CH674984A5 - - Google Patents
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Description
CH 674 984 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Benzo[b]pyrane, Pyranopyridine und Pyranopyrimidine sowie deren N-Oxide und/oder deren pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze oder quaternären Ammoni-5 umsalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung gemäss den Ansprüchen 1 bis 10. Die innerhalb der Verbindungen der Formel l bevorzugten Verbindungen besitzen die Formel la,
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worin entweder
Aa) Va für Ftia-C, Ta für F^a-C und Wa für H-C stehen, worin Ria Wasserstoff, Cyano, Halogen, Ethynyl oder eine Gruppe der Formel NReRs, -CO2R6 oder -CONR6R7 bedeutet und R2a für Wasserstoff, Methoxy, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel -NReRs steht, wobei R6, R7 und Rs die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder eines von Ria und R213 für Nitro steht und das andere von Ria und R2a obige Bedeutung besitzt, oder
Ba) Va für N oder das entsprechende N-Oxid, Ta für R2a-C, wobei R2a obige Bedeutung besitzt, und Wa für H-C steht, oder
Ca) Va für Ria'-C, worin Ria' Wasserstoff, Cyano oder Nitro bedeutet, Ta für H-C und Wa, für N stehen, oder
Da) va für N Ta für H-C und Wa für N stehen,
R3a und R3b unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine (Ci_4)Alkylgruppe stehen oder R3 und R4 zusammen eine Gruppe der Formel -(CH2)na bedeuten, wobei na für 2, 3 oder 4 steht,
Rga und Rio3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet oder zusammen für =0 stehen.
ma für 1 oder 2 steht,
Xa O oder NRn bedeutet, wobei Rh die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,
Ya = CH, C-Halogen, C-Hydroxymethyl, C-Formyl oder N bedeutet und
Za für O, CH2, CH-Halogen, S oder NR6 steht, wobei R6 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Verbindungen der Formel I besitzen die Formel Ib,
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Ib worin entweder
Ab) vb für Rib-C und Tb für R2b-C stehen, worin Rib Wasserstoff, Ethynyl, Cyano oder eine Gruppe der Formel -NReRs, -CO2R6 oder CONR6R7 bedeutet und R213 für Wasserstoff, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel -NReRs steht, wobei R6, R7 und Rs jeweils die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder eines von Rib und R2b Nitro bedeutet und das andere von Rib und R2b obige Bedeutung besitzt, oder
Bb) Vb für N oder das entsprechende N-Oxid und Tb für R2b-C wobei R213 obige Bedeutung besitzt, stehen,
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R3f und FUb unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine (Ci-4)Alkylgruppe stehen oder R3b und R4b zusammen eine Gruppe der Formel -(CH2)nb bedeuten, wobei nb für 2, 3 oder 4 steht,
mb für 1 oder 2 steht,
Xb O oder NRh bedeutet, wobei Rh die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,
Yb = CH, C-Halogen, C-Hydroxymethyl, C-Formyl oder N und
Zb = CH2, CH-Haiogen, O, S oder NR6 bedeuten, wobei R6 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
In der Formel I steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor, Brom oder Jod, insbesondere Fluor oder Jod, eine (Ci_4)Älkoxygruppe für Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy oder Isoprop-oxy, n-Butoxy, i-Butoxy, tert.-Butoxy, insbesondere für Methoxy, eine (Ci-4)Alkylgruppe für Methyl, Aethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, insbesondere für Methyl oder Aethyl.
Das Verfahren gemäss Patentanspruch 5 erfolgt auf an sich bekannte Weise, beispielsweise analog dem in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 107 423 beschriebenen Verfahren. Hierbei wird das Epo-xid der Verbindung der Formel II mit den Verbindungen der Formel III umgesetzt, die sich in anionischer Form befinden. Diese anionische Form wird in situ unter dem Einfluss einer starken Base, beispielsweise Natriumhydrid, gebildet.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ist es oft zweckmässig, die Reaktion kata-lytisch zu beeinflussen, beispielsweise mit Hilfe von katalytischen oder stöchiometrischen Mengen von Kupfer(l)bromid, Magnesiumbromid oder Titanalkoxiden, oder die Epoxidöffnung mit katalytischen oder stöchiometrischen Mengen einer Lewissäure wie BF3 OEt2 zu katalysieren. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Te-trahydrofuran, Dimethylpropylenharnstoff oder Mischungen hiervon bei tiefen, mittleren oder hohen Temperaturen, vorzugsweise bei Raumtemperatur, d.h. ca. 20 bis 25°C. Oft ist es zweckmässig, die gemäss dem Verfahren des Anspruchs 5 erhaltenen Verbindungen weiteren Umsetzungen zu unterwerfen, beispielsweise Addition von Jod an den Cyclopentenylring, wie dies in den Beispielen 3 und 4 dargestellt wird oder Addition von Chlor und Brom an den Cyclopentylring, wie es in den Beispielen 18 und 19 dargestellt wird.
