CH671223A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH671223A5 CH671223A5 CH693/87A CH69387A CH671223A5 CH 671223 A5 CH671223 A5 CH 671223A5 CH 693/87 A CH693/87 A CH 693/87A CH 69387 A CH69387 A CH 69387A CH 671223 A5 CH671223 A5 CH 671223A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- methyl
- encainide
- iii
- hydrochloride
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N encainide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1CCC1N(C)CCCC1 PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UUCOIDIYWGRARD-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate;pyridin-1-ium Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 UUCOIDIYWGRARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 2-Nitrophenyl Chemical group 0.000 claims description 7
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NVKBSSIKGBDAIE-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(OC)O.CC1=NC=CC=C1 Chemical compound S(=O)(=O)(OC)O.CC1=NC=CC=C1 NVKBSSIKGBDAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OJIIZIWOLTYOBS-UHFFFAOYSA-N encainide hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1CCC1N(C)CCCC1 OJIIZIWOLTYOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004121 encainide hydrochloride Drugs 0.000 description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001142 encainide Drugs 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- CCXFKJBMYLLRBW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethyl]aniline Chemical compound CN1CCCCC1CCC1=CC=CC=C1N CCXFKJBMYLLRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- WQTAUJYLBBNKAJ-UHFFFAOYSA-M 1-methyl-2-[2-(2-nitrophenyl)ethenyl]pyridin-1-ium;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C[N+]1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WQTAUJYLBBNKAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- DBDVAKGHPZJLTH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperidine Chemical class C1CCCCN1CCC1=CC=CC=C1 DBDVAKGHPZJLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Hy-
•CH3S04e
(IV)
30
umgesetzt wird,
b) welches (IV) durch Erhitzen in einer Mischung von Essigsäure, Essigsäureanhydrid und Kaliumacetat unter Bildung von 2-(2-Nitrostyrenyl)-[2-(l-methyl)pyridiniummethylsulfat] (III)
(I)
• CH3S04e (III)
dehydratisiert wird,
c) man die Verbindung (III) unter Verwendung eines Platinkatalysators zur Bildung von 2-(2-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin an
(Ii)
hydriert, und d) die Verbindung (II) mit Anisoylchlorid in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, um direkt Encainid-Hydrochlorid zu erhalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel in der Stufe d) Aceton, Acetonitril oder ein Q.rAlkanol ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator 5 Gew.-% Platin auf Kohlenstoff verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion der Verbindung (II) mit Anisoylchlorid in acetonischem Medium durchgeführt wird.
OCH.
Encainid, chemisch, 4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyljbenzanilid, ist ein Vertreter einer Reihe von antiarrhythmischen 2-Phenäthylpiperidinen, die Amidsubstituenten in der Ortho-Position des Phenylrings tragen. Encainid-Hydrochlorid wird in der 40 Literatur auch als MJ 9067-1 bezeichnet (USAN and USP Dictiona-ry of Drug Names, 1980, S. 122, United States Pharmacopoeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, Md. 20852, Library of Congress Catalog Card Nr. 72-88571). Derzeit erfolgt eine klinische Bewertung von Encainid als wirksames antiarrhythmi-45 sches Mittel.
Bisherige Synthesen von Encainid und engverwandten Verbindungen sind in den nachfolgenden Literaturstellen beschrieben:
— Dykstra, S.J., et al., J. Med. Chem. 16, S. 1015-1020 (1973).
— Dykstra, S.J., und Minielli, J.L., US-Patent Nr. 3 931 195, 50 patentiert am 6. Januar 1967; US-Patent Nr. 4000143, patentiert am 28. Dezember 1978; US-Patent Nr. 4064254, patentiert am 20. Dezember 1977.
— Byrne, J.E., et al., J. Pharmacology and Expérimental Thera-peutics 200, S. 147-154 (1977).
55
Ein anderes Verfahren, das von den in den obigen Literaturstellen beschriebenen Synthesewegen verschieden ist, ist im US-Patent Nr. 4394507, erteilt am 19. Juli 1983, beschrieben.
