CH671959A5 - - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf zwei neue Isochi-nolinderivate, welche als Zwischenprodukte bei der Herstellung von wertvollen Anticancer-Eigenschaften aufweisenden Verbindungenwertvoll sind. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung dieser zwei Zwischenprodukte.

Die vorliegende Erfindung, demnach, stellt Verbindungen der allgemeinen Formel (2), in welcher eines von R9 und R10 eine Hydroxygruppe und das andere ein Wasserstoffatom darstellt, zur Verfügung.

Die beiden Verbindungen der Formel (2) sind: 5,8,13,14-Tetrahydro-9-hydroxy- 14-methylbenz[5,6]isoindolo[2, l-b]isochi-nolin-8,13-dion und 5,8,13,14-Tetrahydo-12-hydroxy-14-methyl-benz[5,6]isoindolo[2, l-bJisochinolin-8,13-dion.

Die Verbindungen der Formel (2) sind besonders als Zwischenprodukte bei der Herstellung gewisser neuer Isochinolinver-bindungen wertvoll, welche in der Schweizerischen Patentschrift 668596 beschrieben und beansprucht werden. Die Schweizerische Patentschrift 668596 bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel (1)

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worin bedeuten

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;

R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Ci^-Alkoxy-oder C2_4-Alkanoyloxygruppe;

R3 ein Wasserstoffatom oder, wenn R2 nicht ein Wasserstoffatom ist, ausserdem eine Hydroxyl-, CM-Alkoxy- oder C2_4-Alka-noyloxygruppe, oder R2 und R3 sind zusammen eine Methylen-dioxygruppe;

R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl-gruppe;

R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -OCOCH2NR7R8, wobei R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C3_7-Cycloal-kylgruppe oder eine gerade oder verzweigte Q^-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxylgruppe, sind oder -NR7R8 eine gesättigte, heterocyclische Aminogruppe bildet, welche 5 bis 7 Ringglieder hat gegebenenfalls im Ring ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine Gruppe -NH- oder -N(R)- enthält, wobei R eine C^-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxylgruppe, ist, mit der Massgabe, dass wenn eines von R5 und R6 ein Wasserstoffatom ist, das andere eine Gruppe OCOCH2NR7R8 ist, und deren Salze, welche besonders interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Anticancer-Aktivität besitzen.

Gemäss einem weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (2) zur Verfügung gestellt, welches darin besteht, dass man das 5-Hydroxy-1,4-naphthochinon mit der N-Formyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-methyl-3-carbonsäure in Gegenwart eines Alkansäureanhydrids, beispielsweise Essigsäureanhydrid, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 100 °C, kondensiert.

Sowohl das 5-Hydroxy-1,4-naphthochinon als auch das N-Formyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-methyl-3-carbonsäure sind bekannte Verbindungen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturangaben sind in ° C.

Beispiel 1

5,8,13,14-Tetrahydro-(9- und 12-hydroxy)-14-methylbenz-[5,6]isoindolo[2,l-b]isochinolin-8,13-dion

160 ml Essigsäureanhydrid wurden zu einem Gemisch aus 20 g N-Formyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoIin-4-methyl-3-carbon-säure und 31,78 g 5-Hydroxy-1,4-naphtochinon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde Vi h bei 100 0 C erhitzt und dann über Nacht abkühlen gelassen (16 h), danach wurde 1 h weiter gekühlt. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde; durch Dünnschichtchromatographie wurde festgestellt, dass es ein Gemisch von 9-Hydroxy- und 12-Hydroxy-Isomerenwar. Die Isomeren wurden durch Chromatographie an Silikagel (unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel) getrennt. Aus den ersten Fraktionen wurde das 9-Hydroxy-Isomere der im Titel genannten Verbindung, welches die geringere Komponente war, erhalten. Die grössere Komponente, das 12-Hydroxy-Isomere der Titelverbindung, wurde aus den späten Fraktionen gesammelt; ^243 nm (EÌ1103), 397 nm(Ei381).

Beispiel 2

Chloressigsäure-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxo-benz[5,6]isoindolo[2,l-b]isochinolin-12-yl]-ester

Natriumhydrid (60%ige Dispersion) wurde mit Petrolether (Kp.40-60 °) unter Stickstoff gewaschen, 10 ml Tetrahydrofuran wurden zugesetzt und dann 0,5 g 12-Isomere von Beispiel 1, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt und mit 0,15 ml Chloracetylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde dann weitere 10 min gerührt. 1 ml 2-Propanol wurde zugesetzt und anschliessend eine kleine Menge Wasser, welche tropfenweise zugegeben wurde. Das Gemisch wurde auf

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

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Eis gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Beim Eindampfen auf ein kleines Volumen trat Kristallisation auf und ergab 168 mg Utelverbindung, Fp. 218-222 ° (Zers.).

Beispiel 3

Jodessigsäure-[5,8,13,14-tetrahydro- 14-methyl-8,13-dioxo-benz[5,6]isoindolo[2,l-b] isochinoIin-12-yl]ester

2,45 g Verbindung von Beispiel 2 wurden in 200 ml Aceton gelöst und 6 g Natriumjodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingedampft und erneut in Chloroform gelöst. Das anorganische Material wurde durch Filtrieren entfernt und die Lösung dann zur Trockene eingedampft. Kristallisieren aus Dichlormethan-Petrol-ether (Kp. 40-60 °) ergab die Titelverbindung, Fp. 205-210 0 (Zers.)

Beispiel 4

(Diethylamino)-essigsäure-[5,8,13,14-tetrahydro-I4-methyl-8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2,l-b]isochinolin-12-yl]ester

1 g Verbindung von Beispiel 3 und 0,42 ml Diethylamin in 100 ml Aceton wurden 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Lösung wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und lieferte ein Öl, das nach Vermischen mit 5 Ethylacetat einen Feststoff ergab, der mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Kristallisieren aus Methylacetat ergab 410 mg Titelverbindung, Fp. 190-193 ° ; 1^243 nm (E{981); S (CDC13) 1,50(14-CH3), 3,97,4,07 (CH2 des Esters), 1,33 (CH3 des Ethyls), 2,99 (CH2 des Ethyls).

10

Beispiel 5

(Diethylamino)-essigsäure-[5,8,13,14-tetrahydro- 14-methyl-8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2, l-b]isochinolin- 12-yl]-ester, Hydrochlorid

15 375 mg Verbindung von Beispiel 4,20 ml 0,1N Salzsäure und 375 ml Wasser wurden 30 min bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und gefriergerocknet und ergaben 40 mg Titelverbindung; ^244 nm (E{ 481); 5(CDC13) 1,58 (14-ME), 4,71 (CH2 des Esters), 1,71 (CH3 der Ethylgruppe), 3,78 (CH2 der Ethylgruppe).

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Claims (6)

671 959

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (2):

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o b in welcher eines von R9 und R10 eine Hydroxylgruppe und das andere ein Wasserstoffatom bedeutet.

2. Als Verbindung der Formel (2) nach. Anspruch 1 das 5,8,13,14-Tetrahydro-9-hydroxy- 14-methylbenz[5,6]isoindolo-[2, l-b]isochinolin-8,13-dion.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Als Verbindung der Formel (2) nach Ansprach 1 das 5,8,13,14-Tetrahydro-12-hydroxy-14-methylbenz[5,6]isoin-dolo[2,1 -b]isochinoIin-8,13-dion.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (2) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkansäureanhydrid Essigsäureanhydrid ist.

5-Hydroxy-1,4-naphthochinon mit der N-Formyl-l,2,3,4-tetrahy-droisochinolin-4-methyl-3-carbonsäure in Gegenwart eines Alkansäureanhydrids kondensiert.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein erhaltenes Gemisch der 9-Hydroxy- und 12-Hyddroxy-Isome-ren aufgetrennt wird.