CH671880A5 - - Google Patents

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CH671880A5
CH671880A5 CH1467/87A CH146787A CH671880A5 CH 671880 A5 CH671880 A5 CH 671880A5 CH 1467/87 A CH1467/87 A CH 1467/87A CH 146787 A CH146787 A CH 146787A CH 671880 A5 CH671880 A5 CH 671880A5
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hydroxyquinoline
iodo
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CH1467/87A
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Istvan Dr Simonyi
Gizella Dr Miholics
Marta Dr Kovacs
Frigyes Dr Goergenyi
Marton Dr Fekete
Pal Dr Vago
Istvan Seres
Janos Egri
Maria-Seger Szeli
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das besonders antimykotische Wirkung hat, und ein Verfahren zur Herstellung seines Wirkstoffes — des Zinkchelatkomplexes von 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin der Formel (I).
25
zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,1 bis 90 Massen% Zinkchelatkomplex der Formel (I) enthält.
3. Arzneimitel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Salbe, ein Vaginalsuppositorium oder ein Streupulver ist.
4. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit mykotischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man den Zinkchelatkomplex von 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin der Formel (I) mit Trägerstoffen vermischt und in ein Arzneimittel überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Zinkchelatkomplex der Formel (I) in einer Menge von 0,1 bis 90 Massen% verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch von dem Zinkchelatkomplex und den Trägerstoffen in eine Salbe, ein Vaginalsuppositorium oder ein Streupulver übergeführt wird.
7. Verfahren zur Herstellung vom Zinkchelatkomplex des 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolins der Formel (I),
(X)
30
35
40
(I)
45 Das 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin ist eine Bekannte Verbindung mit antibakterieller Wirkung, die zur Behandlung von Amöbenkolitis verwendet wird [A. Burger, Médicinal Chemistry, 1, p. 540, Wiley-Interscience, New York, 1970],
so Der Zinkchelatkomplex von 5-Chlor-7-jod-8-hydroxy-chinolin der Formel (I) wurde zu analytischen Bestimmungen verwendet [Acta Pharm. Hung., 32,246]. Auch die Löslichkeit des Zinkchelatkomplexes der Formel (I) wurde untersucht [Chem. Abstr., 50, 652d], und die Bestimmung des 55 Zinkchelatkomplexes durch Massenspektrometrie wurde beschrieben [Chem. Abstr., 83,157288m (1975)].
Das mit 14C Isotop markierte 5-Chlor-7-jod-8-hydroxy-chinolin wurde mit 65Zn-Ionen umgesetzt, und der erhaltene, mit Isotopen markierte Zinkchelatkomplex wurde auf die 60 Behandlung von Kaninchen angewendet; auch die Konzentration vom Zinkchelatkomplex wurde in den Tibialnerven bestimmt [Chem. Abstr., 88,108h (1978)].
Zusammenfassend kann man behaupten, dass die obigen Literaturstellen keinen Hinweis auf eine therapeutisch wert-65 volle biologische Aktivität vom Zinkchelatkomplex der Formel (I) enthalten. Weiterhin ist auch kein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung des Zinkchelatkomplexes bekannt.
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Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass der Zinkchelatkomplex der Formel (I) über eine ausserordentlich hohe antimykotische Wirkung verfügt, wie das durch die folgenden in vitro Prüfungen gezeigt wird.
