reiz (0,8 mA). Die ausgewählten Tiere (n = 6, Kriterium: eine Leistung, 80% besser am 10. Tag) wurden vor der 11. Sitzung mit 20 mg/kg der zu untersuchenden Verbindungen behandelt. Dann wurde die Leistung, d.h. die durchschnittliche Anzahl der bedingten Ausweichreaktionen, mit den Werten vom Vortag (Kontrolle) verglichen. In der Tabelle ist der ED50-Wert angegeben.
2. Katalepsie
(Stille, G„ Launer, H.: Arzneim. Forsch. 21,252-255, 1971).
Männliche Ratten eines Gewichtes von 90-110 g (n = 6) 5 werden mit unterschiedlichen Dosen der zu untersuchenden Verbindungen behandelt. Dann wird 5 Stunden lang stünd-lich die Anzahl der kataleptischen Tiere festgestellt. Die Tiere wurden mit den Vorderpfoten auf eine 7 cm hohe Säule gestellt, und als kataleptisch wurden diejenigen betrachtet, 10 die ihre bizarre Körperhaltung innerhalb von 30 Sekunden, nicht korrigierten.
3. Amphetamin-Gruppentoxizität
(Protector, C.D. et al.: Arch. int. Pharmacodyn. Ther. 163, 74-75, 1966).
15 Die Versuche werden an 22-27 g schweren Mäusen beiderlei Geschlechts vorgenommen (n = 5). Die zu untersuchenden Verbindungen werden in einer Dosis von 30 mg/kg appliziert, und 60 Minuten später werden den eng zusammengesperrten Tieren (25 cm2/Maus) 21 mg/kg d-Amphet-20 amin i.p. injiziert. Nach 24 Stunden wird die Anzahl der verendeten Tiere festgestellt und in Prozent ausgedrückt.
4. Kompensation der Apomorphin-Hypothermie
(Barnett, A. et al.: Arch. int. Pharmacodyn. Ther. 198,
242-247, 1972).
25 Die rektale Temperatur von Ratten (n = 5) wird mit einem Ellab-Thermometer gemessen (je 5 Messungen), dann werden die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht. Das Apomorphin wird in einer Dosis von 5 mg/kg i.p. appliziert. Die Temperatur der Tiere 30 wird über 3 Stunden registriert. In der Tabelle ist der Unterschied in der Temperaturänderung, bezogen auf den für Apomorphin gemessenen Wert, in C angegeben.
5. Asphyxische Anoxie
35 (Caillard, C. et al.: Life Sei. 16, 1607, 1975).
22-24 g schwere Mäuse beiderlei Geschlechts (n = 5) lässt man 16 Stunden lang hungern. Dann werden die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht. Nach 60 Minuten werden die Tiere in dicht 40 schliessende Gläser von 100 ml Volumen gesetzt, die Überlebensdauer wird registriert. Als geschützt werden diejenigen Tiere betrachtet, deren Überlebensdauer um 30% länger ist als die der Kontrollgruppe. In der Tabelle sind die ED50-Werte angegeben.
45 Als Referenzsubstanz für die beschriebenen Versuche wurde die bekannte, über eine bedeutende neuroleptische Wirkung verfügende Verbindung 2-Bromylsurid (Watchel, H. et al.: Life Sei. 33, 2583) verwendet. Von den erfindungsgemässen Verbindungen erwiesen sich die folgenden als am 50 wirksamsten:
A 1 -Acetyl-2-chlor-6-methyl-8-acetyloxymethyl-9-ergolen
B l-Formyl-2-chlor-6-methyl-8-acetyloxymethyl-9-ergo-
len
C l-Formyl-2-chlor-6-methyl-8-chlormethyl-9-ergolen 55 D l-Acetyl-2-brom-6-methyl-8-acetyloxymethyl-9-ergo-len
E 1,6-Dimethyl-2-chlor-8-hydroxymethyl-9-ergolen.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1
60
Untersuchte Wirkung Verbindungen, appi. p.o.
A
B
C
D
E
CAR-Hemmung
ED50 mg/kg
3,4
3,7
12,9
4,6
24%x
Katalepsie
ED50 mg/kg
46,5
51,9
0%xx
42,4
0%xx
2-Bromylsurid
3,3
669 791
4
Verbindungen, appi. p.o.
A B C D E 2-Bromylsurid 19,6
34,8
B
C
D
E
10%*
0%*
0%*
0%*
,3
+2,0
+0,6
+ 0,9
+0,8
,3
+2,0
+ 1,2
+ 1,7
+ 1,8
20%**
50%**
50%**
8,6
Tabelle I (Fortsetzung)
Untersuchte Wirkung
Ampha Gruppentox.
EDS0 mg/kg Apomorphin-hypoth.
°C 60 min
120 min asphyxische Anoxie EDjo mg/kg x 20 mg/kg p.o.
xx 60 mg/kg p.o.
