CH671497A5 - - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG
Die Erfindung bezieht sich auf neue Präparate von Nucleinsäure-Komponenten zur Ernährungs-Ergänzung.
Proteine sind wesentliche Komponenten des lebenden Körpers und ermöglichen direkt die einmaligen Funktionen und Tätigkeiten des lebenden Körpers. Dies ist mit Enzymen, Hormonen, Antikörper usw. erkennbar.
Andererseits sind Aminosäuren die wesentlichen Komponenten von Proteinen, und die Nucleotid-Sequenz von DNA oder RNA scheint die Anordnung der Aminosäuren von Proteinen zu bestimmen. Deshalb sind Nucleinsäuren mit der Synthese von Aminosäuren und daher mit der Synthese von Proteinen eng verbunden. Der lebende Körper ist in einem Zustand dynamischen Gleichgewichts, in welchem Proteine wiederholt synthetisiert und zersetzt werden, und das Leben wird durch die gemeinsame Anwesenheit von Nucleinsäuren und Proteinen aufrechterhalten.
Typische Proteine synthetisierende Organe sind beispielsweise die Leber, welche die Seramproteine synthetisiert, die Bauchspeicheldrüse, welche Verdauungsenzyme synthetisiert, das Knochenmark, welches die Blutkörperchen erzeugt, Muskeln usw. Damit der lebende Körper sein Stickstoffgleichgewicht aufrechterhalten kann, muss der lebende Körper exogen mit Proteinen oder deren Komponenten, die Aminosäuren, versorgt werden. Daher wird im Falle, dass der Metabolismus der Proteine beeinträchtigt ist, z.B. wenn es für den Patienten unmöglich oder schwierig ist, oral Nahrungsmittel oder Nährstoffe einzunehmen, beispielsweise wegen Leberkrankheiten, gastrointestinaler Krankheiten, Krebs, Verbrennungen, Chirurgie oder aus einem anderen Grund, der Patient zur Steuerung der Ernährung und zur Aufrechterhaltung des Stickstoffgleichgewichts im allgemeinen parenteral mit Aminosäuren und anderen Nährstoffen versorgt.
Zu diesem Zweck wurden verschiedene Proteinpräparate und Aminosäurenpräparate entwickelt und im Handel als Ernährungsergänzungen angeboten. In den letzten Jahren wurde jedoch über verschiedene Fälle berichtet, in welchen die Verabreichung von solchen bekannten Protein- oder Aminosäurenpräparaten doch noch nicht fähig ist, eine zufriedenstellende Steuerung der Ernährung und die Aufrechterhaltung des Stickstoffgleichgewichts zu gewährleisten. Es ist daher erwünscht, neue Nährstoffzusätze zu schaffen. .
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Präparat von Nucleinsäure-Komponenten als neuartigen Nährstoffzusatz zu schaffen, das zur Ernährungsergänzung bestimmt ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Präparat von Nucleinsäure-Komponenten als neuartigen Nährstoffzusatz zu schaffen, das die wirksame Verwendung der Aminosäuren im lebenden Körper verbessert und zufriedenstellend die Steuerung der Ernährung und die Aufrechterhaltung des Stickstoffgleichgewichts gewährleistet.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Präparat von Nucleinsäure-Komponenten als neuartigen Nährstoffzusatz zu schaffen, das, wenn es in Kombination mit einem Aminosäurenpräparat verabreicht wird, die wirksame Verwendung der im lebenden Körper vorhandenen Aminosäuren und der verabreichten Aminosäuren verbessert und zufriedenstellend die Steuerung der Ernährung und die Aufrechterhaltung des Stickstoffgleichgewichts gewährleistet.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Ernährungsergänzung unter Verwendung eines Präparats von Nucleinsäure-Komponenten zu schaffen, welches
Präparat, wenn es Patienten mit beeinträchtigtem Proteinmetabolismus verabreicht wird, die wirksame Verwendung der Aminosäuren im lebenden Körper verbessert und zufriedenstellend die Steuerung der Ernährung und die Aufrechterhaltung des Stickstoffgleichgewichts gewährleistet.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Ernährungsergänzung unter Verwendung eines Präparats von Nucleinsäure-Komponenten zu schaffen, welches Präparat, wenn es zusammen mit einem Aminosäurenpräparat Patienten mit beeinträchtigtem Proteinmetabolismus verabreicht wird, die wirksame Verwendung der im lebenden Körper vorhandenen Aminosäuren und. der verabreichten Aminosäuren verbessert und zufriedenstellend die Steuerung der Ernährung und die Aufrechterhaltung des Stickstoffgleichgewichts gewährleistet.
Andere Aufgaben der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung.
Die vorstehend genannten Aufgaben der Erfindung werden gelöst durch ein Präparat von Nucleinsäure-Komponenten zur Ernährungsergänzung, das als wirksame Komponenten mindestens zwei Nucleinsäure-Komponenten umfasst, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, die von a) Nucleo-basen und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, b) Nucleosiden und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze und c) Nucleotiden und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze gebildet ist. Die Verabreichung des Präparats an einen Patienten mit beeinträchtigtem Proteinmetabolismus dient der Ernährungsergänzung.
Die Forschungsresultate des Erfinders haben zur Feststellung geführt, dass wenn das vorliegende, mindestens zwei Nucleobasen, Nucleosiden und Nucleotiden, welche die Komponenten von Nucleinsäuren sind, enthaltende Präparat dem lebenden Körper verabreicht wird, das Präparat nicht nur eine eigene Ernährungswirkung aufweist, sondern auch die effiziente Verwendung der Aminosäuren im lebenden Körper verbessert und zufriedenstellend die Steuerung der Ernährung und die Aufrechterhaltung des Stickstoffgleichgewichts gewährleistet. Die Forschungsresultate des Erfinders haben weiter zur Feststellung geführt, dass, wenn das vorliegende Präparat in Kombination mit einem Aminosäurenpräparat verabreicht wird, es die wirksame Verwendung der im lebenden Körper vorhandenen Aminosäuren und der verabreichten Aminosäuren verbessert und besser die Steuerung der Ernährung und die Aufrechterhaltung des Stickstoffgleichgewichts gewährleistet. Es bleibt noch abzuklären, auf welche Weise das vorliegende Präparat die wirksame Verwendung der im lebenden Körper vorhandenen Aminosäuren und/oder der verabreichten Aminosäuren verbessert und auf welche Weise es zufriedenstellend die Steuerung der Ernährung und die Aufrechterhaltung des Stickstoffgleichgewichts gewährleistet. Die Ursache dieser Errungenschaften kann vermutlich folgendem zugeschrieben werden: die als wirksame Komponenten dienenden Nucleinsäu-re-Komponenten des vorliegenden Präparats bilden im lebenden Körper Nucleinsäuren, erzeugen damit eine eigene Ernährungswirkung und fördern auch die Synthese von Proteinen in vivo aus den im lebenden Körper vorhandenen Aminosäuren und/oder den verabreichten Aminosäuren.
Der hier verwendete Ausdruck «Ernährungsergänzung» bedeutet im Zusammenhang mit dem vorliegenden Präparat von Nucleinsäure-Komponenten und mit dem vorliegenden Verfahren, dass das Präparat eine eigene Ernährungswirkung entfaltet und auch, dass das Präparat die effiziente Verwendung der im lebenden Körper vorhandenen Aminosäuren und/oder der verabreichten Aminosäuren fördert und somit eine Ernährungswirkung erzielt.
Beispiele von Nucleobasen, die erfindungsgemäss als Nucleinsäure-Komponenten verwendbar sind, sind Basen wie
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Adenin, Hypoxanthin, Guanin, Cytosin, Uracil, Thymin und Orotsäure sowie deren pharmazeutische akzeptable Salze. Von diesen werden Adenin, Hypoxanthin, Guanin, Cytosin, Uracil, und Thymin bevorzugt. Beispiele von Nucleosiden sind Ribonucleoside wie Adenosin, Inosin, Guanosin, Cytidin, Uridin, Orotidin; Deoxyribonucleoside wie De-oxyadenosin, Deoxycytidin, Deoxyguanosin, Deoxyuridin und Thymidin sowie die pharmazeutische akzeptablen Salze dieser Nucleosiden. Von diesen werden Adenosin, Inosin, Guanosin, Cytidin, Uridin, und Thymidin bevorzugt.
