CH674805A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere die als Wirkstoff 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on, als Ketotifen bekannt, enthalten und speziell Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe oder Retardformulierungen. Ketotifen ist im Deutschen Patent 2 111 071 beschrieben. Es hat antianaphylaktische und antihistaminische Eigenschaften und wird z.B. zur Prophylaxe von Asthma und zur Behandlung von Allergien verwendet. Ketotifen wird im allgemeinen twice-a-day verabreicht. Erwachsene erhalten üblicherweise eine Einheitsdosis von 1 mg. Es wurde bislang in der Literatur wenig über Formulierungen von Ketotifen, die eine zufriedenstellende therapeutische Wirksamkeit nach Verabreichung einer once-a-day Einheitsdosisform aufweisen, berichtet. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine kommerziell annehmbare orale once-a-day zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ketotifen zur Verfügung zu stellen. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen stellen die ersten once-a-day Verabreichungen von Ketotifen dar. Diese Zusammensetzungen sind insbesondere für die Verwendung in der Asthma-Prophylaxe angezeigt. Asthmaanfälle treten unerwartet und nicht selten am frühen Morgen auf. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen weisen einen wirksamen Ketotifen-Plasmaspiegel über lange Zeitabstände auf und stellen einen Schutz gegen solche Anfälle dar. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung bewirken eine verzögerte und hohe Absorption von Ketotifen. Die in steady-state Verabreichung der Zusammensetzungen beobachteten Fluktuationen in den Ketotifen-Plasmaspiegeln sind unerwartet klein. Bei der Verabreichung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen treten überraschenderweise wenige Nebenwirkungen auf. Gegenstand der Erfindung ist eine orale pharmazeutische Zusammensetzung von Ketotifen, die zur once-a-day Verabreichung geeignet ist. Sie liegt in Form einer Einheitsdosis vor und enthält vorzugsweise 2 mg Ketotifen. Die Zusammensetzung ist vorzugsweise in Matrixform. Die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann in an sich bekannter Weise bestimmt werden, z.B. mit spezifischen Radioimmunotests zur Messung der Wirkstoffkonzentration im Blutplasma. Einer dieser Tests kann durchgeführt werden, indem man das Desmethyl-Derivat von Ketotifen via eine Mannich-Reaktion an die freien Aminogruppen von Rinderserumalbumin als Protein konjugiert und die polyklonalen Antikörper aus diesem Konjugat im Schaf entwickelt. Das typische Titer des erhaltenen Antiserums beträgt 1:8000. Ein Radioimmunotest wird entwickelt, indem man mit Tritium in 6-Stellung markiertes Ketotifen verwendet. Markierte und unmarkierte Verbindungen konkurrieren um die freien Bindungsstellen des Antikörpers. Nach Einstellung des Gleichgewichtes werden freier und gebundener Ligand unter Verwendung von mit Dextranbeschichteter Aktivkohle getrennt. Die gesamte Radioaktivität des lösbaren Anteils kann durch Flüssigszintillationszählung gemessen werden. Die erfindungsgemässe orale pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ketotifen ist dadurch gekennzeichnet, dass sie nach Verabreichung eine mittlere Verweildauer von Ketotifen im Plasma von 24 bis 28 Stunden aufweist. Vorzugsweise werden 2 mg Ketotifen verabreicht. Vorzugsweise beträgt die mittlere Verweildauer 25 bis 27 Stunden. Die mittlere Verweildauer (mean residence time MRT) eines Wirkstoffes im Blutplasma stellt eine anerkannte Methode zur Bestimmung der Verlangsamung der Wirkstoffabsorption dar, wie z.B. aus dem verspäteten Anstiegsbeginn der Wirkstoffkonzentration im Blutplasma und/oder der Abnahme der Geschwindigkeit, mit der die Wirkstoffkonzentration abnimmt, nachdem der Höchstwert der Konzentration erreicht worden ist, ersichtlich ist. EMI3.1 worin C(t) die Wirkstoffkonzentration im Plasma zum Zeitpunkt t darstellt. Die gewünschten Plasmakonzentrationen werden vorzugsweise in Bezug auf die maximale und minimale Wirkstoffkonzentration (Cmax und Cmin) in steady state Bioverfügbarkeits-Versuchen (vgl. Beispiel 6 oder 7) im Vergleich zu den entsprechenden Werten der Referenzformulierungen analysiert. In anderer Hinsicht stellt die vorliegende Erfindung eine once-a-day orale pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ketotifen zur Verfügung, die nach Verabreichung im steady-state ein Verhältnis EMI4.1 von 1,2 bis 2,4 aufweist, z.B. bis 2,3. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis EMI4.2 1,4 bis 2.0. Die Plasma-Konzentrationen können mit herkömmlichen Formulierungen von Ketotifen, die zweimal täglich verabreicht werden, z.B. Tabletten und/oder Kapseln, verglichen werden. Diese werden in steady-state Bioverfügbarkeits-Versuchen in Zeitintervallen von 12 Stunden verabreicht, wobei man die Hälfte der Tagesdosis von Ketotifen verwendet. Die Cmax- und Cmin-Werte können mit den getesteten pharmazeutischen Zusammensetzungen verglichen werden. Die relative Cmax beträgt vorzugsweise 0,5 bis 1,3, insbesondere 0,7 bis 1,1. Die relative Cmin beträgt vorzugsweise 0,6 bis 1,3, z.B. 1,1. Falls gewünscht, kann die relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer herkömmlichen Formulierung in Form eines Quotienten, z.B. EMI4.3 berechnet werden, worin AUC die Fläche unter der Konzentration-Zeit- Kurve ist, extrapoliert bis unendlich, z.B. durch Messung von 0 bis 33 Stunden und dann weiter extrapoliert (siehe Beispiel 5) im Falle einer Einmalgabe oder von 0 bis 24 Stunden im Falle eines steady state Versuchs. Die relative Bioverfügbarkeit beträgt vorzugsweise 70 bis 125%, insbesondere 80 bis 105%. Es wurde ferner gefunden, dass bevorzugte orale pharmazeutische Zusammensetzungen, die Ketotifen enthalten, durch ihre in-vitro-Freisetzungsdaten charakterisiert werden können. Die erfindungsgemässe orale pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ketotifen ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass sie nach der Rotating-Basket-Methode mit 120 UpM bei 37 DEG C in 500 ml 0,1N HCl mit einem pH-Wechsel zu 6,8 nach 120 Minuten folgende in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten von Ketotifen aufweist: <tb><TABLE> Columns=2 <tb> <SEP>5 bis 20 Gew.-% nach <SEP>15 Minuten <tb> <SEP>10 bis 25 Gew.-% nach <SEP>30 Minuten <tb> <SEP>15 bis 40 Gew.-% nach <SEP>60 Minuten <tb> <SEP>25 bis 60 Gew.-% nach <SEP>120 Minuten, z.B. 35 bis 50 Gew.-% <tb> <SEP>35 bis 70 Gew.-% nach <SEP>180 Minuten <tb> <SEP>40 bis 75 Gew,-% nach <SEP>240 Minuten <tb> <SEP>45 bis 80 Gew.-% nach <SEP>300 Minuten <tb></TABLE> Ferner ist die erfindungsgemässe orale pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ketotifen dadurch gekennzeichnet, dass sie nach der Rotating-Paddle-Methode mit 50 UpM bei 37 DEG C in 500 ml destilliertem Wasser die folgenden in-vitro Freisetzungsgeschwindigkeiten von Ketotifen aufweist: <tb><TABLE> Columns=2 <tb> <SEP>10 bis 30 Gew.-% nach <SEP>120 Minuten <tb> <SEP>20 bis 50 Gew.-% nach <SEP>240 Minuten <tb> <SEP>30 bis 60 Gew.-% nach <SEP>360 Minuten <tb> <SEP>40 bis 75 Gew.-% nach <SEP>480 Minuten <tb> <SEP>55 bis 90 Gew.-% nach <SEP>720 Minuten <tb> <SEP>70 bis 95 Gew.-% nach <SEP>960 Minuten <tb> <SEP>80 bis 100 Gew.-% nach <SEP>1440 Minuten <tb></TABLE> Des weiteren ist die Zusammensetzung gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass sie nach der Rotating-Paddle-Methode mit 120 UpM bei 37 DEG C in 500 ml 0,1N HCl mit einem pH-Wechsel zu 6,8 nach 120 Minuten folgende in-vitro Freisetzungsgeschwindigkeiten von Ketotifen aufweist: <tb><TABLE> Columns=2 <tb> <SEP>10 und 20 Gew.-% nach <SEP>15 Minuten <tb> <SEP>15 und 25 Gew.-% nach <SEP>30 Minuten <tb> <SEP>25 und 35 Gew.-% nach <SEP>60 Minuten <tb> <SEP>35 und 50 Gew.-% nach <SEP>120 Minuten <tb> <SEP>40 und 55 Gew.-% nach <SEP>150 Minuten <tb> <SEP>45 und 60 Gew.-% nach <SEP>180 Minuten <tb></TABLE> Von den oben genannten Zahlenreihen der in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten sind die ersten 2 bevorzugt. Die in-vitro-Freisetzungswerte können nach herkömmlichen Methoden, z.B. den in der US Pharmacopeia XX für Rotating-Paddle/Rotating-Basket-Methoden, bestimmt werden. Zur Bestimmung des freigesetzten Ketotifen können HPLC oder Ultraviolett-Spektroskopie verwendet werden. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutischer Hilfsstoffe, von denen mindestens einer die Freisetzung und/oder die Absorption von Ketotifen retardiert, hergestellt werden. Es kommen mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe in Frage. Selbstverständlich muss die Kombination der spezifischen pharmazeutischen Hilfsstoffe und deren Menge durch Routine-Untersuchung ermittelt werden. Ketotifen liegt vorzugsweise als Säureadditionssalz , insbesondere als Hydrogenfumarat vor. Falls erwünscht, kann die freie Base verwendet werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können Ketotifen in einem lipophilen Stoff enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach üblichen Verfahren z.B. den zur Herstellung von Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe, formuliert werden. Granulier- und Beschichtungsverfahren können verwendet werden. Der lipophile Stoff ist vorzugsweise ein Fett. Von den Fetten werden Cetylpalmitat und insbesondere Glycerin-Fettsäureester, wie Glycerinpalmitate oder Stearate, bevorzugt. Vorzugsweise ist das Fett ein Glycerinpalmitostearat, insbesondere Ditripalmitostearat. Es enthält vorzugsweise etwa 40 Gew.-% Vollester (Palmitostearintriglycerid), 45 Gew.-% Partialdiester (Palmitostearindiglycerid), 14 Gew.-% Partialmonoester (Stearinmonoglycerid) und etwa 1 Gew.