* 30 mg/kg p.o.
** 50 mg/kg p.o.
Von den Daten der Tabelle 1 kann auf Grundlage der CAR-Hemmung auf die Art und Stärke der antipsychotischen Wirkung geschlossen werden, während die Katalepsie auslösende Dosis Schlüsse auf die unerwünschten Nebenwirkungen zulässt. Bei den erfindungsgemässen Verbindungen tritt die unerwünschte extrapyramidale Nebenwirkung erst beim Vierzehnfachen der, wie anzunehmen ist, stark antipsychotisch wirkenden Dosis auf, wie aus dem ED50-Verhältnis der beiden Parameter ersehen werden kann.
Wie aus der Tabelle weiter ersichtlich ist, kann die Anti-amphetaminwirkung der erfindungsgemässen Verbindungen praktisch vernachlässigt werden. Das steht im Gegensatz zu den typischen Neuroleptica, für die eine bedeutende amphet-aminhemmende Wirkung charakteristisch ist und die bei der klinischen Anwendung häufig extrapyramidale Nebenwirkungen zeigen.
Die bedeutende apomorphin-antagonistische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen (die Umkehrung der Hypothermie) ist ein Beweis für die Hemmung des Dopami-nergsystems.
Bei den in 1-Stellung eine Methylgruppe enthaltenden Verbindungen steht, wie aus der Tabelle zu entnehmen ist, die antihypoxische Wirkung im Vordergrund.
Schliesslich zeigt der Vergleich der erfindungsgemässen Verbindungen mit 2-Bromylsurid im Spontankatalepsie-Versuch, dass die erfindungsgemässen Verbindungen erst in hö-. heren Dosen Katalepsie verursachen und daher mit geringeren Nebenwirkungen zu rechnen ist.
Im folgenden werden die bevorzugten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen näher erläutert:
Im Verfahren a) werden 2-Halogenlysergole beziehungsweise 2-Halogenelimoclavine der allgemeinen Formel (II) - 50 worin X für Chlor, Brom oder Jod steht - in 1-Stellung des Ergolen-Gerüstes alkyliert. Die Alkylierung erfolgt nach literaturbekannten Methoden (s. zum Beispiel Helv. Chini. Acta [1957], 1727-1732). So kann zum Beispiel in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von metallischem Kalium und Me- 55 thyljodid alkyliert werden.
Eine weitere Möglichkeit der Alkylierung ist die für Ergolenderivate verbreitet angewendete Methode, die in der europäischen Patentschrift Nr. 4664 beschrieben ist: in wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird Kaliumhydroxyd in grossem 60 Überschuss suspendiert, und das Ergolenderivat sowie das Alkylierungsmittel werden der Suspension zugesetzt. Als Alkylierungsmittel können Alkylhalogenide, insbesondere Alkyljodide verwendet werden. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur vorgenommen. 65
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, und das Reaktionsprodukt wird durch Filtrieren oder Extrahieren abgetrennt.
Gemäss dem Punkt i) des Verfahrens b) geht man ebenfalls von 2-Halogenlysergolen oder 2-Halogenelimoclavinen der allgemeinen Formel (II) aus und diacyliert diese mit einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat, zum Beispiel mit einem Säureanhydrid, Säurehalogenid oder Ke-ten. Säurehalogenide sind bevorzugt.
Wird mit Säureanhydriden acyliert, so wird die Umsetzung bei einer die Raumtemperatur übersteigenden Temperatur, vorzugsweise einer Temperatur zwischen 40 'C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorgenommen. Als Lösungsmittel kann das Säureanhydrid oder das Gemisch des Säureanhydrids und der von ihm ableitbarenSäure verwendet werden. Als Katalysator kommen die beim Acylieren von Indolderivaten üblicherweise verwendeten Katalysatoren, d.h. anorganische Salze, vorzugsweise Magnesiumper-chlorat, in Frage.
Wird zum Diaeylieren ein Säurehalogenid eingesetzt, so finden als Lösungsmittel die beim mit Säurehalogeniden vorgenommenen Acylieren üblichen Lösungsmittel, d.h. apolar-aprotische Lösungsmittel wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlor-methan, oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol Verwendung. Dichlormethan ist bevorzugt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur vorgenommen. Als Säurebindemittel kann eine Base, zum Beispiel Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Diäthylamin, Triäthylamin verwendet werden. Besonders bevorzugt ist Kaliumhydroxyd. Als Katalysator wird ein Tetraalkylammoniumsalz, vorzugsweise Tetrabutylammoniumhydrogensulfat verwendet.
Das Diaeylieren mit Keten wird in an sich bekannter Weise (z.B. Helv. Chim. Acta (1957), S. 1706) vorgenommen.