Beispiele von geeigneten Nucleotiden, die aus solchen Nucleosiden wie den obengenannten mit einer bis drei daran angehängten Phosphorsäuren aufgebaut sind, sind Ribonu-cleotide wie Adenosin-n'-monophosphat (AMP), Adenosin-n'-diphosphat (ADP), Adenosin-n'-triphosphat (ATP), Inosin-n'-monophosphat (IMP), Inosin-n'-diphosphat (IDP), Inosin-n'-triphosphat (ITP), Guanosin-n'-monophosphat (GMP), Guanosin-n'-diphosphat (GDP), Guanosin-n'-triphosphat (GTP), Cytidin-n'-monophosphat (CMP), Cytidin-n'-diphosphat (CDP), Cytidin-n'-triphosphat (CTP), Uridin-n'-monophosphat (UMP), Uridin-n'-diphosphat (UDP), Uridin-n'-triphosphat (UTP), wobei n' 2', 3' oder 5' bedeutet; und Deoxyribonucleotide wie Deoxyadenosin-m'-monophosphat (dAMP), Deoxyadenosin-m'-diphosphat (dADP), Deoxyadenosin-m'-triphosphat (dATP), Deoxy-guanosin-m'-monophosphat (dGMP), Deoxyguanosin-m'-diphosphat (dGDP), Deoxyguanosin-m'-triphosphat (dGTP), Deoxycytidin-m'-monophosphat (dCMP), Deoxy-cytidin-m'-diphosphat (dCDP), Deoxycytidin-m'-triphos-phat (dCTP), Deoxythymidin-m'-monophosphat (TMP), Deoxythymidin-m'-diphosphat (TDP), Deoxythymidin-m'-triphosphat (TTP), wobei m' 3' oder 5' bedeutet; sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Nucleotide. Von diesen werden Adenosin-n'-monophosphat (AMP), Inosin-n'-monophosphat (IMP), Guanosin-n'-monophosphat (GMP), Cytidin-n'-monophosphat (CMP), Uridin-n'-mono-phosphat (UMP) und Thymidin-n'-monophosphat (TMP) bevorzugt.
Die Nucleinsäure-Komponenten werden im nachstehenden durch Symbole gemäss den IUPAC-IUB Vorschriften oder durch in diesem Fachbereich gewöhnlich verwendete Symbole bezeichnet.
Die erfmdungsgemässen Nucleinsäure-Komponenten können bloss zwei dieser oben beispielsweise angegebenen Verbindungen umfassen, vorteilhafter jedoch ist es, mindestens drei, vorzugsweise vier bis sechs dieser Verbindungen in geeigneten Kombinationen zu verwenden.
Wenn mindestens zwei Nucleinsäure-Komponenten verwendet werden, werden die nachfolgenden Kombinationen bevorzugt. Obwohl diese Kombinationen in einer freien Form angegeben sind, können sie ebensogut in der Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes verwendet werden.
Beispiele von repräsentativen Kombinationen von zwei Verbindungen sind Cytosin / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Inosin / Adenosin-n'-monophosphat (AMP), Inosin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP), Cytidin-n'-monophos-phat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP), Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP), Guanosin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP), Uridin / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Thymidin / De-oxyadenosin-m'-monophosphat (dAMP), Cytidin-n'-diphosphat (CDP) / Thymidin-m'-triphosphat (TTP), Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) und Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) usw. Beispiele von repräsentativen Kombinationen von drei Verbindungen sind Uracil / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Deoxythymidin-m'-monophosphat (TMP), Adenosin / Inosin / Inosin-n'-monophos-
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phat (IMP), Inosin / Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP), Adenosin-n'-monophos-phat (AMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guano-sin-n'-monophosphat (GMP), Uridin-n'-monophosphat 5 (UMP) / Deoxythymidin-m'-monophosphat (TMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Cytosin / Uridin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP), Adenin / Uridin-n'-monophos-phat (UMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP), Guanosin / Uridin / Deoxythymidin-m'-monophosphat (TMP), io Uracil / Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP), Deoxycytidin / Guanosin-n'-monophos-phat (GMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Thymidin ( Üracil / Inosin-n'-monophosphat (IMP) und Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / i5 Deoxycytidin-m'-monophosphat (dCMP) usw. Beispiele von repräsentativen Kombinationen von vier Verbindungen sind Inosin / Thymidin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP), Cytosin / Thymidin / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), 20 Deoxyinosin / Thymidin / Uridin-n'-monophosphat (UMP) Inosin-n'-monophosphat (IMP), Adenosin-n'-monophos-phat (AMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP), Cytidin-n'-triphosphat (CTP) / Guanosin-n'-mono-25 phosphat (GMP) / Uridin-n'-triphosphat (UTP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Adenin / Cytosin / Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Uridin, Adenin / Thymin / Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP), Thymidin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-30 monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Thymidin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Cytosin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), 35 Uridin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) und Thymin / Inosin / Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Deoxyguanosin-m'-monophosphat (dGMP) usw. Im Falle von fünf Verbindungen sind repräsentative Kombinationen 40 beispielsweise Inosin / Cytidin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin / Thymidin, Uridin / Thymidin / Cytidin-n'monophosphat (CMP) / Guanosin-'-monophosphat (GMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Inosin / Thymidin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat 45 (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP), Cytosin / Thymidin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Thymin / Inosin / Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophos-50 phat (GMP), Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Deoxythymidin-m'-monophosphat (TMP), Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Cytidin-n'-triphosphat (CTP) / Deoxyguanosin-m'-55 monophosphat (dGMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Cytosin / Uridin / Adeno-sin-n'-monophosphat (AMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP), Adenin / Cytosin / Inosin / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Deoxythymi-60 din-m'-diphosphat (TDP), Thymin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Deoxyadenosin-m'-triphosphat (dATP) / Deoxyguanosin-m'-monophosphat (dGMP) / Uridin-n'-triphosphat (UTP), Thymidin / Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-65 monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP), Thymidin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) und Cytosin / Thy-
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midin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) usw. Repräsentative Kombinationen von sechs Verbindungen sind beispielsweise Inosin / Cytidin / Thymidin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP), Cytosin / Inosin / Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Uridin-n'-mono-phosphat (UMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Adenin / Inosin / Thymidin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophos-phat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Deoxyade-nosin-m'-monophosphat (dAMP) / Adenosin-n'-triphosphat (ATP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-diphosphat (UDP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) / De-oxycytidin-m'-monophosphat (dCMP), Guanosin / Inosin / Uridin / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-mono-phosphat (IMP) / Deoxyguanosin-m'-monophosphat (dGMP), Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Deoxyguanosin-m'-monophosphat (dGMP) / Uridin-n'-triphosphat (UTP) / Deoxythymidin-m'-monophosphat (TMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Thymidin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Deoxythymidin-m'-monophosphat (TMP), Cytosin / Thymidin / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Deoxyadenosin-m'-monophosphat (dAMP) / Deoxyguano-sin-m'-monophosphat (dGMP) und Adenosin-n'-triphos-phat (ATP) / Deoxycytidin-m'-monophosphat (dCMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-diphosphat (UDP) / Deoxythymidin-m'-triphosphat (TTP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) usw. Repräsentative Kombinationen von sieben Verbindungen sind beispielsweise Inosin / Uridin / Thymidin / Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) usw. Bevorzugte Kombinationen von acht Verbindungen sind beispielsweise Inosin / Cytidin / Uridin / Thymidin / Cytidin-n'-monophos-phat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) usw.
Die vorliegenden Präparate sind nicht auf diese Beispiele beschränkt, sondern umfassen Kombinationen von neun und mehr Verbindungen. In den im vorangehenden beispielsweise angegebenen Kombinationen können die Nu-cleobase und ihr Salz, das Nucleosid und sein Salz mit einem an der vorstehend genannten Nucleobase angehängten Zuk-ker und das Nucleotid und sein Salz mit 1 bis 3 am vorstehend genannten Nucleosid angehängten Phosphorsäuren untereinander ausgetauscht werden, und dieser Austausch kann den gleichen Grad an erwünschter pharmazeutischer Wirkung erzeugen. Beispielsweise kann eine Kombination von Inosin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Cytidin / Uridin / Thymidin ersetzt werden durch Inosin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Cytidin / Uridin / Thymin, Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Thymidin usw.
