JPS60126220A - 核酸成分組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な核酸成分組成物に関する。

蛋白質は生体細胞の主要構成成分であり、しかも生体特
有の機能・活性の直接の担い手で本シ、このことは酵素
、ホルモン、抗体等によって既に明らかにされている。

一方、蛋白質の基本構成物質がアミノ酸であり、今日Ｄ
ＮＡ又はＲＮＡのヌクしオチド配列が究極的に蛋白質の
アミノ酸配列を決定づけるものと云われており、核酸は
アミノ酸延いては蛋白質合成に密接に関与している。生
体は体蛋白質の合成と分解とを繰返す動的平衡状態にあ
シ、更に核酸と蛋白質との共役的存在の中に生命を維持
している。

蛋白質の合成を行なっている代表的臓器としては、例え
ば血清蛋白質を合成している肝臓、消化酵素を分泌して
いる膵臓、血球を合成している骨髄及び筋肉などが知ら
れている。そして生体はその窒素平衡を維持するために
外界から蛋白質又はその措成物質であるアミノ酸を摂取
する必要があシ、従来より蛋白質の代謝回転が低下して
いる場合例えば肝障害等の消化器骨疾患、癌、火傷、術
後その他の原因で食餌等の栄養源を軽口摂取できないか
又は困難な場合に非経口的にアミノ酸等の栄養源を補給
して栄養管理及び窒素平衡の維持を行なって来ている。

現在、上記観点から各種のタンパクアミノ酸製剤が開発
され、すでに市販されており、これらを大別すると次の
４種類に分類される。

■　血漿タンパク製剤 ■　タシバク氷解物製剤 ■　低分子ペプチド混合物製剤 ■　結晶アミノ酸混合物製剤 しかし、近年之等公知のタンパクアミノ酸製剤の投与に
よっては尚充分な栄養管理及び窒素平衡の維持が行ない
得ない症例が種々報告され、新しい製剤の開発が望まれ
ていた。

本発明者らは上記の状況をふまえ、鋭意研究を重ねた結
果、蛋白質合成を司どる核酸の構成成分に注目し、該成
分を輸液剤等の形態で生体内に投与することにより、蛋
白合成が促進され、優れた栄養管理及び窒素平衡の維持
を奏することを見い出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は核酸構成成分の核酸塩基、ヌクレオシド
類、又はヌクレオチド類の少なくとも２上記核酸構成酸
分の核酸塩基としては例えばアｆ＝：Ｊ−しポ＋”ｊン
チン、タアニン＼シトシン１ウラシル、チミン、オロチ
ン酸等の塩基及びその無毒性塩、ヌクレオシド類として
は、アデノシン、イノシン）ジアノシン１シチジン、ウ
リジン、オロチジン等のヌクレオシド及びデオ牛シアデ
ノシン、デオ＋シシチジン、デオ士シタアノシン、ヂオ
牛シウリジン１チミジン等のデオ＋シリボヌクレオシド
及びこれらヌクレオシド類の無毒性塩。

更に上記ヌクレオシド類にリン酸が１〜３個結合したヌ
クレオチド類としてはアデノシン−ｎ／−一リン酸（Ａ
ＭＰ　）　、アデノシン−ｎ′−二リン酸（ＡＤＰ　）
、アデノシン−ｎ′−三リン酸（ＡＴＰ）、イノシシ−
ｎ′−一リン酸（ＩＭＦ）、イノシン−ｎ′−二リン酸
（ＩＤＰ）・イノシン−ｎ′−三リン酸（ＩＴＰ）、タ
ア／　”、ｉ　ｙ　−ｎ’　−’Ｊ　：／　酸（ＧＡｆ
Ｐ）、タアノシンーｎ′−二リン酸（ＧＤＰ）、クアノ
シンーｎ′−三リン酸（ＧＴＰ　）、シチジシーｎ′−
−リン酸（ＣＭＰ）・シチ、；ンーｎ′−二リン酸（Ｃ
ＤＰ　）、シチジン−ｎ′−三リン酸（ｃｒｐ）、ウリ
ジン−、／−−リン酸（ＵＭＰ）、ウリジン−ｎ′−二
リン酸（ＵＤＰ）、ウリジン−ｎ′−三リン酸（ＵＴＰ
）、等のりポスクレオチド（但し、上記ｎ′は２′、３
′又は５′　を示す）及びデオ十シアヂノシンー、／−
−リン酸（ｄＡＭＰ）、ヂオ＋シアデノシンーｎ′−ニ
リ：／酸（ｄＡＤＰ）、デオ士シアデノシンーｉ′−三
リン酸（ｄＡＭＰ）、ヂオ牛シタアノシンーｎ′−−リ
ン酸（ｔｔＧＭＰ）、ヂオ牛ジグアノシンーｎ′−二リ
ン酸（ｄＧＤＰ）、ヂオ牛、クアノシンーｎ′−三リン
酸（ｄＧＴＰ）、ヂオ十シシチジシーｎ′−−リシ酸（
ｄｃＭＰ）、デオ牛シシチジンーｎ′−二すシ・酸（ｄ
ｃＩ）ｌ））、デオ＋シシチジンｎ／−三リン酸（ｄＣ
ＴＰ）、チ′ｆニジシーｎ′−−リンｆｐ（ＴＭＰ）、
チ三ジｙ　−ｎ’−二’Ｊ　ｙＮ’ｊ　（Ｔ　Ｄ　Ｐ）
、チ三ジンーｎ′−三リン酸（ＴＴＰ）等のデオ士。