Gemäss dem Punkt ii) des Verfahrens b) werden 2-Halo-genlysergole beziehungsweise 2-Halogenelimoclavine der allgemeinen Formel (II) mit einer Carbonsäure oder einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat in 8-Stellung mo-noacyliert. In dem erhaltenen Monoacylderivat der allgemeinen Formel (I) steht R für Wasserstoff. Die Verbindung wird isoliert und dann entweder durch Acylieren mit einem geeigneten Carbonsäurederivat zum Diacylderivat umgesetzt oder durch Umsetzen mit einem Formylierungsmittel zu einer in 1-Stellung eine Formylgruppe tragenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgewandelt.
Wird mit einer Carbonsäure monoaeyliert, so arbeitet man in einem aprotisch-apolaren Lösungsmittel oder verwendet als Reaktionsmedium den Überschuss der Säure. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Das entstehende Wasser wird mit einem chemischen Wasserbindemittel,
25
30
35
5
669 791
vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch azeotro-pe Destillation entfernt.
Die Monoacylierung kann auch mit Säureanhydriden oder Säurehalogeniden vorgenommen werden. Im Falle der Verwendung von Säureanhydriden kann die Umsetzung bei Raumtemperatur, ohne Katalysator, in einem der bei der Diacylierung genannten Lösungsmittel durchgeführt werden. Auch bei Verwendung eines Säurehalogenids kann bei Raumtemperatur, ohne Katalysator gearbeitet werden. Als Lösungsmittel kann eines der für die mit Säurehalogeniden vorgenommene Diacylierung genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit R = H können durch Umsetzen mit einem Formylierungsmittel zu als R eine Formylgruppe enthaltenden Derivaten umgesetzt werden. Die Formylierung wird in an sich bekannter Weise, vorzugsweise als Vilsmeier-Formylierung durchgeführt. Gemäss dieser wird als Formylierungsmittel ein Ameisensäure-amid-Derivat, zum Beispiel N-Methyl-formanilid oder Di-methylformamid, und Phosgen oder Phosphoroxychlorid angewendet. Die Kombination Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid ist bevorzugt. Als Lösungsmittel kommen apolare aprotische Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol oder Chlorbenzol, oder vorteilhaft der Überschuss des Di-methylformamids in Frage. Die Umsetzung wird bei 60-80 °C vorgenommen.
Gemäss dem Punkt i) des Verfahrens c) werden die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) formyliert. Die Formylierung wird unter Bedingungen vorgenommen, unter denen gleichzeitig eine Halogenierung abläuft. Auf diese Weise gelangt in die Hydroxymethylgruppe in 8-Stellung an die Stelle der Hydroxylgruppe zum Beispiel ein Chloratom und in 1-Stellung eine Formylgruppe.
Diese Reaktion wird in einem für Formylierungsreaktio-nen üblichen dipolar-aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart von Phosphoroxychlorid unter mehrstündigem Erwärmen vorgenommen.
Gemäss Punkt ii) des Verfahrens c) werden die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) in an sich bekannter Weise (zum Beispiel Collect. Czech. Chem. Common (1969) 39, 9, 2819-23) halogeniert. DazU'Wird die Ausgangssubstanz in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Acetonitril oder Tetrahydrofuran, gelöst und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur mit einer halo-genhaltigen Phosphorverbindung, zum Beispiel mit Phos-phorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid behandelt. Das auf diese Weise hergestellte Produkt, das an Stelle von R ein Wasserstoffatom und an Stelle von R" ein Halogenatom enthält, wird abgetrennt und ohne weitere Reinigung formyliert. Die Formylierung wird auf die unter Punkt i) des Verfahrens c) beschriebene Weise vorgenommen.
Die mit den Verfahren a), b), c) und d) hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden isoliert, indem der Katalysator abfiltriert und das Filtrar eingedampft wird. Der Rückstand wird in einem nicht wassermischbaren organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Benzol oder Toluol, aufgenommen, gewünschtenfalls - vorzugsweise mit 5%iger wässriger Sodalösung - alkalisch gestellt, abgetrennt, mit Wasser gewaschen und die Lösung nach dem Trocknen eingedampft. Das als Eindampfrückstand erhaltene Rohprodukt kann gewünschtenfalls durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zu den in der Heilkunde üblichen Präparaten formuliert werden. Dazu werden in der Regel die üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten festen oder flüssigen Träger-, Streck- und/oder
Hilfsstoffe verwendet. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magne-siumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle, zum Beispiel Erdnussöl, Olivenöl usw., in Frage. Die Wirkstoffe werden gewöhnlich zu den üblichen Präparaten, zum Beispiel feste Präparate wie abgerundete oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln (Gelatinekapseln), Pillen, Suppositorien usw. formuliert. Die Menge des festen Trägers kann innerhalb eines grösseren Bereiches variieren. Im allgemeinen enthält eine Dosiereinheit 25 mg bis 1 g Träger. Die Präparate können gegebenenfalls die in der Arzneimittelherstellung üblichen Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren usw. enthalten. Die Präparate können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel - im Falle fester Präparate - durch Sieben, Mischen und Granulieren der Komponenten und anschliessendes Pressen hergestellt werden. Die Präparate können weiteren, in der Arzneimittelherstellung üblichen Arbeitsgängen unterzogen, zum Beispiel sterilisiert, werden.
