AT400521B - Verfahren zur herstellung einer festen oralen pharmazeutischen ketotifenzusammensetzung - Google Patents

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Description

AT 400 521 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff 4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on, als Ketotifen bekannt, enthalten und zwar speziell die Herstellung von Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe oder Retardformulierungen. 5 Ketotifen ist in der DE 2 111 071 A1 beschrieben. Es hat antianaphylaktische und antihistaminische Eigenschaften und wird z.B. zur Prophylaxe von Asthma und zur Behandlung von Allergien verwendet. Ketotifen wird im allgemeinen twice-a-day verabreicht. Erwachsene erhalten üblicherweise eine Einheitsdosis von 1 mg.
Es wurde bislang in der Literatur wenig über Formulierungen von Ketotifen, die eine zufriedenstellende 70 therapeutische Wirksamkeit nach Verabreichung einer once-a-day Einheitsdosisform aufweisen, berichtet.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine kommerziell annehmbare orale once-a-day zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ketotifen zur Verfügung zu stellen.
Die erfindungsgemäss hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen stellen die ersten once-a-day Verabreichungen von Ketotifen dar. Die einmal tägliche Verabreichung von Ketotifen wird nämlich bei 75 den vorbekannten Zaditen 1 mg-Kapseln (Firma Biochemie, Wien) nur bei Patienten, die zu Sedation neigen, nur während der ersten Tage empfohlen. Diese Präparate enthalten auch kein Fett Die erfindungsgemäss erhaltenen Zusammensetzungen sind insbesondere für die Verwendung in der Asthma-Prophylaxe angezeigt. Asthmaanfälle treten unerwartet und nicht selten am frühen Morgen auf. Die erfindungsgemäss hergestellten Zusammensetzungen weisen einen wirksamen Ketotifen-Plasmaspiegel über lange Zeitabstän-20 de auf und stellen einen Schutz gegen solche Anfälle dar.
Die gemäss der Erfindung hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen bewirken eine verzögerte und hohe Absorption von Ketotifen. Die in steady-state Verabreichung der Zusammensetzungen beobachteten Fluktuationen in den Ketotifen-Plasmaspiegeln sind unerwartet klein. Bei der Verabreichung der erfindungsgemäss hergesteilten Zusammensetzungen treten überraschenderweise wenige Nebenwir-25 kungen auf.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer oralen pharmazeutischen Zusammensetzung von Ketotifen, die zur once-a-day Verabreichung bestimmt ist. Sie liegt in Form einer Einheitsdosis vor und enthält vorzugsweise 2 mg Ketotifen. Die Zusammensetzung ist vorzugsweise in Matrixform. 30 Die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäss hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen kann in an sich bekannter Weise bestimmt werden, z.B. mit spezifischen Radioimmunotests zur Messung der Wirkstoffkonzentration im Blutplasma.
Einer dieser Tests kann durchgeführt werden, indem man das Desmethyl-Derivat von Ketotifen via eine Mannich-Reaktion an die freien Aminogruppen von Rinderserumalbumin als Protein konjugiert und die 35 polyklonalen Antikörper aus diesem Konjugat im Schaf entwickelt. Das typische Titer des erhaltenen Antiserums beträgt 1:8000. Ein Radioimmunotest wird entwickelt, indem man mit Tritium in 6-Steilung markiertes Ketotifen verwendet. Markierte und unmarkierte Verbindungen konkurrieren um die freien Bindungsstellen des Antikörpers. Nach Einstellung des Gleichgewichtes werden frei er und gebundener Ligand unter Verwendung von mit Dextranbeschichteter Aktivkohle getrennt. Die gesamte Radioaktivität des 40 lösbaren Anteils kann durch Flüssigszintillationszählung gemessen werden.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellte orale once-a-day zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ketotifen, weist nach Verabreichung eine mittlere Verweildauer von Ketotifen im Plasma von 24 bis 28 Stunden auf.
Vorzugsweise werden 2 mg Ketotifen verabreicht. Vorzugsweise beträgt die mittlere Verweildauer 25 45 bis 27 Stunden.
Die mittlere Verweildauer (mean residence time MRT) eines Wirkstoffes im Blutplasma stellt eine anerkannte Methode zur Bestimmung der Verlangsamung der Wirkstoffabsorption dar, wie z.B. aus dem verspäteten Anstiegsbeginn der Wirkstoffkonzentration im Blutplasma und/oder der Abnahme der Geschwindigkeit, mit der die Wirkstoffkonzentration abnimmt, nachdem der Höchstwert der Konzentration erreicht 50 worden ist, ersichtlich ist. MRT ist
oo C(t) x t x dt oo
C(t) x dt 2 55
AT 400 521 B worin C(t) die Wirkstoffkonzentration im Plasma zum Zeitpunkt t darsteilt.