リボヌクレオチド（但し、上記ｎ′は３′又は５′を示
す）及びこれらヌクレオチド類の無毒性塩を挙げること
ができる。

尚、以下核酸構成成分の表示はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢの規
定、あるいは当該分野における慣用記号に従うものとす
る。　一 本発明核酸成分組成物は上記核酸構成成分を２種のみで
用いてもよいが、好ましくは３種以上を適宜選択し組合
せて用いるのがよい。

２種以上の核酸構成成分を用いる場合の組合せをその遊
離形で示すと例えば次のとおりである。

即ち、２種の場合は、シトシン／Ｉ　Ｍ　Ｐ・イノシ、
／ＡＭＰ、ＣＭＰ／ＵＭＰ、ＡＭＰ／ＣＭＰ。

ジアノシ、／ＧＭＰ、ウリジ：Ｊ／ＩＭｌン、チミジ：
Ｊ／ｌｔＡＭＰＳ　ＣＤＰ／Ｔ　Ｔ　Ｐ、Ｉ　ＨＰ　／
ＧＭＰ。

ＣＭＰ／ＩＭＰ等を挙げることができ、３種の場合は、
ウラシル／ＣＭＰ／ＴＭＰ、アデノシシ／イノシ：、ｌ
／ＩＭＰ、ＡＭＰ／ＣＭＰ／ＧＮＰ。

ＵＭＰ／ＴＭＰ／ＩＭＰ、シトシ、：、Ｊ／ウリジン／
ＧＭＰ、アヂニ、、／ＵＭＰ／ＧＭＰ、グアノシッ／ウ
リジう／ＴＭＰ、ウラシル／ＩＭＰ／ＣＭＰ。

ヂオ牛シシナジン／ＧＭＰ／ＩＭＰ、チ三ジン／ウラシ
ル／ＩＭＰ、ＧＭＰ／ＵＭＰ／１ｔｃｙＰ等、４種の場
合は、シトシン／チミジン／ＵＭＰ／ＩＭＰ、ヂオ十シ
イノシン／チミジン／ＵＭＰ／ＩＭＰ、ＡＭＰ／ＣＭＰ
／ＧＮＰ／ＵＭＰ、　ＣＴＰ／ＧＮＰ／ＵＴＰ／ＩＭＰ
、アデニッ／シトシッ／ＡＭＰ／ウリジッ、アデニン／
チ三ン／　Ｉ　Ｍ　Ｐ／ＵＭＰ、子ミジ：、／ＧＭＰ／
ＵＭＰ／ＩＭＰ。