Bevorzugte Beispiele der vorhegenden Präparate sind solche, die vier bis sechs Nucleinsäure-Komponenten umfassen, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, die von a) aus der von Adenin, Hypoxanthin, Guanin, Cytosin, Uracil, und Thymin gebildeten Gruppe ausgewählten Nucleobasen und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, b) aus der von Adenosin, Inosin, Guanosin, Cytidin, Uridin und Thymidin gebildeten Gruppe ausgewählten Nucleosiden und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen und c) aus der von Adenosin-n'-monophosphat (AMP), Inosin-n'-monophosphat
(IMP), Guanosin-n'-monophosphat (GMP), Cytidin-n'monophosphat (CMP), Uridin-n'-monophosphat (UMP) und Thymidin-n'-monophosphat (TMP) gebildeten Gruppe ausgewählten Nucleotiden und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen gebildet ist. Von diesen Kombinationen werden solche speziell bevorzugt, die vier bis sechs Nucleinsäure-Komponenten umfassen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der von Adenosin, Inosin, Guanosin, Cytidin, Uridin und Thymidin gebildeten Gruppe von Nucleosiden sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen und aus der von Adenosin-n'-monophosphat (AMP), Inosin-n'-monophosphat (IMP), Guanosin-n'-monophosphat (GMP), Cytidin-n'-monophosphat (CMP), Uridin-n'-monophosphat (UMP) und Thymidin-n'-monophosphat (TMP) gebildeten Gruppe von Nucleotiden sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen ausgewählt ist. Beispiele der vorstehend genannten speziell bevorzugten Kombinationen sind Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Thymidin, Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Thymidin, Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Thymidin und Inosin / Cytidin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin / Thymidin. Das Verhältnis der in Kombination zu verwendenden Nucleinsäure-Komponen-ten, beispielsweise deren Mol-Verhältnis, kann als in einem breiten Bereich wählbar bezeichnet werden, je nach der Art der Verbindungen, dem Zustand und den Symptomen des Patienten usw. Beispiele von bevorzugten Kombinationen sind Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-mono-phosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Thymidin im Mol-Verhältnis 4:3:8:1 oder 7,5:4:12,5:1, Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Thymidin im Mol-Verhältnis 4:4:4:3:1, Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Thymidin im Mol-Verhältnis 4:4:4:3:1 oder 2:2:2:1:1, und Inosin / Cytidin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin / Thymidin im Mol-Verhältnis 4:4:4:3:1.
Vorzugsweise wird das vorliegende Präparat in der Form einer parenteralen Lösung zur intraintestinalen Verabreichung verwendet. Das Präparat ist auch in der Form von Pulver, Lösung, Suspension, Emulsion, Körnchen und dergleichen zur enteralen Verabreichung wie durch den Mund oder die gastrointestinalen Wege verwendbar. Die Dosierungsform des Präparats kann auf geeignete Weise entsprechend dem Verwendungszweck gewählt werden.
Das vorliegende Präparat kann in der Form einer parenteralen Lösung, die am meisten bevorzugte Form, hergestellt werden, und zwar im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren wie bei üblichen parenteralen Lösungen von Aminosäuren, Elektrolyten usw. Typisch kann eine solche parenterale Lösung beispielsweise hergestellt werden durch Lösen der gewünschten Nucleinsäure-Komponente in destilliertem Wasser oder dergleichen zur Injektion, Zugeben von Additiven zur Lösung falls erwünscht und Sterilisieren der resultierenden wässrigen Lösung durch Erhitzen oder Filtration. Beispiele von geeigneten additiven sind Stabilisatoren wie Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Natriumpyrosulfit oder Na-triumthiosulfat, pH-einstellende Agenzien wie Salzsäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Citronensäure und Natriumhydroxid, usw.
Um zu verhindern, dass die Aminosäuren im lebenden Körper als Energiequelle verbraucht werden, ohne zu Protei6
5
10
15
20
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30
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65
7
671 497
nen umgesetzt zu werden, können dem vorliegenden Präparat Kohlehydrate wie Glucose, Fructose, Xylitol, Sorbitol und Maltose zugegeben werden. Zudem können verbesserte Wirkungen durch Zugeben anderer Ingredienzen wie Lipide, Vitamine, Elektrolyte und Spurenelemente zum Präparat erzielt werden, wie es bei der Verwendung in parenteralen Lösungen dieser Art allgemein bekannt ist. Beispiele von verwendbaren Lipiden sind Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Eigelb-Lecithin, Sojabohnen-Lecithin usw. Beispiele von geeigneten Vitaminen sind Vitamin A, Vitamin B, Vitamin Bi, Vitamin Bö, Nikotinsäure, Pantothensäure, Vitamin C, Vitamin D, Vitamin E, Biotin, Folsäure usw. Beispiele von verwendbaren Elektrolyten sind Natriumchlorid, Natriumacetat, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Dikaliumphosphat, Natriumbi-phosphat usw. Beispiele von verwendbaren Spurenelementen sind Eisen, Zink, Mangan, Kupfer, Jod, Kobalt usw.
Das vorliegende Präparat kann in der Form eines pulvrigen Präparats vorliegen, das zur Verwendung in Lösung gebracht wird. Ein solches pulvriges Präparat kann nach einem geeigneten bekannten Verfahren wie Gefriertrocknung mit oder ohne Zusatz von Zusatzstoffen leicht hergestellt werden.
Die auf diese Weise erfmdungsgemäss hergestellte parenterale Lösung von Nucleinsäure-Komponenten weist einen pH-Bereich auf, der so breit ist wie bei bekannten parenteralen Lösungen, und liegt üblicherweise in einem pH-Bereich von 3,0 bis 9,0, vorzugsweise von 3,0 bis 8,0, noch mehr bevorzugt von 5,0 bis 8,0. Diese parenterale Lösung weist eine Konzentration an Nucleinsäure-Komponente von 0,5 bis 10 Gew./Vol.-% und vorzugsweise von 2 bis 8 Gew./Vol.-%
auf.
Die vorliegende parenterale Lösung von Nucleinsäure-Verbindungen wird in Form einer sterilisierten wässrigen Lösung hergestellt und intravenös über eine zentrale oder periphere Vene oder enterai verabreicht, wodurch die erwartete hervorragende ernährungsergänzende Wirkung erreicht wird.
Wenn das vorliegende Präparat enterai verabreicht wird, kann die parenterale Lösung tel quel verwendet werden, während das Präparat auch in Form von Pulver, Flüssigkeit, Suspension, Emulsion, Körnchen und dergleichen verwendet werden kann. In diesem Fall werden die wirksamen Komponenten in einem Präparat der gewünschten Form zusammen mit üblichen Zusätzen formuliert. Beispiele von verwendbaren Zusätzen sind solche, die für die Form des Präparats geeignet sind und üblicherweise für Pharmazeutika verwendet werden, wie Dilutionsmittel, Füllmittel, Streckmittel, Bindemittel, Suspensionsagens, Desintegrationsmittel, oberflächenaktives Mittel, Schmiermittel, Excipiens usw.
Das Präparat kann zudem wenn erforderlich übliche Lösungsagens, Puffer, Analgetikum, Konservierungsmittel, Farbmittel, Riechstoff, Geschmackstoff, Süssmittel usw. umfassen. Diese Zusatzmittel sind entsprechend der Einheitsform der zu verabreichenden Zusammensetzung selektiv verwendbar, wodurch eine zufriedenstellende ernährungsergänzende Wirkung wie im Fall der parenteralen Lösung erreichbar ist. Wenn eine isotonische Lösung zur Formulierung von flüssigen, suspendierten oder emulgierten Präparaten hergestellt wird, kann eine genügende Menge Kochsalz, Glucose oder Glycerin dem Präparat zugegeben werden.
Das erfmdungsgemässe Präparat wird Patienten mit beeinträchtigtem Metabolismus der Proteine, für solche die orale Einnahme von Nahrungsmitteln oder Nährstoffen schwierig oder unmöglich ist, beispielsweise wegen Leberkrankheiten, gastrointestinaler Krankheiten, Krebs, Verbrennungen, Chirurgie oder aus einem anderen Grund, parenteral verabreicht. Wenn das Präparat verabreicht wird, liefert es Nährstoffe, es beschleunigt zudem den Metabolismus der Proteine in vivo und fördert die effiziente Verwendung der Aminosäuren zur Gewährleistung einer zufriedenstellenden Steuerung der Ernährung und Aufrechterhaltung des Stickstoffgleichgewichts. Diese Wirkungen sind noch ausgeprägter, wenn das Präparat zusammen mit einem Aminosäurenpräparat verabreicht wird, wodurch die Synthese von Proteinen aus verabreichten Aminosäuren in vivo gefördert und die wirksamere Verwendung der Aminosäuren ermöglicht wird. Folglich wird es möglich, eine zufriedenstellendere Steuerung der Ernährung und Aufrechterhaltung des Stickstoffgleichgewichts zu erreichen, wenn das vorliegende Präparat einem Patienten in Kombination mit einem Aminosäurenpräparat, das für sich allein keine genügende Wirkung entfaltet, verabreicht wird.