Die dem Patienten zu verabreichende Menge des Präparates ist so bemessen, dass sie die zum Erzielen der gewünschten Wirkung erforderliche Wirkstoffdosis enthält. Diese hängt von der Schwere der Erkrankung, dem Körpergewicht des Kranken, der Art der Verabreichung usw. ab und wird vom behandelnden Arzt auf Grund seines Fachwissens bestimmt.
Die wirksame Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen liegt im allgemeinen zwischen 0,001 und 100 mg pro kg Körpergewicht. Von diesen Richtwerten kann die Menge des in einem Präparat enthaltenen Wirkstoffes jedoch nach oben oder unten abweichen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
2-Chlor-6-methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen
10 g Elimoclavin werden in 1500 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Rühren wird auf 60 °C erwärmt, wobei ein Teil in Lösung geht. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert und das Filtrat mit der äquivalenten Menge tert.-Bu-tylhypochlorit versetzt. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 8:2 chromatographiert. Man erhält 7,9 g (70%) der Titelverbindung, die bei 199 °C schmilzt.
'H-NMR (CDC13 + DMSO-d6): 2,45 (s, 3H, N-CH3), 3,95 (s, 2H, -CH2-OH), 6,24 (s, 1H, olefinisch), 6,89 (s, 3H, arom. H).
Beispiel 2
2-Brom-6-methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen
3 g wasserfreies Elimoclavin werden bei 60 °C in 500 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und unter ständigem Rühren tropfenweise mit der mit Dioxan bereiteten Lösung von 2,5 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 60 °C 30 Minuten lang gerührt, dann mit Triäthylamin auf pH 8 alkalisch gemacht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel 60 gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 8:2 chromatographisch gereinigt und dann aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,4 g (60%) der Titel Verbindung, die bei 216 °C schmilzt.
Beispiel 3
2-Jod-6-methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen
3 g wasserfreies Elimoclavin werden bei 60 °C in 500 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und die Lösung unter ständigem
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
669 791
6
Rühren mit der Lösung von 3,0 g N-Jodsuccinimid in 90 ml wasserfreiem Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 60 °C 30 Minuten lang gerührt, dann mit Triäthylamin auf pH 8 gestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel 60 gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 8:2 chromatographiert und das Produkt umkristallisiert. Man erhält 2,0 g (45%) der Titelverbindung.
Beispiel 4
2-Chlor-6-methyl-8-hydroxymethyl-9-ergolen
1 g Lysergol wird in 40 ml wasserfreiem Dimethylsulf-oxyd gelöst und die Lösung mit trockenem Salzsäuregas gesättigt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 30 °C ansteigen darf. Das Fortschreiten der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Wenn keine Ausgangssubstanz mehr nachzuweisen ist, wird das Reaktionsgemisch auf 200 ml Eiswasser gegossen. Der pH-Wert wird mit Ammoniak auf 7 eingestellt. Der Niederschlag wird abgetrennt, im Vakuum getrocknet und notwendigenfalls an einer mit Kieselgel gefüllten Säule chromatographisch gereinigt. Man erhält 1 g der Titelverbindung (60%), die bei 207 °C schmilzt.
'H-NMR (CDC13 + DMSO-D6): 2,45 (s, 3H, N-CH3), 3,55 (d, 2H, -CH2-OH), 6,25 (s, 1H, Olefin), 6,97 (s, 3H, arom. H) ppm
IR (KBr): 3160 (Indol-NH), 780 (arom. Halogen) cm"1
Beispiels
2-Chlor-6-meihyl-8-hydroxymeihyl-9-ergolen
1 g 2-Chlorelimoclavin wird zusammen mit 10 g Aluminiumoxyd der Aktivität Brockman I in 70 ml Toluol suspendiert. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gekocht und dann auf Raumtemperatur zurückgekühlt. Das Aluminiumoxyd wird abfiltriert, dreimal mit 50 ml Methanol bei 40-50 °C gerührt und erneut abfiltriert.
Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Die physikalischen Konstanten des Produktes stimmen mit denen gemäss Beispiel 4 überein.
Beispiel 6
2-Brom-6-methyl-8-hydroxymethyl-9-ergolen
In 100 ml wasserfreies Dimethylsulfoxyd wird bei Raumtemperatur trockenes Bromwasserstoffgas eingeleitet. Die eingeleitete Menge wird durch Titrieren gegen 0,1 n Natronlauge bestimmt. Das Gaseinleiten wird fortgesetzt, bis die Lösung etwa 0,0003-0,0005 Mol/ml HBr enthält. 1 g (0,003937 Mol) Lysergol wird in einer dem zwölffachen Überschuss an HBr entsprechenden Menge des HBr-haltigen Dimethylsulfoxyds gelöst. Nachdem sich alles gelöst hat,
wird noch 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch auf die fünffache Menge Eiswasser gegossen. Die Lösung wird mit Ammoniak auf pH 8,9 alkalisch gemacht. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt wird an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 8:2 chromatographiert. Man erhält 0,86 g (58%, 0,00228 Mol) der Titelver-bindung, die bei 193 ~C schmilzt.