シトシン／ＣＭＰ／ＵＭＰ／ＩＭＰ、ウリジ：、Ｊ／Ｇ
ＭＰ／ＵＭＰ／Ｉ　ＤＰ、チミン／イノシン／ＡＭＰ／
ｄＧＭＰ等、５種の場合は・シトシン／チ三ジ：、、／
ＧＡｉＰ／ＵＡｆＰ／ＩＭＰ、チミッ／イノシ：、／Ａ
ＭＰ／ＣＭＰ／ＧＮＰ、ＡＭＰ、／ＣＭＰ、／ＧＮＰ／
ＵＭＩ）／ＴＨＥ、ＡＭＰ／ＣＴＰ／ｄＧＭＰ／ＵＴＰ
／ＩＡｆＰ、シトシン／チミジン／ＡＭＰ／ＣＭＰ／Ｕ
ＡｉＰ、アデニ、／シトシっ／イノシ、、／ＵＭＰ／Ｔ
ＤＰ、チミッ／　ＣＭ　Ｐ　／ｄＡＴＰ／ｄＧＭＰ／Ｕ
ＴＰ、チーｉジ：、／ＡＭＰ／ＣＭＰ／ＧＮＰ／ＵＭＰ
、チ三ジ、　／　ＣＭ　Ｐ　／　Ｇ　Ａｉ　Ｆ　、／Ｕ
ＭＰ／ＩＡ（Ｐ、シトシン／チ：、ジン／ＧＭＰ／ＵＭ
Ｐ／ＩＭＰ等、６種の場合は・シトシフ／イノシン／　
Ａ　Ｍ　Ｐ　／　Ｕ　Ｍ　Ｐ　／　Ｇ　Ｍ　Ｐ　／　Ｉ
　Ａｉ　Ｉ）　、アダニッ／イノシッ／チ三ジッ／ＣＡ
ｉＰ／Ｕノ（Ｐ／Ｉ　Ｍ　Ｐ　、ｄＡＭＰ／ＡＴＰ／Ｇ
ＮＰ／ＵＤＰ／）ＨＰ／ｄｃＭＰ。

ジアノシッ／イノシ：Ｊ／ウリジ、Ｊ／、Ｕ　Ｍ　Ｐ　
／ＩＡｉＰ／ｄＧＭＰ、ＡＭＩＤ／ＣＭＰ／ｄＧＭＰ／
ＵＴＰ／Ｔ　Ｍ　Ｐ　／　Ｉ　Ａｉ　Ｐ　、チ　＝二　
芝ン　：、／　ＣＡｉ　Ｐ　／Ｇ　ＡＩ　Ｐ／Ｕ　Ａ（
Ｐ／ＩＡｉＰ／ＴＭＰ、シトシン／チミジン／ＵＡｉＰ
／ＣＭ　Ｐ　／　ｄＡＭＰ／ｄＧＭＰ　、　Ａ　Ｔ　Ｐ
　／　ｄｃＡｆＰ／ＧＡｉｌ）／ＵＤＰ／ＴＴＰ／ＩＡ
ｆＰ等を挙げることができる。なお、本発明組成物は上
記組合せに限定されるものではなく、核酸成分を７種以
上組合せた場合も包含するものである。又、核酸構成成
分の配合割合を例えば、モル比によって表わせば、本発
明組成物のモル比は核酸構成成分の種類、患者の病態等
に応じて広い範囲から適宜選択して決定することができ
る。これらのうち好ましい組合せの１例は％Ｔｆｎｉ比
とｌ、−ＣＡＭＰ　：　ＧＭＰ　二ＣＭＰ　：ＵＭＰ：
チミジン＝４：４：４：３：１又はＩｋｌＰ：　ＧＮＰ
　：　ＣＭＰ　：　ＵＭＰ　：チ三ジ：ｙ＝４　：　４
　：４：３Ｍあるいは２：２：２：Ｉ：１をあげること
ができる。

本発明組成物はこれを経静脈内投与するだめの輸液剤の
形態で使用することが好ましいが、経口及び経管等で経
腸投与するために散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤等
の形態としても使用することができ、投与単位形態は目
的等に応じて適宜に選択できる。

本発明組成物の好ましい投与形態としての輪り剤は蛋白
質代謝回転の低下している患者、例えば消化帰管疾患、
癌、術後、火傷その他の原因で食餌等の栄養源を経口摂
取できないか又は比較的困難な患者に核酸成分輪液を投
与することにより・蛋白質代謝回転を速め窒素平衡の維
持及び栄養管理を行なうことができる。

本発明核酸成分輸液の使用又は調製に当っては水剤単独
でも充分その効果が認められるが通常のアミノ酸製剤と
併用することにより、更に良好な効果を奏し得る。

又、上記の如く併用投与したアミノ酸の利用率を倍加し
、之等アミノ酸の生体内での蛋白への合成を助け、エネ
ル千−源としての消費を抑制するために例えば、グルコ
ース、フルクトース１士シリトール、ツルじトール・マ
ルトース等の糖質を添加配合することもでき、之等糖質
以外にも通常この種の輸液に添加配合できることが知ら
れている各種成分例えば、脂質、じクミン類、電解質、
微量元素等を任意に添加配合することにより、より一層
の効果が認められる。