Im Falle, wo eine bekannte parenterale Aminosäurenlösung und die erfmdungsgemässe Lösung von Nucleinsäure-Komponenten in Kombination zu verabreichen sind, können die beiden Lösungen zusammen zu einer einzigen zur Verabreichung bestimmten Lösung gemischt werden, oder die Verabreichung kann mit zwei Lösungen erfolgen. In beiden Fällen werden die Nucleinsäure-Verbindungen in solchen Mengen verabreicht, dass das Gewichtsverhältnis der Nucleinsäure-Komponenten zu den Aminosäuren in der Regel 1:20 bis 1:1 und vorzugsweise 1:12 bis 1:3 beträgt. Zur Verwendung als einzige Lösung werden die beiden Lösungen zu einer parenteralen Lösung gemischt, welche die Aminosäuren und die Nucleinsäure-Komponenten im vorstehend angegebenen Verhältnis enthält. Wenn beide Lösungen separat verabreicht werden, werden sie in solchen Mengen verwendet, dass die beiden Arten von wirksamen Komponenten im vorstehend angegebenen Verhältnis stehen.
Sogar wenn das vorliegende Präparat in einer anderen Form als die einer parenteralen Lösung verwendet wird, erzeugt das Präparat, wenn es in Kombination mit einem Aminosäurenpräparat verwendet wird, die gleiche Wirkung wie im Fall der parenteralen Lösung. Selbstverständlich ist das vorliegende Präparat in Kombination mit anderen Nahrungsmittelpräparaten als Aminosäurenpräparate, wie Proteinpräparate, Glucose usw., verwendbar.
Die Dosierung des vorliegenden Präparats kann in einem breiten Bereich variieren, entsprechend dem pathologischen Zustand, dem Ernährungszustand, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten, der Art des gleichzeitig zu verwendenden Präparats, usw. Das Präparat wird in der Regel für Erwachsene mit einer auf die wirksamen Komponenten berechneten Tagesdosis von 1 bis 50 g und vorzugsweise 6 bis 16 g verabreicht. Wenn das Präparat in der Form einer parenteralen Lösung vorliegt, wird es in der Regel für Erwachsene mit einer Tagesdosis von 20 bis 500 ml und vorzugsweise 30 bis 200 ml verabreicht.
Entsprechend dem pathologischen Zustand des Patienten ist das vorliegende Präparat auch als Hilfstherapeutikum in Kombination mit Heilmitteln gegen Wunden, Geschwüre und Krebs, mit Antibiotika usw. verwendbar. Damit können Krankheiten viel früher geheilt werden, als wenn solche Heilmittel einzeln verwendet werden, und auch wie erwünscht die Dosis der Arzneimittel vermindert werden.
Nachstehend werden typische Beispiele von erfindungs-gemässen parenteralen Präparaten von Nucleinsäure-Komponenten gegeben. In diesen Beispielen sind die Mol-Verhältnisse als angenäherte oder ungefähre Werte angegeben.
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10
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20
25
30
35
40
45
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55
60
65
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Herstellungsbeispiel 1
Nucleinsäuren ■ Komponente
Gew./Vol. % mMol/1
Mol-Verhältnis
5'-AMP.2Na 5'-CMP.2Na 5'-GMP.2Na 5'-UMP.2Na Thymidin
2,34 2,20 2,44 1,65 0,36
59.8
59.9 59,9
44.8
14.9
4 4 4 3 1
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 8,0 Gew./Vol %
Reine Kristalle von Nucleinsäure-Komponenten wurden destilliertem Wasser für Injektion in zur Bildung des vorstehend angegebenen Präparats geeigneten Mengen zugegeben und durch Rühren gelöst. 0,3 g Natriumbisulfit wurden als Stabilisator zugegeben und die Lösung wurde auf ein pH von etwa 7,4 mittels als pH-Einstellmittel dienender Salzsäure eingestellt. Die erhaltene wässrige Lösung von Nuclein-säure-Komponenten wurde durch Filtration sterilisiert und in einen Behälter eingefüllt. Der Behälter wurde nach dem Ersatz der darin enthaltenen Luft durch Stickstoff geschlossen. Die Lösung wurde dann in einer Autoklave bei 105 °C während 40 Minuten sterilisiert, um eine erfmdungsgemässe parenterale Lösung von Nucleinsäure-Komponenten zu erhalten (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : 8,0 Gew./Vol%).
Herstellungsbeispiel 2
Nucleinsäuren -Komponente
Gew./Vol. % mMol/1
Mol-Verhältnis
5'-CMP.2Na
5'-GMP.2Na
5'-UMP.2Na
5'-IMP.2Na
Thymidin
2,21 2,45 1,66 2,36 0,36
60,2 60,2
45.1
60.2 14,9
4 4
3
4 1
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 8,0 Gew./Vol %
Reine Kristalle von Nucleinsäure-Komponenten wurden destilliertem Wasser für Injektion in zur Bildung des vorstehend angegebenen Präparats geeigneten Mengen zugegeben und durch Rühren gelöst. 0,3 g Natriumbisulfit wurden als Stabilisator zugegeben und die Lösung wurde auf ein pH von etwa 7,3 mittels als pH-Einstellmittel dienender Essigsäure eingestellt. Die erhaltene wässrige Lösung von Nucleinsäure-Komponenten wurde durch Filtration sterilisiert und in einen Behälter eingefüllt. Der Behälter wurde nach dem Ersatz der darin enthaltenen Luft durch Stickstoff geschlossen. Die Lösung wurde dann in einer Autoklave bei 115 ;C während 40 Minuten sterilisiert, um eine erfmdungsgemässe parenterale Lösung von Nucleinsäure-Komponenten zu erhalten (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : 8,0 Gew./Vol %).
Herstellungsbeispiel 3
Reine Kristalle von Nucleinsäure-Komponenten wurden destilliertem Wasser für Injektion in zur Bildung des vorstehend angegebenen Präparats geeigneten Mengen zugegeben und durch Rühren gelöst. 0,3 g Natriumbisulfit wurden als Stabilisator zugegeben und die Lösung wurde auf ein pH von etwa 6,4 mittels als pH-Einstellmittel dienender Salzsäure eingestellt. Die erhaltene wässrige Lösung von Nuclein-säure-Komponenten wurde durch Filtration sterilisiert und in einen Behälter eingefüllt. Der Behälter wurde nach dem Ersatz der darin enthaltenen Luft durch Stickstoff geschlossen. Die Lösung wurde dann in einer Autoklave bei 105 C während 40 Minuten sterilisiert, um eine erfmdungsgemässe parenterale Lösung von Nucleinsäure-Komponenten zu erhalten (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : i5 4,0 Gew./Vol %).
10
20 Nucleinsäuren -Komponente
Herstellungsbeispiel 4 Gew./Vol. % mMol/1
Mol-Verhältnis
25
Inosin
Cytidin
5'-GMP.2Na
Uridin
Thymidin
0,80 0,73 1,22 0,55 0,18
29,8 30,0 30,0 22,5 7,4
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 3,4 Gew./Vol %
30
Reine Kristalle von Nucleinsäure-Komponenten wurden destilliertem Wasser für Injektion in zur Bildung des vorstehend angegebenen Präparats geeigneten Mengen zugegeben und durch Rühren gelöst. 0,3 g Natriumbisulfit wurden als 35 Stabilisator zugegeben und die Lösung wurde auf ein pH von etwa 8,0 mittels als pH-Einstellmittel dienenden Natriumhydroxids eingestellt. Die erhaltene wässrige Lösung von Nucleinsäure-Verbindungen wurde durch Filtration sterilisiert und in einen Behälter eingefüllt. Der Behälter wurde 40 nach dem Ersatz der darin enthaltenen Luft durch Stickstoff geschlossen. Die Lösung wurde dann in einer Autoklave bei 105 °C während 40 Minuten sterilisiert, um eine erfmdungsgemässe parenterale Lösung von Nucleinsäure-Komponen-ten zu erhalten (Gesamte Konzentration an freien Nuclein-45 säuren : 3,4 Gew./Vol %).
Herstellungsbeispiel 5 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde eine so erfmdungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : 2,0 Gew./Vol %).
Nucleinsäuren -55 Komponente
Gew./Vol. % mMol/1
Mol-Verhältnis
Inosin
5'-AMP.2Na
0,87 1,27
32.4
32.5
Nucleinsäuren -Komponente
5'-CMP.2Na
5'-GMP.2Na
5'-UMP.2Na
5'-IMP.2Na
Thymidin
Gew./Vol. % mMol/1
1,12 1,24 0,56 1.20 0,37
30,5
30.5
15.2
30.6
15.3
Mol-Verhältnis
2 2
1
2 1
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 4,0 Gew./Vol %
60
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 2,0 Gew./Vol %
Herstellungsbeispiel 6 65 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfmdungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : 4,0 Gew./Vol %).
