BE1000159A5 - Medicament a liberation controlee pour fournir des ions fluorure. - Google Patents
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Abstract
Médicament à libération controlée pour fournir des ions fluorure; un comprimé ou similaires à libération lente pour libérer les ions fluorures et calcium afin de réduire la formation de fluorure de calcium et la gene gastro-intestinale est constitué de 20 à 100 mg de monofluorophosphate de sodium éventuellement avec jusqu'à 10 % de fluorure de sodium; ce médicament est particulièrement utile dans le traitement ou la prévention de l'ostéoporose ou d'autres maladies osseuses.
Description
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MEDICAMENT A LIBERATION CONTROLEE
POUR FOURNIR DES IONS FLUORURE
La présente invention concerne un medicament ä liberation contr & lde pour fournir des ions fluorure. Plus particulièrement, l'invention concerne l'emploi de tnonofluorophosphate de sodium, isolement ou en combinaison avec un autre composé fluor6 dans une forme d'adminis- tration unitaire solide ä liberation contrôlée convenant ä l'emploi dans le traitement et la prévention de l'ostéo- porose, de la raréfaction d'os alTeolaire ou d'autres maladies osseusses dans lesquelles l'ion fluorure est
EMI1.1
efficace par voie générale..
Le fluorure stimule l'activiste des cellules formatrices de l'os et, avec le calcium et le phosphate qui sont les deux composants majeurs de l'os, il est eg. a- lernen ! stocke dans la structure osseuse. Le fluorure semble stimuler directement la prolifération des ostéoblas'- tes, ce qui entraine un accroissement de la formation d'os.
Le brevet US 3 287 219 décrit l'administration orale de fluorure de sodium pour favoriser la cicatrisa- tion osseuse. osseuse.
Le role du fluorure pour renforcer les dents, leur conférer une résistance aux acides et éviter les caries dans un traitement dentaire est bien établai.
L'emploi de comprimés et de liquides contenant du fluorure de sodium pour les nourrissons et les jeunes enfants, dans les régions oü l'eau de boisson n'est pas
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fluorurée ou l'est insuffisamment, est bien connu. A cet effet, on administre l'ion fluorure de NaF ä des doses d'environ 0, 25 à environ 1 mg par jour. Des brevets re- presentatifs dans ce domaine comprennent les brevets US
3 306 824,4 265 877 et 4 397 837 (pate dentifrice)
L'emploi de monofluorophosphate de sodium (MFP) dans des produits dentaires, en particulier des pâtes dentifrices, comme additif fluorure anticarie, eat également bien con- nu et est mentionné dans le brevet US 4 397 837 précite.
Le MFP est lentement métabolisé par une enzyme intesti- nale, la MFP-ase ou phosphatase alcaline, en ion fluoru- re libre qui ä son tour est absorbé dans la circulation sanguine, une partie du MFP 6tant directement absorbée par le foie pour y être transformée en ion F.
Plus récemment, on s'est beaucoup Interesse ä llemploi du NaF ou du MFP pour le traitement des mala- dies osseuses, afin de favoriser la formation de l'os et de la renforcer. En fait, bien que leur emploi n'ait pas encore été autorisé aux Etats-Unis, on dispose en Europe de produits contenant du NaF ou du MFP pour le traitement et la prévention de l'ostdoporose.
Ainsi, le FlurexalR est un comprimé ä enrobage enterique contenant 22 mg de fluorure de sodium (10 mg de F) vendu par Zyma SA Nyon
Suisse ; le TridinR est un comprimé ä croquer contenant
38 mg de monofluorophosphate de sodium (5 mg de F), 500 mg de gluconate de calcium monohydrat, 500 mg de citrate de calcium tetrahydrat et 200 mg de carboxymethylcellu- lose, fourni par Opfermann Arzneimittel GmbH,
Selon les directives d'emploi fournies avec ces médicaments, le FlurexalR doit etre pris trois fois par
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T jour, tandis que 132 de doivent comprimespr. is trois fois par jour pour le traitement, ou un comprimé trois fois par jour pour la prevention de l'osteo- porose stéroïdienne.
En général, la posologie typique recommandée pour l'ion F est de l'ordre d'environ 30 ä 60 mg par jour pour un etre humain adulte,
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La littérature fournie avec le Tridin'indique qu'une irritation gastrique et intestinale est rarement observée.