UV (MeOH): max = 310 nm
'H-NMR (DMSO + CDC13): 2,4'8 (s, 3H, N-CH3), 3,60 (d, 2H, CH2-OH), 6,30 (s, 1H, Olefin), 6,95 (s, 3H, arom. H) ppm
IR (KBr): 3160 (Indol-NH) 780 (arom. Def.) cm-'
Beispiel 7
2-Brom-6-methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen
Man arbeitet auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise, geht jedoch von 1 g Elimoclavin aus. Man erhält 0,7 g (55%) der Titelverbindung, die bei 216 C schmilzt.
Beispiel 8
2-Chlor-6-methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen
Man arbeitet auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise, leitet statt HBr jedoch trockenes Salzsäuregas in das wasserfreie Dimethylsulfoxyd. Ausgehend von 1 g Elimoclavin erhält man 0,61 g (53,8%) der Titelverbindung, die bei 199 C schmilzt.
Beispiel 9
2-Ghlor-l,6-dimethyl-8-hydroxymethyl- 9-ergolen-maleinat 0,8 g staubfeines Kaliumhydroxyd werden in 6 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert. Die Suspension wird 10 Minuten lang gerührt und dann mit 1 g 2-Chlorlysergol versetzt. Das Gemisch wird noch 45 Minuten lang bei 15-20 C gerührt, dann werden 0,25 ml Methyljodid zugesetzt, und das Rühren wird bei 25-30 °C weitere 45 Minuten lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 150 ml Eiswasser gegossen, der Niederschlag wird abfiltriert, dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird an einer mit der 15fachen Menge Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 8:2 chromatographiert. Das Maleinat wird durch Ausfallen mit Maleinsäure aus Methanol hergestellt. Ma'n erhält 0,64 g (44%; 0,0015 Mol) der Titelverbindung, die bei 205-209 °C schmilzt.
•H-NMR (DMSO-d5): 3,05 (s, 3H, N-CH3), 3,55 (s, 2H, -CH2OH), 3,72 (s, 3H, Indol-N-CH3), 6,07 (s, 2H, olefin. H, Maleinsäure), 6,58 (s, 1H, Olefin) 7,21 (m, 3H, Indol) ppm
IR (KBr): 3550-3100 (OH), 2800-2600 (protonierter Stickstoff), 1700-1530 (CO-), 1582 (arom. Gerüst), 783 (arom. Def.) cm-1
Beispiel 10
2-Chlor-l,6-dimethyl-8-hydroxmethyl-8-ergolen
1 g 2-Chlorelimoclavin wird auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise methyliert. Das Produkt wird in Form der freien Base auf die im Beispiel 9 angegebene Weise isoliert. Man erhält 0,53 g (50,4%, 0,00175 Mol) der Titelverbindung, die bei 186-189 °C schmilzt.
•H-NMR (DMSO-d5): 2,31 (s, 3H, N-CH3), 3,63 (s, 3H, Indol-NCH3), 3,98 (s, 2H, -CH2OH), 6,29 (s, 1H, Olefin), 7,15 (m, 3H, arom.) ppm
IR (KBr) 2820 (Indol-NCH3), 1607 (arom. Gerüst), 780 (arom. Def.) cm-1
Beispiel 11
l-Acetyl-2-chlor-6-methyl-8-acetyloxymethyl- 8-ergolen
1,6 g 2-Chlor-elimoclavin werden in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und die Lösung unter Rühren mit 4,8 g pulverförmigem Kaliumhydroxyd, 1,28 g Tetrabutyl-ammoniumsulfat und 6,6 ml Acetylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Dann wird das Ungelöste abfiltriert, und das Filtrat wird zweimal mit je 60 ml gesättigter Natriumhydrogencar-bonatlösung extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit Benzol und Aceton im Verhältnis 7:3 gereinigt (Rf = 0,34). Das säulenchromatographisch gereinigte ölige Produkt wird aus Diäthyläther kristallisiert. Man erhält 1,4 g (67%, 0,00376 Mol) der Titelverbindung, die bei 105-107 °C schmilzt.