Die gewünschten Plasmakonzentrationen werden vorzugsweise in Bezug auf die maximale und minimale Wirkstoffkonzentration (Cmax und Cmin) In steady state Bioverfügbarkeits-Versuchen (vgl. Beispiel 6 oder 7) im Vergleich zu den entsprechenden Werten der Referenzformulierungen analysiert.
In anderer Hinsicht stellt die vorliegende Erfindung eine once-a-day orale pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ketotifen zur Verfügung, die nach Verabreichung im steady-state ein Verhältnis
Cmax Cmi π von 1,2 bis 2,4 aufweist' z.B. bis 2,3. Vorzugsweise betragt das Verhältnis
Cmax
Cmin 1,4 bis 2,0.
Die Plasma-Konzentrationen können mit herkömmlichen Formulierungen von Ketotifen, die zweimal täglich verabreicht werden, z.B. Tabletten und/oder Kapseln, verglichen werden. Diese werden in steady-state Bioverfügbarkeits-Versuchen in Zeitintervallen von 12 Stunden verabreicht, wobei man die Hälfte der Tagesdosis von Ketotifen verwendet. .
Die Cmax- und Cmin-Werte können mit den getesteten pharmazeutischen Zusammensetzungen verglichen werden. Die relative Cmax beträgt vorzugsweise 0,5 bis 1,3, insbesondere 0,7 bis 1,1. Die relative Cmin beträgt vorzugsweise 0,6 bis 1,3, z.B. 1,1.
Falls gewünscht, kann die relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer herkömmlichen Formulierung in Form eines Quotienten, z.B. AUC per mg Dosis (Retardformulierung) AUC per mg Dosis (Referenzfonnulierung) berechnet werden, worin AUC die Fläche unter der Konzentration -Zeit-Kurve ist, extrapoliert bis unendlich, zB. durch Messung von 0 bis 33 Stunden und dann weiter extrapoliert (siehe Beispiel 5) im Falle einer Einmalgabe oder von 0 bis 24 Stunden im Falle eines steady state Versuchs.
Die relative Bioverfügbarkeit beträgt vorzugsweise 70 bis 125 %, insbesondere 80 bis 105 %.
Es wurde ferner gefunden, dass orale pharmazeutische Zusammensetzungen, die Ketotifen enthalten, durch ihre in-vitro-Freisetzungsdaten charakterisiert werden können.
Die erfindungsgemässe hergestelite orale pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ketotifen ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass sie nach der Rotating-Basket-Methode mit 120 UpM bei 37 eC in 500 ml 0,1 N HCl mit einem pH-Wechsel zu 6,8 nach 120 Minuten folgende in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkei-ten von Ketotifen aufweist: 5 bis 20 Gew.% nach 15 Minuten 10 bis 25 Gew.% nach 30 Minuten 15 bis 40 Gew.% nach 60 Minuten 25 bis 60 Gew.% nach 120 Minuten z.B. 35 bis 50 Gew.% 35 bis 70 Gew.% nach 180 Minuten 40 bis 75 Gew.% nach 240 Minuten 45 bis 80 Gew.% nach 300 Minuten
Ferner ist die erfindungsgemäss hergestellte orale pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ketotifen dadurch gekennzeichnet, dass sie nach der Rotating-Paddle-Methode mit 50 UpM bei 37° C in 500 ml destilliertem Wasser die folgenden in-vitro Freisetzungsgeschwindigkeiten von Ketotifen aufweist: 10 bis 30 Gew.% nach 120 Minuten 20 bis 50 Gew.% nach 240 Minuten 30 bis 60 Gew.% nach 360 Minuten 40 bis 75 Gew.% nach 480 Minuten 3
AT 400 521 B 55 bis 90 Gew.% nach 720 Minuten 70 bis 95 Gew.% nach 960 Minuten 80 bis 100 Gew.% nach 1440 Minuten
Des weiteren ist die erfindungsgemäss hergestellte Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet, dass sie nach der Rotating-Paddle-Methode mit 120 UpM bei 37 ’C in 500 ml 0,1 N HCl mit einem pH-Wechsel zu 6,8 nach 120 Minuten folgende in-vitro Freisetzungsgeschwindigkeiten von Ketotifen aufweist: 10 und 20 Gew.% nach 15 Minuten 15 und 25 Gew.% nach 30 Minuten 25 und 35 Gew.% nach 60 Minuten 35 und 50 Gew.% nach 120 Minuten 40 und 55 Gew.% nach 150 Minuten 45 und 60 Gew.% nach 180 Minuten
Von den oben genannten Zahlenreihen der in-vitro-freisetzungsgeschwindigkeiten sind die ersten 2 bevorzugt.