671 497
Nucleinsäuren -Komponente
Gew./Vol. % mMol/1
Mol-Verhältnis
5'-CMP.2Na 5'-UMP.2Na
2,27 2,27
61,8 61,7
Nucleinsäuren -Komponente
Gew./Vol % mMol/1 Mol-Verhältnis
5'-AMP.2Na 5'-CMP.2Na
2,93 2,73
74,9 74,4
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 5,0 Gew./Vol %
Nucleinsäuren -Komponente
Gew./Vol. % mMol/1
Uracil
5'-CMP
5'-TMP
0,11 0,95 0,94
9,8 29,4 29,2
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 2,0 Gew./Vol %
Herstellungsbeispiel 11 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfmdungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : 4,0 Gew./Vol %).
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 4,0 Gew./Vol %
Herstellungsbeispiel 7 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfmdungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : 5,0 Gew./Vol %).
Nucleinsäuren -Komponente
10
Herstellungsbeispiel 8 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfmdungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : 2,0 Gew./Vol %).
Mol-Verhältnis
35
Gew./Vol. % mMol/1 Mol-Verhältnis
Cytosin Thymidin 5'-UMP.2Na 5'-IMP.2Na
0,08 0,36 1,66 2,37
7,2 14,9 45,1 60,4
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 4,0 Gew./Vol %
Herstellungsbeispiel 12 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfmdungsgemässe parenterale Lösung der fügenden Zusam-20 mensetzung hergestellt (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : 6,0 Gew./Vol %).
Nucleinsäuren -Komponente
Gew./Vol. % mMol/1 Mol-Verhältnis
Uridin 5'-GMP.2Na 5'-UMP 5'-IMP.2Na
0,73 2,47 0,97 2,37
29,9 60,7 29,9 60,4
30
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 6,0 Gew./Vol %
Herstellungsbeispiel 13 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfmdungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : 8,0 Gew./Vol %).
Herstellungsbeispiel 9 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfmdungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : 4,0 Gew./Vol %).
Nucleinsäuren -Komponente
Gew./Vol. % mMol/1
Mol-Verhältnis
Cytosin
Uridin
5'-GMP.2Na
0,75 0,82 2,72
67.5
33.6 66,8
Nucleinsäuren -Komponente
Gew./Vol. % mMol/1
Mol-Verhältnis
5'-AMP.2Na 5'-CMP.2Na 5'-GMP.2Na
3,04 2,84 3,14
77,7 77,4 77,1
Gesamter Gehalt an freier Nucleinsäuren : 8,0 Gew./Vol %
Nucleinsäuren -Komponente
Gew./Vol. % mMol/1
Mol-Verhältnis
5'-CMP.2Na 5'-UMP.2Na 5'-IMP.2Na 45 Thymidin
2,22 1,67 4,74 0,37
60,5 45,4 120,9 15,3
4 3 8 1
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 4,0 Gew./Vol %
Herstellungsbeispiel 10 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfmdungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : 8,0 Gew./Vol %).
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 8,0 Gew./Vol %
) Herstellungsbeispiel 14
Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfmdungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : 8,0 Gew./Vol %).
Nucleinsäuren -Koponente
Gew./Vol % mMol/1
Mol-Verhältnis
5'-CMP.2Na 60 5'-UMP.2Na 5'-IMP.2Na Thymidin
2,65 1,42 4,72 0,23
72,2
7,5
38,6
4
120,4
12,5
9,5
1
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 8,0 Gew./Vol %
65
Herstellungsbeispiel 15 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfmdungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusam-
671497
10
mensetzung hergestellt (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : 8,0 Gew./Vol %).
Nucleinsäuren -Komponente
Gew./Vol. % mMol/1
Mol-Verhältnis
5'-CMP.2Na 5'-GMP.2Na 5'-UMP.2Na 5'-IMP.2Na
2.16 2,40
2.17 2,31
58,8
58.8
58.9 58,9
Nucleinsäuren -Komponente
Gew./Vol %
mMol/1
Mol-Verhältnis
Cytosin
0,34
30,6
2
Thymidin
0,37
15,3
1
5'-GMP.2Na
2,47
60,7
4
5'-UMP.2Na
U1
30,2
2
5'-IMP.2Na
2,38
60,7
4
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren :
: 6,0 Gew./Vol %
Herstellungsbeispiel 19 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfindungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : 10,0 Gew./Vol %).
Nucleinsäuren -Komponente
Gew./Vol. % mMol/1
Mol-Verhältnis
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 8,0 Gew./Vol %
Herstellungsbeispiel 16 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfindungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : 6,0 Gew./Vol %).
Thymidin
5'-CMP.2Na
5'-GMP.2Na
5'-UMP.2Na
5'-IMP.2Na
5'-TMP.2Na
0,36
2.21 2,46
2.22 2,36 1,65
14,9
60.2 60,4
60.3 60,2 45,1
1 4 4 4 4 3
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 10,0 Gew./Vol %
20 Herstellungsbeispiel 20
Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 wurde eine erfindungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
25 Nucleinsäuren -Komponente
Gew./Vol. % mMol/1
Mol-Verhältnis
Inosin
5'-GMP.2Na
0,81 2,46
30,2 60,4
30 Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 3,0 Gew./Vol %
Herstellungsbeispiel 17 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfindungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : 4,0 Gew./Vol %).
Nucleinsäuren -Komponente
Gew./Vol. %
mMol/1
Mol-Verhältnis
5'-dAMP
0,59
17,8
1
5'-ATP
0,90
17,7
1
5'-GMP
0,64
17,6
1
5'-UDP
0,71
17,6
1
5'-IMP
0,62
17,6
1
5'-dCMP
0,54
17,6
1
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 4,0 Gew./Vol %
Herstellungsbeispiel 18 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfindungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt (Gesamte Konzentration an freien Nucleinsäuren : 8,0 Gew./Vol %).
Nucleinsäuren -Komponente
Gew./Vol. % mMol/1
Mol-Verhältnis
Cytosin Inosin
5'-AMP.2Na 5'-UMP.2Na 5'-GMP.2Na 5'-IMP.2Na
0,33 0,40 1,17 2,21 2,46 2,35
29,7 14,9 29,9 60,0 60,4 59,9
2
1
2 4 4 4
Herstellungsbeispiel 21 35 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfindungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
Nucleinsäuren -40 Komponente
Gew./Vol. % mMol/1 Mol-Verhältnis
Inosin
5'-AMP.2Na 5'-UMP.2Na
0,41 1,79 1,14
15,3 45,8 31,0
-ts Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 3,0 Gew./Vol %
Herstellungsbeispiel 22 so Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 wurde eine erfindungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
Nucleinsäuren -55 Komponente
Gew./Vol. % mMol/1 Mol-Verhältnis
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 8,0 Gew./Vol %
Inosin 0,80 29,8 2
5'-CMP.2Na 2,18 59,3 4
5'-UMP.2Na 2,18 59,2 4
60 Thymidin 0,36 14,9 1
Gesamter Gehalt an freier Nucleinsäuren : 5,0 Gew./Vol %
65 Herstellungsbeispiel 23
Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 wurde eine erfindungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
11
671 497
Nucleinsäuren -Komponente
Gew. Vol. % mMol.l
Mol-Verhältnis
Nucleinsäuren -Komponente
Gew. Vol. % mMol 1
Mol-Verhältnis
Uridin
0,37
15,2
1
Inosin
0,81
30,2
2
5'-CMP.2Na
2,23
60,7
4
5 Cytidin
0,73
30,0
2
5'-GMP.2Na
2,47
60,7
4
Uridinn
0,37
15,2
1
5'-IMP.2Na
2,38
60,7
4
5'-CMP.2Na
1,11
30,2
2
Thymidin
0,36
14,9
1
5'-GMP.2Na
2,46
60,4
4
5'-IMP 2Na
1,77 1,11
45.1
30.2
3
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren :
: 7,0 Gew./Vol %
llrJll • X ivi
10 5'-UMP.2Na
2
Thymidin
0,37
15,3
1
Herstellungsbeispiel 24 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 wurde eine erfindungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
Nucleinsäuren -Komponente
Gew./Vol. % mMol/1
Mol-Verhältnis
Inosin
5'-CMP.2Na 5'-GMP.2Na 5'-UMP.2Na Thymidin
0,80
2.75 2,44
2.76 0,36
29.8
74.9 59,9 75,0 14,9
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 8,2 Gew./Vol %
Herstellungsbeispiel 25 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 wurde eine erfindungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
Nucleinsäuren -Komponente
Gew./Vol. % mMol/1
Mol-Verhältnis
Inosin 0,80 29,8 2
Cytidin 0,36 14,8 1
5'-CMP.2Na 1,10 30,0 2
5'-GMP.2Na 0,61 15,0 1
5'-UMP.2Na 1,10 29,9 2
Thymidin 0,36 14,9 1
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 4,0 Gew./Vol %
Herstellungsbeispiel 26 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 wurde eine erfindungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
Nucleinsäuren -Komponente
Gew./Vol. %
mMol/1
Mol-Verhältnis
Inosin
0,80
29,8
4
Uridin
0,55
22,5
3
5'-AMP.2Na
1,17
29,9
4
5'-CMP.2Na
2,18
59,4
8
5'-GMP.2Na
1,19
29,2
4
5'-UMP.2Na
1,65
44,8
6
Thymidin
0,18
7,4
1
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren :
: 7,0 Gew./Vol %
Herstellungsbeispiel 27 Auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 wurde eine erfindungsgemässe parenterale Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
Gesamter Gehalt an freien Nucleinsäuren : 8,0 Gew./Vol %
i5 Nachstehend werden typische Beispiele gegeben, in denen Präparate für enterale Verabreichung erfindungsgemäss hergestellt wurden.