•H-NMR (CDC13): 2.05 (s, 3H, 0-C-CH3-), 2,45 (s, 3H, NCH3), 2,71 (s, 3H, -C CH3-), 4,55 (s, 2H, -CH2-), 7,21 (m, 3H, arom.) ppm
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
IR (KBr): 2780 (aliph. neben N), 1726 (Estercarbonyl), 1690 Säureamidcarbonyl), 1257 (Ester C-O-C), 1590-1573 arom. Kern), 780 (arom. Def.) cm-1
Beispiel 12
l-Acetyl-2-chlor-6-methyl-8-acetyloxymethyl- 9-ergolen
Man arbeitet auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise, acetyliert jedoch 2,0 g 2-Chlorlysergol. Man erhält 1,8 g (71%, 0,00493 Mol) der Titelverbindung, die bei 104-107 C schmilzt.
'H-NMR: 2,1 (s, 3H, O-C CH3), 2,55 (s, 3H, N-CH3), 2,71 (s, 3H, -C CH3), 4,05 (s, 2H, -CH2), 6,41 (s, 1H, Olefin), 7,11 (m, 3H, atom.) ppm
IR (KBr) 2780 (aliph. neben N), 1730 (Estercarbonyl), 1690 (Säureamidcarbonyl), 1263 (Ester C-O-C), 1600-1575 (arom. Kern), 780 (arom. Def.) cm-1
Beispiel 13
l-Acetyl-2-brom-6-methyl-8-acetyloxymethyl-8-ergolen
Man arbeitet auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise, acetyliert jedoch 2,0 g 2-Brom-elimoclavin. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,4 g (56%, 3,365 mMol). Das Produkt schmilzt bei 122-128 C.
'H-NMR (DCDU): 2,1 (s, 3H, 0-C-CH3), 2,55 (s, 3H, N-CH3), 2,30 (s, 3H, -C-CH3), 4,6 (s, 2H, ŒU), 7,3 (m, 3H, arom.) ppm
IR (KBr): 2780 (aliph. neben N), 1726 (Estercarbonyl), 1690 Säureamidcarbonyl), ! 257 (Ester C-O-C), 1600-1570 (arom. Kern) cm ~1
Beispiel 14
l-Acetyl-2-hrom-6-methyl-8-acetyloxymethyl- 9-ergolen
Man arbeitet auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise, acyliert jedoch 2,0 g 2-Bromlysergol. Man erhält 1,6 g (64%, 3,846 mMol) der Titelverbindung.
'H-NMR (CDC1,): 2,15 (s, 3H, 0-CCH3), 2,6 (s, 3H, NCHj), 2,8 (s, 3H, -CCH3), 4,1 (s, 2H, -CH2), 6,51 (s, 1H, olef), 7,2 (m, 3H, arom.)
IR (KBr) 2780 (aliph. neben N), 1730 (Estercarbonyl), 1690 (Säureamidcarbonyl), 1060 (Ester C-O-C), 1600-1570 (arom. Kern).
Beispiel 15
l-Formyl-2-chlor-6-methyl-8-acetyloxymethyl- 9-ergolen-hy-drogensulfat
2 g 2-Chlorlysergol werden in 15 ml Eisessig gelöst und zu der Lösung 5 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Die homogene Lösung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch auf 200 ml Eiswasser gegossen, mit Ammoniak auf pH 8 alkalisch gestellt und mit je 40 ml Chloroform dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
669 791
Der Eindampfrückstand wird in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit der dem Ausgangsstoff äquivalenten Menge (3,4 ml) Phosphoroxychlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird bei 60 C 10 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Formylierung wird das abgekühlte Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser gegossen, mit Ammoniak auf pH 7,5 gestellt und dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 10 ml Dichlormethan gelöst und an einer 10 g Kieselgel enthaltenden Säule mit Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,43 g kristallines l-Formyl-2-chlor-6-methyl- 8-acetyloxymethyl- 9-ergolen, das bei 148-151 C schmilzt.
Die isolierte Verbindung wird in 15 ml Methyläthylketon gelöst und tropfenweise mit Schwefelsäure versetzt, bis ein pH-Wert von 6,5 erreicht ist. Die Ausscheidung des Sulfates beginnt sofort. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Methyläthylketon gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,56 g (62%, 4,335 mMol) der Titelverbindung. die bei 144-145 C schmilzt.
'H-NMR (D,0): 2,25 (s, 3H, OCH,), 3,35 (s, 3H, N-CH3), 4,6 (m, 2H, CH:), 6,5 (s, 1H, olefin.), 7,3 (m, 3H, arom.), 8,9 (s, 1H, Formyl) ppm
IR (KBr): 1730 (Estercarbonyl), 1960 Säureamidcarbonyl), 1260 (Ester C-O-C), 1600-1575 (arom. Kern).
Beispiel 16
I-Formyl-2-chlor-6-methyl-8-chlormethyl-9-ergolen
2 g 2-Chlorlysergol werden in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit dem siebenfachen stöchiometrischen Überschuss (3,4 ml) Phosphoroxychlorid versetzt. Die Lösung wird bei 60 :C 10 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das abgekühlte Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser gegossen, mit Ammoniak auf pH 7,5 alkalisch gemacht und dann dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 mlWasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst und an einer mit 10 g Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 95:5 chromatographiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methyläthylketon kristallisiert. Man erhält 1,6 g (69,2%), 4,79 mMol) der Titelverbindung, die bei 159-160 ~C schmilzt.
