JPS62240659A - エンケイナイド合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式■： で示されるエンケイナイド（ｅｎｃａｉｎｉｄｅ　）の
新規製造法に関する。

発明の背景 エンケイナイド、即ち化学的に４−メトキシ−２’−［
２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル〕ベンズア
ニリドはフェニル環のオルト位置にアミド置換基金もつ
抗不整脈性２−７エネチルピベリジン類の１負である。

エンケイナイド塩酸塩はまたＭＪ９０６７−１として文
献に出ている。（米国薬局方会議１９８０年’ＵＳＡＮ
およびＵＳＰ薬品名辞典１２２ページ、メリーランド州
２０８５２、ロックビル、トウインプルツクパークウェ
イ　１２６０１、国会図書館カタログカードＡ７２−８
８５７１）最近エンケイナイドは有効な抗不整脈剤とし
て臨床的評価をうけている。

エンケイナイドおよびこれに近い関連化合物の従来の合
成法は次の文献に記載されている： ダイストラ、Ｓ、Ｊ、、　　ら；Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ
、、　　１６．１０１５−１０２０　（１９７３）。

Ｓ、　Ｊ、ダイストラとＪ、Ｌ、ミニエリ二％許１９６
７年１月６日発行の米国特許第式９３１，１９５号：１
９７８年１２月２８日発行の米国特許第４，０００，１
４３号：１９７７年１２月２０日発行の米国特許第４，
０６４，２５４号。

〜１５４　（１９７７）。

上記合成法以外の他の方法は１９８３年７月１９日発行
の米国特許第４，３９４，５０７号に記載されている。

本発明の方法はこれら従来法とことなシ本発明記述から
明白なとおり多くの利点をもっている。

次の文献は芳香族アルデヒドと第４級化されたα−ピコ
リニウムハライドの縮合に関する。

ａ、ホーウイツツ：　Ｊ、　ｏｆ　　Ｏｒｇａｍｉｃ　
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

２１．１０３９−１０４１　（１９５６）。

ｂ、シュタネツクら：　Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒａｃｔ
ｓ、　４９．３１４ｈ（１９５５）。

ｅ、　　フィリップス：　Ｊ、ｏｆ　　Ｏｒｇａｍｉｃ
　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

１２．３３１−３４１　（１９４７）。

上記文献ａ　−ｃに発表された縮合法はｇ−ニトロベン
ズアルデヒドを用いて容易に進行せず縮合生成物収率は
４０チ又はそれ以下にすぎない。

上記文献も従来文献にも本発明の新規方法な示唆又は明
示したものは全く見られない。

発明の概要 本発明はα−ピコリン、０−ニトロベンズアルデヒドお
よびアニソイルクロライドから出発する式■：をもつエ
ンケイナイト又はその塩酸付加塩の新規製造法に関する
。

発明の詳細記述 次の工程図は本発明の方法を用いる容易に入手できる出
発物質からのエンケイナイド製造法を示すものである。

工程図 ＩＩＩ　　　　　　　　ＩＶ エンケイナイト１Ｖり亀 本発明はエンケイナイドの新規製造法に関する。大量化
学的商品として市販されているＯ−ニトロベンズアルデ
ヒドから出発し最少工程でできるエンケイナイドの合成
法の開発が本発明の目的であった。本発明の他の目的は
高価な貴金属触媒消費の点でより経済的な方法の開発に
あった。

例えば従来法では水素添加２工程および（又は）白金と
パラジウム両者の使用を要する。また、本発明の目的は
最終的には従来法で生成された種々のピンク色を特徴と
した生成物でなく純白色固体状最終製品を製造すること
であった。