Herstellungsbeispiel 28 20 5'-AMP.2Na 2,93 g 5'-CMP.2Na 2,73 g
Reine Kristalle der vorstehend angegebenen Nucleinsäu-re-Verbindungen wurden mit einem Sieb von 0,246 mm lichter Maschenweite gesiebt und die oben angegebenen Mengen 25 der Minus-Fraktionen wurden gleichmässig miteinander vermischt und in ein Glassgefass eingegeben, um ein erfin-dungsgemässes pulvriges Präparat zu ergeben. Das Präparat enthielt die Komponenten, d.h. 5'-AMP.2Na und 5'-CMP.2Na in einem Mol-Verhältnis von 1:1.
30 Nach Lösung in einer geeigneten Menge von gereinigtem Wasser kann das pulvrige Präparat zu einem Präparat geeigneter Konzentration zur intraintestinalen Verabreichung verarbeitet werden.
35
5'-CMP.2Na 5'-UMP.2Na
Gereinigter weisser Zucker Natriumbisulfat 40 Athyl-p-oxybenzoat Butyl-p-oxybenzoat
Herstellungsbeispiel 29
2,27 Gew./Vol % 2,27 Gew./Vol % 20,00 Gew./Vol % 0,03 Gew./Vol % 0,009 Gew./Vol % 0,006 Gew./Vol %
Gereinigtes Wasser wurde erwärmt und als Süssmittel dienender gereinigter weisser Zucker wurde in das Wasser unter Rührung gelöst. Um das oben angegebene Präparat zu 45 erhalten, wurden der zunächst gekühlten Lösung Nucleinsäure-Komponenten, als Stabilisator dienendes Natriumbisulfat, und in eine kleine Menge Äthanol gelöstes und als Konservierungsmittel dienendes Äthyl-p-oxybenzoat sowie Butyl-p-oxybenzoat zugegeben, worauf gerührt wurde. Die so Menge der resultierenden Lösung wurde mit gereinigtem Wasser eingestellt und die Lösung wurde filtriert und in ein Glassgefass eingegeben. Nach dem Ersetzen der inneren Luft durch Stickstoff wurde das Gefäss versiegelt. Die Lösung wurde anschliessend durch Erhitzen sterilisiert, um ein erfin-55 dungsgemässes flüssiges Präparat zu ergeben.
Herstellungsbeispiel 30 5'-AMP.2Na 2,34 g 5'-CMP.2Na 2,20 g 60 5'-GMP.2Na 2,44 g 5'-UMP.2Na 1,65 g
Thymidin 0,36 g
Stärke 91,01 g
Reine Kristalle der Nucleinsäure-Komponenten wurden 65 in zur Herstellung der vorstehend angegebenen Zusammensetzung mit einem Sieb von 0,246 mm lichter Maschenweite gesiebt und die Komponenten wurden gleichmässig miteinander und mit als Excipiens dienender Stärke vermischt, um
671 497
eine erfindungsgemässe Dispersion von Nucleinsäure-Komponenten zu ergeben.
Das Präparat enthielt die Nucleinsäure-Komponenten, d.h. 5'-AMP.2Na, 5'-CMP.2Na, 5'-GMP.2Na, 5'-UMP.2-Na und Thymidin, in einem Mol-Verhältnis von 4:4:4:3:1. Der gesamte Gehalt an freien Nucleinsäuren betrug 8,0 Gew./Gew. %.
Herstellungsbeispiel 31
Uridin
0,73 g
5'-GMP.2Na
2,47 g
5'-UMP
0,97 g
5'-IMP.2Na
2,37 g
Stärke
91,46 g
Methylcellulose
2,00 g
Reine Kristalle der Nucleinsäure-Komponenten wurden in zur Herstellung der vorstehend angegebenen Zusammensetzung mit einem Sieb von 0,147 mm lichter Maschenweite gesiebt und die Komponenten wurden gleichmässig miteinander und mit als Excipiens und auch als Desintegrator dienender Stärke vermischt. Die Mischung wurde weiter mit einer wässrigen Lösung von als Bindemittel dienender Methyl-cellulose geknetet, anschliessend mit einem Sieb von 0,701 mm lichter Maschenweite gesiebt und danach mit einem Sieb von 0,833 mm lichter Maschenweite gesiebt, um eine Fraktion von gleichmässiger Körnchengrösse zu erhalten, wodurch sich ein erfindungsgemässes granuläres Präparat von Nucleinsäure-Komponenten ergab.
Das Präparat enthielt die Nucleinsäure-Komponenten, d.h. Uridin, 5'-GMP.2Na, 5'-UMP.2Na und 5'-IMP.2Na, in einem Mol-Verhältnis von 1:2:1:2. Der gesamte Gehalt an freien Nucleinsäuren betrug 6 Gew./Gew. %.
Die erfindungsgemässen parenteralen Lösungen, die in einigen der vorangehenden Herstellungsbeispielen hergestellt wurden, wurden unter Erhalt der nachstehend im Einzelnen beschriebenen Resultaten in Tierversuchen getestet.
Testbeispiel
Männliche Wistar-Ratten von etwa 250 g Gewicht wurden mit Pentobarbital anesthäsiert. Mittels einer in die Jugu-larvene jeder Ratte eingeführten Kanüle wurde nach dem Verfahren von Higgins-Anderson [Arch. Pathol., 12(1931)186] ein 70%-iger Anteil der Lebermasse aus der Ratte entfernt. Die Ratte wurde in einen Käfig gesetzt und es wurde ihr während der drei auf die Operation folgenden Tagen eine Hyperernährungslösung verabreicht.
Eine durch Zugabe von Glucose, Elektrolyt und Vitaminen zu einer handelsüblichen parenteralen Lösung von Aminosäuren (12%, FAO/WHO-Formulierung) hergestellte Hyperernährungslösung wurde einer Kontrollgruppe gegeben, die im nachfolgenden als «Gruppe A» bezeichnet wird. Die erfindungsgemäss im Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Lösung wurde der oben angegebenen Lösung beigegeben und die resultierende Lösung wurde einer anderen Gruppe gegeben, die im nachfolgenden als «Gruppe B» bezeichnet wird. Die Ratten jeder Gruppe wurden auf Stickstoffgleichgewicht untersucht. Mit Bezug auf die mit normalen Ratten erhaltenen experimentellen Resultate wurde die Lösung des Herstellungsbeispiels 2 in einer solcher Menge abgegeben, dass sie die Blutplasmakomponente und die Menge der Harnsäure-Exkretion nicht stark beeinflusst. Somit war die Menge derart, dass die Nucleinsäure-Komponenten im Gewichtsverhältnis 1/10 der Aminosäuren ausmachten.
In jeder Gruppe betrug die Dosis von Aminosäuren 8 g/ Kg/Tag, die Gesamtmenge Wasser betrug 200 ml/Kg/Tag und die Gesamtmenge der verabreichten Kalorien betrug 200 Kcal/Kg/Tag, d.h. 837,8 KJ/Kg/Tag. Am Tage der Operation wurden 75% dieser Mengen abgegeben.
Die Resultate werden in der Tabelle 1 angegeben, welche zeigt, dass die Gruppe B der Gruppe A im Stickstoffgleichgewicht überlegen war.