'H-NMR (CDC10: 2,64 (s, 3H, NCH3), 3,65 (m, 2H, CH2), 6,47 (s, 1H, olef.), 7,2-8,4 (m, 3H, arom.) 9,52 (s, 1H, Formyl) ppm
IR (KBr): 1680 (Säureamidcarbonyl), 1600-1575 (arom. Kern) cm"'.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
c
Claims (5)
- 669 791
- 2. 1 -Acetyl-8-acetoxymethyl-2-chlor-6-methyl-9-ergolen und seine Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.2PATENTANSPRÜCHE 1- 8- beziehungsweise 1,8-substituierte Ergolenderivate der allgmeinen Formel (I)ch2-r r-n worinX für ein Chlor-, Brom- oder Jödatom,R für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R" für eine Hydroxylgruppe oder R für eine Acylgruppe oder substituierte Acylgruppe oder Wasserstoff undR" für Chlor, Brom oder Jod oder eine Gruppe -OR', in der R' eine Acylgruppe oder eine substituierte Acylgruppe bedeutet, steht und— die gestrichelte Linie eine weitere Bindung in 8,9-oder 9,10-Stellung bedeutet, und die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
- 3. 8-Acetoxymethyl-2-chlor-l-formyl-6-methyl-9-ergolen und seine Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 4. Arzneimittelpräparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 8- beziehungsweise 1,8-substituie.rten Ergolenderiva-ten der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von X, R und R" die gleiche wie in Anspruch 1 ist, oder an deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
- 5. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin die Bedeutung von X, R und R" die gleiche wie in Anspruch 1 ist, zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU861719A HU196598B (en) | 1986-04-25 | 1986-04-25 | Process for producing 1- and/or 8-substituted 2-halogenated ergoline derivatives and pharmaceutics comprising such compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH669791A5 true CH669791A5 (de) | 1989-04-14 |
Family
ID=10955843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1577/87A CH669791A5 (de) | 1986-04-25 | 1987-04-24 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4859682A (de) |
| JP (1) | JPS62258379A (de) |
| KR (1) | KR920008167B1 (de) |
| CN (1) | CN87102944A (de) |
| AT (1) | AT391472B (de) |
| AU (1) | AU592637B2 (de) |
| BE (1) | BE1001159A4 (de) |
| CH (1) | CH669791A5 (de) |
| CS (1) | CS268534B2 (de) |
| DD (1) | DD256133A5 (de) |
| DE (1) | DE3713768A1 (de) |
| DK (1) | DK208887A (de) |
| EG (1) | EG18272A (de) |
| ES (1) | ES2007339A6 (de) |
| FI (1) | FI871128A7 (de) |
| FR (1) | FR2597869B1 (de) |
| GB (1) | GB2189487B (de) |
| GR (1) | GR870645B (de) |
| HU (1) | HU196598B (de) |
| IL (1) | IL82324A0 (de) |
| IN (1) | IN165245B (de) |
| IT (1) | IT1203976B (de) |
| LU (1) | LU86853A1 (de) |
| NL (1) | NL8700966A (de) |
| NO (1) | NO165800C (de) |
| PL (1) | PL152619B1 (de) |
| PT (1) | PT84739B (de) |
| SE (1) | SE466401B (de) |
| SU (1) | SU1500161A3 (de) |
| ZA (1) | ZA872931B (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196394B (en) * | 1986-06-27 | 1988-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 2-halogenated ergoline derivatives |
| US20040019093A1 (en) * | 2002-04-30 | 2004-01-29 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
| US20240343692A1 (en) * | 2021-08-09 | 2024-10-17 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Selective psychedelic compounds |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE237837C (de) * | ||||
| DE1936410A1 (de) * | 1969-07-17 | 1971-02-11 | Hoechst Ag | O-Acyl-lysergole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| AR206772A1 (es) * | 1972-07-21 | 1976-08-23 | Lilly Co Eli | Procedimiento para preparar una nueva d-2-halo-6-metil-8-ciano(carboxamido)metil ergolina |
| US3992385A (en) * | 1975-01-20 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | 2,3-Dihydroergolines |
| CH619709A5 (en) * | 1975-03-14 | 1980-10-15 | Siphar Sa | Process for the preparation of carbamates of 2-halogenoergolines and 2-halogenoergolenes |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| US4035094A (en) * | 1976-03-11 | 1977-07-12 | Trw Inc. | Ball and socket joint |
| DK75177A (da) * | 1976-04-27 | 1977-10-28 | Sandoz Ag | Fremgangsmade til fremstilling af prostaglandiner |
| US4098790A (en) * | 1976-09-15 | 1978-07-04 | Eli Lilly And Company | Ergoline chlorination process |
| DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DD237837A1 (de) * | 1983-11-29 | 1986-07-30 | 1086 Berlin,Otto-Nuscke-Str. 2/23,Dd | Verfahren zur herstellung von 2-bromergolinen |
| DE3403067A1 (de) * | 1984-01-30 | 1985-08-14 | Eckart Prof. Dr. 6500 Mainz Eich | Ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| DE3413657A1 (de) * | 1984-04-09 | 1985-10-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergoline |
| HU193781B (en) * | 1985-06-21 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 10alpha-methoxy-6-methylergoline derivatives and acid additional salts thereof |