Die in-vitro-Freisetzungswerte können nach herkömmlichen Methoden, z.B. den in der US Pharmaco-peia XX für Rotating-Paddle/Rotating-Basket-Methoden, bestimmt werden. Zur Bestimmung des freigesetzten Ketotifen können HPLC oder Ultraviolett-Spektroskopie verwendet werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Zusammensetzungen werden unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutischer Hilfsstoffe, von denen mindestens einer die Freisetzung und/oder die Absorption von Ketotifen retardiert, hergestellt, wobei obligat Fett in einem Gewichtsverhältnis von 1:10 bis 1:30 eingesetzt wird.
Es kommen weitere pharmazeutische Hilfsstoffe in Frage. Selbstverständlich muß die Kombination der spezifischen pharmazeutischen Hilfsstoffe und deren Menge durch Routine-Untersuchung ermittelt werden.
Ketotifen liegt vorzugsweise als Säureadditionssalz, insbesondere als Hydrogenfumarat vor. Falls erwünscht, kann die freie Base verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Ketotifen zur oralen once-a-day Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketotifen mit einem Fett, vorzugsweise unter Zusatzvon Glyzerinpartiaiestern, in einem Gewichtsverhältnis von 1:10 bis 1:30 vermischt und zu einer Einheitsdosis-Formulierung, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe verarbeitet, wobei eine Zusammensetzung hergestellt wird, die nach Verabreichung eine mittlere Verweildauer von Ketotifen im Plasma von 24 bis 28 Stunden erzielt· und im steady state ein Cmax/Cmin von 1.2 bis 2.4 aufweist.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach üblichen Verfahren, z.B. den zur Herstellung von Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe, formuliert werden. Granulier- und Beschichtungsverfahren können verwendet werden.
Von den Fetten werden als Glycerin-Fettsäureester Glycerinpalmitate oder Stearate bevorzugt. Vorzugsweise ist das Fett ein Glycerinpalmitostearat, insbesondere Ditripalmitostearat. Es enthält vorzugsweise pro etwa 40 Gew. % Vollester (Palmitostearintriglycerid), zusätzlich 45 Gew. % Partialdiester (Palmitostearindi-giycerid), 14 Gew. % Partialmonoester (Stearinmonoglycerid) und etwa 1 Gew. % Glycerin. Dieses Produkt ist unter dem Namen Precirol Ato 5, von Gattefosse, Frankreich, erhältlich.
Das Fett ist im Endprodukt Vorzugsweise als Matrix vorhanden. Es werden innerhalb des erfindungsgemäss vorgesehenen Bereiches von Ketotifen zu Fett von 1:10 bis 1:30 insbesondere Zusammensetzungen bevorzugt hergestellt, die einen hohen Fettgehalt aufweisen, z.B. 1:20 bis 1:25.
Die Zusammensetzung wird als Einheitsdosis-Formulierung hergestellt. Zweckmässigerweise ist sie eingekapselt. Vorzugsweise liegt sie als Zusammensetzung vor, die zur Tablettierung geeignet ist. Zu-diesem Zweck liegen das Ketotifen und das Fett in Form von Granulaten vor. Dieses Granulat enthält zweckmässigerweise ein Verdünnungsmittel und Füllstoffe, die die Freisetzungsgeschwindigkeit regulieren, wie Lactose, Starke, z.B. Maisstärke, mikrokristalline Cellulose usw. Gegebenenfalls kann Eisenoxid beigemengt sein.
Das Fettgranulat wird vorzugsweise mit einem Placebogranulat, das Hilfsstoffe enthält, die eine Tablettierung erleichtern, vermischt. Das Placebogranulat kann ebenfalls einen Hilfsstoff enthalten, der die Tabletten füllt und die Fliessfähigkeit der Partikel in der Tablettierungsmaschine verbessert. Der Hilfsstoff kann auch dazu verwendet werden, um die Freisetzungscharakteristiken von Ketotifen ein wenig zu verändern. Das Placebogranulat enthält vorzugsweise einen Füllstoff, wie Lactose. Als Alternativen kommen Calciumphosphat und Sulfat in Betracht. Vorzugsweise ist ein Zerfallhilfsmittel, wie Stärke, insbesondere Maisstärke, vorhanden. Vorzugsweise ist ein Bindungsmittel, wie Polyvinylpyrrolidon, dabei. Das Placebogranulat enthält vorzugsweise ein weiteres Bindemittel, um einen Zerfall der Struktur zu verlangsamen. Als Beispiele seien Ceiiulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcelluiose oder insbesondere Ethylcellulose, 4
AT 400 521 B genannt. Die Ethylcellulose enthält vorzugsweise 2,4 bis 2,5 Hydroxylgruppen pro Glukoseteil. Sie hat vorzugsweise eine Viskosität zwischen 4 und 22, insbesondere 7 cps in einer 5 % Lösung.