-% Glycerin. Dieses Produkt ist unter dem Namen Précirol Ato5, von Gattefosse, Frankreich, erhältlich. Das Fett ist vorzugsweise in einer Matrix. Es werden insbesondere Zusammensetzungen bevorzugt, die einen hohen Fettgehalt aufweisen, z.B. mit einem Verhältnis von Ketotifen zum Fett von etwa 1:10 bis etwa 1:30, z.B. 1:20 bis 1:25. Die Zusammensetzung kann in einer Einheitsdosis-Form vorliegen. Zweckmässigerweise ist sie eingekapselt. Vorzugsweise liegt sie als Zusammensetzung vor, die zur Tablettierung geeignet ist. Zu diesem Zweck liegen das Ketotifen und das Fett in Form von Granulaten vor. Dieses Granulat enthält zweckmässigerweise ein Verdünnungsmittel und Füllstoffe, die die Freisetzungsgeschwindigkeit regulieren, wie Lactose, Stärke, z.B. Maisstärke, mikrokristalline Cellulose usw. Gegebenenfalls kann Eisenoxid beigemengt sein. Das Fettgranulat wird vorzugsweise mit einem Placebogranulat, das Hilfsstoffe enthält, die eine Tablettierung erleichtern, vermischt. Das Placebogranulat kann ebenfalls einen Hilfsstoff enthalten, der die Tabletten füllt und die Fliessfähigkeit der Partikel in der Tablettierungsmaschine verbessert. Der Hilfsstoff kann auch dazu verwendet werden, um die Freisetzungscharakteristiken von Ketotifen ein wenig zu verändern. Das Placebogranulat enthält vorzugsweise einen Füllstoff, wie Lactose. Als Alternativen kommen Calciumphosphat und Sulfat in Betracht. Vorzugsweise ist ein Zerfallhilfsmittel, wie Stärke, insbesondere Maisstärke, vorhanden. Vorzugsweise ist ein Bindungsmittel, wie Polyvinylpyrrolidon, dabei. Das Placebogranulat enthält vorzugsweise ein weiteres Bindemittel, um einen Zerfall der Struktur zu verlangsamen. Als Beispiele seien Cellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose oder insbesondere Ethylcellulose, genannt. Die Ethylcellulose enthält vorzugsweise 2,4 bis 2,5 Hydroxylgruppen pro Glukoseteil. Sie hat vorzugsweise eine Viskosität zwischen 4 und 22, insbesondere 7 cp in einer 5% Lösung. Die Tabletten können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Das Fettgranulat kann hergestellt werden durch Sieben der Komponenten, Vermischen, Granulieren bei einer leicht erhöhten Temperatur, z.B. etwa 50 DEG C, Abkühlen auf etwa 20 bis 40 DEG C und Sieben oder Mahlen der Masse. Das Placebogranulat kann z.B. in analoger Weise zu der in der DOS 2 426 811 beschriebenen Weise hergestellt werden. Das Placebogranulat kann z.B. hergestellt werden durch Sieben der Komponenten, Vermischen, Granulieren z.B. mit Äthanol, Trocknen und Sieben. Die Fett- und Placebogranulate werden danach vermischt. Um die Tablettierung zu erleichtern, werden das Fett- und das Placebogranulat vorzugsweise mit einer äusseren, ein Schmiermittel enthaltenden, Phase überzogen. Falls erwünscht, kann einer der Granulate vor dem Vermischen mit dem anderen Granulat mit einem Teil oder einigen der Komponenten der äusseren Phase überzogen werden. Ein weiteres Überziehen zur Vervollständigung der äusseren Phase kann dann erfolgen. Als Schmiermittel ist Magnesiumstearat bevorzugt. Ein Gleitmittel kann anwesend sein. Als bevorzugtes Gleitmittel ist kolloidales Siliciumdioxid zu nennen. Die amorphe Form von Siliciumdioxid ist bevorzugt. Dieses ist im Handel als Aerosil erhältlich. Falls erwünscht, kann Hydroxypropylmethylcellulose dabei sein. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht die Zusammensetzung aus: a) einem Fettgranulat, enthaltend Ketotifen, Lactose und Glycerinpalmitostearat, b) einem Lactose-Placebogranulat, enthaltend ferner Stärke und Polyvinylpyrrolidon und gegebenenfalls Äthylcellulose, c) einer äusseren Phase enthaltend Magnesiumstearat und gegebenenfalls Siliciumdioxid. Typische Gewichtsverhältnisse von Fettgranulat zum Placebogranulat liegen zwischen etwa 1:0,1 bis etwa 1:1, z.B. 1:0,5 bis 0,7. Typische Gewichtsverhältnisse von Ketotifen zur Lactose (Gesamt) liegen zwischen etwa 1:6 bis etwa 1:40, z.B. 1:20 bis 1:40. Die äussere Phase kann etwa 0,1 bis etwa 25, z.B. 0,5 bis 2% des Gesamtgewichtes, haben. Die Tablettierung kann in einer für das Verpressen von Gemischen mit hohem Fettgehalt bekannten Weise durchgeführt werden. Bevorzugte Druckfestigkeitswerte liegen bei etwa 15 bis 50 N, zweckmässigerweise bei 20 bis 40 N. Typische Tabletten wiegen etwa 100 bis 200 mg und haben einen Filmüberzug von etwa 2 mg. Zweckmässigerweise können die Tabletten überzogen sein, um ihr Aussehen zu verbessern, z.B. mit einem magensaftlöslichen Überzug. Dieser kann z.B. ein Celluloseether, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, sein. Ferner können andere Hilfsstoffe, wie Siliciumdioxid, Titanoxid, Talkum, Polyethylenglykol oder Eisenoxid vorhanden sein. Solche Filme haben vorzugsweise keine signifikante Wirkung auf die Retardierung. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in denselben Indikationen und derselben Weise wie die bekannten Tabletten verwendet werden. Die Effizienz kann durch klinische Standardversuche, z.B. durch Abnahme der Zahl der Asthmaanfälle, bestimmt werden. Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung wird zweckmässigerweise am Morgen oder am Abend, in einer Dosis von 2 mg Ketotifen, verabreicht. Klinische Versuche zeigen eine ausgezeichnete Verträglichkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung, wenige Nebenwirkungen, wie Sedierung, und eine gute Effizienz nach einer once-a-day Verabreichung. Die pharmakokinetischen Versuche zeigen ferner keine Anzeichen für ein signifikantes Dosis-Dumping oder eine Interaktion mit der Nahrung. Als Glycerinditripalmitostearat wird zweckmässigerweise das unter dem Handelsnamen Précirol, vorzugsweise Précirol Ato 5 (Gattefosse, Frankreich) vertriebene Produkt; als Siliciumdioxid das Handelsprodukt Aerosil 200 (Degussa, BRD); als Polyvinylpyrrolidon, das unter dem Handelsnamen Plasdon K-29-32 vertriebene Produkt; als Ethylcellulose, das Handelsprodukt Ethylcellulose N 7 cp (Hercules, USA) und als Hydroxypropylmethylcellulose das Handelsprodukt Methocel E 5 cp für den Filmüberzug und Methocel K 15M für die äussere Phase verwendet. Weitere Angaben betreffend diese Präparate können dem "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", H.P. Fiedler, 2. Auflage, Editio Cantor Aulendorf, BRD, 1981, entnommen werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle hier angegebenen Resultate, z.B. die MRT, stellen, falls nicht anders angegeben, Mittelwerte dar. <tb><TABLE> Columns=4 <tb>Title: Beispiel 1: Tabletten, bestehend aus <tb>Head Col 01 AL=L: a) <tb>Head Col 02 to 04 AL=L: einem Fettgranulat <tb> <SEP>aus <SEP>2,75* mg <SEP>Ketotifen Hydrogenfumarat <tb> <SEP>23,50 mg <SEP>Lactose <tb> <SEP>2,50 mg <SEP>Maisstärke <tb> <SEP>0,05 mg <SEP>Eisenoxid (rot oder gelb) <tb> <SEP>41,20 mg <SEP>Glycerinditripalmitostearat <tb>Title: b) <tb>Head Col 02 to 04 AL=L: einem Placebogranulat <tb> <SEP>aus <SEP>34,54 mg <SEP>Lactose <tb> <SEP>1,33 mg <SEP>Maisstärke <tb> <SEP>2,33 mg <SEP>Polyvinylpyrrolidon <tb> <SEP>0,40 mg <SEP>Aethylcellulose <tb>Head Col 01 AL=L: c) <tb>Head Col 02 to 04 AL=L: einer äusseren Phase <tb> <SEP>aus <SEP>0,20 mg <SEP>Siliciumdioxid <tb> <SEP>0,20 mg <SEP>Magnesiumstearat * entspricht 2 mg Ketotifenbase Gewicht 110 mg, Druckfestigkeit 15-40 N, Dicke 2,5 mm, Durchmesser 7 mm. <tb></TABLE> Die nachfolgenden Beispiele beziehen sich auf die oben angegebene Zusammensetzung. Falls gewünscht, können die 41,20 mg Glycerinditripalmitostearat durch 30 mg Glycerinditripalmitostearat ersetzt werden. <tb><TABLE> Columns=4 <tb>Title: Beispiel 2: Tablette, bestehend aus <tb>Head Col 01 AL=L: a) <tb>Head Col 02 to 04 AL=L: einem Fettgranulat <tb> <SEP>aus <SEP>2,75 mg <SEP>Ketotifen Hydrogenfumarat <tb> <SEP>26,0 mg <SEP>mikrokristalliner Cellulose <tb> <SEP>0,05 mg <SEP>Eisenoxid (rot oder gelb) <tb> <SEP>41,20 mg <SEP>Glycerinditripalmitostearat <tb>Title: b) <tb>Head Col 02 to 04 AL=L: einem Placebogranulat <tb> <SEP>aus <SEP>12,45 mg <SEP>Lactose <tb> <SEP>0,45 mg <SEP>Maisstärke <tb> <SEP>1,00 mg <SEP>Polyvinylpyrrolidon <tb> <SEP>0,70 mg <SEP>Aethylcellulose und <tb>Head Col 01 AL=L: c) <tb>Head Col 02 to 04 AL=L: einer äusseren Phase <tb> <SEP>aus <SEP>0,20 mg <SEP>Siliciumdioxid <tb> <SEP>25,0 mg <SEP>Hydroxypropylmethylcellulose <tb> <SEP>0,20 mg <SEP>Magnesiumstearat Gewicht 110 mg, Druckfestigkeit 30-40 N, Dicke 2,5 mm, Durchmesser 7 mm. <tb></TABLE> <tb><TABLE> Columns=4 <tb>Title: Beispiel 3: Tablette, bestehend aus <tb>Head Col 01 AL=L: a) <tb>Head Col 02 to 04 AL=L: einem Fettgranulat <tb> <SEP>aus <SEP>2,75 mg <SEP>Ketotifen Hydrogenfumarat <tb> <SEP>31,5 mg <SEP>mikrokristalliner Cellulose <tb> <SEP>0,05 mg <SEP>Eisenoxid (rot oder gelb) <tb> <SEP>35,7 mg <SEP>Glycerinditripalmitostearat <tb>Title: b) <tb>Head Col 02 to 04 AL=L: einem Placebogranulat <tb> <SEP>aus <SEP>57,0 mg <SEP>Lactose <tb> <SEP>7,0 mg <SEP>Maisstärke <tb> <SEP>5,5 mg <SEP>Polyvinylpyrrolidon und <tb>Head Col 01 AL=L: c) <tb>Head Col 02 to 04 AL=L: einer äusseren Phase <tb> <SEP>aus <SEP>0,5 mg <SEP>Magnesiumstearat Gewicht 140 mg, Druckfestigkeit 30-40 N, Dicke 2,8 mm, Durchmesser 7 mm. <tb></TABLE> Die Tabletten der Beispiele 1-3 können in an sich bekannter Weise mit einem Film beschichtet werden, bestehend aus: <tb><TABLE> Columns=2 <tb>Head Col 02 AL=L: Gewichtsteile: <tb> <SEP>Hydroxypropylmethylcellulose <SEP>0,250 <tb> <SEP>Titandioxid <SEP>0,0475 <tb> <SEP>Talk <SEP>0,025 <tb> <SEP>Eisenoxid <SEP>0,006 <tb></TABLE> Beispiel 4: In vitro und in vivo Freisetzung Die in vitro Freisetzungsgeschwindigkeit von Ketotifen aus einer Tablette des Beispiels 1 kann nach der Rotating-Paddle-Methode (USP XX) mit 120 UpM in 500 ml HCl 0,1 N bei 37 DEG C bestimmt werden. Nach 120 Minuten wurde ein pH-Wechsel auf pH 6,8 durch Zugabe eines Puffers vorgenommen. Es können folgende Freisetzungsgeschwindigkeiten <tb><TABLE> Columns=2 <tb> <SEP>10 und 20 Gew.