De même Yngve Ericsson"Monofluorophosphate Physiology : General Considerations", Caries Res. 17 (Suppl. 1), pages 46-55 (1983) indique que"ni chez les patients ni dans de nombreuses experiences portant sur du personnel de laboratoire, une gene subjective quelconque n'a été observée avec des doses atteignant 30 mg de F sous forme de MFP". Cependant, les études cliniques d'un des presents inventeurs et les evaluations par les patients ont montré un nombre notable de cas de douleurs gastriques et intestinales.
Les tentatives visant ä supprimer les effets secondaires indésirables, consistant en des symptômes gastro-intestinaux, par réduction au minimum de la dis- ponibilit de l'ion F dans l'estomac gräce a une forme ä libération prolongée du NaF, n'ont permis que d'éviter partiellement l'irritation gastro-intestinale. Plus par- ticulierement, on a observé que, bien que le fluorure
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de sodium ä liberation lente soit bien toléré par envi- ron 70 % des patients, des effets gastro-intestinaux in- desirable sont observés chez les quelques 30 % de pa- tients restants.
L'invention fournit un traitement au moyen de fluorure de l'osteoporose, de la rarefaction de l'os al- vdolaire et d'autres troubles osseux localisés, qui rd- sout pratiquement le probleme de l'irritation gastique.
De façon tres surprenante, du fait qu'un pro- duit sous une forme d'administration unitaire A libéra- tion prolongée pour l'administration de NaF n'a qu'une efficacité variable pour éviter l'apparition d'une irri- tation gastrique, on a découvert que, lorsqu'on adminis- tre le MFP sous une forme ä liberation prolongée, l'ap- parition d'une irritation gastro-intestinale est presque totalement éliminée.
Donc, un des buts de l'invention est de fournir
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une preparation médicamenteuse d'ions fluorure, utile dans le traitement ou la prévention de l'osteoporose (maladie osseuse), qui ne provoque pas de symptômes gastro-intestinaux indésirables, tels qu'une irritation gastrique.
Un but specifique de l'invention est de four- nir une forme unitaire d'administration du MFP qui four- nit des quantités d'ions F suffisantes pour être utiles dans la prevention ou le traitement de 1 'osteoporose le MFP étant administré lentement a partir de la forme unitaire d'administration pendant une période d'au moins plusieurs heures, de preference au maximum 8 heures, ce qui évite l'apparition d'une irritation gastrique.
Un autre but de l'invention est de fournir une methode de traitement ou de prévention de l'ostéoporose par administration, au moins une fois par jour, ä des patients atteints d'osteoporose ou risquant den être atteints, d'une forme d'administration unitaire solide contenant une quantité efficace de MFP suffisante pour favoriser ou entretenir la-formation et le renforcement des os malades ou affaiblis, le produit comprenant un moyen pour liberer lentement le MFP pendant au moins plusieurs heures et jusqu'au maximum 8 heures.
Conformément à ces buts et à d'autres qui ap- paraîtront à la lecture de la description suivantes l'invention fournit, selon un de ses aspects, un m6di- cament pour apporter des ions fluorure dans le traitement ou la prévention de l'osteoporose ou d'une autre maladie osseuse, y compris la rarEfaction de l'os salve- olaire, sous une forme d'administration unitaire solide constituée d'un comprimé ou d'une capsule contenant en- viron 20 milligrammes (mg) ä environ 100 mg de monofluo- rophosphate de sodium (Na2PO3F) et comprenant en outre des moyens pour contrôler la liberation du monofluoro- phosphate pendant une periode pouvant atteindre au maxi- mum 8 heures,
si bien que la quantité d'ions fluorure
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présents dans l'estomac ä un moment quelconque seit infe- rieurs au seuil auquel une irritation gastrique se pro- duit.
La forme unitaire d'administration à libéra- tion prolongée de l'invention peut comprendre du MFP com- me seul ingrédient actif. Selon une variante, le MFP peut être utilisé en association avec du NaF.
Dans un mode de réalisation spécifique et pr6- fdrg de l'invention, les moyens pour contrôler la libé- ration du MFP et de tout autre ingr6dient actif comprend une masse d'une poudre cellulosique gonflable par l'eau formant un réseau de poudre fibreuse coherent comme ma- trice, dans laquelle le monofluorophosphate est dispersé uniformement et de façon homogene, si bien qu'apres in- troduction de la forme unitaire d'administration dans un milieu aqueux, les fibres cellulosiques ä la surface du produit se ramollissent et se detachment de la masse res- tante da fibres pour libérer un courant du monofluoro- phosphate.