Die Tabletten können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Das Fettgranulat kann hergestellt werden durch Sieben der Komponenten, Vermischen .Granulieren bei einer leicht erhöhten Temperatur·, z.B. etwa 50 *C, Abkühlen auf etwa 20 bis 40 °C und Sieben oder Mahlen der Masse. Das Placebogranulat kann z.B. in analoger Weise zu der in der DE-OS2426 811 beschriebenen Weise hergestellt werden. Das Placebogranulat kann z.B. hergestellt werden durch Sieben der Komponenten, Vermischen, Granulieren z.B. mit Aethanol, Trocknen und Sieben. Die Fett- und Piacebogranulate werden danach vermischt.
Um die Tablettierung zu erleichtern, werden das Fett- und das Placebogranulat vorzugsweise mit einer äusseren, ein Schmiermittel enthaltenden, Phase überzogen. Falls erwünscht, kann einer der Granulate vor dem Vermischen mit dem anderen Granulat mit einem Teil oder einigen der Komponenten der äusseren Phase überzogen werden. Ein weiteres Ueberziehen zur Vervollständigung der äusseren Phase kann dann erfolgen. Als Schmiermittel ist Magnesiumstearat bevorzugt. Ein Gleitmittel kann anwesend sein. Als bevorzugtes Gleitmittel ist kolloidales Siliciumdioxid zu nennen. Die amorphe Form von Siliciumdioxid ist bevorzugt. Dieses ist im Handel als Aerosil erhältlich. Falls erwünscht, kann Hydroxypropylmethylcellulose zugesetzt werden.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung aus: a) einem Fettgranulat, enthaltend Ketotifen, Lactose und Glycerinpalmitostearat, b) einem Lactose-Placebogranulat, enthaltend ferner Stärke und Polyvinylpyrrolidon und gegebenenfalls
Aethylcellulose, und c) einer äusseren Phase enthaltend Magnesiumstearat und gegebenenfalls Siliciumdioxid, hergestellt.
Typische Gewichtsverhältnisse von Fettgranulat zum Placebogranulat liegen zwischen 1:0,1 bis 1:1, z.B. 1:0,5 bis 0,7.
Typische Gewichtsverhältnisse von Ketotifen zur Lactose (Gesamt) liegen zwischen 1:6 bis 1:40, z.B. 1:20 bis 1:40.
Die äussere Phase kann 0,1 bis 25, z.B. 0,5 bis 2% des Gesamtgewichtes, haben.
Die Tablettierung kann in einer für das Verpressen von Gemischen mit hohem Fettgehalt bekannten Weise durchgeführt werden. Bevorzugte- Druckfestigkeitswerte liegen bei etwa 15 bis 50 N, zweckmässigerweise bei 20 bis 40 N.
Typische Tabletten wiegen 100 bis 200 mg und haben einen Filmüberzug von etwa 2 mg. Zweckmässigerweise können die Tabletten überzogen sein, um ihr Aussehen zu verbessern, z.B.. mit einem magensaftlöslichen Ueberzug. Dieser kann z.B. ein Celluloseether, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, sein. Ferner können andere Hilfsstoffe, wie Siliciumdioxid, Titanoxid, Talkum, Polyethylenglykol oder Eisenoxid vorhanden sein. Solche Filme haben vorzugsweise keine signifikante Wirkung auf die Retardierung.
Die erfindungsgemäss eingestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen können in denselben Indikationen und derselben Weise wie die bekannten Tabletten verwendet werden. Die Effizienz kann durch klinische Standardversuche, z.B. durch Abnahme der Zahl der Asthmaanfälle, bestimmt werden. Die erfindungsgemäss eingestellte pharmazeutische Zusammensetzung wird zweckmässigerweise am Morgen oder am Abend, in einer Dosis von 2 mg Ketotifen, verabreicht. Klinische Versuche zeigen eine ausgezeichnete Verträglichkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung, wenige Nebenwirkungen, wie Sedierung, und eine gute Effizienz nach einer once-a-day Verabreichung. Die pharmakokinetischen Versuche zeigen ferner keine Anzeichen für ein signifikantes Dosis-Dumping oder eine Interaktion mit der Nahrung.