Die antimykotische Aktivität vom Zinkchelatkomplex der Formel (I) wurde mit der Aktivität vom 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin an den folgenden Pilzstämmen untersucht: Trichophyton mentagrophyte (A)
Microsporum canis (B)
Candida albicans (C)
Aspergillus niger (D)
Die Prüfungen wurden nach den Vorschriften der Pharmakopoe der Vereinigten Staaten (XXI. Ausgabe) mit Salben. die 0.04 Gew.-% Zinkchelatkomplex der Formel (I) bzw. 0.036 Gew.-% 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin enthielten. durchgeführt. Je 50 g aseptisch hergestellte Salbenproben wurden mit den Zellen bzw. Sporen der entsprechen-5 den obigen Mikroorganismen künstlich infiziert, und so wurde eine Ausgangskeimzahl von etwa 5 x 10- g erhalten. Je 1 g Aliquot wurde aus den Salbenproben unmittelbar nach dem Infizieren (Zeitpunkt Null) und dann nach 1, 2. 3. 4, 5, 6 und 7 Tagen entfernt und die Keimzahl durch Platten-lo giessen bestimmt. Je 3 parallele Prüfungen wurden mit beiden Verbindungen und den vier Pilzstämmen durchgeführt. Der Durchschnitt der erhaltenen Resultate ist in Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1 Antimykotische Wirkung in vitro
Mikroorganismus
Verbindung
Im Zeit- Keimzahl punkt 1 Tag 2 Tage 3 Tage 4 Tage 5 Tage
Null nach dem Infizieren
6 Tage 7 Tage
C
D
Zinkchelatkomplex von
5-Chlor-7-jod-8-
hydroxychinolin
5-Chlor-7-jod-8-
hydroxychinolin
Zinkchelatkomplex von
5-Chlor-7-jod-8-
hydroxychinolin
5-Chlor-7-jod-8-
hydroxychinolin
Zinkchelatkomplex von
5-Chlor-7-jod-8-
hydroxychinolin
5-Chlor-7-jod-8-
hydroxychinolin
Zinkchelatkomplex von
5-Chlor-7-jod-8-
hydroxychinolin
5-Chlor-7-jod-8-
hydroxychinolin
6,65 x 105 6,55 x 105
4,2 xlO5 3,8 x 105
5,5 xlO5 5,4 xlO5
3,1 x 104 0
0
0
1,1 xlO5 2 xlO4 1,4 xlO2 0 3,1 xlO4 3,15xlO4 2,6xlO3 1,2xlO3
6,1 xlO5 2,1 xlO3 1,8 xlO2 0
0
0
4,1 xlO4 3,5 xlO4 2,5 xlO3 2,8 xlO2 1
0 102
0
0 0
0 10
0
0 0
0 0
0
6,22 xlO5 4,2 xlO5 3,8 xlO4 2,1 xlO4 5,4 xlO4 5,2 xlO3 5,5 xlO2 4x10
3,2xlO4 1,35xlO2 0
0
0
4,1 xlO5 4,0 xlO4 3,1 xlO3 1,4 xlO2 2x10
0 0
0 0
Aus der obigen Tabelle 1 geht eindeutig hervor, dass die Keimzahl von einem jeden geprüften Pilzstamm durch den Einfluss des Zinkchelatkomplexes von 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin in wesentlich kürzer Zeit als vom 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin auf Null reduziert wird. Beispielsweise werden die Proben, die den Zinkchelatkomplex der Formel (I) enthalten und mit dem Stamm Trichophyton mentagrophyte infiziert wurden, schon am zweiten Tage keimfrei. Gleichzeitig werden die das 5-Chlor-7-jod-8-hydro-xychinolin enthaltenden Proben nur am sechsten Tag keimfrei.
So ist es für den Fachmann überraschend, dass der Zinkchelatkomplex der Formel (I) eine starke antimykotische Wirkung in wesentlich kürzerer Zeit als die entsprechende zinkfreie Verbindung, d.h. das 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychi-nolin, ausübt.
Die Dermatotoxizität des Zinkchelatkomplexes der Formel (I) wurde an Ratten des Stammes CFY untersucht. Das Gewicht der Tiere betrug etwa 180 g am Anfang der Prüfung. Jede Tiergruppe bestand aus 5 männlichen und 5 weiblichen Ratten.
Die Tiere wurden mit Äther narkotisiert, und eine Haut-überfläche von 5 x 5 cm wurde auf ihrem Rücken rasiert, so dann mit einer Salbe bedeckt, die 10. Gew.-% Zinkchelatkomplex der Formel (I) enthielt. Die angewendete Dosis war 10 g Salbe pro 1 kg Körpergewicht.