Le détachement initial des fibres provoque un retard de la libération des ions fluorure ou une libera- tion tres lente de ceux-ci pendant la periode initiale de 1 ä 3 heures, ce qui permet ä la forme d'administra- tion de traverser l'estomac et de pénétrer dans les in- testins avant que la libération uniforme des ions fluo- rure se produise.
Selon l'aspect miseen oeuvre de l'invention, un patient atteint d'ostéoporose ou risquant d'en être atteint est traitss avec au moins une forme unitaire A libération prolongée contenant du MFP selon l'invention, avec ou sans unapport complémentaire d'ion calcium.
L'invention va maintenant etre décrite de fa-
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détaillée. çonL'osteoporose peut de façon generale être de- finie comme un accroissement de la faiblesse et de LA fragilité des os. Elle se produit le plus souvent chez
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la femme âgée ménopausée et chez l'hone ou sénile), mais 1 existe également des formes idiopathiques, L'osteoporose peut également apparattre en association avec un traitement par un corticoïde dont elle constitue un effet secondaire indésirable (osteoporose stroldienne)
. Certaines formes localisées de maladie osseuse peuvent également être associées ä une faiblesse et une fragilité générale de la structure osseuse par suite d'une néoformation osseuse insuffisante. Les indications thérapeutiques comprennent toute maladie provoquant une atrophie osseuse, qu'elLe soit génétique, comme la dysplasie périostale, ou acquise, comme l'osteo-
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dystrophie renale.
L'un des effets de la paradontolyse avancée est une perte d'os alvéolaire (c'est-à-dire de la portion des machoires qui supporte les dents) qui provoque fina- lement le déchaussement et la perte des dents. La rare- faction de l'os alvéolaire peut également se produire après une extraction dentaire et, dans certains cas aprês l'insertion d'implants dentaires.
L'os est composé d'une phase organique, le col- lagbne, et d'une phase cristalline minérale de phosphate de calcium ou plus spécifiquement d'hydroxyapatite Ca10 (PO4)6(OH)2. Le fluorure joue un rle important dans la prévention de la raréfaction osseuse en stimulant la for- mation de fluoroapatite Ca (PO4)6F2 moins soluble. Donc, dans l'osteoporose, la rarefaction de l'os alvéolaire et les autres maladies osseuses associées ä une déperdition ou ä un affaiblissement general du tissu osseux ou dans les cas où l'apport alimentaire normal de calcium est insuffisant, un complement alimentaire de calcium est généralement approprie.
L'addition d'un apport completen- taire de calcium ou l'administration séparée d'une sour- ce d'ion fluorure fait fortement rétrocéder, selon les recherches scientifiques récentes, la rarefaction de l'os, le fluorure stimulant la néoformation osseuse. et
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le calcium étant un élément constitutif indispensable du tissu osseux.
Le fluorure de sodium et le monofluorophosphate de sodium peuvent être chacun utilisés pour fournir des ions fluorure destinés ä etre absorbes dans le sang pour la fixation squelettique ultérieure. Le fluorure de so- dium NaF a l'avantage d'avoir une teneur en F superieure à celle du monofluorophosphate de sodium MFP Le NaF est egalement plus rapidement absorbé dans le sang, au moins au cours des premiers heures. Cependant, le NaF a une toxicité aigué supérieure à celle du MFP et provoque une irritation gastrique chez un pourcentage bien plus é1evé de patients, que 1e MFP.
De plus, et cela est peut-être plus important, le NaF est incompatible avec les composes calciques ionisab1es par formation de CaF2 insoluble, ce qui reduit la disponibilité de l'ion F dans une grande mesure et celle de l'ion Ca dans une mesure moindre (du fait de la quantit6 totale bien supérieure de calcium présente dans l'organisme du patient). D'autre part, le
MFP est compatible avec les composés calciques ionisables, car 1e Ca (MFP) est environ 20 fois plus soluble que le
CaF2'
Malheureusement, lorsqu'on l'ingère aux posolo- gies recommandées, typiquement d'environ 30 ä 60 mg de F par jour pour les adultes humains, le MFP provoque égale- ment une irritation gastrique bien qu'elle soit moins prononcee que celle du NaF.