Als Glycerinditripalmitostearat wird zweckmässigerweise das unter dem Handelsnamen. Precirol, vorzugsweise Precirol Ato 5 (Gattefosse, Frankreich) vertriebene Produkt: als Siliciumdioxid das Handelsprodukt Aerosil 200 (Degussa, BRD): als Polyvinylpyrrolidon, das unter dem Handelsnamen Plasdon K-29-32 vertriebene Produkt; als Ethylcellulose, das Handelsprodukt Ethylcellulose N 7 cP (Hercules, USA) und als Hydroxypropylmethylcellulose das Handelsprodukt Methocel E 5 cP (Dow Chemical Group.) für den Filmüberzug und Methocel K 15M (Dow Chemical Group.) für die äussiere Phase verwendet.
Weitere Angaben betreffend diese Präparate können dem "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", H.P. Fiedler, 2. Auflage, Editio Cantor Aulendorf, BRD, 1981, entnommen werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Alle hier angegebenen Resultate, z.B. die MRT, stellen, falls nicht anders angegeben, Mittelwerte dar. 5
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Beispiel 1 : Tabletten, bestehend aus a) einem Fettgranulat aus 2,751mg Ketotifen Hydrogenfumarat 5 23,50 mg Lactose 2,50 mg Maisstärke 0,05 mg Eisenoxid (rot oder gelb) 41.20 mg Glycerinditripalmitostearat b) einem Placebogranulat io aus 34,54 mg Lactose 1.33 mg Maisstärke 2.33 mg Poiyvinylpyrrolidon 0,40 mg Aethyicellulose c) einer äusseren Phase 75 aus 0,20 mg Siliciumdioxid 0,20 mg Magnesiumstearat
Masse 110 mg, Druckfestigkeit 15-40 N, Dicke 2,5 mm, Durchmesser 7 mm.
Die nachfolgenden Beispiele beziehen sich auf die oben angegebene Zusammensetzung. Falls gewünscht, können die 41,20 mg Glycerinditripalmitostearat durch 30 mg Glycerinditripalmitostearat ersetzt 20 werden.
Beispiel 2: Tablette, bestehend aus a) einem Fettgranuiat 25 aus 2,75 mg Ketotifen Hydrogenfumarat 26.0 mg mikrokristalliner Cellulose 0,05 mg Eisenoxid (rot oder gelb) 41.20 mg Glycerinditripalmitostearat b) einem Placebogranulat 30 aus 12,45 mg Lactose 0,45 mg Maisstärke 1.00 mg Poiyvinylpyrrolidon 0,70 mg Aethyicellulose und c) einer äusseren Phase 35 aus 0,20 mg Siliciumdioxid 25.0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 0,20 mg Magnesiumstearat
Masse 110 mg, Druckfestigkeit 30-40 N, Dicke 2,5 mm, Durchmesser 7 mm. 40 Beispiel 3: Tablette, bestehend aus a) einem Fettgranulat aus 2,75 mg Ketotifen Hydrogenfumarat 31.5 mg mikrokristalliner Cellulose 45 0,05 mg Eisenoxid (rot oder gelb) 35,7 mg Glycerinditripalmitostearat b) einem Placebogranulat aus 57,0 mg Lactose 7.0 mg Maisstärke so 5,5 mg Poiyvinylpyrrolidon und c) einer äusseren Phase aus 0,5 mg Magnesiumstearat
Masse 140 mg, Druckfestigkeit 40-50 N, Dicke 2,8 mm, Durchmesser 7 mm. 55 Die Tabletten der Beispiele 1-3 können in an sich bekannter Weise mit einem Film beschichtet werden, bestehend aus: 6 1 entspricht 2 mg Ketotifenbase
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Gewichtsteiie: Hydroxypropylmethylcellulose 0,250 Titandioxid 0,0475 Talk 0,025 Eisenoxid 0,006
Beispiel 4: In vitro und in vivo Freisetzung
Die in vitro Freisetzungsgeschwindigkeit von Ketotifen aus einer Tablette des Beispiels 1 kann nach der Rotating-Paddle-Methode (USP XX) mit 120 UpM in 500 ml HCl 0,1 N bei 37 °C bestimmt werden.
Nach 120 Minuten wurde ein pH-Wechsel auf pH 6,8 durch Zugabe eines Puffers vorgenommen.
Es können folgende Freisetzungsgeschwindigkeiten 10 und 20 Gew.-% nach 15 Minuten 15 und 25 Gew.-% nach 30 Minuten 25 und 35 Gew.-% nach 60 Minuten 35 und 50 Gew.-% nach 120 Minuten 40 und 55 Gew.-% nach 150 Minuten 45 und 60 Gew.-% nach 180 Minuten festgesteilt werden.