-% nach <SEP>15 Minuten <tb> <SEP>15 und 25 Gew.-% nach <SEP>30 Minuten <tb> <SEP>25 und 35 Gew.-% nach <SEP>60 Minuten <tb> <SEP>35 und 50 Gew.-% nach <SEP>120 Minuten <tb> <SEP>40 und 55 Gew.-% nach <SEP>150 Minuten <tb> <SEP>45 und 60 Gew.-% nach <SEP>180 Minuten <tb></TABLE> festgestellt werden. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten des Beispiels 1 nach der Rotating-Basket-Methode unter denselben Bedingungen mit einem pH-Wechsel zu 6,8 betragen z.B.: <tb><TABLE> Columns=2 <tb> <SEP>16 Gew.-% nach <SEP>15 Minuten <tb> <SEP>22 Gew.-% nach <SEP>30 Minuten <tb> <SEP>32 Gew.-% nach <SEP>60 Minuten <tb> <SEP>46 Gew.-% nach <SEP>120 Minuten <tb> <SEP>55 Gew.-% nach <SEP>180 Minuten <tb> <SEP>59 Gew.-% nach <SEP>240 Minuten <tb> <SEP>64 Gew.-% nach <SEP>300 Minuten <tb> <SEP>79 Gew.-% nach <SEP>480 Minuten <tb></TABLE> Repräsentative Freisetzungsgeschwindigkeiten sind in Fig. 1 dargestellt. Die in vivo-Freisetzung des Wirkstoffes aus zwei Tabletten, entsprechend 5,50 mg Ketotifen Hydrogenfumarat wurde an 8 gesunden Probanden (4 weibliche und 4 männliche) geprüft, welche zwei erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzungen 10 Minuten vor dem Frühstück eingenommen hatten. Die Plasmaspiegel des Wirkstoffes wurden während 48 Stunden durch 12-malige Blutprobenentnahmen verfolgt. Die Plasmaspiegel ergaben das durchschnittliche Bild gemäss Fig. 2. Das kinetische Profil ist dem der im Beispiel 5 beschriebenen sehr ähnlich. Beispiel 5: Bestimmung der relativen Bioverfügbarkeit Die nicht befilmten Retardtabletten der Beispiele 1, 2 und 3 wurden mit der nicht retardierten Referenzkapsel der folgenden Zusammensetzung: <tb><TABLE> Columns=2 <tb> <SEP>Ketotifen Hydrogenfumarat <SEP>1,38 mg* <tb> <SEP>Siliciumdioxid <SEP>0,30 mg <tb> <SEP>Magnesiumstearat <SEP>1,40 mg <tb> <SEP>Maisstärke <SEP>56,00 mg <tb> <SEP>Mannit <SEP>80,92 mg <tb> <SEP>140,00 mg * entspricht 1 mg freie Base <tb></TABLE> verglichen. In einem ersten Versuch wurde die Tablette des Beispiels 3 mit der Referenzkapsel an 9 gesunden Probanden verglichen und die Plasmaspiegel der beiden Formen in regelmässigen Zeitintervallen gemessen. In einem zweiten Versuch wurden die Tabletten der Beispiele 1 und 2 unter analogen Bedingungen wie in dem ersten Versuch an 8 gesunden Probanden getestet und deren Plasmaspiegel gemessen. Die Plasmaspiegel wurden bei der Referenzkapsel und bei den Tabletten der Beispiele 1 und 2 während 33 und bei der Tablette des Beispiels 3 während 28 Stunden verfolgt. Von den Retardformulierungen wurde eine einmalige Dosis von 2 Tabletten (=4 mg Ketotifenbase) und von der Referenzformulierung 2 Kapseln (=2 mg Ketotifenbase) eingenommen. Die Plasmaspiegel der Referenzformulierung wurden für den Vergleich verdoppelt. Die verdoppelten Werte der Referenzformulierungen für den Vergleich sind in Fig. 3 mit den Plasmaspiegeln der Tablette des Beispiels 1, in Fig. 4 mit den Plasmaspiegeln der Tablette des Beispiels 2 und in Fig. 5 mit den Plasmaspiegeln der Tablette des Beispiels 3 gezeigt. (Plasmaspiegel werden in nanogrammen/ml als Funktion der Zeitdauer T in Stunden nach Einnahme ausgedrückt). Resultate: Fig. 3 (Tablette des Beispiels 1) Relative Bioverfügbarkeit = 85,5% Fig. 4 (Tablette des Beispiels 2) Relative Bioverfügbarkeit = 85% Fig. 5 (Tablette des Beispiels 3) Relative Bioverfügbarkeit = 90,1% Die relative Bioverfügbarkeit der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusanmensetzung liegt vorzugsweise zwischen 70 und 125%, besonders zwischen 80 und 105%, speziell bis 88%. Die Bestimmung der relativen Bioverfügbarkeit erfolgt durch Flächenextrapolation bis unendlich. Beispiel 6: Bestimmung der mittleren Verweildauer und der relativen C max C min und EMI18.1 Die aus Versuchen mit Einmalgabe ermittelten Parameter werden zu einem steady state-Versuch von 24 Stunden Dauer unter Verwendung der retardierten Zusammensetzung des Beispiels 1 simuliert. In diesem Versuch wurde die Plasmakurve einer retardierten Tagesdosis von 2,75 mg Ketotifen Hydrogenfumarat (=2 mg Base) nach einmaliger Einnahme während 24 Stunden gemessen und verglichen mit der Plasmakurve einer Einheitsdosis einer nicht retardierten Referenz-Formulierung, die während 12 Stunden gemessen wurde. (In Figuren 7, 8 und 9 wird die gestrichelte Plasmakurve mit der Referenzkurve von 0 bis 12 Stunden, die in den Diagrammen für ein zweites Zeitintervall von 12 bis 24 Stunden simuliert wird, verglichen). In Figur 6 wurde als Vergleich (gestrichelte Linie) eine nichtretardierte Tablette von 2,75 mg Ketotifen Hydrogenfumarat (= 2 mg Base) nach einmaliger Einnahme während 24 Stunden gemessen und mit der Plasmakurve der nicht-retardierten Referenzformulierung nach zweimaliger Einnahme zum Zeitpunkt 0 und nach 12 Stunden verglichen. Aus den Kurven in den Figuren 6, 7, 8 und 9 wurden die