Die Tiere wurden 24 Stunden lang der Wirkung der Salbe ausgesetzt, dann hinsichtlich der eventuellen toxischen 55 Symptomen 14 Tage lang beobachtet. Weder toxische klinische Symptome, noch Mortalität konnte man bemerken. Der Haarwuchs der behandelten Ratten war normal für diese Tiere. Also der Zinkchelatkomplex der Formel (I) zeigte in einer Dosis von 1 g/kg keine Dermatotoxität. 60 Aus den obigen Versuchsergebnissen folgt, dass der Zinkchelatkomplex von 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin der Formel (I) zur Therapie von Mykose verwendet werden kann. Während der Therapie wird der Patient mit einer therapeutisch aktiven Menge der Verbindung der Formel (I) 65 oder einem diese Verbindung enthaltenden Arzneimittel behandelt.
Das erfmdungsgemässe Arzneimittel enthält den Zinkchelatkomplex von 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin der
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4
Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren üblichen pharmazeutischen Trägerstoff/Trägerstoffen.
Das erfindungsgemässe Arzneimittel kann eine feste oder flüssige Zubereitung sein. Die festen Zubereitungen sind zum Beispiel Pulver, Streupulver, Salben, Vaginalsuppositorien, Kapseln, Tabletten, Dragées usw. Die flüssigen Arzneimittel fassen z. B. die Emulsionen, Suspensionen, Gele usw. um. Die erfindungsgemässen Emulsionen oder Suspensionen können durch die Anwendung von Treibmitteln in Aerosole übergeführt werden.
Das erfindungsgemässe Arzneimittel enthält im allgemeinen 0,1 bis 90 Massen% Zinkchelatkomplex der Formel (I).
Die bevorzugten erfindungsgemässen Arzneimittel sind in Form von Salben, Vaginalsuppositorien oder Streupulver, die in der ersten Reihe zur lokalen Behandlung geeignet sind. Die bevorzugten Zubereitungen zur systemischen Behandlung sind die Kapseln, Tabletten oder Dragées.
Die tägliche Dosis der Verbindung der Formel (I) beträgt für einen durchschnittlichen Erwachsenen im allgemeinen von 0,01 mg bis 1 g.
Das erfindungsgemässe Arzneimittel enthält neben dem Wirkstoff auch übliche pharmazeutische Trägerstoffe [siehe z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, Mack Publishing Company, Easton, USA, 1980].
Bevorzugte Trägerstoffe sind z.B. Wasser; Alkanole, z.B. monobasische Alkohole wie Isopropanol oder Cetylstearyl-alkohol, dibasische Alkohole wie Polyäthylenglykol, tribasi-sche Alkohole wie Glycerin; fettartige Stoffe wie Triglyceride von Fettsäuren; Fettsäuren oder deren Metallsalze wie Stearinsäure, Magnesiumstearat oder Zinkstearat; flüssige oder feste Kohlenwasserstoffe wie flüssiges Paraffin oder Vaselin; Siliziumdioxid oder Silikate wie Bentonit oder Talkum; Metalloxide wie Zinkoxid; Alginsäure, deren Salze und Ester; Polyvinylpyrrolidon; Polysaccharide wie Stärke; Zellulosederivate wie Zelluloseäther und Zelluloseester; Polymere wie Polymethacrylat; oberflächenaktive Stoffe wie Alkyläther von Polyäthylenglykol oder Sorbitanester von Fettsäuren; Puffer und pH-regulierende Stoffe wie Natriumacetat oder Triäthanolamin; Konservierungsmittel wie p-Hydroxyben-zoesäure-methylester; usw.
Das erfindungsgemässe Arzneimittel wird durch das Vermischen des Zinkchelatkomplexes der Formel (I) mit einem oder mehreren geeigneten Trägerstoffen in an sich bekannter Weise hergestellt.
Das erfindungsgemässe Arzneimittel kann zur wirksamen Behandlung von mykotischen Infektionen der Haut-oberfläche, der Mukosa oder des Nagels verwendet werden. Zu diesem Zweck wird die infizierte Fläche mit einer therapeutisch wirksamen Menge des Zinkchelatkomplexes der Formel (I) behandelt oder eine therapeutisch wirksame Menge wird dem Patienten, der eine mykotische Infektion hat, eingegeben.