上記脂質としては例えば、大豆油、綿実油、ｊマ油、卵
黄しシチン、大豆レシチン等を、じクミン類としてはじ
ダミンＡ１じダミンＢ１じダミンＢ２じタ三ンＢ、ニコ
チン酸、パシトテン酸１じタミ：／Ｃ１じダミ：ＪＤ１
じタミシＥ１じオチン、葉酸等を、電解質としては塩化
ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグ
ネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、リン酸
二カリウム、す：Ｊ酸−ナトリウム等を、及び微量元素
としては鉄、亜鉛、マンガン、銅、ヨウ素、コバルト等
を夫々挙げることができる。

本発明組成物を輸液として使用する場合のその調製方法
は通常のアミノ酸輸液、電解質輸液等の輸液剤と実質的
に異ならず、例えば代表的には注射用蒸留水等に上記各
種の核１安構成成分又はその無毒性塩を混合溶解′し、
必要に応じて安定化剤例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫
酸水素ナトリウム、じ０亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナ
トリウム等、ｐＨ調節剤例えば、塩酸、酢酸、乳酸、リ
ンゴ酸、クエン酸又は水【憫化ナトリウム等及びその他
の添加剤を加え、得られる水溶液を加熱滅菌又は無菌濾
過等により無菌化する方法により調製される。

又、用時に溶解して使用される粉末製剤とすることもで
き、その場合は常法に従い、各種添加剤を加え、又は加
えることなく、例えば凍結乾燥等の適当な手段により容
易に調製することができる。

斯して調製される本発明の核酸成分輸液の戸Ｈは３．０
〜８．０で好ましくは５．０〜７．５であシ、核酸成分
濃度としては０．５〜ｌ　Ｑ　Ｗ／Ｖ％、好ましくは２
〜ｆ３　Ｗ／Ｖ％である。

本発明の核酸成分輸液は無菌水溶液の形態に調製され、
末梢静脈内又は中心静脈内等の経静、ｌ！’ｌ’ｆ内投
与によって投与され、又、経腸投与によってもよく、所
期の優れた栄養補給効果を奏し得る。

上記本発明核酸成分輪液の投与量は一般には１８成人１
人当り約２０〜５００寓ｔ１好ましくは約３０〜２００
　ｍｌを目安としてこれを投与すべき患者の病理状態、
栄養状態、年令、体重あるいは併用薬剤等に応じて適宜
に増減させることができる。

一方、本発明組成物を経腸投与する場合、上記輸液剤を
そのまま利用しても良いが、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤
及び顆粒剤等の形態に調製して使用することもできる。

その場合、有効成分を通常の添加剤と共に目的とする製
剤の形態に加工され用いられる。添加剤としては、使用
形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用される稀釈剤
、充填剤、増量剤、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤あるいは賦形剤等を例示できる。

また上記製剤には通常の溶解補助剤、綬衝剤、無痛化剤
、保存剤等、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、
風味剤、甘味剤等をも含有せしめてもよい。これらは本
発明組成物の投与単位形態に応じて適宜選択でき、輸液
剤の場合と同様に停れた栄養補給効果を安し得る。又、
液剤、懸濁剤及び乳剤の庁１製に際し、等張性の溶液を
調製する場合には充分な思の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを上記製剤の形態中に含有せしめてもよい。

更に、本発明の輸液剤と同様に単独でも投与できるがブ
ドウ糖、アミノ酸等の通常の補液あるいは市販の経腸栄
養剤等と混合してル１１製し、経腸投与すれば一層好適
である。

本発明組成物の投与単位形態はその目的等にＪ＋ｉＳじ
て適宜に選択できる。又、経腸投与用の製剤の投与量は
前記輸液剤で投与する本発明組成物の有効成分含量と略
々同鍛を目安とし−ｃ１これを投与すべき患者の病理状
態、栄養状態、年令、体重あるいは併用薬剤等に応じて
適宜増減させて投与すれば良い。

尚、本発明の核酸成分組成物は患者の病理内容により、
例えば、創傷治療剤、抗潰瘍剤、制癌剤、あるいは各種
の抗生物質等のいわゆる治療剤と本発明組成物とを併用
することによシ侵れた補助療法剤としても利用すること
ができ、それによって上記治療剤単独で投与した場合に
みられた治　までの治療期間を著しく短縮できると共に
薬剤の投与量を軽減することもでき、一層好適である。