本発明の目的は下記する方法によって達成できたのであ
る０ 工程図に示したこの方法の第１工程は０−ニトロベンズ
アルデヒドとピコリニウムメチル硫酸塩（■ニジメチル
サルフェートとα−ピコリンからその場で生成された）
の縮合物である。普通便われるメチルノ・ライドの代り
にジメチルサルフェートの第４級化使用はアルデヒドと
α−ピコリンの縮合を促進しアルコール生成物■の非常
な高収率となる。メチレンクロライドの様な不活性有機
溶媒中の反応体の簡単な混合によって好ましく濾過分離
できるアルコール生成物■が高収率（９２−９４％）で
見られる。無水酢酸還流中でα−ピコリンと０−ニトロ
ベンズアルデヒドが縮合するのに５０時間を要する従来
法とちがって室温にて２時間で見られるこの手軽な高収
率縮合法は第４級化剤としてジメチルサルフェート使用
によると思われる。この縮合反応からの生成物収率の目
ざましい改良を利用するためには■から■への脱水工程
のよくない結果を解決する会費があった。■から■へ（
工程２）第４級ハライド塩、特にブロマイドのそれと同
様に脱水する試みはかなり複雑で収量は低かった。あと
で酢酸と無水酢酸の脱水性混合物に酢酸カリウムの接触
量を加えると９０％以上の収率でオレフィンｍが生成す
ることを発見した。このオレフィン生成物■は３官能部
分にトロ、オレフィン、ピリジニウム）すべての同時還
元をうまくうけてエンケイナイド分子の必要な官能部分
（アミン、アルキレン、ピペリジン）を生成するりこの
還元反応は白金金属触媒を用いる接触水添により工程３
において同時にかされてジアミン中間体■がえられる。

水添操作は■のアルコール性溶液を使ってなされる。

エタノールが好ましい。ジアミン生成物■は中和とメチ
レンクロライドの様な不混和性溶媒による抽出浸油とし
て分離される。更なる利点としてこの工程から回収され
たｐｔ触媒は従来法の様にらまり被毒をうけないので再
循環できることがある。

最終反応（工程４）によって他の方法で生成した生成物
にしばしば見られる汚染ピンク着色もなく白色固体状の
最終生成物、即ち所望のエンケイナイド塩酸塩がえられ
る。

この■の高純度エンケイナイド塩酸塩へ転化はアセトン
、アセトニトリル又はアルコールの様な適当な有機溶媒
中のジアミン中間体■溶液に単にアニソイルクロライド
を添加するだけでできることが発見された。適当な溶媒
は化合物■とｐ−アニソイルクロライドがとけるがエン
ケイナイド塩酸塩のとけない様なものである。この工程
の最もよい溶媒はアセトンである。アルコールを使用す
る場合には、グロパノール、ブタノール人どの様なＣ２
−５アルカノールが好ましい。鴬いたことに■の塩酸塩
があまり生成することなくこの手軽なアシル化反応も非
常にきれいに進行する。

遊離したＨＣＩは新たに生成したｌの塩基型によって有
効に除去される。必要ならば高純度のエンケイナイドの
遊離塩基を本方法で生成されたエンケイナイド塩酸塩か
ら普通の方法でえることができるｏ’ｌＪ（方法の化合
物ｍから再結晶エンケイナイド塩酸塩が収率５５−６０
１で見られる。

要するに本発明の方法は上記し丸目的に合致する。これ
は出発物質として０−ニトロベンズアルデヒドを使用し
、接触水添工程を１回だけ使い経済的に節約できかつ従
来法でしばしばおこった着色不純物のない純粋生成物が
えられる新しい４工程法である。

実施態様の記述 本発明の方法を上記操作工程の好ましい実施態様を示す
次の実施例によって詳細例示するものである。しかし実
施例は本発明の範囲をどの様な意味でも限定するものと
解釈すべきではカい。

実施例　１ ｌ−（２−ニトロフェニル）−２−（２−（１−メチル
）ピリジニウムメチルサルフェート〕エタノール（ｍＶ
）窒素雰囲気のもとで攪拌されている乾燥メチレンクロ
ライド６５〇−中のα−ピコリン６５．３ｍ　（６１，
６ｔ、　０．６６モル）の溶液にジメチルサルフエー）
　５９．Ｏｓｄ　（７８，５ｔ。