folgenden Parameter berechnet: EMI19.1 Im allgemeinen beträgt die mittlere Verweildauer des Wirkstoffes im Plasma 24 bis 28, insbesondere 25 bis 27 Stunden. Die relative C max beträgt nach einmaliger täglicher oraler Applikation insbesondere 0,5 bis 1, 3, z.B. 0,7 bis 1, 1, die relative C min insbesondere 0,6 bis 1, 3, z.B. 0,6 bis 1,1 und EMI20.1 insbesondere 1,2 bis 2,3, z.B. 1,4 bis 2,0, bezogen auf die nicht retardierte Formulierung im Zwölfstundenintervall in halber Tagesdosis appliziert. Beispiel 7: Analog Beispiel 6 wurde ein steady state-Versuch mit 12 gesunden Probanden mit der retardierten Tablette des Beispiels 1 (verabreicht am Morgen) und der Referenzformulierung (siehe Beispiel 5) verabreicht am Morgen und 12 Stunden später durchgeführt. Die Resultate sind in Figur 10 aufgezeichnet. Der Unterschied mit dem Versuch in Beispiel 6 liegt darin, dass die Kurve der Retardformulierung (dicke Linie) vom siebenten Einnahmetag an stammt und keine Extrapolation gemacht wurde. Die zweite Referenzkurve stammt von der Referenzformulierung. In diesem steady state-Versuch betrug die relative Bioverfügbarkeit der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzung 73% (bezogen auf die AUC von 0 bis 24 Stunden). Die relativen Verhältnisse der Cmax (bezogen auf Tag 7) waren 83%, der Cmin (bezogen auf Tag 7) 84% und das Verhältnis von Cmax zu Cmin der erfindungsgemässen Zusammensetzung (am Tag 7) 1.63 und der Referenzformulierung 1.65. <tb><TABLE> Columns=2 <tb>Title: Beispiel 8: Herstellung von Tabletten <tb>Head Col 01 AL=L: Bestandteil <tb>Head Col 02 AL=L: Gewicht (mg) <tb> <SEP>Fettgranulat <tb> <SEP>Ketotifen Hydrogenfumarat <SEP>2,75 <tb> <SEP>Lactose (200 mesh) <SEP>23,55 <tb> <SEP>Maisstärke <SEP>2,5 <tb> <SEP>Glycerinditripalmitostearat <SEP>41,2 <tb> <SEP>Placebogranulat <tb> <SEP>Lactose (200 mesh) <SEP>35,6 <tb> <SEP>Maisstärke <SEP>1,3 <tb> <SEP>Polyvinylpyrrolidon <SEP>2,3 <tb> <SEP>Ethylcellulose <SEP>0,4 <tb> <SEP>äussere Phase <tb> <SEP>Siliciumdioxid <SEP>0,2 <tb> <SEP>Magnesiumstearat <SEP>0,2 <tb> <SEP>Filmüberzug <tb> <SEP>Hydroxypropylmethylcellulose <SEP>1,25 <tb> <SEP>Polyethylenglykol 6000 <SEP>0,125 <tb> <SEP>Titandioxid <SEP>0,356 <tb> <SEP>Talkum <SEP>0,125 <tb> <SEP>Siliciumdioxid <SEP>0,125 <tb> <SEP>Eisenoxid gelb <SEP>0,0188 Gesamtgewicht 112 mg (Kern 110 mg, Überzug 2 mg). <tb></TABLE> Fettgranulat Das Fettgranulat wird in zwei Ansätzen gemacht. Die Herstellung eines Ansatzes wird wie folgt durchgeführt: 2,75 kg Ketotifen Hydrogenfumarat wurden mit 8,55 kg Lactose während 5 Minuten gemischt. Die Masse wird gesiebt (Vibrationssieb, Maschenweite 500, Drahtstärke 250 Mikron). 15 kg Lactose und 2,5 kg Maisstärke werden separat vermischt und gesiebt (Vibrationssieb, Maschenweite 1600. Drahtstärke 630 Mikron). Glycerylditripalmitostearat wird gesiebt (Maschenweite 1600, Drahtstärke 630 Mikron) und 41,2 kg davon werden mit den beiden vorher gesiebten Massen vermischt, wobei Ketotifen-Fettgranulat während ca. 30 Minuten bei ca. 50 DEG C gebildet wird. Das Fettgranulat wird auf etwa 20 bis 30 DEG C abgekühlt. Die Masse wird mit Hilfe eines Siebes (Drahtstärkel 1,5 mm) zerteilt. Gesamtgewicht (beide Ansätze) 140 kg. Placebogranulat 71,2 kg Lactose, 2,6 kg Maisstärke, 4,6 kg Polyvinylpyrrolidon und 0,8 kg Ethylcellulose N7 werden gesiebt (Vibrationssieb, Maschenweite 1600, Drahtstärke 630 Mikron) und etwa während 2 Minuten vermischt. Es werden 8 kg 94% Ethanol dazugegeben und die Masse wird granuliert. Die Masse wird bei Zulufttemperatur von 50 DEG C getrocknet (Granuliertemperatur 36 DEG C). Die Masse wird zerteilt, wie oben für das Fettgranulat, wobei man Placebogranulat erhält. Gesamtgewicht 79,2 kg. Tablettenzusammensetzung 0,4 kg Siliciumdioxid werden mit 4 kg Fettgranulat vermischt und gesiebt (Maschenweite 1000; Drahtstärke 400 Mikron) und die gesiebte Masse wird mit dem Rest des Fettgranulats vermischt. 3 kg Placebogranulat und 0,4 kg Magnesiumstearat werden vermischt und gesiebt (Maschenweite 1000, Drahtstärke 400 Mikron). Diese Masse wird mit dem restlichen Placebogranulat und dann mit der Silika/Fettgranulat-Masse vermischt. 150 kg Masse sind ausreichend für 2 Millionen Tabletten. Die Tablettierung erfolgt z.B. mit einer Fette 1000 Perfekta Maschine. Es werden Tabletten mit 220 mg Gewicht, 2,8 mm Dicke unter einem Druck von 3-6 kN erhalten. Überziehen Zu einer Lösung von 4,5 kg Hydroxypropylmethylcellulose, 0,4 kg Polyethylenglykol und 67,5 kg entmineralisiertem Wasser werden 0,18 kg 25% Ammoniak dazugegeben. 8,1 kg entmineralisiertes Wasser werden dazugegeben. 1.2825 kg Titandioxid, 0,45 kg Talkum, 0,45 kg Siliciumdioxid und 0,0675 Eisenoxid (gelb) werden vermischt, gemahlen, mit 7,02 kg Wasser vermischt und zu der Lösung zugegeben, wobei man eine Filmsuspension (98 kg) erhält. Die Tabletten werden mit dieser Lösung bei etwa 35 DEG C in einem Befilmungsbehälter (Accela Cota 48 Inches) überzogen. in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten Freisetzungsgeschwindigkeiten werden mit der Rotating-Paddle-Methode mit 50 UpM bei 37 DEG C in 500 ml destilliertem Wasser für 6 Tabletten gemessen: <tb><TABLE> Columns=3 <tb>Head Col 01 AL=L: Zeit (Min.) <tb>Head Col 02 AL=L: Freisetzung in % <tb>Head Col 03 AL=L: SEM <tb> <SEP>120 <SEP>16,0 <SEP>2,7 <tb> <SEP>240 <SEP>34,5 <SEP>2,4 <tb> <SEP>360 <SEP>47,3 <SEP>2,9 <tb> <SEP>480 <SEP>56,3 <SEP>4,8 <tb> <SEP>600 <SEP>63,5 <SEP>3,7 <tb> <SEP>720 <SEP>70,9 <SEP>3,1 <tb> <SEP>960 <SEP>80,5 <SEP>4,8 <tb> <SEP>1200 <SEP>89,5 <SEP>3,9 <tb> <SEP>1440 <SEP>92,1 <SEP>3,2 <tb></TABLE> Freisetzungsgeschwindigkeiten gemessen mit der Rotating-Basket-Methode mit 120 UpM bei 37 DEG C in 0,1 N HCl mit einem pH-Wechsel zu 6,8 nach 2 Stunden: <tb><TABLE> Columns=2 <tb>Head Col 01 AL=L: Zeit (Min.) <tb>Head Col 02 AL=L: Freisetzung in % <tb> <SEP>60 <SEP>23 <tb> <SEP>120 <SEP>34 <tb> <SEP>150 <SEP>34 <tb> <SEP>180 <SEP>37 <tb> <SEP>240 <SEP>41 <tb> <SEP>300 <SEP>46 <tb></TABLE>
Claims (9)
1. Orale Ketotifen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung, die zur once-a-day Verabreichung geeignet ist.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 1 enthaltend 2 mg Ketotifen.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach Verabreichung eine mittlere Verweildauer von Ketotifen im Plasma von 24 bis 28 Stunden aufweist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach Verabreichung im steady state ein
EMI25.1
von 1,2 bis 2,4 aufweist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 4, die nach Verabreichung eine relative Cmax von 0,5 bis 1,3 und eine relative Cmin von 0,6 bis 1,3 aufweist.
6.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 1, 2, 3 oder 4, die nach der Rotating-Paddle-Methode mit 120 UpM bei 37 DEG C in 500 ml 0,1N HCl mit einem pH-Wechsel zu 6,8 nach 120 Minuten folgende in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten von Ketotifen aufweist:
<tb><TABLE> Columns=2
<tb> <SEP>10 und 20 Gew.-% nach <SEP>15 Minuten
<tb> <SEP>15 und 25 Gew.-% nach <SEP>30 Minuten
<tb> <SEP>25 und 35 Gew.-% nach <SEP>60 Minuten
<tb> <SEP>35 und 50 Gew.-% nach <SEP>120 Minuten
<tb> <SEP>40 und 55 Gew.-% nach <SEP>150 Minuten
<tb> <SEP>45 und 60 Gew.-% nach <SEP>180 Minuten
<tb></TABLE>
7.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 1, 2, 3 oder 4, die nach der Rotating-Paddle-Methode mit 50 UpM bei 37 DEG C in 500 ml destilliertem Wasser folgende in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten von Ketotifen aufweist:
<tb><TABLE> Columns=2
<tb> <SEP>10 bis 30 Gew.-% nach <SEP>120 Minuten
<tb> <SEP>20 bis 50 Gew.-% nach <SEP>240 Minuten
<tb> <SEP>30 bis 60 Gew.-% nach <SEP>360 Minuten
<tb> <SEP>40 bis 75 Gew.-% nach <SEP>480 Minuten
<tb> <SEP>55 bis 90 Gew.-% nach <SEP>720 Minuten
<tb> <SEP>70 bis 95 Gew.-% nach <SEP>960 Minuten
<tb> <SEP>80 bis 100 Gew.-% nach <SEP>1440 Minuten
<tb></TABLE>
8.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 1, 2, 3 oder 4, die nach der Rotating-Basket-Methode mit 120 UpM bei 37 DEG C in 500 ml 0,1N HCl mit einem pH-Wechsel zu 6, 8 nach 120 Minuten folgende in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten von Ketotifen aufweist:
<tb><TABLE> Columns=2
<tb> <SEP>5 bis 20 Gew.-% nach <SEP>15 Minuten
<tb> <SEP>10 bis 25 Gew.-% nach <SEP>30 Minuten
<tb> <SEP>15 bis 40 Gew.-% nach <SEP>60 Minuten
<tb> <SEP>25 bis 60 Gew.-% nach <SEP>120 Minuten
<tb> <SEP>35 bis 70 Gew.-% nach <SEP>180 Minuten
<tb> <SEP>40 bis 75 Gew,-% nach <SEP>240 Minuten
<tb> <SEP>45 bis 80 Gew.-% nach <SEP>300 Minuten
<tb></TABLE>
9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss den Patentansprüchen 1 bis 8, die eine relative steady-state Bioverfügbarkeit von 70 bis 125% aufweist.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2127593C1 (ru) * | 1996-06-04 | 1999-03-20 | Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им.Н.А.Семашко | Композиция для антиаллергического, противоастматического лекарственного средства в виде таблеток и способ его получения |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5891460A (en) * | 1995-06-07 | 1999-04-06 | University Of Southern California University Park Campus | Method for reducing or preventing post-surgical adhesion formation using ketotifen and analogs thereof |
| AU7833698A (en) * | 1997-06-09 | 1998-12-30 | Bridge Pharma, Inc. | Compounds with combined antihistaminic and mast cell stabilizing activities, intended for ophthalmic use |
| US6740889B1 (en) * | 1998-09-28 | 2004-05-25 | Applied Materials, Inc. | Charged particle beam microscope with minicolumn |
| WO2001039774A1 (en) * | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Klein Pharmaceuticals | Topical administration of ketotifen |
| US20030153620A1 (en) | 2000-05-12 | 2003-08-14 | Meakin Timothy David | Treating eczema and/or psoriasis |
| NZ514536A (en) * | 2001-09-28 | 2005-02-25 | Meracol Corp Ltd | Use of cetyl myristate and/or cetyl palmitate to treat asthma, chronic obstructive pulmonary disease and/or other respiratory difficulties |
| ITMI20012366A1 (it) * | 2001-11-09 | 2003-05-09 | Farmatron Ltd | Sistemi terapeutici stabilizzati a rilascio immediato e/o modificato per la somministrazione orale di principi attivi e/o eccipienti e/o ali |
| JP4867128B2 (ja) * | 2002-10-01 | 2012-02-01 | 大正製薬株式会社 | 経口鼻炎治療用組成物 |
| RU2264814C2 (ru) * | 2003-12-29 | 2005-11-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Антигистаминная фармацевтическая композиция |
| MX2007007836A (es) * | 2004-12-27 | 2007-08-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Metodo para estabilizar un farmaco anti-demencia. |
| US20060159753A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-20 | Eisai Co. Ltd. | Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20060246003A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-11-02 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| US20060160852A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-20 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| US20100166804A1 (en) * | 2007-05-23 | 2010-07-01 | Dennis Penn | Methods |
| WO2009142772A2 (en) | 2008-05-23 | 2009-11-26 | Mastcell Pharmaceuticals, Inc. | Methods and treatment for allergies and inflammation associated with gastrointestinal diseases |
| EP2589378A1 (de) * | 2010-10-14 | 2013-05-08 | Deva Holding Anonim Sirketi | Cetylmyristat- und/oder Cetylpalmitatteilchenbeschichtung |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH531000A (de) * | 1970-03-11 | 1972-11-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophene |
| DE2360796B2 (de) * | 1973-12-06 | 1977-06-02 | Edelfettwerke Werner Schlüter, 2000 Hamburg; Glyco Iberica S.A., Gava, Barcelona (Spanien) Vti: Hegel, K.Th., Dr.; Dickel, K., Dipl.-Ing.; Pat.-Anwälte, 2000 Hamburg und 8000 München | Arzneimittel mit verzoegerter abgabe des wirkstoffs im darm |
| DE2426811A1 (de) * | 1974-06-04 | 1976-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Verfahren zur herstellung von retard-tabletten |
| US4073915A (en) * | 1975-05-20 | 1978-02-14 | Sandoz Ltd. | Treating asthma |
| JPS51142543A (en) * | 1975-05-20 | 1976-12-08 | Sandoz Ag | Improvement in organic compound |
| FR2440371A1 (fr) * | 1978-10-31 | 1980-05-30 | Fisons Ltd | Nouveaux composes azotes heterocycliques, des compositions pharmaceutiques en contenant et des procedes pour les preparer |
| GB2154874B (en) * | 1984-02-29 | 1987-11-04 | Sandoz Ltd | Bromoscriptine compositions |
| AU578275B2 (en) * | 1984-03-01 | 1988-10-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions |
| DE3421468A1 (de) * | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| NL8502178A (nl) * | 1984-08-16 | 1986-03-17 | Sandoz Ag | Nieuwe farmaceutische preparaten. |
| US5069911A (en) * | 1985-02-05 | 1991-12-03 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical 9,10-dihydrogenated ergot alkaloid containing compositions |
| DE3505433A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Direkttablettierhilfsmittel |
| FR2581541B1 (fr) * | 1985-05-09 | 1988-05-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles compositions pharmaceutiques permettant la liberation prolongee d'un principe actif et leur procede de preparation |
| US4797286A (en) * | 1985-11-12 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations |
| US4798725A (en) * | 1986-06-16 | 1989-01-17 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release capsule |
-
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-
1989
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-
1991
- 1991-04-11 HK HK276/91A patent/HK27691A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1589A patent/CY1589A/en unknown
- 1992-09-07 JP JP4238166A patent/JP2860013B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-08-11 US US08/105,532 patent/US5399360A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2127593C1 (ru) * | 1996-06-04 | 1999-03-20 | Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им.Н.А.Семашко | Композиция для антиаллергического, противоастматического лекарственного средства в виде таблеток и способ его получения |
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| AT400521B (de) | Verfahren zur herstellung einer festen oralen pharmazeutischen ketotifenzusammensetzung | |
| DE69201793T2 (de) | Mehrschichtige zubereitung mit kontrollierter freisetzung. | |
| DE3879080T2 (de) | Pharmazeutische matrix mit verzoegerter freisetzung und verfahren. | |
| US5071642A (en) | Dihydropyridine containing compositions | |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PFA | Name/firm changed |
Owner name: SANDOZ AG TRANSFER- NOVARTIS AG |
|
| PL | Patent ceased |