Das vorliegende Verfahren unterscheidet sich von den vorbeschriebenen Verfahren und bietet erhebliche Vorteile, wie sich aus der nachfolgenden Beschreibung der Erfindung ergibt.
Die nachfolgenden Referenzen beziehen sich auf die Kondensation von aromatischen Aldehyden mit quaternärisierten a-Picoli-niumhalogeniden :
a) Horwitz, Journal of Organic Chemistry 21, S. 1039-1041 (1956).
b) Stanek, et al., Chem. Abstracts 49, 314h (1955).
c) Phillips, Journal of Organic Chemistry 12, S. 333-341 (1947).
60
3
671 223
Der in den obigen Literaturstellen a)-c) beschriebene Kondensa-tionsprozess läuft mit o-Nitrobenzaldehyd nicht leicht ab und führt zu Ausbeuten von nur 40% oder weniger an Kondensationsprodukt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist weder durch den Inhalt der obigen Druckschriften noch durch sonstigen Stand der Technik nahegelegt.
Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren zur Herstellung von Encainid der Formel in Form seines Hydrochlorid-Säureadditionssalzes. Die Verbindungen a-Picolin, o-Nitrobenzaldehyd und Anisoylchlorid dienen als Ausgangsstoffe in verschiedenen Verfahrensstufen.
Das folgende Schema 1 erläutert die Herstellung von Encainid aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien nach dem erfindungsge-mässen Verfahren.
Schema 1
20
25
Me2S04
¥
Y
H ' ©
CH,
• MeS04e
(I) -HCl Encainid-Hydrochlorid
Durch die vorliegende Erfindung wird ein Syntheseverfahren für 65 Encainid geschaffen, das eine minimale Anzahl an Verfahrensstufen bzw. -schritten benötigt und welches von o-Nitrobenzaldehyd ausgeht, welcher im Handel als ein in grossen Mengen erhältliches
Produkt zur Verfügung steht. Durch die Erfindung ist das Herstellungsverfahren wirtschaftlich gestaltet, insbesondere im Hinblick auf den Verbrauch teuerer Edelmetallkatalysatoren. Demgegenüber werden beispielsweise bei bekannten Verfahren zwei Hydrierungsstufen und/oder die Anwendung von sowohl Platin als auch Palladium erforderlich. Durch die Erfindung wird weiterhin ein Endprodukt erhalten in Form eines reinen weissen Feststoffes ohne die variierenden Grade der Rosa-Färbung, welche die Produkte der bekannten Verfahren zeigen.
Diese Vorteile und Merkmale werden durch das erfindungsgemässe Verfahren erhalten, welches nachfolgend detailliert beschrieben wird.
Die erste Stufe des im Schema 1 dargelegten Verfahrens umfasst die Kondensation von o-Nitrobenzaldehyd mit dem Picolinium-methylsulfat V, welches in situ aus Dimethylsulfat und a-Picolin gebildet wird. Die Quaternärisierung unter Verwendung von Dimethylsulfat anstelle der herkömmlicherweise verwendeten Methylhali-de erleichtert die Aldehyd- + a-Picolin-Kondensation und führt zu sehr hohen Ausbeuten des Alkoholproduktes IV. Einfaches Mischen der Reaktionspartner in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, führt zu hohen Ausbeuten (92-94%) des Alkoholproduktes IV, welches in einfacher Weise durch Filtrieren isoliert werden kann. Diese leichte und mit hoher Ausbeute ablaufende Kondensation, die innerhalb von 2 Stunden bei Raumtemperatur abläuft, im Vergleich zu den Bedingungen des Standes der Technik von 50 Stunden in Essigsäureanhydrid unter Rückfiuss, wenn a-Picolin und o-Nitrobenzaldehyd kondensiert werden, ist anscheinend auf die Verwendung von Dimethylsulfat als Quaternärisie-rungsmittel zurückzuführen.