本発明組成物は栄養補給用として極めて有効に使用でき
、この効果は代表的には該組成物の生体内における蛋白
合成促進作用に主に基づくものと考えられる。

以下、本発明核酸成分輸液の代表例につきそれらの製造
例を挙げる。なお、以下の製造例における七ル比は概算
値を示す。

製造例１ 上記組成となる５１の各核酸成分純結晶を注射用蒸留水
に添加し、攪拌溶解した後、安定化剤として亜硫酸水素
ナトリウム０．３ｆを加え、ｐｌｆ謂節削節剤てｊｆｌ
を用い戸Ｈを約７．・４にした。次いで得られた核酸成
分水溶液を無ＬｆＪ’ｌＡ過し、輸液容器に充填し、望
素置換後容器を閉塞し、これをオートクレーブ中１０５
℃下に４０分間滅菌処理して本発明の核酸成分輸液（総
遊頗核酷成分り度８Ｗ／Ｖ％）を得る。

製造例２ 上記組成となる量の各核酸成分純結晶を注射用蒸留水に
添加し、攪拌溶解した後、安定化剤として！］１工硫工
水酸水素１１９９６０．３ｇえ、戸ｉｉ調節剤として酢
酸を用い戸ノＩを約７．３にした。次いで得られた核酸
成分水溶液を無菌濾過し、輸液容器に充填し、窒素置換
後容器を閉塞し、これをオートクレーブ中１１０°Ｃ下
に４０分間滅菌処理して本発明の核酸成分輸液（総遊離
核酸成分濃度８Ｗ／Ｖ％）を得る。

製造例３ 上記組成となるＨ土の各核酸成分純結晶を注射用蒸留水
に添加し、攪拌溶解した後、安定化剤として亜硫酸水素
ナトリウム０．３ｇを加え・戸１１’ａｌｒδ１剤とし
て塩酸を用いｐＨを約６．４にした。次いで得られた核
酸成分水浴液を無菌濾過し、輸液容器に充填し、窒素置
換後容器を閉塞し、これをオートクレーブ中１０５℃下
に４０分間滅菌処Ｊ１１！　Ｌ、て本発明の核酸成分輸
液（総遊離核酸成分ゐ度４Ｗ／Ｖ％）を得る〇 製造例４ 製造例１と同様にして下記組成の本発明核酸成分輸液（
総遊離核酸成分濃度２　Ｗ／Ｖ％）を得る。