Die Freisetzungsgeschwindigkeiten des Beispiels 1 nach der Rotating-Basket-Methode unter denselben Bedingungen mit einem pH-Wechsel zu 6,8 betragen z.B.: 16 Gew.-% nach 15 Minuten 22 Gew.-% nach 30 Minuten 32 Gew.-% nach 60 Minuten 46 Gew.-% nach 120 Minuten 55 Gew.-% nach 180 Minuten 59 Gew.-% nach 240 Minuten 64 Gew.-% nach 300 Minuten 79 Gew.-% nach 480 Minuten
Repräsentative Freisetzungsgeschwindigkeiten sind in Fig. 1 dargestellt.
Die in vivo-Freisetzung des Wirkstoffes aus zwei Tabletten, entsprechend 5,50 mg Ketotifen Hydrogenfumarat wurde an 8 gesunden Probanden (4 weibliche und 4 männliche) geprüft, welche zwei erfindungsgemäß hergestellte pharmazeutische Zusammensetzungen 10 Minuten vor dem Frühstück eingenommen hatten. Die Plasmaspiegel des Wirkstoffes wurden während 48 Stunden durch 12-malige Blutprobenentnahmen verfolgt.
Die Plasmaspiegel ergaben das durchschnittliche Bild gemäss Fig. 2. Das kinetische Profil ist dem der im Beispiel 5 beschriebenen sehr ähnlich.
Beispiel 5: Bestimmung der relativen Bioverfügbarkeit
Die nicht befilmten Retardtabletten der Beispiele 1, 2 und 3 wurden mit einer handelsüblichen nicht retardierten Referenzkapsel der folgenden Zusammensetzung:
Ketotifen Hydrogenfumarat 1,38 mg* Siliciumdioxid 0,30 mg Magnesiumstearat 1,40 mg Maisstärke 56,00 mg Mannit 80,92 mg 140,00 mg ’ entspricht 1 mg freie Base verglichen. In einem ersten Versuch wurde die Tablette des Beispiels 3 mit der Referenzkapsel an 9 gesunden Probanden verglichen und die Plasmaspiegel der beiden Formen in regelmässigen Zeitintervallen gemessen. 7
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In einem zweiten Versuch wurden die Tabletten der Beispiele 1 und 2 unter analogen Bedingungen wie in dem ersten Versuch an 8 gesunden Probanden getestet und deren Plasmaspiegel gemessen.
Die Plasmaspiegel wurden bei der Referenzkapsel und bei den Tabletten der Beispiele 1 und 2 während 33 und bei der Tablette des Beispiels 3 während 28 Stunden verfolgt. 5 Von den Retardformulierungen wurde eine einmalige Dosis von 2 Tabletten ( = 4 mg Ketotifenbase) und von der Referenzformulierung 2 Kapseln ( = 2 mg Ketotifenbase) eingenommen. Die Plasmaspiegel der Referenzformulierung wurden für den Vergleich verdoppelt.
Die verdoppelten Werte der Referenzformulierungen für den Vergleich sind in Fig. 3 mit den Plasmaspiegeln der Tablette des Beispiels 1, in Fig. 4 mit den Plasmaspiegeln der Tablette des Beispiels 2 und in io Fig. 5 mit den Plasmaspiegeln der Tablette des Beispiels 3 gezeigt. (Plasmaspiegel werden in nanogram-men/ml als Funktion der Zeitdauer T in Stunden nach Einnahme ausgedrückt).
Resultate: 15 Fig. 3 (Tablette des Beispiels 1)
Relative Bioverfügbarkeit = 85,5%
Fig. 4 (Tablette des Beispiels 2)
Relative Bioverfügbarkeit = 85 %
Fig. 5 (Tablette des Beispiels 3) 20 Relative Bioverfügbarkeit = 90,1%
Die relative Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäss eingestellten pharmazeutischen Zusammensetzung liegt vorzugsweise zwischen 70 und 125%, besonders zwischen 80 und 105%, speziell bis 88%.
Die Bestimmung der relativen Bioverfügbarkeit erfolgt durch Flächenextrapolation bis unendlich. 25 Beispiel 6:
Bestimnung der mittleren Verweildauer und der relativen C max und C min und C max 35 Die aus Versuchen mit Einmalgabe ermittelten Parameter werden zu einem steady state-Versuch von 24 Stunden Dauer unter Verwendung der' retardierten Zusammensetzung des Beispiels 1 simuliert.
In diesem Versuch wurde die Plasmakurve einer retardierten Tagesdosis von 2,75 mg Ketotifen Hydrogenfumarat (=2 mg Base) nach einmaliger Einnahme während 24 Stunden gemessen und verglichen mit der Plasmakurve einer Einheitsdosis einer nicht retardierten Referenz-Formulierung, die während 12 40 Stunden gemessen wurde. (In Figuren 7, 8 und 9 wird die gestrichelte Plasmakurve mit der Referenzkurve von 0 bis 12 Stunden, die in den Diagrammen für ein zweites Zeitintervall von 12 bis 24 Stunden simuliert wird, verglichen).
In Figur 6 wurde als Vergleich (gestrichelte Linie) eine nicht-retardierte Tablette von 2,75 mg Ketotifen Hydrogenfumarat (= 2 mg Base) nach einmaliger Einnahme während 24 Stunden gemessen und mit der 45 Plasmakurve der nicht-retardierten Referenzformulierung nach zweimaliger Einnahme zum Zeitpunkt 0 und nach 12 Stunden verglichen.
Aus den Kurven in den Figuren 6, 7, 8 und 9 wurden die folgenden Parameter berechnet: 8
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Fig . 6 Fig. 6 Fig. 7 Fig. 8 Fig. 9 Ref.Form Ref.Form 3eisp.1 Beisp.2 3eisp.3 1mg 3ase 2 mg Base 2mg Base 2mg Sase 2mg Base =1 Kapsel * 2 Kaps. *1 Tabl. *1 Tabl. =1 Tabl. 2xpro Tag lxüro Taq lxpro T. lxpro T. lxpro T. Mittlere Ver« 22 .4 26 26 Verweildauer C Tax Retardform· C max Referenzform. 1 1.31 0,73 0,77 U05 C min Retardform. C min Referenzform. 1 0.77 0.30 0.79 0.73 C max C min 1.7 2.3 1.6 1.6 2.4 35 Im allgemeinen betragt die mittlere Verweildauer des -Wirkstoffes im Plasma 24 bis 28, insbesondere 25 bis 27 Stunden.
Die relative C max beträgt nach einmaliger täglicher oraler Applikation insbesondere 0,5 bis 1,3, z.B. 0,7 bis 1,1, die relative C min insbesondere 0,6 bis 1,3, z.B. 0,6 bis 1,1 und 40
Cmax
Cmin insbesondere 1,2 bis 2,3, z.B. 1,4 bis 2,0, bezogen auf die nicht retardierte Formulierung im Zwölfstunden-45 Intervall in halber Tagesdosis appliziert.
Beispiel 7:
Analog Beispiel 6 wurde ein steady state-Versuch mit 12 gesunden Probanden mit der retardierten so Tablette des Beispiels 1 (verabreicht am Morgen) und der Referenzformuiierung (siehe Beispiel 5) verabreicht am Morgen und 12 Stunden später durchgeführt. Die Resultate sind in Figur 10 aufgezeichnet.
Der Unterschied mit dem Versuch in Beispiel 6 liegt darin, dass die Kurve der Retardformulierung (dicke Linie) vom siebenten Einnahmetag an stammt und keine Extrapolation gemacht wurde. Die zweite Referenzkurve stammt von der Referenzformulierung. 55 In diesem steady state-Versuch betrug die relative Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäss eingestellten pharmazeutischen Zusammensetzung 73% (bezogen auf die AUC von 0 bis 24 Stunden). Die relativen Verhältnisse der Cmax (bezogen auf Tag 7) waren 83%, der Cmin (bezogen auf Tag 7) 84% und das Verhältnis von Cmax zu Cmin der erfindungsgemässen Zusammensetzung (am Tag 7)1.63 und der 9
AT 400 521 B
Referenzformulierung 1.65.
Beispiel 8: Herstellung von Tabletten
Bestandteil Masse (mg) Fettgranulat Ketotifen Hydrogenfumarat 2,75 Lactose (200 mesh) 23,55 Maisstärke 2,5 Glycerinditripalmitostearat 41,2 Placebogranulat Lactose (200 mesh) 35,6 Maisstärke 1,3 Polyvinylpyrrolidon 2,3 Ethylcellulose 0,4 äussere Phase Silidiumdioxid 0,2 Magnesiumstearat 0,2 Filmüberzug Hydroxypropylmethyicellulose 1,25 Polyethylenglykol 6000 0,125 Titandioxid 0,356 Talkum 0,125 Silidiumdioxid 0,125 Eisenoxid gelb 0,0188 Gesamtmasse 112 mg (Kern 110 mg, Ueberzug 2 mg).
Fettgranulat
Das Fettgranulat wird in zwei Ansätzen gemacht. Die Herstellung eines Ansatzes wird wie folgt durchgeführt: 2,75 kg Ketotifen Hydrogenfumarat wurden mit 8,55 kg Lactose während 5 Minuten gemischt. Die Masse wird gesiebt (Vibrationssieb, Maschenweite 500, Drahtstärke 250 Mikron). 15 kg Lactose und 2,5 kg Maisstärke werden separat vermischt und gesiebt (Vibrationssieb, Maschenweite 1600, Drahtstärke 630 Mikron).
Glycerylditripalmitostearat wird gesiebt (Maschenweite 1600, Drahtstärke 630 Mikron) und 41,2 kg davon werden mit den beiden vorher gesiebten Massen vermischt, wobei Ketotifen-Fettgranulat während ca. 30 Minuten bei ca. 50 “C gebildet wird. Das Fettgranulat wird auf etwa 20 bis 30 ° C abgekühlt. Die Masse wird mit Hilfe eines Siebes (Drahtstärke 1,5 mm) zerteilt. Gesamtmasse (beide Ansätze) 140 kg.
Placebogranulat 71,2 kg Lactose, 2,6 kg Maisstärke, 4,6 kg Polyvinylpyrrolidon und 0,8 kg Ethylcellulose N7 werden gesiebt (Vibrationssieb, Maschenweite 1600, Drahtstärke 630 Mikron) und etwa während 2' Minuten vermischt. Es werden 8 kg 94% Ethanol dazugegeben und die Masse wird granuliert. Die Masse wird bei Zulufttemperatur von 50 · C getrocknet (Granuliertemperatur 36 ° C). Die Masse wird zerteilt, wie oben für das Fettgranulat, wobei man Piacebogranulat erhält. Gesamtmasse 79,2 kg. 10

Claims (3)

  1. AT 400 521 B Tablettenzusammensetzung 0,4 kg Siliciumdioxid werden mit 4 kg Fettgranulat vermischt und gesiebt (Maschenweite 1000; Drahtstärke 400 Mikron) und die gesiebte Masse wird mit dem Rest des Fettgranulats vermischt. 3 kg Placebogranulat und 0,4 kg Magnesiumstearat werden vermischt und· gesiebt (Maschenweite 1000, Drahtstärke 400 Mikron). Diese Masse wird mit dem restlichen Placebogranulat und dann mit der Sili-ka/Fettgranulat-Masse vermischt. 150 kg Masse sind ausreichend für 2 Millionen Tabletten. Die Tablettierung erfolgt z.B. mit einer Fette 1000 Perfekta Maschine. Es werden Tabletten mit 220 mg masse, 2,8 mm Dicke unter einem Druck von 3-6 kN erhalten. Ueberziehen Zu einer Lösung von 4,5 kg Hydroxypropylmethylcellulose, 0,4 kg Poiyethylenglykol und 67,5 kg entmineralisiertem Wasser werden 0,18 kg 25% Ammoniak dazugegeben. 8,1 kg entmineralisiertes Wasser werden dazugegeben. 1.2825 kg Titandioxid, 0,45 kg Talkum, 0,45 kg Siliciumdioxid und 0,0675 Eisenoxid (gelb) werden vermischt, gemahlen, mit 7,02 kg Wasser vermischt und zu der Lösung zugegeben, wobei man eine Filmsuspensian (98 kg) erhält. Die Tabletten werden mit dieser Lösung bei etwa 35“C in einem Befilmungsbehälter (Accela Cota 48 Inches) überzogen. in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten Freisetzungsgeschwindigkeiten werden mit der Rotating-Paddle-Methode mit 50 UpM bei 37 °C in 500 ml destilliertem Wasser für 6 Tabletten gemessen: Zeit(Min.) Freisetzung in % SEM 120 16,0 2,7 240 34,5 2,4 360 47,3 2,9 480 56,3 4,8 600 63,5 3,7 720 . 70,9 3,1 960 80,5 4,8 1200 89,5 3,9 1440 92,1 3,2 Freisetzungsgeschwindigkeiten gemessen mit der Rotating-Basket-Methode mit 120 UpM bei 37 °C in 0,1 N HCl mit einem pH-Wechsel zu 6,8 nach 2 Stunden: Zeit(Min.) Freisetzung in % 60 23 120 34 150 34 180 37 240 41 300 46 Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Ketotifen zur oralen once-a-day Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketotifen mit einem Fett, vorzugsweise unter Zusatz von Glyzerinpartialestern, in einem Gewichtsverhältnis von 1:10 bis 1:30 vermischt und zu einer Einheitsdosis-Formulierung, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe verarbeitet, wobei eine Zusammensetzung hergesteilt wird, die nach Verabreichung eine mittlere Verweildauer von Ketotifen im Plasma von 24 bis 28 Stunden erzielt und im steady state ein Cmax/Cmin 11 AT 400 521 B von 1.2 bis 2.4 aufweist.
  2. 2. Verfahren gemäß Patentanspruch 1, worin als Fett ein Glycerylpalmitostearat verwendet wird.
  3. 3. Verfahren gemäß einem der Patentansprüche 1 und 2, worin die Zusammensetzung zur Tablette verarbeitet wird. Hiezu 7 Blatt Zeichnungen 12
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