Um diese signifikante Verbesserung der Produktausbeute aus der Kondensationsreaktion ausnützen zu können, war es notwendig, schlechte Ergebnisse in der Dehydratisierungsstufe von IV zu III zu überwinden. Versuche, IV zu III (Schritt 2) in einer den quaternären Halidsalzen, insbesondere dem Bromid analogen Weise zu dehydra-tisieren, führten zu deutlichen Schwierigkeiten und geringen Ausbeuten. Es wurde gefunden, dass die Zugabe einer katalytischen Menge an Kaliumacetat.zur Dehydratisierungsmischung von Essigsäure und Essigsäureanhydrid zur Bildung des Olefins III in einer über 90%igen Ausbeute führt. Dieses Olefin-Produkt III ist nun in geeigneter Weise disponiert für die gleichzeitige Reduzierung von allen drei funktionellen Gruppen (Nitro, Olefin, Pyridinium) unter Bildung der angestrebten funktionellen Gruppen (Amino, Alkylen, Piperidin) des Encainid-Moleküls. Diese Reduktionen werden gleichzeitig ausgeführt in Schritt 3 durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Platinmetallkatalysators unter Bildung des Diamin-Zwischenproduktes II. Die Hydrierung wird ausgeführt unter Verwendung einer alkoholischen Lösung von III, wobei 95%iges Äthanol bevorzugt ist. Das Diamin-Produkt II wird als ein Öl isoliert, gefolgt von der Neutralisation und Extraktion mit einem nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Als weiterer Vorteil zeigt der aus diesem Schritt wiedergewonnene Platinkatalysator keine signifikante Vergiftung, wie dies bei bekannten Verfahren der Fall ist, und kann deshalb wieder eingesetzt werden.
Die letzte Reaktion (Schritt 4) führt zum gewünschten Endprodukt, Encainid-Hydrochlorid, in Form eines weissen Feststoffes ohne die verunreinigende Rosa-Färbung, die häufig bei nach anderen Verfahren hergestellten Produkten auftritt. Es wurde gefunden, dass die Umwandlung von II in Encainid-Hydrochlorid hoher Reinheit erreicht werden kann, indem man einfach Anisoylchlorid einer Lösung des Diamin-Zwischenproduktes II in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril oder einem Alkohol, zugibt. Ein geeignetes Lösungsmittel ist ein solches, in dem das Zwischenprodukt II und p-Anisoylchlorid löslich sind, jedoch nicht Encainid-HCl. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel für diese Stufe ist Aceton. Unter den Alkoholen sind besonders die C2.5-Alkanole, wie Propanol, Butanol usw., geeignet. Diese leichte Acy-lierungsreaktion läuft ausserdem sehr sauber ab, ohne dass signifikante Mengen von Hydrochloridsalz-Produkten von II auftreten,
671 223
was überraschend ist. Freigesetztes HCl wird wirksam abgefangen durch die neugebildete Base I. Wenn erwünscht, kann die freie Base Encainid mit hoher Reinheit in üblicher Weise aus dem nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Encainid-Hydrochlorid erhalten werden. Unkristallisiertes Encainid-Hydrochlorid wird in 55-60%iger Ausbeute aus Verbindung III nach dem neuen Verfahren erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren bietet somit die obenerwähnten Vorteile. Es ist ein neues, in vier Schritten ablaufendes Verfahren, das o-Nitrobenzaldehyd als Ausgangsmaterial anwendet, mit der einzigen katalytischen Hydrierungsstufe erhebliche wirtschaftliche Einsparungen mit sich bringt und zu einem reinen Produkt führt, welches die bei den bekannten Verfahren häufig auftretenden Farbunreinheiten nicht zeigt.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den nachfolgenden detaillierten Beispielen, die sich auf bevorzugte Ausführungsformen der oben beschriebenen Verfahrensschritte beziehen. Diese Beispiele sind zur Erläuterung gedacht und sollen nicht beschränkend sein.