Seien l'invention, on a découvert que, par in- corporation du MFP seul ou en combinaison avec une petite quantité de fluorure de sodium, on peut 6viter l'appari- tion de l'Irritation gastro-intestinale. Sans souhaiter se lier par une quelconque theorie, il semble que la li- ration graduelle du MFP par la forme d'administration unitaire suffit A maintenir la quantité d'ion fluorure présente dans l'estomac ä un moment quelconque en des- sous du seuil auquel une irritation gastro-intestinale
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se produit.
Comme une attenuation semblable des symptômes gastro-intestinaux ne s'observe pas avec un produit ssu- rant une liberation lente de NaF, il semble de plus que l'ionisation plus rapide du NaF en ions sodium et fluorure, par rapport à la vitesse d'hydrolyse enzymatique du MFP dans l'estomac, puisse également expliquer cette difference des résultats. Dans tous les cas, quel que soit le mode d'action, l'incorporation du MFP ä des moyens pour contrôler la liberation du monofluorophosphate en
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une periode tir de I'ingestion, le.
Les moyens assurant une libération contrôlée (c'est-à-dire prolongée) de l'ingredient actif peut être choisi parmi l'un quelconque des systemes connus d'ap- port de medicament a libération prolongée par voie orale.
Certains des systèmes d'apport 3 libération prolongée connus, assurant la libération d'un ingredient actif pen- dant une période d'environ 4 heures ou plus, comprennent le système ä matrice de cire, le Systeme ä granulés en- robés, le système constituant une pompe osmotique minia- ture" et le système Forest Synchron (de Forest Laborato- ries}.
Le sysee matr1ee de cire disperse le ou les ingrédients actifs dans un liant cireux qui se dis- sout lentement dans les liquides de l'organisme pour liberer progressivement le ou les ingrédients actifs.
Le système ä granulés enrobes encapsule le ou les ingrédients actifs dans divers enrobages polymeres qui ont des degrés variables de solubilité selon le pH et/ou les enzymes, afin de faire varier la vitesse de liberation du médicament par les granules correspondants.
On remplit une capsule de gelatine (gélule) ou une capsu- le soluble dans l'eau semblable d'un grand nombre de gra- nules.
Dans la "pompe" osmotique miniature, un ingre-
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dient actif est entrobé d'une membrane semi-perméable. La pompe fonctionne lorsque les medicaments solubles dans l'eau sont libers par un trou perce dans la membrane.
Le système référé de libération controle d*'un medicament administrd par voie orale est le Systeme d'apport du médicament Forest Synchron, dans lequel l'ingrédient actif, le MFP, est dispersé de façon uni- forme et homogene dans une masse de poudre ou de fibres cellulosiques modifiées gonflables par l'eau formant un réseau coherent constituant une matrice. Le melange de la masse fibreuse ou pulvérulente et du ou des pingre- dients actifs avec des additifs facultatifs, tels qu'un aröme, un liant, un lubrifiant, des aides de façonnage et similaires, est press6 en un comprimé qui, avant l'em- ploi, est dur et sec.
Lorsque le comprimé a et6 avalé et vient en contact avec les fluides aqueux de l'estomac et de l'intestin, la couche estérieure du comprimé devient molle et gélatineuse, tandis que les portions internes demeurent sèches. A la surface ramollie et gélatineuse, la poudre ou les fibres de cellulose se détachent et se séparent de la masse restante en libérant ainsi une por- tion des ingredients actifs.
Pendant la periode oft le comprimé demeure dans l'estomac puis progresse dans les voies gastro-intestinales, les surfaces extérieures nouvellement mises à nu s'humidifient et deviennent mol- les et gélatineuses, ce qui assure le detachement d'une- quantite additionnelle de matière cellulosique et permet que des quantités additionnelles de MFP et de toute au- tre substance dispersée soient libérées régulièrement et généralement uniformément dans l'estomac ou les intes- tins. Lorsque le comprimé a traversé la totalité des voies gastro-intestinales, apres environ 4 ä 8 heures, il est totalement dissipé et dissous. Donc, le comprimé ingéré libère un courant de monofluorophosphate de so- dium ainsi que de tout autre ingrédient actif.