Der Zinkchelatkomplex der Formel (I) kann durch die folgenden Umsetzungen hergestellt werden:
a) aus 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin im wesentlichen durch Salzbildung; oder b) aus dem entsprechenden Zinkchelatkomplex von 8-Hydroxychinolin durch Chlorierung und Jodierung; oder c) aus dem entsprechenden Zinkchelatkomplex von 5-Chlor-8-hydroxychinolin durch Jodierung; oder d) aus dem entsprechenden Zinkchelatkomplex von 7-Jod-8-hydroxychinolin durch Chlorierung.
Bevorzugt wird eine Lösung von einem Alkalimetallsalz des 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolins mit einer Lösung, die ein anorganisches oder organisches Zinksalz oder einen Zinkkomplex in Überschuss enthält, umgesetzt, worin der Zinkkomplex eine niedrigere Stabilitätskonstante als der
Zinkchelatkomplex der Formel (I) aufweist, und das ausgeschiedene Produkt der Formel (I) wird abgesondert
Im allgemeinen wird das Zinkreagens in einem Überschuss im Verhältnis zur stöchiometrischen Menge verwen-5 det. Vorteilhaft wird ein Überschuss von 10 bis 30% angewendet.
Bevorzugte Zinksalze zur Bildung des Zinkchelatkomplexes der Formel (I) sind beispielsweise die folgenden: Zinksulfat, Zinkchlorid, Zinkacetat usw. Die als Zinkreaktions-lo mittel verwendeten Zinkkomplexe sollen eine niedrigere Stabilitätskonstante aufweisen als die Verbindung der Formel (I). Bevorzugte Zinkkomplexe fassen Alkali-tetrahydroxo-zinkat, Zinktetramminhydroxyd usw. um.
Zur Herstellung der Lösung von einem Alkalimetallsalz 15 des 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolins und von einem Zinkreagens werden Lösungsmittel wie Wasser, Alkanole, z. B. Methanol oder Äthanol, Dimethylformamid usw. oder deren Gemische verwendet.
Das Alkalimetallsalz von 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychino-20 lin wird aus 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin durch die Zugabe von einer äquimolaren Menge eines Alkalimetallhydro-xyds hergestellt, und der erhaltenen Lösung wird die Lösung des Zinkreagens zugesetzt. Das geeignete Reaktionsmedium löst das Alkalimetallsalz des 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychino-25 lins, kann aber den Zinkchelatkomplex der Formel (I) nicht in Lösung halten. Das bevorzugte Reaktionsmedium besteht aus den Gemischen von Methanol und Wasser. Erwünsch-tenfalls kann die Mutterlauge der Verbindung der Formel (I) natürlich eingedampft werden.
30 Nach dem obigen bevorzugten erfindungsgemässen Verfahren kann der Zinkchelatkomplex der Formel (I) mit einer Ausbeute von etwa 85% hergestellt werden. Die Reinheit des Produktes ermöglicht die Verwendung des letzteren zu pharmazeutischen Zwecken.
35 Der Zinkchelatkomplex der Formel (I) kann auch aus einer Lösung von 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin mittels eines Kationenaustauschers hergestellt werden. In diesem Fall wird der Kationenaustauscher zuerst mit einer Zinkionen enthaltenden Lösung wie einer wässrigen Zinkchlorid-40 Lösung behandelt, und dann mit einer Lösung des 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolins eluiert. Das Eluat wird konzentriert bzw. das Lösungsmittel des Eluats — z.B. Dimethylformamid — wird unter vermindertem Druck entfernt.
Obgleich die Herstellung des Zinkchelatkomplexes von 45 8-Hydroxychinolin und halogenierten 8-Hydroxychinolinen aus der Fachliteratur bekannt ist, ist keine Belehrung bezüglich der wirtschaftlichen Produktion des Zinkchelatkomplexes der Formel (I) zugänglich.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele nä-5o her erläutert.
Beispiel 1
22,0 g (0,55 Mol) Natriumhydroxid werden in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung wird einer Suspension von 55 163,0 g (0,53 Mol) 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin in 1500 ml Methanol bei einer Temperatur von unter 30 ~C schnell zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und nach 2 bis 2,5 Stunden wird eine dunkelgrüne Lösung erhalten, die das Natriumsalz von 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychino-6o lin enthält. Dieser Lösung wird eine Lösung von 95,0 g (0,33 Mol) Zinksulfat-heptahydrat in 250 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben. Der gebildete gelbe Niederschlag wird weitere 3 Stunden lang gerührt, dann filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Das Produkt wird im Gemisch 65 von 600 ml Dimethylformamid und 50 ml Wasser unter Reflux gelöst, mit 10 g Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat wird bei 25 "C 8 Stunden lang gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, in 300 ml Methanol suspendiert.