Beispiel 1
1-(2-Nitrophenyl)-2-[2-(l-methyl)pyridiniummethylsulfat]~
äthanol IV
Dimethylsulfat (59,0 ml, 78,5 g, 0,62 Mol) wurde in einer Portion einer Lösung von a-Picolin (65,3 ml, 61,6 g, 0,66 Mol) in 650 ml trockenem Methylenchlorid, die unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt wurde, zugegeben. Es ergab sich ein leichter Rückfiuss des Methylenchlorid-Lösungsmittels, und die Reaktionsmischung wurde während 18 Stunden gerührt. Der o-Nitrobenzaldehyd (95 g, 0,63 Mol) wurde zugegeben. Nachdem die Auflösung erreicht war, wurde eine kleine Menge Piperidin (3,9 ml) ebenfalls zugefügt. Das feste Produkt bildete sich während der nächsten 2 Stunden und es wurde nach Kühlung auf 5° C durch Filtration isoliert. Das Filtrat wurde mit einem Anteil von 350 ml Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum bei 25° C 6 Stunden lang getrocknet, wobei 214-219 g (92-94%) von IV als nicht ganz weisser kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Analytisch reines Material (Schmelzpunkt 157,5-159,5° C) wurde durch Umkristallisation aus Isopropanol-Methanol erhalten.
Analyse für ClsH18N207S (MG = 370,39):
Berechnet: C 48,64 H 4,91. N 7,56%
Gefunden: C 48,71 H 4,91 N7,38%
Beispiel 2
2-(2-Nitrostyrenyl)-l-methylpyridiniummethylsulfat III
Eine Reaktionsmischung aus l-(2-Nitrophenyl)-2-[2-(l-methyl)-pyridiniummethylsulfat]äthanol (IV; 100 g, 0,27 Mol), Eisessig (400 ml), Essigsäureanhydrid (150 ml) und Kaliumacetat (2 g) wurde während 2 Stunden unter Rückfiuss gehalten. (Die Reaktion ist einer Überwachung durch Dünnschicht-Chromatographie zugänglich: Silica, 10% Essigsäure in Methanol.) Die Reaktionslösung wurde auf ungefähr 40° C gekühlt und die Lösungsmittel dann im
Vakuum entfernt. Isopropylalkohol (600 ml) wurde dem zurückbleibenden gelben Öl zugegeben, und dies führte zur Bildung eines blassgelben Feststoffes. Diese gelbe Mischung wurde gerührt, auf 5° C gekühlt, filtriert und das Salz dann mit zusätzlichen 250 ml Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuum bei 25° C während 6.Stunden getrocknet, wonach 86-92 g (90-97%) des Produktes III als blassgelber kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Analytisch reines Material (Schmelzpunkt 145-146° C) wurde durch Umkristallisation aus Isopropanol-Methanol erhalten.
Analyse für C15H16N206S:
Berechnet: C 51,12 H 4,59 N7,95%
Gefunden: C 50,82 H 4,60 N7,90%
Beispiel 3
2-(2-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin II
2-(2-Nitrostyrenyl)-l-methylpyridiniummethylsulfat (III; 25 g, 0,07 Mol) und 10 g von 5% Platin auf Kohlenstoff (50% wasserfeucht) in 300 ml 95%igem Äthanol wurden in einen 2-1-Parr-Hydriertank gegeben und bei einem Wasserstoffdruck von ca. 13,8 kPa (ca. 2 psi) während 16 Stunden hydriert. Die Hydrierungsmischung schlug schnell auf Orange um und wurde dann mit Verschwinden des organischen Feststoffes langsam farblos. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und für nachfolgende Hydrierungen aufbewahrt. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl konzentriert, welches in 50 ml Wasser gelöst und mit 50%iger Natriumhydroxidlösung basisch (pH ca. 11) gemacht wurde. Die basische wässerige Phase wurde mit 50- und 25-ml-Portionen von Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte wurden kombiniert und getrocknet (wasserfreies K2C03), filtriert, und der Feststoff wurde im Vakuum abgetrennt, wobei 14,3 g (92%) von Produkt II als bernsteinfarbiges Öl erhalten wurden. Dieses Diamin-Ö1 als Zwischenprodukt (vgl. US-Patent Nr. 3 931 195; Beispiel 1) wurde direkt im nächsten Verfahrensschritt verwendet.