Tabelle 1
Kumuliertes Stickstoffgleichgewicht während 3 Tagen nach der Operation (mg/Kg)
Gruppe A (n = 10) Gruppe B (n = 10)
-210 + 273 +352+183*
Mittelwert+SE *(P<0,05)
Testbeispiele 2—7
Tierversuche wurden auf gleiche Weise wie im Testbeispiel 1 durchgeführt, wobei die erfindungsgemässen, in den Herstellungsbeispielen 3,4, 5,10, 14, und 15 hergestellten parenteralen Lösungen verwendet wurden.
Tabelle 2
Kumuliertes Stickstoffgleichgewicht während 3 Tagen nach der Operation (mg/Kg)
Gruppe A (n=6)
Gruppe B (n=6)
Testbeispiel 2
-132 + 189
+ 318 + 160
(Herst'beispiel 3)
Testbeispiel 3
— 131 + 137
+ 389 + 198
(Herst'beispiel 4)
Testbeispiel 4
-115 + 129
+ 147 ±92
(Herst'beispiel 5)
Testbeispiel 5
18 + 109
+ 251 ±128
(Herst'beispiel 10)
Testbeispiel 6
-54+117
+ 287 ± 126
(Herst'beispiel 14)
Testbeispiel 7
-66 + 144
+304 + 131
(Herst'beispiel 15)
Mittelwert+SE
Die Tabelle 2 zeigt, dass die Gruppe B der Gruppe A in jedem Testbeispiel überlegen war.
Das im Herstellungsbeispiel 28 erhaltene erfindungsgemässe Präparat für enterale Verabreichung wurde Testtieren mit den nachstehenden Resultaten enterai verabreicht.
Testbeispiel 8
Männliche Wistar-Ratten von etwa 200 g Gewicht wurden mit Pentobarbital anesthäsiert und es wurde jeder Ratte auf gleiche Weise wie im Testbeispiel 1 ein 70%-iger Anteil der Lebermasse aus der Ratte entfernt. Gleichzeitig wurden der Magen entfernt und eine Kanüle dem Vormagen zur Gastrostomie befestigt. Die Kanüle wurde subkutan mittels eines Silikonharz-Röhrchens befestigt und mit einer Pumpleitung verbunden. Die zu testende Lösung wurde daraufhin während 3 Tagen kontinuierlich verabreicht. Eine handelsübliche Ernährungslösung (umfassend kristalline Aminosäuren als Proteinquelle, Dextrin als Kohlehydrate, Sojaboh-nenöl als Fett, Mineralien und Vitamine) wurde zu einer 33,4%-igen Lösung verarbeitet (Stickstoffmenge 8,09 mg N/ g. Kalorienwert 116 Kcal/g, d.h. 485,3 KJ/g) und einer Kontrollgruppe gegeben, die im nachfolgenden als «Gruppe A»
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
671 497
bezeichnet wird. Das Präparat des Herstellungsbeispiels 28 wurde der oben angegebenen Lösung beigegeben und die resultierende Lösung wurde einer anderen Gruppe gegeben, die im nachfolgenden als «Gruppe B» bezeichnet wird. In der Gruppe A betrug die Menge der verabreichten Kalorien 100 Kcal/Kg/Tag, d.h. 418,4 KJ/Kg/Tag am Tage der Operation, oder 200 Kcal/Kg/Tag, d.h. 836,8 KJ/Kg/Tag am zweiten und dritten Tag nach der Operation. Das erfindungsgemässe Präparat wurde der Gruppe B in einer Menge verabreicht, die im Gewichts Verhältnis 1/10 der Aminosäuren ausmachte.
s Die Resultate werden in der Tabelle 3 angegeben, welche zeigt, dass die Gruppe B der Gruppe A im Stickstoffgleichgewicht überlegen war.
Tabelle 3
Kumuliertes Stickstoffgleichgewicht während 3 Tagen nach der Operation (mg/Kg)
Gruppe A (n = 6) Gruppe B (n=6)
-12+158 +226 + 116
Mittelwert +SE
20
25
30
35
40
45
50
60
Claims (23)
- 671497PATENTANSPRÜCHE1. Präparat von Nucleinsäure-Komponenten zur Ernährungsergänzung, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat als wirksame Komponenten mindestens zwei Nucleinsäure-Komponenten umfasst, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, die von a) Nucleobasen und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, b) Nucleosiden und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze und c) Nucleotiden und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze gebildet ist.
- 2. Präparat nach Anspruch 1, worin die genannte Nu-cleobase aus der von Adenin, Hypoxanthin, Guanin, Cyto-sin, Uracil, Thymin und Orotsäure gebildeten Gruppe, das genannte Nucleosid aus der von Ribonucleosiden und De-oxyribonucleosiden gebildeten Gruppe und das genannte Nucleotid aus der von Ribonucleotiden und Deoxyribonu-cleotiden gebildeten Gruppe ausgewählt ist.
- 3. Präparat nach Anspruch 2, als wirksame Komponenten zwei bis neun der genannten Nucleinsäure-Komponen-ten enthaltend.
- 4. Präparat nach Anspruch 2, mindestens zwei Nuclein-säure-Komponenten enthaltend, worin das genannte Nucleosid aus der von Adenosin, Inosin, Guanosin, Cytidin, Uridin, Orotidin, Deoxyadenosin, Deoxycytidin, Deoxygua-nosin, Deoxyuridin und Thymidin gebildeten Gruppe und das genannte Nucleotid aus der von Adenosin-n'-mono-phosphat (AMP), Adenosin-n'-diphosphat (ADP), Adeno-sin-n'-triphosphat (ATP), Inosin-n'-monophosphat (IMP), Inosin-n'-diphosphat (IDP), Inosin-n'-triphosphat (ITP), Guanosin-n'-monophosphat (GMP), Guanosin-n'-diphos-phat (GDP), Guanosin-n'-triphosphat (GTP), Cytidin-n'-monophosphat (CMP), Cytidin-n'-diphosphat (CDP), Cyti-din-n'-triphosphat (CTP), Uridin-n'-monophosphat (UMP), Uridin-n'-diphosphat (UDP), Uridin-n'-triphosphat (UTP) gebildeten Gruppe, wobei n' 2', 3' oder 5' bedeutet, Deoxy-adenosin-m'-monophosphat (dAMP), Deoxyadenosin-m'-diphosphat (dADP), Deoxyadenosin-m'-triphosphat (dATP), Deoxyguanosin-m'-monophosphat (dGMP), De-oxyguanosin-m'-diphosphat (dGDP), Deoxyguanosin-m'-triphosphat (dGTP), Deoxycytidin-m'-monophosphat (dCMP), Deoxycytidin-m'-diphosphat (dCDP), Deoxycyti-din-m'-triphosphat (dCTP), Deoxythymidin-m'-monophos-phat (TMP), Deoxythymidin-m'-diphosphat (TDP), Deoxy-thymidin-m'-triphosphat (TTP) gebildeten Gruppe, wobei m' 3' oder 5' bedeutet, ausgewählt ist.
- 5. Präparat nach Anspruch 4, als wirksame Komponenten zwei bis neun der genannten Nucleinsäure-Komponen-ten enthaltend.
- 6. Präparat nach Anspruch 5, als wirksame Komponenten vier bis sechs der genannten Nucleinsäure-Komponenten enthaltend.
- 7. Präparat nach Anspruch 4, mindestens zwei Nucleinsäure-Komponenten enthaltend, worin die genannte Nucleo-base aus der von Adenin, Hypoxanthin, Guanin, Cytosin, Uracil, und Thymin gebildeten Gruppe, das genannte Nucleosid aus der von Adenosin, Inosin, Guanosin, Cytidin, Uridin und Thymidin gebildeten Gruppe und das genannte Nucleotid aus der von Adenosin-n'-monophosphat (AMP), Inosin-n'-monophosphat (IMP), Guanosin-n'-monophos-phat (GMP), Cytidin-n'-monophosphat (CMP), Uridin-n'-monophosphat (UMP) und Thymidin-n'-monophosphat (TMP) gebildeten Gruppe, wobei n' 2', 3' oder 5' bedeutet, ausgewählt ist.
- 8. Präparat nach Anspruch 7, als wirksame Komponenten zwei bis neun der genannten Nucleinsäure-Komponen-ten enthaltend.
- 9. Präparat nach Anspruch 8, als wirksame Komponenten vier bis sechs der genannten Nucleinsäure-Komponenten enthaltend.
- 10. Präparat nach Anspruch 1, worin die genannten Nucleinsäure-Komponenten eine Kombination von vier bis sechs Verbindungen darstellen, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der von Nucleosiden aus der von Adenosin, Inosin, Guanosin, Cytidin, Uridin und Thymidin sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen gebildeten Gruppe und von Nucleotiden aus der von Adenosin-n'-monophos-phat (AMP), Inosin-n'-monophosphat (IMP), Guanosin-n'-monophosphat (GMP), Cytidin-n'-monophosphat (CMP), Uridin-n'-monophosphat (UMP) und Thymidin-n'-monophosphat (TMP) sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen gebildeten Gruppe ausgewählt ist.