０．６２モル）を一度に加えた。えたメチレンクロライ
ド溶媒をしづかに還流させ反応混合物ｆｔ１８時間攪拌
した。ｑ−ニトロペンズアルデヒド９！Ｍ（０，６３モ
ｈ＞を加えｍ液となった後少景のピペリジン３．９−も
加えた。２時間にわたシ生成した固体′ｆ：５°に冷し
ｒ過分能した。ｒａｔ３５０−のメチレンクロライドで
洗い６時間真空乾燥して灰白色結晶性固体としてＩＶ２
１４−２１’１（９２−９４チ）をえた。イングロパノ
ールーメタノールから再結晶させて分析的純物質管えた
。融点１５７．５−１５９．５℃。

分析　Ｃ１，Ｈｌ、Ｎ、０７Ｓ　　（分子量３７０．３
９）に対する計算値：Ｃ，４８，６４；Ｈ，４，９１；
Ｎ、７．５６゜測定値：　Ｃ１４Ｂ、７１　；Ｈ，４，
９１；Ｎ、　７．３８゜実施例　２ ２−（２−ニトロフェニル）−１−メチルヒリジニグム
メチルサルフェート（ＩＩＩ） １−（２−ニトロフェニル）−２−（２−（１−メチル
）ピリジニウムメチルサルフェート〕−エタノール（■
；１００２．０．２７モル）、氷酢酸４００ｗ４ｔ１無
水酢酸１５〇−および酢酸カリウム２ｔの反応混合物を
２時間還流させた。（反応はＴＬＣニジリカ、メタノー
ル中１１酢酸によってうまく監視できる。）反応溶液を
４０℃に冷し溶媒を真空除去した。インプロピルアルコ
ール６０１）ｄを残留黄色油に加えると淡黄色固体が生
じた。この黄色混合物を５℃に攪拌冷却し濾過し塩を更
にインプロピルアルコール２５０ｄで洗い２５℃で６時
間真空乾燥して淡黄色結晶性固体ｍ生成物８６−９２ｆ
（９０−９７％）ｋえた。インプロパノ−ルーメタノー
ルから再結晶させて分析的純物質■をえた。融点１４５
−１４６℃。

分析　ｃｔｓＩ（ｔｓ！’１ｚｏａｓに対する計算値：
Ｃ１５１，１２；Ｈ，４，５９；Ｎ、７．９５、測定値
：　Ｃ，５０，８２；Ｈ，４，６０；Ｎ、　７．９０．
を実施例　３ ９５％エタノール３００ｄ中に２−（２−ニトロフェニ
ル）−１−メチルピペリジニクムメチルサルフエート２
５　ｔ　（［１；　０．０７モル）、オＬヒ炭素上５％
Ｐｔ１Ｏｆの混合物を２ｔパール水素添加フラスコに入
れ約２ｐａｉの水素のもとて１６時間水添した。水添混
合物は急速にオレンジ色に変りやがて有機固体の溶解に
つれて無色となった。

触媒を濾過除去しあとの試験にとっておいた。Ｐ液を真
空濃縮して油としこれを水５０−にとかし５０％ＮａＯ
Ｈ溶液でアルカリ性（ｐＨ−１１）とした。アルカリ性
水相をメチレンクロライド５０−と２５−で抽出し、抽
出液を併せて乾燥（無水ＫＩＣＯｓ）Ｌ濾過し、固体を
真空除去して生成物ｉｔこはく色油１４．３Ｆ（９２％
）としてえた。

この中間ジアミン油（米国特許第３，９３１，１９５号
、実施例１参照）をそのまま方法の次工程に使用した。

実施例　４ エンケイナイド塩酸塩：（４−メトキシ−２’−（２−
（１−メチル−２−ピペリジル）エチル〕ベンズアニリ
ド塩酸塩：Ｉ−ＨＣＩ） 粗２−（２−アミノフェネチル）−１−メチルピペリジ
ン１４．３ｆ（ＩＩ、０．０６６モル）ｔ−乾燥アセト
ン１０〇−にとかしｐ−アニンイルクａ’）イド０１１
（０，０７１モル）を加えた。反応混合物を１６時間攪
拌し５℃に冷し濾過した。固体物質を冷アセトン２５−
で洗い２５℃で６時間真空乾燥した。乾燥固体をインプ
ロパノ−ルーメタノールから再結晶させエンケイナイド
塩酸塩１５．！Ｍをえた。