Beispiel 4
Encainid-Hydrochlorid (4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]benzanilid-Hydrochlorid; I- HCl)
Ungereinigtes 2-(2-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin (II; 14,3 g, 0,066 Mol) wurde in 100 ml trockenem Aceton aufgelöst, und ^-Anisoylchlorid (12,1 g, 0,071 Mol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 16 Stunden gerührt, auf 5° C gekühlt und filtriert. Das feste Material wurde mit 25 ml kaltem Aceton gewaschen und im Vakuum bei 25° C 6 Stunden lang getrocknet. Der trockene Feststoff wurde aus Isopropanol-Methanol umkristallisiert und ergab 15,5 g Encainid-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 183-185° C).
Analyse für C22H29C1N202 :
Berechnet: C 67,93 H 7,53 N7,20%
Gefunden: C 68,06 H 7,60 N7,12%
Dies entspricht einer Gesamtausbeute an Verbindung III von 56%.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
5D
R
Claims (2)
- 671 2232PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung von 4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)äthyl]benzanilid (I) in Form des Hydrochlorids
- 5. l-(2-Nitrophenyl)-2-[2-(l-methyl)pyridiniummethylsulfat]-äthanol der Formel•HCl(I) (HCl)• CH3SO40(IV)10 als Zwischenprodukt im Verfahren nach Anspruch 1. 6. Picoliniummethylsulfat der Formel dadurch gekennzeichnet, dass man 15a) a-Picolin und Dimethylsulfat unter Bildung von Picoliniummethylsulfat (V)VH© CH.,•CH3S04e(V)H3C■ CH3S04e(V)N©1Öl-kombiniert, welches dann mit o-Nitrobenzaldehyd zur Bildung von l-(2-Nitrophenyl)-2-[2-(l-methyl)pyridimummethylsulfat]äthanol 25 drochlorides vonEncainidl av)als Zwischenprodukt im Verfahren nach Anspruch 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/833,295 US4675409A (en) | 1986-02-25 | 1986-02-25 | Process for the preparation of encainide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH671223A5 true CH671223A5 (de) | 1989-08-15 |
Family
ID=25264016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH693/87A CH671223A5 (de) | 1986-02-25 | 1987-02-24 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4675409A (de) |
| JP (1) | JPS62240659A (de) |
| KR (1) | KR900001203B1 (de) |
| AT (1) | AT394716B (de) |
| AU (1) | AU597939B2 (de) |
| BE (1) | BE1000112A5 (de) |
| CA (1) | CA1291483C (de) |
| CH (1) | CH671223A5 (de) |
| DE (1) | DE3705664A1 (de) |
| DK (1) | DK94487A (de) |
| ES (2) | ES2002637A6 (de) |
| FI (1) | FI85853C (de) |
| FR (1) | FR2595353B1 (de) |
| GB (1) | GB2187189B (de) |
| GR (1) | GR870281B (de) |
| HU (1) | HU196960B (de) |
| IL (1) | IL81657A0 (de) |
| IT (1) | IT1203501B (de) |
| LU (1) | LU86785A1 (de) |
| NL (1) | NL8700452A (de) |
| PT (1) | PT84348B (de) |
| SE (1) | SE464301B (de) |
| ZA (1) | ZA871334B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4800226A (en) * | 1986-02-25 | 1989-01-24 | Bristol-Myers Company | Process intermediate for the preparation of encainide |
| KR20080069692A (ko) * | 2005-11-17 | 2008-07-28 | 노파르티스 아게 | 벤젠설포네이트 염 및２-[２-(１-알킬-２-피페리딜)에틸]신남아닐리드의 합성을위한 중간체로서의 그의 용도 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3931195A (en) * | 1971-03-03 | 1976-01-06 | Mead Johnson & Company | Substituted piperidines |
| CA961038A (en) * | 1971-03-03 | 1975-01-14 | Bristol-Myers Canada Limited | Substituted piperidines |
| US4000143A (en) * | 1971-03-03 | 1976-12-28 | Mead Johnson & Company | Substituted piperidines |
| US4064254A (en) * | 1971-03-03 | 1977-12-20 | Mead Johnson & Company | Substituted piperidines therapeutic process and compositions |
| US4394507A (en) * | 1981-12-14 | 1983-07-19 | Mead Johnson & Company | Process for production of encainide |
-
1986
- 1986-02-25 US US06/833,295 patent/US4675409A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-02-19 GB GB8703882A patent/GB2187189B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-20 GR GR870281A patent/GR870281B/el unknown
- 1987-02-21 DE DE19873705664 patent/DE3705664A1/de active Granted