製造例５ 製造例１と同様にして下記組成の本発明核酸成分輸液（
総遊離核酸成分β度４　Ｗ／Ｖ％）を得る。

製造例６ 製造例１と同様にして下記組成の本発明核酸成分−液（
総遊離核酸成分濃度５１Ｖ／Ｖ％）を得る。

製造例７ 製造例！と同様にして下記組成の本発明核酸成分輸液（
総遊１１ｉ核酸成分濃度２　Ｗ、／Ｖ％）を得る。

製造例８ 製造例１と同様にして下記組成の本発明核酸成分輸液（
総遊離核酸成分濃Ｊｆｉ　４　Ｗ／Ｖ％）を得る。

製造例９ 製造例１と同様にして下記組成の本発明核酸成分−液（
総遊離核酸成分濃度ＢＷ／Ｖ％）を得る。

製造例１Ｏ 製造例１と同様にして一ト記組成の本発明核酸成分輸液
（総遊離核６り成分濃度４　Ｗ／Ｖ％）を得る。

製造例１１ 製造例ＩＩと同様にして下記組成の本発明核酸成分輸液
（総遊離核酸成分濃度６Ｗ’／Ｖ％）を得る。

製造例１２ 製造例１と同様にして下記組成の本発明核酸成分輸液（
総遊離核酸成分濃度３　Ｗ／Ｖ％）を得る。

製造例１３ 製造例１と同様にして下記組成の本発明核酸成分輸液（
総遊離な？酸成分語度５　Ｗ／Ｖ％）を得る。

製造例１４ 製造例１と同様にして下記組成の本発明核酸成分輸液（
総遊離核酸成分濃度４　Ｗ／Ｖ％）を得る。

製造例１５ 製造例１と同様にして下記組成の本発明核酸成分輸液（
総遊離核酸成分濃度８Ｗ／Ｖ％）を得る。

製造例１６ 製造例１と同様にして下記組成の本発明核酸成分１液（
総ａ訛核酸成分濃度＋　０１１７Ｖ％）を得る。

以下、本発明組成物を経腸投与用のＪじ１ムにｇ４製し
た代表例につき、それらの製造例を挙げる。

製造例１７ ５’　−ＡＩｄＰ−２Ｎａ　２，９３　ダ５／−ＣＭＰ
−２Ｎσ　２．７３　ｇ 上記組成となる量の各核酸成分純結晶を６０メツシユの
篩で１ｉｔｉ過しだ後、均等に混和し、フコラス容器に
充填して本発明核酸成分組成物の散“ｊ１悸る。この組
成物に於ける核酸成分５’　−ＡＭＰ−２Ａ’ｌ！及び
５’　−ＣＭＰ−２Ｎａの比率は、℃ル比で約−１１で
おる。

なお、上記散剤は用時に適量の精製水に溶解することに
より適宜所望の濃度の経腸投与用の形態に調製すること
ができる。

製造例ｌ８ ５ｔ−ｃｕｐ−２ｐｔａ　２．２７　Ｗ／Ｖ％５’　−
ＵＭＰ−２ＮＩＸ　２．２７　Ｗ／Ｖ％精製白糖　２０
．００　Ｗ／Ｖ％ 亜硫酸水素ナトリウム　０．０３　Ｗ／Ｖ　％パラオキ
シ安息香酸エチル　０．００９１Ｖ／Ｖ　％２３ラオ牛
シ安息香酸ブチル　０．００６Ｗ／Ｖ　％精製水を加温
し、これに甘味剤としての精製白糖を添加して攪拌溶解
する。６後、上記組成となる鼠の各核酸成分、安定化剤
としての亜硫酸水素ナトリウム、更に少量のエタノール
に溶解した保存剤としてのバラオキシ安息香酸エチル及
びパラオキシ安息香酸ブチルを添加してＦｄ、　ｆｌ′
Ａイ１“Ｉｒする。

精製水で液ｉｔを合わせた後濾過し、フコラス容Ｈ７７
＆ｃ充填し、窒素置換後容器を［Ｒ（Ｗ４　ｔ、、これ
をｊ１１１譚八へ画処理して本発明の核酸成分液即Ｊを
イ４る。

この組成物における核酸成分５／　ＣＭＰ−’ｌＮａ及
び５　ｔ　＋ＵＭＰ　−２Ｎ’の比率は℃ル比で約ＳＫ
Ｉである。又、含量は総遊離核ｃｌ成分として４Ｗ／Ｖ
％である０ 製造例１９ ５ｔ　ＡＭＰ−２Ｎａ　２＠２４　ｆ ５’　−ＣｋｉＰ−２Ｎａ　２．２Ｏｆ５’　−ＧＮＰ
−’ｌＮａ　２．４４９５／　−ＵＭＰ−２Ｎａ　１．
６５　ｆチミジン　０．３６９ ヂンづン　９１．Ｏｌ　ｇ 上記組成となる量の各核酸成分糸ＩＬ　！ｌ’ｊ　ｌ’
ｔｆ’ｌを６０メツシユの篩で篩過した後、賦Ｊし斉（
１としてのデンプンを添加し、これを均等に混合してＡ
ｋ発１ｊＩＪの核６’Ｑ成分散剤を得る。

この組成物における核酸成分５’　−ＡＭＰ−２Ｎａ　
。

５’　−ＣＭＰ−’ｌＮａ　、　５’　−ＧＮＰ−’ｌ
Ｎａ、５’　−ＵＭＰ−’ｌＮａ及びチミジンの比率は
モル比で約４　：、　４　：　４　：　３；１である。

又、含量は総遊離核酸成分として８％である。

製造例２０ ウリジン　０．７３９ ５／　−ＧＭＰ−２Ｎａ　２．４７　ｆ５／　−Ｕｙｐ
　Ｏ，９７ｆ ５／　−ＩＡｉＰ−２Ｎａ　２．３７　ｆデンプン　９
１．今６ノ メチルセルロース　２．０Ｏｆ 上記組成となるｆｆｌの各核酸成分純結晶を１００メツ
シユの篩で１！吊過しだ後、賦形剤並びに崩壊剤である
デンプンを添加し、これを均等に混合し、結合剤として
のメチルセルロース水溶液で練合し・２今メツシユの篩
で篩過しだ後、乾燥し、更に２０メツシユの篩で篩過し
て粒子径を整え、本発明の核酸成分顆粒剤を得る。

この組成物における核酸成分ウリジン、５７−ＧＮＰ−
２Ｎａ　、　５’−ＵＡｉＰ及び５’　−ＩＭＰ−２Ｎ
ａ　（７）比率ハＥ　ル比で約１：２：１：２でおる。

又、含量しよ総遊離核酸成分として６％である。

以下、上記各製造例で調製した本発明の核酸成分輸液を
例にとり、これを動物実験に供した結果につき詳述する
。

試験例１ 体重２５（１’前後のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ　）　
系雄ラットを用いネンづタール麻酔下にジ・自静脈より
カニューしを挿入留置し、同時にじ４ｙズーアｙダーソ
ン（Ｈｒｙグｉｎｔ　−Ａｎｄｅｒｓｏｎ　）　の方法
（Ａｒｃｈ、Ｐａｔｈｏｌ、　１２．　＋　８６（１９
３１）　）に従い、７０％部分肝切除を行なった。そし
て手ｆｉ直後より代謝ケージ内で３日間にわたり高力り
り一相液を施行した。

実験群としては、アミノ酸（ＦＡＯ／ＷＨＯ処方の１２
％市販ア三）Ｍ軸沿）、ブドウ糖、電解質およびビタミ
ンを加えた通常の高力０り一輸液群Ｃ以下、市販アミノ
酸軸液群）を対照群とし、これに製造例２の本発明核酸
成分Ｏ液を添加した群Ｃ以下、不発明核【獲成分相液群
）の２群を設定し、窒素平衡を測定した。なお、製造例
２の投与量は正常ラットにおける実験結果を参考にし血
柴成分や尿酸排泄ｆｉｉへの影響が少ないと考えられる
量、すなわち投与アミノ酸に対する核酸成分の重量比が
１０分の１となる量とした。

両群ともに投与アミノ酸量は８　ｆ　／　ｋｇ　／　ｄ
ａｙ　。

総水分子＋ｋ　２００　ｍｌ　、／　ｋｇ　／　ｄａｙ
　、総投与力Ｄ　’Ｊ　−ｆｉｔ２００　ＣｌＸｅ　／
　１ｇ７６ａｙとした。また術当日はその７５％ｆｉｔ
を投与した。

その結果、下記表１に示すように本発明核酸成分鴫１液
群の堅未平１釘は市販アミノ南輸液より有意に優れてい
ることが明らかになった。

その結果、下記表１に示すように不発明核６促戒分軸液
群の窒素平衡は市販アミノ酸伯液群より有意に優れてい
ることが明らかになった。

表　１ ｍｅａｎ　±ＳＥ ※（７’＜０．０５　） 試験例２〜５ 本発明の核１仮成分輸液として膚造例３．４．９及び１
２を使用し、試験例Ｉと同様な方法により動物実験を行
なった結果を下記表２Ｖ′ｃ示す。

表２　術後３日間の累積窒崇平衡Ｃ１１４／ｋｇ）ｒ＋
＋ｚａｎ　：ｌ：ＳＥ 」二記の表より、製造例３、今、９及び１２を使用した
本発明核酸成分輸液群はいづれも市販アミノ酸輸液群に
比し、優れていることが判った。

次に本発明組成物を経腸投与用に調製した製造例１７を
使用して供試動物に経腸投与した結果につき詳述する。

試験例６ 体重２００ｇ前後のウィスター系雄ラットを用い、ネン
プタール麻酔下に前記の試験例１と同様の方法にしたが
って７０％部分肝切除を行ない、同時に胃を取出し前青
部にカニユーレを固定し、胃ぢを造設した。カニューし
はシリコシチューブを介して皮下をはわせ、ポンプチュ
ーブに接続した。その後、被験溶液をポンプで３日間連
続投与した。実験群は、市販の成分栄養剤（蛋白源とし
て結晶アミノ酸、糖質としてデ＋ストリン、脂肪として
大豆油を用い、ミネラル、じダミンを添加）の３３．４
％液（窒素ｆｆｉ　ｉ　８．０９　ｔ１９Ｎ／ｆ　、力
０リ−ｉｔ；　１１６Ｃａｌ／　ｆ　）を投与した訂（
以下市販成分栄養剤’ｄ’ｎ　）を対照群とし、これに
製造例１７を添加し、均一な溶液になるように調製した
群（以下、本発明核酸成分組成物群）の２群を設け、窒
素平衡を測定した。市販成分栄養剤群の投与力０リー量
は術当日はＩ　ＯＯｔａｌ／　ｋＱ／　ｄａＷ　、　術
後２〜３日目は２０　’Ｏｔａ１７に９／ｄａＶ　とし
、本発明核酸成分組成物群の製造例１７の投与量は投与
アミノ酸に対する製造例１７の重量比が１０分の１とな
る量とした。

その結果、下記表３に示すように本発明核酸成分組成物
群の窒素平衡は市販成分栄養剤群より偵れていることが
明らかになった。

表　３ ｍｅａｎ　±ＳＲ （以　上） 手続補正書（自発） 昭和６０年３月１日 特許庁長官　志賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５８年特　許　願第２３３１４２　号３、補正をす
る者 事件との関係　特許出願人 株式会社　大垣製薬工場 （ほか型名） ４、代理人 大阪市東区平野町２の１０沢の鶴ビル電話０６−２０３
〜（１９４１（代）（６５２１）弁理士　三　枝　英　
二 ５、補正命令の日付 自発 ６、補正により増加する発明の数 別紙添附の通り 補　正　の　内　容 １　明細書第４頁第１１行「ヌクレオシド」とあるのを
「リボヌクレオシド」に訂正する。

２　明却１書第５頁第１４行ｒ（ｄＡＭｐ）」　とある
のを［（ｔｔＡＴＰ）Ｊに訂正する。

３　１！１細書第７頁第８行「ダオ牛シシナジン」とあ
るのを「デオ士シシチジン」に訂正する。

４　明細書第１２頁第１３〜１４行「斯して・・・・・
・・・・・５．０〜７．５であシ、」とあるのを以下の
通り訂正する。

「　斯して調製される本発明の核酸成分輸液のｐｌＩは
、通常の輸液のｐＨであれば使用でき、好ましくは３．
０〜８．０で、特に好ましくは５．０〜７．５であり、
」 ５　明細書第１４頁第１行「保存剤、香料、風味剤、甘
味剤等」とあるのを「香料、風味剤、甘味剤等」に訂正
する。

６　明細書第１５頁第６〜７行「治　までの」とあるの
を１泊偵までの」に訂正する。

７　明細書第３０頁第１Ｏ行［２，２４ＬＪとあるのを
Ｉ２．３４ｙＪに訂正する。

８　明細書第３１頁第５〜６行「８％」とちるのを「Ｂ
　ｒｃ’７ｎ’％」に８」圧する。

９　明細書第３２頁第６行「６％」とあるのを「６Ｗ／
Ｗ％」に訂正する＠ １０　明細書第１４頁第１４行ｒ’２００　Ｃａｎ　／
に９／　ｄａｙ　Ｊとあるのをｒ　２００　Ｋｃａｅ　
／　ｋｇ　／　ｄｔｔｙ　Ｊに訂正する。

１１１！ＩＪ細務第３４頁第１〜３行「その結ム（コ・
・・・・・明らかになった。」とあるのを削除する。

Ｉ２　明細書第３６頁第１１行ｒ　１１６　ｔａｇ／Ｂ
とあるのをｒ　Ｉ　１６　、Ｋｔｔｘｌｌ／ｆ　Ｊに訂
正する。

１３　明細書第３６頁第１６行ｒ　１００　ｔａｌ／ｋ
Ｑ／　ｄａｙ　Ｊとあるのを「１００　Ｒｅａｌ　／ｋ
ｑ／　ｄａｒｊに訂正する。

１４　明細書第３６頁第１７行ｒ　２００　ｃａｌ！　
７ｋｇ／　ｄｔｘｙ　Ｊとあるのをｒ　２００　Ｋｅａ
ｌ　／　ｋｑ　／　ｄａｙ　Ｊに訂正する。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （υ　核ｆＩ！！構成成分の核酸塩基、ヌクレオシド類
   又はヌクしオチド類の少なくとも２種を有効成分として
   含有することを特徴とする栄養補給用核酸成分組成物。 ■　上記核酸成分組成物が輸液剤に調製されていること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の核酸成分組
   成物。 ■　上記核酸成分組成物が経腸投与用に調製されている
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の核酸成
   分組成物。