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die Suspension wird unter Reflux eine Stunde lang gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produkt wird filtriert und bei 80 C bis Gewichtskonstanz getrocknet.
So werden 138,0 g Zinkchelatkomplex des 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolins erhalten, der bei 280 C unter Zersetzung schmilzt. Die Ausbeute beträgt 82% der Theorie.
Analyse für CisHgCHiNiOiZn berechnet: C 32,05% H 1,20% -N 4,15% I 37,63% Zn 9,69%;
gefunden: C 32,70% H 1,30% -N 4,04% I 37,03% Zn 9,97%.
Beispiel 2
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass die wässrige Zinksulfat-hepta-hydrat-Lösung mit einer Lösung von 60,0 g (0,33 Mol) 25% Kristallwasser enthaltendem Zinkchlorid in 250 ml Wasser ersetzt wird. So werden 145,5 g Zinkchelatkomplex von 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin erhalten, das bei 280 "C unter Zersetzung schmilzt. Die Ausbeute beträgt 86,5% der Theorie.
Beispiel 3
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass die wässrige Zinksulfat-hepta-hydrat-Lösung mit einer Lösung von 72,4 g (0,33 Mol) Zink-acetat-dihydrat in 250 ml Wasser ersetzt wird. So werden 123,0 g Zinkchelatkomplex von 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychi-nolin erhalten, das bei 282 °C unter Zersetzung schmilzt. Die Ausbeute beträgt 73% der Theorie.
Beispiel 4
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass die wässrige Zinksulfat-hepta-hydrat-Lösung mit einer wässrigen Lösung von Natrium-tetrahydroxo-zinkat [Na2Zn(OH)4] ersetzt wird. So werden 108,2 g Zinkchelatkomplex des 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychi-nolins erhalten, das bei 282 "C unter Zersetzung schmilzt. Die Ausbeute beträgt 64% der Theorie.
Zur Herstellung der wässrigen Natrium-tetrahydroxo-zinkat-Lösung werden 93,7 g (0,33 Mol) Zinksulfat-heptahy-drat in 125 ml Wasser gelöst, und die erhaltene Lösung wird in eine Lösung von 28,0 g (0,7 Mol) Natriumhydroxid in 125 ml Wasser gegossen.
Beispiel 5
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass die wässrige Zinksulfat-hepta-hydrat-Lösung mit einer wässrigen Lösung von Zinktetram-min-hydroxid [Zn(NH3)4 (OH)2] ersetzt wird. So werden 114,0 g Zinkchelatkomplex von 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychi-nolin erhalten, der bei 281 °C unter Zersetzung schmilzt. Die Ausbeute beträgt 67% der Theorie.
Zur Herstellung der wässrigen Zinktetrammin-hydroxid-Lösung werden 93,7 g (0,33 Mol) Zinksulfat-heptahydrat in 150 ml Wasser gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 100 ml konzentrierte Ammoniumhydroxid-Lösung gegossen.
Beispiel 6
Salbe (von hydrophilem Charakter)
Eine Salbe wird aus den untenstehenden Bestandteilen hergestellt:
Zinkchelatkomplex von
5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin 10 g
Stearin 2,7 g
Paraffinöl 12,6 g
Cetyl-stearylalkohol 4,5 g
Wachs (cera alba) 0.9 g
Vaselin (weiss) 4.5 g
BrijR 58 (Polyäthylenglykol-methyläther, 1.8 g
Polymerisationsgrad: 20, Hersteller: Atlas)
5 SpanR 60 (Sorbitan-monostearat,
Hersteller: Atlas) 2.25 g p-Hydroxy-benzoesäure-methylester 0,18 g destilliertes Wasser ad 100 g
Die Bestandteile Stearin, Paraffinöl. Cetyl-stearylalko-10 hol, Vaselin und SpanR 60 werden bei etwa 60 "C geschmolzen, homogenisiert und filtriert; so wird die lipophile Phase erhalten. Die Bestandteile p-Hydroxy-benzoesäure-methyl-ester und BrijR 58 werden in destilliertem Wasser unter Kochen gelöst, die Lösung wird filtriert und bei 65 bis 70 :C unis ter Rühren der lipophilen Phase gegeben. Die erhaltene Emulsion vom Typ Wasser in Öl wird gerührt bis sie kalt wird. Dann wird der Zinkchelatkomplex von 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin in kleinen Portionen unter Rühren zugesetzt und 15 Minuten lang homogenisiert. Die homogene 20 Salbe wird in Tuben abgefüllt.
Beispiel 7 Salbe (von lipophilem Charakter)
Eine Salbe wird aus den untenstehenden Bestandteilen 25 hergestellt:
Zinkchelatkomplex von
5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin 8 g
Vaselin (weiss) 20 g
Paraffinöl 52 g
30 Cholesterin 1,4 g
MiglyolR 812 (ein Gemisch der Trigliceride von 2,5 g gesättigten Pflanzenfettsäuren,
Hersteller: Dynamit-Nobel")
SpanR 60 (Sorbitan-monostearat,
35 Hersteller: Atlas) 2,6 g destilliertes Wasser ad 100 g
Die Salbe wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise hergestellt. Zuerst werden die Bestandteile Vaselin, Paraffinöl, Cholesterin, MiglyolR und SpanR zusammengeschmol-40 zen, der erhaltenen lipophilen Phase wird das Wasser zuge-seetzt, und der Wirkstoff wird in der erhaltenen Emulsion vom Typ Wasser in Öl suspendiert.
Beispiel 8
45 Hydrogel
Ein Hydrogel wird aus den untenstehenden Bestandteilen hergestellt:
Zinkchelatkomplex von
5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin 6 g so CarbopolR 934 (Carboxy-vinyl-Polymer, Hersteller: Biesterfeld) 0,9 g
Triäthanolamin 1 g p-Hydroxy-benzoesäure-methylester 0,1 g
Isopropanol 32 g
55 destilliertes Wasser ad 100 g
Der p-Hydroxy-benzoesäure-methylester wird in einem Teil des destillierten Wassers aufgelöst, und in der erhaltenen Lösung wird das CarbopolR 934 geschwellt, dann mit Triäthanolamin neutralisiert. Eine Suspension des Wirkstof-60 fes in Isopropanol wird dem Gel zugesetzt, und das Gewicht . wird mit destilliertem Wasser auf 100 g eingestellt.
Beispiel 9 Gel auf Kunststoffbasis 65 Ein Gel wird aus den untenstehenden Bestandteilen hergestellt:
Zinkchelatkomplex von
5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin 8 g
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Carbowax 6000 (Polyäthylenglykol-monoalkyläther, Polymerisationsgrad: 6000) 15 g Carbowax 300 (Polyäthylenglykol-monoalkyläther, Polymerisationsgrad: 300) 30 g Carbowax 400 (Polyäthylenglykol-monoalkyläther, Polymerisationsgrad: 400) 27 g Glycerin 18 g BrijR 35 (Polyäthylenglykol-lauryläther,
Polymerisationsgrad: 23,
Hersteller: Atlas) 2 g
Die Bestandteile werden mit der Ausnahme des Wirkstoffes bei 70 C zusammengeschmolzen, dem erhaltenen Gel wird der Wirkstoff in kleinen Portionen unter Rühren zugesetzt und homogenisiert.
Beispiel 10 Vaginalsuppositorien (gepresst)
Vaginalsuppositorien werden aus den untenstehenden Bestandteilen hergestellt:
Zinkchelatkomplex von
5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin 0,4000 g
Polyäthylenglykol
(Polymerisationsgrad: 35 000) 0,0087 g
Talkum 0,0086 g
Magnesiumstearat 0,0100 g
AerosilR R-200 (aktives Siliziumdioxid,
Hersteller: Degussa) 0.0030 g
MowilithR DH, 100%-ig (Vinylacetat-Polymer,
Hersteller: Hoechst AG) 0,0200 g
Kartoffelstärke 0,0240 g
Ultraamylopektin 0,0087 g
AvicelPH 101
(mikrokristallinische Zellulose) 0,0170 g
0,5000 g
Die Bestandteile werden in einem Fluidisationsapparat homogenisiert.
Die angewendeten Parameter:
Temperatur der eingeführten Luft: 50 bis 55 ;C Temperatur der ausgeführten Luft: 26 =C Zerstaubungsdruck: 3 bar
Strömungsgeschwindigkeit der Luft: 3000 bis 4000 m3/ Stunde
Beimischungsgeschwindigkeit: 800 ml/Minute Feuchtigkeitsgehalt des Granulates: 0,5 bis 1,5% Zerfallszeit des Granulates: etwa 10 Minuten Das Granulat wird wie gewöhnlich in Vaginalsuppositorien gepresst.
Beispiel 11
Vaginalsuppositorien (gegossen)
Vaginalsuppositorien werden aus den untenstehenden Bestandteilen hergestellt:
Zinkchelatkomplex von
5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin 0,4 g
TweenR 61 (Polyäthylenglykol-sorbitan-
monostearat, Hersteller: Atlas) 0,6 g
5 MiglyolR 812 (ein Gemisch der Triglyceride von gesättigten Pflanzenfettsäuren,
Hersteller: Dynamit-Nobel) 0,8 g
Witepsol W 25 (aus Kokosnussöl und Palmenöl hergestelltes künstliches io Triglycerid, Hersteller:
Dynamit-Nobel) ad 2,5 g
Das Giessen erfolgt bei einer Temperatur von 38 bis 41 "C unter ständigem Rühren.
i5 Beispiel 12
Streupulver
Ein Pulvergemisch wird aus den untenstehenden Bestandteilen hergestellt:
Zinkchelatkomplex von 20 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin 14 g
Zinkstearat 5 g
Zinkoxid 4,5 g
Aerosil R-200 (aktives Siliziumdioxid,
Hersteller: Degussa) 3,8 g
25 Talkum ad 100 g
Die Bestandteile werden gründlich homogenisiert.
Beispiel 13
Suspension
30 Eine Suspension wird aus den untenstehenden Bestandteilen hergestellt:
Zinkchelatkomplex von
5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin 0,1 g
BrijR 30 (Polyäthylenglykol-lauryläther, 35 Polymerisationsgrad: 4,
Hersteller: Atlas) 1,7 g
Natriumeitrat 2,5 g p-Hydroxy-benzoesäure-äthylester 0,1 g
Keltrol (durch Fermentation hergestelltes 40 Polysaccharid von hohem
Molekulargewicht) 4,2 g destilliertes Wasser ad 100 g
In einem Teil des destillierten Wassers wird der p-Hy-droxy-benzoesäure-äthylester aufgelöst, und in der erhalte-45 nen Lösung wird das Keltrol geschwellt. Die Bestandteile Natriumeitrat und BrijR 30 werden in einem anderen Teil des destillierten Wassers gelöst. Der Wirkstoff wird der letzteren Lösung unter ständigem Rühren zugesetzt und die Lösung wird mit dem geschwellten Keltrol ergänzt. Das Produkt so wird in einer Kolloidmühle homogenisiert.
Statt KeltrolR können auch die folgenden Stoffe verwendet werden: Alginsäure, Natriumalginat, Alginsäureester, Polyvinylpyrrolidon, Zellulosederivate, Polymethacrylate oder Bentonit.
55
60

Claims (3)

  1. 671 880
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Arzneimittel, insbesondere mit antimykotischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Zinkchelat-komplex von 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin der Formel
    Cl
    (I)
    10
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von einem Alkalimetallsalz des 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolins mit einer Lösung, die ein anorganisches oder organisches Zinksalz oder einen Zinkkomplex, der eine niedrigere Stabilitätskonstante als der Zinkchelatkomplex der Formel (I) aufweist, in Überschuss enthält, umsetzt, und das ausgeschiedene Produkt isoliert.
  2. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als anorganisches Zinksalz Zinksulfat oder Zinkchlorid verwendet.
  3. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Zinksalz Zinkacetat verwendet.
    15
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