- 1987-02-23 CA CA000530387A patent/CA1291483C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-23 FI FI870767A patent/FI85853C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 ZA ZA871334A patent/ZA871334B/xx unknown
- 1987-02-24 SE SE8700776A patent/SE464301B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 NL NL8700452A patent/NL8700452A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-02-24 CH CH693/87A patent/CH671223A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 IT IT19475/87A patent/IT1203501B/it active
- 1987-02-24 KR KR1019870001563A patent/KR900001203B1/ko not_active Expired
- 1987-02-24 ES ES8700482A patent/ES2002637A6/es not_active Expired
- 1987-02-24 IL IL81657A patent/IL81657A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 FR FR878702406A patent/FR2595353B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-24 BE BE8700171A patent/BE1000112A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 PT PT84348A patent/PT84348B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 LU LU86785A patent/LU86785A1/fr unknown
- 1987-02-24 DK DK094487A patent/DK94487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-02-24 JP JP62039320A patent/JPS62240659A/ja active Pending
- 1987-02-25 AU AU69246/87A patent/AU597939B2/en not_active Ceased
- 1987-02-25 AT AT0041287A patent/AT394716B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-25 HU HU87722A patent/HU196960B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-24 ES ES8701848A patent/ES2007062A6/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1620198B2 (de) | 5H-Benz eckige Klammer auf f eckige Klammer zu 2,5-oxazocine oder Benz eckige Klammer auf g eckige Klammer zu 2,6-oxazonine, ihre Salze und Arzneimittel | |
| DE1543672A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Diphenylalkylaminen | |
| DE3705664C2 (de) | ||
| EP0005821B1 (de) | Indanaminderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE2806909C2 (de) | ||
| DD202711A5 (de) | Verfahren zur herstellung von (thienyl-2)- und (thienyl-3)-2-ethylaminen | |
| EP0082461A2 (de) | Substituierte Phenoxyalkanolamine und Phenoxyalkanol-cycloalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte | |
| EP0152598B1 (de) | Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin, seine Verwendung zur Herstellung von 1-(3-Hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4 Bis-[3-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propyl]-diazepan | |
| DE69826946T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von cis-Hexahydroisoindolinen | |
| DE1695963A1 (de) | Cycloalkenamin-p-benzochinonaddukte und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH677490A5 (de) | ||
| DE2747987C2 (de) | ||
| EP0110202B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenylethanolaminen | |
| US4800226A (en) | Process intermediate for the preparation of encainide | |
| EP0285109B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-acylaminophenylethern | |
| EP0941987A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4,5,3',4'-tetramethoxybenzophenon | |
| EP0789015B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Carboxymethylenanthranilsäure-Estern | |
| AT399872B (de) | Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-pyridin-derivates | |
| DE2500692C3 (de) | Derivate des 4-Amidoalkylen-4'oxy diphenyle | |
| AT360992B (de) | Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen | |
| AT266075B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonaniliden und deren Säureadditions- und Metallsalzen | |
| DE2830009A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter phenylessigsaeurederivate | |
| DE68904418T2 (de) | (+-)- oder (+)-1-(2-n-substituiertes aminoaethyl)-1-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen und verfahren zu dessen herstellung. | |
| CH576448A5 (en) | Pentazocine prepn - by reduction of the n-benzyl deriv with raney-cobalt | |
| DD233565A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n hoch 2-alkyliden-n hoch 1-methyl-cyanothioformhydraziden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |