CH672071A5

CH672071A5 -

Info

Publication number: CH672071A5
Application number: CH3311/87A
Authority: CH
Inventors: Marcus G Grodberg
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1986-09-25
Filing date: 1987-08-28
Publication date: 1989-10-31
Also published as: CA1294551C; DK494887A; BE1000159A5; GB2195245B; IT8748403A0; GB2195245A; FR2604360A1; PH25636A; NO178527B; SE8703632D0; DE3727616A1; AU607154B2; JPS6393710A; IL83652A; SE8703632L; GB8722454D0; NL8702297A; NO873992L; ZA876281B; NO178527C

Description

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung für die Fluoridionen-Versorgung zur Behandlung und Verhinderung von Knochensubstanzverlusten einschliesslich Osteoporosis und alveolaren Knochenschädigungen, nämlich solche Zubereitungen mit einer verzögerten Freigabe von Fluoriden, gegebenenfalls zusammen mit anderen Fluorverbindungen in einer festen, einheitlichen Verabreichungsform.

Es ist bekannt, dass Fluoride die Aktivität der knochenbildenden Zellen stimulieren und zusammen mit Calcium und Phosphat, den beiden Hauptbestandteilen des Knochens, in der Knochenstruktur gespeichert werden. Fluoride stimulieren anscheinend direkt die Ausbildung von Osteoblasten, wodurch die Knochenbildung erhöht wird.

Aus der US-PS 3 287 219 ist es bekannt, dass durch orale Verabfolgung von Natriumfluorid die Knochenheilung verbessert wird.

Ferner ist es allgemein bekannt, dass Fluoride zur Verfestigung der Zähne dienen, eine Säurefestigkeit bewirken und Karies verhindern. Ferner ist die Verwendung von Natrium-fluoridtabletten und -lösungen für Kinder insbesondere in Gegenden mit einem unzureichend fluorierten Trinkwasser bekannt, wobei von NaF stammende Fluoridionen in Dosen von etwa 0,25 bis etwa 1,0 mg je Tag verabfolgt werden.

Aus den US-PS'en 3 306 824,4 265 877 und 4 397 837 sind fluoridhaltige Zahnpasten bekannt; die Verwendung von Natriummonofluorphosphat in Zahnpflegeprodukten und insbesondere Zahnpasten zur Verhinderung von Karies ergibt sich aus der US-PS 4 397 837. Das Natriummonoflu-orphosphat wird langsam durch Intestinal-Enzyme, durch Natriummonofluorphosphatase, oder alkalische Phosphatase zu dem freien Fluoridion metabolisiert, welches im Blutkreislauf absorbiert wird, wobei ein Teil des Natriummono-fluorphosphats direkt in der Leber absorbiert und dort in das Fluoridion umgewandelt wird.

In jüngster Zeit hat man dem Einsatz von NaF oder Na-triummonofluorphosphat zur Behandlung von Knochenschäden und zur Ausbildung und Verfestigung von Knochen mehr Beachtung geschenkt, wenngleich in den USA weder NaF noch Natriummonofluorphosphat enthaltende Produkte zur Behandlung und Verhinderung von Osteoporosis zugelassen sind. In Europa wird dagegen unter der Bezeichnung «Flurexal» eine Tablette mit einem Gehalt von 22 mg Natriumfluorid entsprechend 10 mg F von der Zyma S.A., Nyon, Schweiz oder unter der Bezeichnung «Tri-din» eine Kautablette mit einem Gehalt von 38 mg Natriummonofluorphosphat entsprechend 5 mg F, 500 mg Calcium-glukonatmonohydrat, 500 mg Calciumcitrattetrahydrat, 200 mg Carboxymethylcellulose von der Opfermann Arzneimittel GmbH vertrieben.

Die Anwendung bei «Flurexal» soll dreimal täglich erfolgen, während «Tridin» in einer Menge von 1 bis 2 Tabletten dreimal täglich zur Behandlung von Steroid-Osteoporosis oder mit 1 Tablette dreimal täglich zur Verhinderung dieser erfolgen soll. Im allgemeinen wird eine Dosis in einer Grös-senordnung von 30 bis 60 mg Fluorion je Tag für einen erwachsenen Patienten empfohlen.

Die Verbraucherinformationen bezüglich «Tridin» erwähnen, dass gastrische und intestinale Reizungen nur selten beobachtet werden. In Caries Res. 17 (Suppl.l), Seiten 46 bis 55 (1983) wird von Yngve Ericsson in «Monofluorophos-phate Physiology: General Considérations» berichtet, dass weder bei Patienten noch in zahlreichen Untersuchungen mit Laboratoriumsangestellten eine subjektive Beeinträchtigung bei Dosen bis zu 30 mg F als Monofluorphosphat beobachtet wurde. Eigene klinische Untersuchungen und Patientenberichte zeigten jedoch, dass in einer beachtlichen Zahl von Fällen gastrische und intestinale Störungen auftraten.

Versuche zur Beseitigung der nachteiligen Nebenwirkungen gastrointestinaler Symptome durch Verringerung der zur-Verfügung-Stellung von Fluorionen im Magen durch zur-Verfügung-Stellung von NaF in einer verzögernden Abgabeform waren nur teilweise wirksam. Es wurde vielmehr festgestellt, dass zwar etwa 70% der Patienten eine verzögerte Abgabe von Natriumfluorid tolerieren, dass jedoch bei den anderen 30% der Patienten nachteilige gastrointestinale Wirkungen beobachtet werden konnten.

Die vorliegende Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, eine pharmazeutische Zubereitung für die Fluoridionen-Versorgung zur Behandlung von Osteoporosis, alveolaren Knochenschädigungen und anderen zu lokalisierenden Knochenschäden vorzuschlagen, die gastrische Reizungen verhindern.

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass trotz der Tatsache, dass eine verzögerte Freigabe mittels einheitlicher Verabreichungsformen zur Verabfolgung von NaF mit einer nur schwankenden Wirksamkeit bei der Vermeidung von gastritischen Reizungen, nunmehr bei der verzögerten Freigabe von Natriummonofluorphosphat diese gastritischen intestinalen Reizungen fast vollständig verhindert werden.

Demzufolge hat sich die Erfindung die Aufgabe gestellt, eine pharmazeutische Fluoridionen liefernde Zubereitung vorzuschlagen, die bei der Behandlung oder Verhinderung von Osteoporosis geeignet ist und nicht gastrointestinale Erscheinungen hervorruft. Insbesondere soll gemäss Erfindung eine einheitliche Verabreichungsform von Natriummonofluorphosphat vorgeschlagen werden, die hinreichende Mengen an Fluorionen zur Verfügung stellt, um Osteoporosis zu verhindern oder zu behandeln, wobei das von der einheitlichen Verabreichungsform zugeführte Natriummonofluorphos2

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phat im Verlaufe von mindestens einigen Stunden und vorzugsweise höchstens 8 Stunden in einer langsamen Rate abgegeben wird, wobei gastrische Reizungen vermieden werden.

Es wird auch ein Verfahren zur Behandlung oder zur Verhinderung von Osteoporosis beschrieben, indem man mindestens einmal täglich einem an Osteoporosis leidenden Patienten oder einem von Osteoporosis bedrohten Patienten eine einheitliche Verabreichungsform darbietet, welche eine hinreichende Menge an Natriummonofluorphosphat zur Verfügung stellt, die die Ausbildung und Verfestigung oder Beibehaltung von gestörter oder geschwächter Knochensubstanz begünstigt, wobei diese Zubereitung Mittel zur langsamen Freigabe des Natriummonofluorphosphats im Verlaufe von mehreren Stunden bis zu 8 Stunden enthält.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird demzufolge eine pharmazeutische Zubereitung gemäss Anspruch 1 vorgeschlagen, wobei bevorzugte Ausführungsformen in den abhängigen Ansprüchen erwähnt sind.

Überraschenderweise hat es sich gezeigt, dass das als zweite Komponente in der pharmazeutischen Zubereitung vorhandene in Wasser quellbare Cellulosepulver oder die Cellulosefäden sich in einem wässrigen Medium von dem restlichen Material lösen und dadurch das Fluoridion nur verzögert oder sehr langsam innerhalb der ersten 1 bis 3 Stunden freigeben, so dass die Verabreichungsform durch den Magen durchgeht und in den Intestinaltrakt gelangt, bevor die gleichmässige Freigabe der Fluoridionen erfolgt.

Die an Osteoporosis leidenden oder von Osteoporosis bedrohten Patienten können mit mindestens einer der pharmazeutischen Zubereitungen mit verzögerter Freigabe von Monofluorphosphat oder auch zusätzlich mit einem Calci-umionen liefernden Material versorgt werden.

Die Osteoporosis wird allgemein als eine Schwäche oder Brüchigkeit der Knochen angesehen und tritt häufig bei älteren Frauen nach der Menopause und bei präsenilen oder senilen männlichen Patienten auf, kann aber auch als ideopa-thische Form vorliegen. Osteoporosis tritt ferner als unerwünschte Nebenwirkung bei der Cortisonbehandlung als Steroid-Osteoporosis auf. Andere Formen von Knochenstörungen werden ebenfalls einer allgemeinen Schwäche oder Fragilität der Knochenstruktur aufgrund unzureichender Knochenneubildung zugeschrieben. Die therapeutischen Indikationen umfassen auch alle knochenzehrenden Krankheiten, auch genetischer Art, wie Osteogenesis-Infektionen,

aber auch andere Knochenschäden, wie renale Knochenkrankheiten .

Eine der Wirkungen dieser vorgeschrittenen periodonta-len Schäden ist der Verlust an alveolarer Knochensubstanz, also in einem Bereich der Kieferknochen, die die Zähne halten, wodurch Zähne lose und verloren werden können. Eine Schädigung der alveolaren Knochensubstanz kann auch nach Zahnextraktionen und in einigen Fällen nach Einsetzung von Dentalimplantaten erfolgen.

Der Knochen besteht aus einer organischen Phase, Collagen und einer anorganischen kristallinen Phase aus Calci-umphosphat bzw. Hydroxylapatit, CaioCPO^OITh. Das Fluorid spielt eine wesentliche Rolle bei der Verhinderung eines Verlustes an Knochensubstanz, indem es die Bildung von weniger löslichem Fluorapatit (Caio(P04)6F2 stimuliert. Aus diesem Grunde ist bei Osteoporosis, Schädigung der alveolaren Knochensubstanz und anderen Knochenkrankheiten, die mit einer allgemeinen Schwächung oder Verlust an Knochensubstanz einhergehen, oder bei einer unzureichenden Aufnahme an Calcium eine zusätzliche Calciumzufuhr geeignet. Aufgrund jüngster Forschung wird zusätzlich zu einer Calciumzugabe oder durch getrennte Zugabe von Fluoridionen der Verlust an Knochensubstanz erheblich eingeschränkt oder in sein Gegenteil umgekehrt, wobei das Fluorid die Neubildung von Knochensubstanz stimuliert und das Calcium zum Aufbau der Knochensubstanz beiträgt.

Natriumfluorid und Natriummonofluorphosphat können jeweils verwendet werden, um das Fluoridion zur Verfügung zu stellen, das zum Aufbau des Knochengerüstes im Blut absorbiert wird. Natriumfluorid hat den Vorteil, dass es einen höheren Fluorgehalt als Natriummonofluorphosphat hat. Natriumfluorid wird auch schneller im Blut, zumindest in den ersten Stunden, absorbiert. Allerdings zeigt Natriumfluorid eine grössere Toxizität als Natriummonofluorphosphat und verursacht Magenirritationen in sehr viel grösserem Ausmasse bei Patienten als Natriummonofluorphosphat. Darüber hinaus spielt die Tatsache eine sehr viel wichtigere Rolle, dass Natriumfluorid unverträglich mit ionisierbaren Calciumverbindungen ist, die unlösliches CaF2 bilden und dabei in grossem Masse das zur Verfügung gestellte Fluorion und auch in geringerem Masse das Calciumion abbinden, wobei das Calciumion in einer sehr viel grösseren Gesamtmenge zur Verfügung steht. Andererseits ist Natriummonofluorphosphat mit den ionisch auftretenden Calciumverbindungen verträglich, da Calciummonofluorpho-sphat und das etwa 20-Fache besser löslich ist als Calciumfluorid.

Bei oraler Aufnahme der empfohlenen Dosis von etwa 30 bis 60 mg F je Tag bei Erwachsenen in Form von Natriummonofluorphosphat zeigt sich ebenfalls eine Irritation im Magenbereich, wenngleich diese nicht so deutlich wie bei Natriumfluorid auftritt.

In Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wurde jedoch festgestellt, dass gastrointestinale Reizungen vermieden werden können, wenn man Natriummonofluorphosphat alleine oder in Kombination mit kleinen Mengen Natriumfluorid verabfolgt. Wenngleich der Wirkungsmechanismus noch nicht geklärt ist, wird angenommen, dass bei einer nur allmählichen Freigabe des Natriummonofluorphosphats aus der einheitlichen Verabreichungsform die Menge an Fluoridion, die zu der betreffenden Zeit im Magen zur Verfügung steht, unterhalb des Schwellenwertes einer gastrischen Reizung liegt. Da eine entsprechende Erleichterung der gastrointestinalen Symptome nicht bei einer langsamen Freigabe von Natriumfluoridpräparaten beobachtet wurde, wird ferner angenommen, dass die schnellere Ionenbildung von NaF in Natrium- und Fluorionen im Vergleich zur enzy-matischen Hydrolyse von Natriummonofluorphosphat im Magen ebenfalls zu dieser unterschiedlichen Wirkung beiträgt. Jedenfalls wurde unabhängig von der anzunehmenden Wirkungsweise festgestellt, dass durch Zufuhr von Natriummonofluorphosphat mit einer begrenzten Freigabe im Verlaufe bis zu 8 Stunden nach Einnahme die gastrointestinalen Reizungen vermieden werden.

Die Mittel, um eine regulierte bzw. verzögerte Freigabe der aktiven Bestandteile zu ermöglichen, können aus beliebigen bekannten verzögert freigebenden Systemen von oral zu verabfolgenden Präparaten gewählt werden. Eines der bekannten verzögerten Freigabesysteme zur Steuerung der Freigabe eines Wirkstoffes im Laufe von etwa 4 oder mehreren Stunden sind das Wachs-Matrix-System, Systeme mit beschichteten Granulaten, das System, welches nach einer «Miniatur-Osmosepumpe» arbeitet und das sogenannte «Forest Synchron System».

Bei dem Wachs-Matrix-System wird der aktive Wirkstoff in einem Wachsbindemittel dispergiert, welches sich in der Körperflüssigkeit langsam auflöst und damit allmählich die Wirkstoffe freigibt.

Bei dem System der beschichteten Granulate werden die Wirkstoffe von verschiedenen polymeren Beschichtungen eingehüllt, die je nach pH-Wert oder nach Enzymen einen

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unterschiedlichen Löslichkeitsgrad zeigen, um damit die Freigaberate der Wirkstoffe von den Granulaten zu variieren. Eine Mehrzahl von Granulaten wird in einer Gelatinekapsel oder eine Kapsel aus ähnlichem wasserlöslichen Material gefüllt.

Bei dem System der Miniatur-Osmosepumpe wird der Wirkstoff mit einer semipermeablen Membran beschichtet, wobei die Pumpwirkung sich dann auswirkt, wenn die wasserlöslichen Wirkstoffe durch ein in der Membran befindliches Loch freigegeben werden.

Das bevorzugte geregelte Freigabesystem für oral einzunehmende Wirkstoffe ist das «Forest-Synchron-Zufuhrsy-stem», bei dem der Wirkstoff gleichmässig und homogen in einer Masse aus in Wasser quellendem modifizierten Cellulosepulver oder Cellulosefasern dispergiert ist, die ein zusammenhängendes Netzwerk als Matrix bilden. Die Mischung der faserartigen oder pulvrigen Masse und der aktiven Wirkstoffe mit gegebenenfalls üblichen Zusätzen wie Aromastoffen, Bindemittel, Schmiermittel, Verarbeitungshilfen und dergleichen wird zu einer Tablette zusammengepresst, die vor Gebrauch hart und trocken ist. Nach Einnahme der Tablette wird deren Aussenschicht bei Berührung mit den wäss-rigen Magenflüssigkeiten weich und gelatinös, während die inneren Bereiche trocken bleiben. Im Bereich der aufgeweichten und gelatinösen Oberfläche werden das Cellulosepulver oder die Cellulosefäden lose und trennen sich von der übrigen Masse und geben damit einen Teil der aktiven Wirkstoffe frei. Während der Verweilzeit der Tablette im Magen und beim Weitertransport durch den gastrointestinalen s Trakt werden die frisch freigelegten Aussenflächen befeuchtet und werden wiederum weich und gelatinös und geben zusätzliches Cellulosematerial frei, so dass weitere Mengen an Wirkstoff bzw. im vorliegenden Fall an Natriummonofluorphosphat und anderen dispergierten Substanzen gleichmäs-lo sig und konstant an die Umgebung, d.h. im Magen und im intestinalen Bereich freigegeben werden. Wenn die Verabreichungsform bzw. Tablette durch den gastrointestinalen Trakt nach etwa 4 bis 8 Stunden gegangen ist, ist sie vollständig aufgelöst oder zerfallen. Demzufolge gibt die verein-15 nahmte Tablette Anteile an Natriummonofluorphosphat genau so wie andere aktive Bestandteile frei.

Dieses «Forest-Synchron-Wirkstoffabgabesystem» ist beispielsweise in den US-PS'en 3 870 790,4 226 849, 4 357 469,4 369 172,4 389 393 und 4 540 393 beschrieben. 20 Im folgenden soll die Erfindung anhand eines Beispiels näher erläutert werden.

Es wurde eine einheitliche Verabreichungsform als Kapsel hergestellt, die ein beschichtetes Granulat der folgenden Zusammensetzung enthielt:

Bestandteile

Natriummonofluorphosphat

Zucker

Stärke

Glukose

Schellack von Lebensmittelqualität

Talkumpulver

Ethylcellulose

Rizinusöl

Diese Zusammensetzung liefert 10 mg F-Ionen als Natriummonofluorphosphat und gibt das Natriummonofluorphosphat langsam im Verlaufe von 8 Stunden nach Einnah- 40 me in den gastrointestinalen Trakt ab.

Die Menge an Natriummonofluorphosphat kann im allgemeinen in einem Bereich von 20 bis 100 mg je Tablette,

Pille, Kapsel oder dergleichen schwanken, um entsprechend 2,5 bis 13 mg Fluor je Tablette zu liefern. Demzufolge liegt 45 die gesamte Tagesdosis von 1 oder 2 Tabletten, die zwei- bis viermal je Tag eingenommen werden, zur Behandlung von Osteoporosis und ähnlichen Knochenkrankheiten bei etwa 30 bis 60 mg F je Tag; etwa die Hälfte dieser Dosierung wird zur Verhinderung der Osteoporosis beispielsweise nach der so Menopause bei Frauen und bei präsenilen oder senilen männlichen Patienten oder zur Verhinderung einer durch

Menge in mg

76,3 158,3 40,3 2,0 7,8 12,6 2,3 0,4

Steroide ausgelösten Osteoporosis oder bei einem alveolaren Verlust an Knochensubstanz empfohlen, um den erforderlichen Fluoridhaushalt zu stabilisieren.

Vorzugsweise wird die Verwendung von Natriummonofluorphosphat als alleinige Fluoridquelle bevorzugt; falls gewünscht kann die Zubereitung jedoch geringe Mengen an NaF oder anderen wasserlöslichen Fluoridverbindungen enthalten, wobei das NaF in Mengen bis zu 10% wie beispielsweise 5 bis 10% bezogen auf das Gewicht der Gesamtmenge an NaF und Natriummonofluorphosphat vorhanden sein kann. Überraschenderweise wurde nämlich festgestellt, dass die Verabfolgung von NaF unerwarteterweise die Menge an alkalischen Phosphatasenzymen im intestinalen Bereich erhöht und dabei die Bildung von Fluor aus Natriummonofluorphosphat erhöht.

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Claims

672 071 PATENTANSPRÜCHE

1. Pharmazeutische Zubereitung für die Fluoridionen-Versorgung zur Behandlung und Verhinderung von Knochensubstanzverlusten, einschliesslich Osteoporosis und alveolaren Knochenschädigungen, gekennzeichnet durch eine feste, einheitliche Verabreichungsform als Tablette, Pastille oder Kapsel mit einem Gehalt von a) 20 bis 100 mg Natriummonofluorphosphat und b) Mitteln zur Regulierung der Monofluorphosphatfrei-gabe in einer Zeitspanne von bis zu 8 Stunden nach Einnahme, wobei die Fluoridionenmenge jederzeit unterhalb des Schwellenwertes gastrischer Reizung liegt.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich bis zu 10 Gew.% Natriumfluorid, bezogen auf das Gesamtgewicht von Natriummonofluorphosphat und Natriumfluorid, enthält.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zur Monofluorphos-phatfreigabe (b) in Wasser quellbares Cellulosepulver oder Cellulosefäden sind, die ein zusammenhängendes Netzwert als Matrix bilden, in der das Monofluorphosphat gleichmäs-sig und homogen dispergiert ist, wobei nach Zugabe der einheitlichen Verabreichungsform in ein wässriges Medium das Cellulosepulver oder die Cellulosefäden an der Oberfläche der Verabreichungsform weich werden und sich von dem restlichen Material lösen und dabei einen Teil des Monoflu-orphosphates freisetzen.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie noch bis zu 10 Gew.% Natriumfluorid, bezogen auf das Gesamtgewicht von Natriummonofluorphosphat und Natriumfluorid, enthält.