融点１８３−１８５℃。

分析　Ｃ，、Ｈ２，ＣＩＮ、０．に対する計算値：Ｃ，
６７，９３：Ｈ，７゜５３；Ｎ、７．２０゜測定値：　
Ｃ，６８，０６：Ｈ，７，６０；Ｎ、　７．１２゜これ
は化合物１からの総合収率５６％を示している□特許出
願人　　プリストルーマイヤーズ　カンパニー４＼’；
：：ｃ３ニメ 手続補正書 昭和６２年４月１７日 特許庁長官　黒　阻　明　雄　殿 １事件の表示 昭和６２年特許願第３９３２０号 ２、発明の名称 エンケイナイド製造法 ３補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名称　　ブリストルーマイヤーズ　カンパニー４、代理
人 ５補正により増加する発明の数　　　　１６、補正の対
象 特許請求の範囲 １、　　ａ）　　α−ピコリンとジメチルサルフェート
を混合してピコリニウムメチルサルフエー）！（Ｖ）を
生成した後これをＯ−ニトロベンズアルデヒドと反応さ
せて式Φ）： を吃つ１−（２−ニトロフェニル）−２−（２−（１−
メチル）ピリジニウムメチルサルフェート〕エタノール
θＶ）を生成し、 ｈ）酢酸、無水酢酸お“よび酢酸カリウムの混合物中で
（ＩＶ）を加熱脱水して式Ｇｌ） を屯つ２−（２−ニトロフェニル）−（２−（１−メチ
ルピリジニウム〕メチルサルフェー）　（Ｉｔ）を生成
し、６）白金触媒を用いて（［１）を水素添加して式（
Ｈ）：をもつ２−（２−アミノフェネチル）−１−メチ
ルピペリジン（ＩＩ）を生成し、かつ ｄ）アセトン、アセトニトリルおよびｃｔ−Ｓアルカノ
ールより成る群から選ばれた有機溶媒中で（Ｉｔ）’ｅ
アニソイルクロライドと反応させて直接エンケイナイド
塩酸塩を生成する 工程より成ることを特徴とする塩酸塩として式（Ｉ）二
で示される４−メトキシ−２’−［２−（１−メチル−
２−ピペリジル）エチル〕ベンズアニリド（１）を製造
する方法。

２、白金触媒が炭素上に５％ｐｔを担持した本のである
特許請求の範囲第１項記載の方法。

：Ｌ　　（ｎ）とアニソイルクロライドの反応をアセト
ン媒質中で行なわせる特許請求の範囲第１項に記載の方
法。

４、式 で示される化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ａ）α−ピコリンとジメチルサルフェートを混合し
   てピコリニウムメチルサルフェート塩（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ を生成した後これを￥Ｏ￥−ニトロベンズアルデヒドと
   反応させて式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼IV をもつ１−（２−ニトロフェニル）−２−〔２−（１−
   メチル）ピリジニウムメチルサルフェート〕エタノール
   （IV）を生成し、 ｂ）酢酸、無水酢酸および酢酸カリウムの混合物中で（
   IV）を加熱脱水して式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼III をもつ２−（２−ニトロスチレニル）−〔２−（１−メ
   チルピリジニウム〕メチルサルフェート（III）を生成
   し、ｃ）白金触媒を用いて（III）を水素添加して式（
   II）：▲数式、化学式、表等があります▼II をもつ２−（２−アミノフェネチル）−１−メチルピペ
   リジン（II）を生成し、かつ ｄ）アセトン、アセトニトリルおよびＣ＿２−＿５アル
   カノールより成る群から選ばれた有機溶媒中で（II）を
   アニソイルクロライドと反応させて直接エンケイナイド
   塩酸塩を生成する 工程より成ることを特徴とする塩酸塩として式（ I ）
   ：▲数式、化学式、表等があります▼ で示される４−メトキシ−２′−〔２−（１−メチル−
   ２−ピペリジル）エチル〕ベンズアニリド（ I ）を製
   造する方法。 ２、白金触媒が炭素上に５％Ｐｔを担持したものである
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、（II）とアニソイルクロライドの反応をアセトン媒
   質中で行なわせる特許請求の範囲第１項に記載の方法。