Pour des détails complementaires et un exposé
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du système d'apport de médicament Forest Synchron, on se reportera aux brevets US 3'870 790,4 226 849, 4 357 469,4 369 172,4 389 393 et 4 540 393 tous attribuds 3 Forest Laboratories, Inc.
Une composition typique dune capsule unitaire ä libération prolongée selon l'invention, qui utilise un systeme granulaire enrob6, figure ci-dessous :
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<tb>
<tb> Ingrédients <SEP> Quantité <SEP> (mg)
<tb> Monofluorophosphate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 76, <SEP> 3
<tb> Sucre <SEP> 158,3
<tb> Amidon <SEP> 40,3
<tb> Glucose <SEP> 2,0
<tb> Gomme-laque <SEP> de <SEP> qualité <SEP> alimentaire <SEP> 7,8
<tb> Poudre <SEP> de <SEP> tale <SEP> 12,6
<tb> Ethylcellulose <SEP> 2,3
<tb> Huile <SEP> de <SEP> ricin <SEP> 0, <SEP> 4
<tb> Poids <SEP> total <SEP> contenu <SEP> 300 <SEP> mg
<tb>
Cette composition fournit 10 mg d'ions F sous forme de MFP et est conçue pour libérer le MFP lente- ment dans les voies gastro-intestinales en une Periode d'ad plus 8 heures après l'ingestion.
La quantité de MFP peut, de façon générale, varier dans une gamme d'environ 20 mg ä environ 100 mg - de MFP par comprimé (ou pillule, capsule, etc ) pour fournir de façon correspondante d'environ 2, 5 mg à envi- ron 13 mg de F par comprimé. Donc, par rapport ä la po- sologie actuelle recommandé pour le traitement de l'os- tgoporose et des maladies osseuses apparentées qui est d'environ 30 ä 60 mg de F par jour, et aux posologies recommandées d'au plus environ la moitié de ces valeurs pour la prévention de l'ostéoporose, par exemple chez la femme ménopausée et l'homme pres nile ou sénile, ou pour la prevention de l'ostéoporose stéroïdienne ou de la ra-
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réfaction de l'os alvéolaire,
des posolog. Les journaliäres totales de un ou deux comprimés, deux à quatre fois par jour, fournissent les besoins totaux recommandés en fluo- rure.
L'emploi de monofluorophosphate de sodium comme source unique de fluorure est préféré. Cependant, si on le e désire, la composition peut contenir de petites quantités de NaF ou d'un autre fluorure soluble dans l'eau, On peut ainsi ajouter du NaF, en des proportions d'au plus environ 10 %, telles que 5 ä 10 % en poids par rapport au poids total du NaF et du MFP, ä un médicament ä libéra- ti on prolongée. On a découvert que l'administration de NaF accrolt de façon inattendue les taux de l'enzyme phosphatase alcaline dans les intestins, ce qui augmente la formation de F A partir de MFP.
Claims (2)
- REVENDICATIONS 1. Medicament pour fournir des ions fluorure dans le traitement et la prévention des rarefactions os- seuses, y compris l'osteoporose et la raréfaction d'os alveolare, caractérisé en ce qu'il comprend une forme unitaire de dosage solide constituée d'un comprimé, d' une pastille ou d'une capsule ou gélule.contenant d'en- viron 20 ä 100 mg de monofluorophosphate de sodium et contenant en outre des moyens pour contröler la libéra- tion du monofluorophosphate pendant une période pouvant atteindre 8 heures après l'ingestion, si bien que la quantite des ions fluorure, soit, 'n'importe quel moment donne, en dessous du seuil auquel une irritation gastri- que se produit et en ce qu'il. comprend en outre environ 10 % en poids de fluorure de sodium par rapport au poids combiné du monofluorophosphate de sodium. et du fluorure de sodium.
- 2. Médicament selon la revendication 1, caratµ- rise en ce que le moyen pour contröler la liberation du monofluorophosphate consiste en une masse de poudre ou de fibres cellulosiques gonflables par l'eau formant un réseau cohérent constituant une matrice dans laquelle le monofluorophosphate est disperse de façon uniforme et homogène, si bien que lors de l'introduction de la forme unitaire d'administration dans un milieu aqueux, la pou- dre ou les fibres cellulosiques ä la surface de la forme unitaire d'administration se ramollissent et se delta- chent de la masse restante pour libérer un courant du monofluorophosphate.
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