- 11. Präparat nach Anspruch 10, worin die genannten Nucleinsäure-Komponenten eine unter den Kombinationen Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophos-phat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Thymidin, Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) I Cytidin-n'monophosphat (CMP) / Uri-din-n'-monophosphat (UMP) / Thymidin, Inosin-n'-mono-phosphat (IMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Thymidin und Inosin / Cytidin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin / Thymidin ausgewählte Kombination darstellen, wobei jede Komponente der Kombination als pharmazeutisch akzeptables Salz vorliegen kann.
- 12. Präparat nach Anspruch 11, worin die Kombination von Nucleinsäure-Komponenten Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-mono-phosphat (IMP) / Thymidin im Mol-Verhältnis 4:3:8:1 oder 7,5:4:12,5:1 vorliegt, wobei jede Komponente der Kombination als pharmazeutisch akzeptables Salz vorliegen kann.
- 13. Präparat nach Anspruch 11, worin die Kombination von Nucleinsäure-Komponenten Inosin / Cytidin / Guano-sin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin / Thymidin im Mol-Verhältnis 4:4:4:3:1 vorliegt, wobei jede Komponente der Kombination als pharmazeutisch akzeptables Salz vorliegen kann.
- 14. Präparat nach Anspruch 11, worin die Kombination von Nucleinsäure-Komponenten Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Cyti-din-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Thymidin im Mol-Verhältnis 4:4:4:3:1 oder die Kombination von Nucleinsäure-Komponenten Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophos-phat (UMP) / Thymidin im Mol-Verhältnis 4:4:4:3:1 oder 2:2:2:1:1 vorliegt, wobei jede Komponente der Kombination als pharmazeutisch akzeptables Salz vorhegen kann.
- 15. Präparat nach Anspruch 4, worin die genannten Nu-cleinsäure-Komponenten eine unter den Kombinationen Cytosin / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Inosin / Adenosin- • n'-monophosphat (AMP), Inosin / Guanosin-n'-monophos-phat (GMP), Cytidin-n'-monophosphat (CMP) Uridin-n'-monophosphat (UMP), Adenosin-n'-monophosphat (AMP)/ Cytidin-n'monophosphat (CMP), Guanosin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP), Uridin / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Thymidin / Deoxyadenosin-m'-monophosphat (dAMP), Cytidin-n'-diphosphat (CDP) / Thymidin-m'-triphosphat (TTP), Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Gua-nosin-n'-monophosphat (GMP) und Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) ausgewählte Kombination darstellen, wobei jede Komponente der Kombination als pharmazeutisch akzeptables Salz vorliegen kann und n' und m' wie im Anspruch 4 definiert sind.
- 16. Präparat nach Anspruch 4, worin die genannten Nu-cleinsäure-IComponenten eine unter den Kombinationen Uracil / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Deoxythymidin-25101520253035404550556065m'-monophosphat (TMP), Adenosin / Inosin / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Inosin / Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP), Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP), Uridin-n'-monophos-phat (UMP) / Deoxythymidin-m'-monophosphat / (TMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Cytosin / Uridin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP), Adenin / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP), Guanosin / Uridin / Deoxythymidin-m'-monophos-phat (TMP), Uracil / Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP), Deoxycytidin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Thymidin / Uracil / Inosin-n'-monophosphat (IMP) und Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophos-phat (UMP) / Deoxycytidin-m'monophosphat (dCMP) ausgewählte Kombination darstellen, wobei jede Komponente der Kombination als pharmazeutisch akzeptables Salz vorliegen kann und n' und m' wie im Anspruch 4 definiert sind.
- 17. Präparat nach Anspruch 4, worin die genannten Nu-cleinsäure-Komponenten eine unter den Kombinationen Inosin / Thymidin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uri-din-n'-monophosphat (UMP), Cytosin / Thymidin / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Deoxyinosin / Thymidin / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Adenosin-n'-monophos-phat (AMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP), Cytidin-n'-triphosphat (CTP) / Guanosin-n'-mono-phosphat (GMP) / Uridin-n'-triphosphat (UTP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Adenin / Cytosin / Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Uridin, Adenin / Thymin / Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP), Thymidin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Thymidin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Cytosin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Uridin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) und Thymin / Inosin / Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Deoxyguanosin-m'-monophosphat (dGMP) ausgewählte Kombination darstellen, wobei jede Komponente der Kombination als pharmazeutisch akzeptables Salz vorliegen kann und n' und m' wie im Anspruch 4 definiert sind.
- 18. Präparat nach Anspruch 4, worin die genannten Nu-cleinsäure-Komponenten eine unter den Kombinationen Inosin / Cytidin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin / Thymidin, Uridin / Thymidin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Inosin / Thymidin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP), Cytosin / Thymidin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Thymin / Inosin / Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophos-phat (GMP), Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Deoxythymidin-m'-monophosphat (TMP), Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Cytidin-n'-triphosphat (CTP) / Deoxyguanosin-m'-monophosphat (dGMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Cytosin / Uridin / Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP), Adenin / Cytosin671 497/ Inosin / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Deoxythymi-din-m'-diphosphat (TDP), Thymin / Cytidin-n'-monophos-phat (CMP) / Deoxyadenosin-m'-triphosphat (dATP) / Deoxyguanosin-m'-monophosphat (dGMP) / Uridin-n'-triphos-phat (UTP), Thymidin / Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP), Thymidin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) und Cytosin / Thymidin / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) ausgewählte Kombination darstellen, wobei jede Komponente der Kombination als pharmazeutisch akzeptables Salz vorliegen kann und n' und m' wie im Anspruch 4 definiert sind.
- 19. Präparat nach Anspruch 4, worin die genannten Nucleinsäure-Komponenten eine unter den Kombinationen Inosin / Cytidin / Thymidin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP), Cytosin / Inosin / Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) Inosin-n'-monophosphat (IMP), Adenin / Inosin / Thymidin / Cytidin-n'-mono-phosphat (CMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Deoxyadenosin-m'-mono-phosphat (dAMP) / Adenosin-n'-triphosphat (ATP) / Gua-nosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-diphosphat (UDP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Deoxycytidin-m'-monophosphat (dCMP), Guanosin / Inosin / Uridin / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Deoxyguanosin-m'-monophosphat (dGMP), Ade-nosin-n'-monophosphat (AMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Deoxyguanosin-m'-monophosphat (dGMP) / Uri-din-n'-triphosphat (UTP) / Deoxythymidin-m'-monophosphat (TMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP), Thymidin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophos-phat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Inosin-n'-monophosphat (IMP) / Deoxythymidin-m'-monophosphat (TMP), Cytosin / Thymidin / Uridin-n'-monophosphat (UMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Deoxyadeno-sin-n'-monophosphat (d-AMP) / Deoxyguanosin-m'-mono-phosphat (dGMP) und Adenosin-n'-triphosphat (ATP) / Deoxycytidin-m'-monophosphat (dCMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-diphosphat (UDP) / Deoxythymidin-m'-triphosphat (TTP) / Inosin-n'-mono-phosphat (IMP) ausgewählte Kombination darstellen, wobei jede Komponente der Kombination als pharmazeutisch akzeptables Salz vorliegen kann und n' und m' wie im Anspruch 4 definiert sind.
- 20. Präparat nach Anspruch 4, worin die genannten Nucleinsäure-Komponenten eine Kombination Inosin / Uridin / Thymidin / Adenosin-n'-monophosphat (AMP) / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) darstellen, wobei jede Komponente der Kombination als pharmazeutisch akzeptables Salz vorliegen kann und n' und m' wie im Anspruch 4 definiert sind.
- 21. Präparat nach Anspruch 4, worin die genannten Nu-cleinsäure-Komponenten eine Kombination Inosin / Cytidin / Uridin / Thymidin / Cytidin-n'-monophosphat (CMP) / Guanosin-n'-monophosphat (GMP) / Inosin-n'-monophos-phat (IMP) / Uridin-n'-monophosphat (UMP) darstellen, wobei jede Komponente der Kombination als pharmazeutisch akzeptables Salz vorliegen kann und n' und m' wie im Anspruch 4 definiert sind.
- 22. Präparat nach Anspruch 21 in der Form einer parenteralen Lösung.35101520253035404550556065671497
- 23. Präparat nach Anspruch 22 in Kombination mit einer parenteralen Lösung von Aminosäuren.
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