| US4782152A (en) * | 1985-08-16 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | Decyanation of pergolide intermediate |
| HU196394B (en) * | 1986-06-27 | 1988-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 2-halogenated ergoline derivatives |
-
1986
- 1986-04-25 HU HU861719A patent/HU196598B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-13 FI FI871128A patent/FI871128A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-04-21 US US07/040,938 patent/US4859682A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-22 PT PT84739A patent/PT84739B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-04-23 CN CN87102944A patent/CN87102944A/zh active Pending
- 1987-04-23 EG EG238/87A patent/EG18272A/xx active
- 1987-04-24 DK DK208887A patent/DK208887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-04-24 IL IL82324A patent/IL82324A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 BE BE8700445A patent/BE1001159A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 FR FR878705838A patent/FR2597869B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-24 SU SU874202410A patent/SU1500161A3/ru active
- 1987-04-24 SE SE8701700A patent/SE466401B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 DE DE19873713768 patent/DE3713768A1/de not_active Withdrawn
- 1987-04-24 NL NL8700966A patent/NL8700966A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-04-24 CS CS872920A patent/CS268534B2/cs unknown
- 1987-04-24 PL PL1987265357A patent/PL152619B1/pl unknown
- 1987-04-24 ZA ZA872931A patent/ZA872931B/xx unknown
- 1987-04-24 LU LU86853A patent/LU86853A1/de unknown
- 1987-04-24 ES ES8701211A patent/ES2007339A6/es not_active Expired
- 1987-04-24 IT IT20271/87A patent/IT1203976B/it active
- 1987-04-24 GR GR870645A patent/GR870645B/el unknown
- 1987-04-24 IN IN326/CAL/87A patent/IN165245B/en unknown
- 1987-04-24 KR KR1019870003970A patent/KR920008167B1/ko not_active Expired
- 1987-04-24 CH CH1577/87A patent/CH669791A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 DD DD87302104A patent/DD256133A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 AT AT0102287A patent/AT391472B/de active
- 1987-04-24 AU AU71945/87A patent/AU592637B2/en not_active Ceased
- 1987-04-24 JP JP62100224A patent/JPS62258379A/ja active Granted
- 1987-04-24 NO NO871721A patent/NO165800C/no unknown
- 1987-04-27 GB GB8709893A patent/GB2189487B/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3785613T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-halogenierten ergolinderivaten. | |
| CH643829A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,5-bis(2,2,2-trifluoraethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid. | |
| DE2624789C3 (de) | ||
| CH649295A5 (de) | Optisch aktive oder razemische brom-e-homo-eburanderivate. | |
| EP0008652B1 (de) | Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten | |
| DE2165276A1 (de) | 8-Benzofurylmethyl-l,3,8-triazaspiro (4,5) dekane | |
| AT391472B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 8- bzw. 1,8- substituierten ergolenderivaten | |
| CH646970A5 (de) | Hydroxyamino-eburnamin-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie ein verfahren zu ihrer herstellung. | |
| DE2337882C3 (de) | Bis-Piperazino-Androstan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3026602C2 (de) | ||
| EP0174459B1 (de) | 9- beziehungsweise 11-(Nitro)-apovincaminsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE10332684B3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Bifonazol | |
| CH658656A5 (de) | Neue eburnamenin-14-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die neuen verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate. | |
| CH615182A5 (de) | ||
| DE2811253A1 (de) | 3beta-substituierte 18beta-olean-9-en- 30-oylsaeurederivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2809183C2 (de) | 3-(1-Carboxy-alkoxy)-pyrazol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1645988B2 (de) | 2,3-dihydro-1h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu -thiazine und verfahren zu deren herstellung | |
| AT337195B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1-phthalazonderivaten | |
| CH634835A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten. | |
| AT350548B (de) | Verfahren zur herstellung von einem neuen benzofuranderivat und den saeureadditionssalzen hievon | |
| AT372948B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 5-substituierten benzo(c)-chinolinen | |
| DE2508251A1 (de) | Neue derivate des indols, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| AT309449B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivats und dessen Säureadditionssalzen | |
| AT311352B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten und ihren Säureadditionssalzen | |
| CH649769A5 (de) | Verfahren zum selektiven bromieren von ergotalkaloiden und verwandten verbindungen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |