CH671573A5 - Prodn. of antiinflammatory 4-naphthyl-2-butanone deriv. - Google Patents

Description

  
 



   BESCHREIBUNG



   Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Methoxy-2 -naphthyl)-butan-2-on und auf bei dieser Synthese brauchbare Ausgangsprodukte als Mittel zur Ausführung des Verfahrens.



   Die US-Patentschrift 4 061 779 beschreibt 4-(6-Methoxy-2 -naphthyl)-butan-2-on (Nabumetone) und dessen Verwendung bei der Behandlung von rheumatischen und arthritischen Affektionen. Eine Anzahl von Verfahren zur Herstellung der Verbindung werden ebenfalls beschrieben. Die US Patentschriften 4 221 741 und 4 247 709 beschreiben weitere Verfahren zur Herstellung von Nabumetone.



   Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Nabumetone wurde nun erfunden, welches Verfahren durch eine endständige Decarboxylierung gekennzeichnet ist.



   Demzufolge bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Methoxy-2 -naphthyl)-butan-2-on, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel (I):
EMI1.3     
 worin eines der Symbole   R1    und R2 Hydroxycarbonyl oder ein Metallsalz davon ist und das andere Wasserstoff oder ebenfalls Hydroxycarbonyl oder ein Metallsalz davon ist, decarboxyliert.



   Diese Decarboxylierung verläuft bei einer erhöhten Tem peratur, z.B. höher als 100   C,    in einem Lösungsmittel, wie wässriges Dimethylsulfoxid, in befriedigender Weise. Höhere
Temperaturen sind erforderlich, wenn nur eines der Symbole
R1 und R2 Hydroxycarbonyl ist.



   Verbindungen der Formel (I) können durch Hydrolyse des entsprechenden Säurederivates, wie des Halogenides,
Nitrils oder Esters, hergestellt werden. In der Tat wird es be vorzugt, die Verbindung der Formel (I) in situ aus dem Säu rederivat herzustellen. Am bevorzugtesten ist der Dialkylma lonsäureester mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkyl resten, der bei der Hydrolyse die Verbindung der Formel (I) ergibt, worin R1 und R2 beide Hydroxycarbonyl sind.



   Ein Disäurederivat kann hergestellt werden, indem man
3-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionylchlorid mit einem Ma lonsäurederivat, wie Diethylmalonat, umsetzt.



   Die folgenden Beschreibungen beziehen sich auf die Her stellung eines Disäurederivates, und das folgende Beispiel be zieht sich auf die Herstellung von Nabumetone.



   Beschreibung I
Herstellung von   Elliyl-2-carbeiloxy-5-      (6'-methoxy-2'-naphtllyl)    3-oxo-   pentrnzoat   
EMI1.4     

Ethanol (5 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (1 ml) wurden zu trockenem Magnesium (16 g, 0,67 Grammatom) zugesetzt. Nachdem die exotherme Reaktion nachgelassen hatte, wurde vorsichtig Ether (100 ml) zugegeben. Diethylmalonat (105 g, 0,66 Mol), Ether (100 ml) und Ethanol (50 ml) wurden mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass der Rückfluss aufrechterhalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Gemisch über Nacht zum Rückfluss erhitzt. 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionylchlorid (124 g, 0,5 Mol) in Ether (400 ml) wurde unter kräftigem Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit tropfenweise zu der Lösung zugesetzt, dass der Rückfluss aufrechterhalten wurde.

  Das Gemisch wurde eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt und dann mit 5-normaler   HCl    (170 ml) zersetzt. Die Etherphase wurde abgetrennt und mit 5-normaler HCI (200 ml) gewaschen, und die vereinigten Säureschichten wurden mit Ether (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml),   10%über    Natriumcarbonatlösung (2 x 100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein gelbes   Öl,    das nicht gereinigt wurde, sondern direkt weiter verwendet wurde.

 

   Beispiell Herstellung von   4- (6'-Methoxy-2'    -naphthyl)-butan-2-on
EMI1.5     

Ethyl-2-carbethoxy-5 -(6'-methoxy-2'-naphthyl) -3-oxopentanoat (24 g) wurde mit DMSO (20 ml) und Wasser (3 ml) auf 130   "C    erhitzt. Als die Entwicklung von C02 aufge  hört hatte (3 Stunden), wurde das Gemisch in Kochsalzlösung (800 ml) gegossen und mit Ethylacetat (400 ml, 200 ml, 2 x 100 ml) extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (2 x 100 ml) gewaschen getrocknet und eingedampft und ergaben ein gelbes   Öl (14,4    g, 98%) das erstarrte. Die Kristallisation aus Ethanol-Wasser (100 ml-50 ml) ergab 4-(6'-Methoxy-2'- naphthyl)-butan-2-on vom Schmelzpunkt 81   C.    

Claims (5)

1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Methoxy-2 -naphthyl)-butan-2-on, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I): EMI1.1 worin eines der Symbole R1 und R2 Hydroxycarbonyl oder ein Metallsalz davon ist und das andere Wasserstoff oder ebenfalls Hydroxycarbonyl oder ein Metallsalz davon ist, decarboxyliert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 die Formel (I) beide Hydroxycarbonyl sind.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Decarboxylierung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einem Siedepunkt von über 100 C ausführt.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Decarboxylierung bei einer Temperatur über 100 C ausführt.
5. 5. Verbindung der Formel (I): EMI1.2 worin eines der Symbole R1 und R2 Hydroxycarbonyl oder ein Metallsalz davon ist und das andere Wasserstoff oder ebenfalls Hydroxycarbonyl oder ein Metallsalz davon ist, als Mittel zur Ausführung des Verfahrens nach Anspruch 1.