Die in den obigen Verfahren verwendeten Ausgangverbindungen sind entweder bekannt oder können unter Verwendung der in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 107 423 oder der im Beispielsteil beschriebenen Verfahren aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I treten sowohl in racemischer als auch in optisch aktiver Form auf und die im Patentanspruch 5 beschriebenen Verfahren, ausgehend von optisch inaktiven Edukten, führen zu einem Gemisch aller dieser Formen. Die einzelnen Isomeren können voneinander auf an sich bekannte Weise getrennt werden, beispielsweise mittels Chromatographie unter Verwendung einer chiralen Phase. Falls optisch aktive Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, so geht man zweckmässigerweise von optisch aktiven Ausgangsverbindung oder Zwischenprodukten aus oder führt die Synthese asymetrisch durch. Falls in den Verbindungen der Formel I R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, so befindet sich dann die Gruppe
»
-X-C-Y
in trans-Stellung zu R5.
Die freien Basen der Verbindungen der Formel I und ihre N-Oxide können in Salze übergeführt werden. Beispielsweise können Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise hergestellt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Malonsäu re, Maleinsäure, Fumarsäure, Ben-zolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Camphersulfonsäu-re, Ameisensäure, Oxalsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Trifiuoressigsäure und Trifluormethan-sulfonsäure. Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen gemäss der Erfindung können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Methyljodid. N-Oxide der Verbindungen können auf an sich bekannte Weise aus entsprechend oxidierten Zwischenprodukten oder am Schluss der Synthese durch Oxidation entsprechender Benzopyrane oder Pyranopyridine, beispielsweise mit Oxidationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, oder m-Chlorperbenzoesäure oder Cr03.Py2 (Collin's Reagenz) hergestellt werden. Es ist selbstverständlich, dass die N-Oxide, die Säureaddtionssalze und die quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I pharmakologisch unbedenklich sind.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und sind unkorri-giert.
Beispiel 1 :
trans-3.4-Dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-4(3-oxo-1-cvclopent-1-envloxvi-2H-1-benzoDvran-6-carbo-nitril
Unter Schutzgas werden 10,1 g 1,3-Cyclopentadion in 1000 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung langsam mit 2,7 g Natriumhydrid 80% versetzt. Nach einer halben Stunde werden 18,5 g eines Kupfer(l)-
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bromid. Dimethylsulfid Komplexes hinzugefügt. Zu dieser Reaktionsiösung tropft man 12,1 g 3,4-Epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyI-2H-1-benzopyran-6-carbonitriI (J.M. Evans et al., J. Med. Chem. 26, 1582 [1983]) in 100 ml Tetrahydrofuran. Nach 67 Stunden wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser beendet und anschliessend die Reaktionslösung zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Filtration und Einengen am Rotationsverdampfer ergeben eine gelbliche Masse, welche mittels Flash-chromatographie (Silicagel/Dichlormethan, 1% Methanol) gereinigt wird. Umkristallisation aus Dichlormethan/Ethanol ergibt weisse Kristalle von Smp. 199-201 °C.
Beispiel 2:
trans-3.4-Dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-4-(3-oxo-1-cvclohex-1-envloxvi-2H-1-benzopvran-6-carbo-nitrii
Analog Beispiel 1 werden 1.01 g des Epoxids aus Beispiel 1 mit 225 mg Natriumhydrid 80%, 1,54 g Kup-fer(l)bromid.Dimethyisulfid Komplex und 841 mg 1,3-Cyciohexadion umgesetzt. Kristallisation des nach üblicher Aufarbeitung erhaltenen Produktes aus Dichlormethan/Diethylether ergibt weisse Kristalle vom Smp. 168—170 °C.
Beispiele 3 und 4:
trans-3.4-Dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-4-f4-iodo-3-oxo-1-cxclopent-1-envloxvi-2H-1-benzo-py-ran-6-carbonitril
In 60 ml Dichlormethan werden 2,0 g des ungesättigten Esters aus Beispiel 1 mit 3,3 g 3,4-Dihydro-2H-pyran in Anwesenheit von 168 mg Pyridin-p-toluosulfonat während 21 Stunden bei Raumtemperatur verä-thert. Anschliessende Verteilung zwischen Wasser und Diethylether, Waschen der organischen Phase, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen ergeben eine weissliche Masse, die direkt weiterverarbeitet wird.
In 15 ml Tetrahydrofuran wird aus 1.01 g Diisopropylamin und 6,25 ml Butyllithium (1,6 M in Hexan) unter Argon Lithium-diisopropyl-amid hergestellt. Bei -78°C wird diese Lösung mit 3 ml Dimethylpropylenharn-stoff verdünnt und mit den oben erhaltenen Rohmaterialien in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach einer Stunde Stehenlassen bei -78°C wird diese Lösung zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 1,7 g Jod in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nachdem die Lösung Raumtemperatur angenommen hat, wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser unterbrochen. Die übliche Aufarbeitung ergibt ein rotbraunes Harz, das mittels Flashchromatographie (Silicagel/Dichlormethan, 0,2% Methanol) gereinigt wird.
Die so erhaltenen Zwischenprodukte werden in 10 ml Ethanol, 0,5 ml Wasser und 69 mg Pyridin-p-to-luolsulfonat während 5 Tagen bei 35°C Badtemperatur gerührt. Übliche Aufarbeitung und Chromatographie (Silicagel/Dichlormethan, 0,2% Methanol) der Rohprodukte ergeben die zwei in 5-Steilung jodierten Diastereomere.
Beispiel 3. Diastereomeres A:
Apolar; Smp. 167-168°C (aus Dichlormethan/Diethylether);
Beispiel 4. Diastereomeres B:
Polar; Smp. 167-169°C (aus Ethylacetat);
Beispiel 5:
trans-3.4-Dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-4-(3-oxo-1-cvclopent-1-envlaminoV2H-1-benzopyran-6-carbonitril
Unter Schutzgas werden 2,41 g des Epoxids aus Beispiel 1 in 36 ml Dimethylsulfoxid gelöst und die Lösung mit 360 mg Natriumhydrid versetzt. Zu dieser gerührten Suspension gibt man 1,17 g 3-Amino-cyclo-pent-2-en-1 -on (Chem. Ber. 103. 2403 [1970]) in Portionen zu. Nach 21 Stunden wird die Reaktionslösung wässrig aufgearbeitet und mit Essigester extrahiert. Übliche Weiterverarbeitung und Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Essigester ergibt weisse Kristalle vom Smp. 174-176°C.
Beispiel 6:
f+H3R. 4Sl-trans-3,4-Dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-4-f3-oxo-1 -cvclopent-1 -envloxv)-2H-1 -benzopvran-6-carbonitril
Unter Argon werden 33.8 g trans-3-Brom-2,2-dimethyl-4-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril [J.M. Evans et al., J. Med. Chem. 26, 1582 (1983)] in 300 ml Pyridin vorgelegt und das Gemisch langsam mit 28 g (-)-Camphansäurechlorid, gelöst in 120 ml Methylenchlorid, versetzt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionslösung auf 2N Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen der organischen Phase mit nacheinander 0.5N Salzsäure, wässriger, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung
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und Wasser erhält man nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen ein Diastereomerengemisch, welches an Silicagel/Methylenchlorid chromatographiert wird. Dabei fallen ein Diastereomeres A [Smp. 193-94°C, aus Methylenchlorid / Methanol; [cx]d20 = -41,3 (c = 1, CH2CI2); nach NMR diastereomeren-rein: ds 99%] und ein Diastereomeres B [Smp. 154-55°C, aus Methylenchlorid/Methanol; [a]o20 = +38.0° (c = 1, CH2CI2); ds > 99%] und ein Gemisch von A/B an.
18.5 g des apolareren Esters A werden in 100 ml Dioxan mit 88 mMN Natronlauge während 90 Minuten bei Raumtemperatur verseift. Nach Extraktion der Reaktionslösung mit Ether, Waschen der organischen Phasen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat erhält man nach Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Ether/Hexan (+)-3,4-Dihydro-3,4-epoxy-2,2-dimethyI-2H-1-benzopyran-6-carbonitril [Smp. 144~45°C: [<x]d20 = + 86.6 (c = 1.2, CH2CI2)]. Durch Ansäuern der wässrigen Phasen mit 2N Salzsäure und anschliessende Extraktion mit Ether kann (-)-Camphansäure zurückgewonnen werden.
In 100 ml Tetrahydrofuran werden unter Schutzgas 706 mg 1,3-Cyclopentandion gelöst und mit 216 mg Natriumhydrid 80% versetzt. Nach 45-minütigem Rühren werden 1.21 g (+)-Epoxyd, in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 0.8 ml Bortrifluorid-Ethyletherat zur Reaktionslösung gegeben. Nach 3 Stunden wird die Reaktionslösung auf verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Übliche Aufarbeitung ergibt ein weisses Kristallisat vom Smp. 154-56°C (aus Dichlormethan/ Ether) und [cc]d20 = + 129.9° (c = 1.0, Ethanol).
Beispiel 7:
f-W3S.4Ri-3.4-Dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-4-(3-oxo-1-cvcloDent-1-envloxv)-2H-1-benzoDvran-6-carbo-nitril
(-)-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran-6-carbonitril, erhalten gemäss Beispiel 6 aus dem diastereomeren Ester B, wird analog Beispiel 6 mit equivalenten Mengen 1,3-Cyclopentadion umgesetzt. Smp. des Produktes 154-156°C (aus Dichlormethan/Ether); [<x]d20= -129.1° (c = 1.0 Ethanol).
Beispiel 8;
trans-3.4-Dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-4-r2-oxo-furan-4f5t-0-vlamino1-2H-benzoDvran-6-carbo-nitrii
Analog Beispiel 5 werden 34,5 mg des Epoxids aus Beispiel 1„und 17 mg 4-Amino-2(5H)-furanon (CAS 92089-08-2) mit Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid umgesetzt. Übliche Aufarbeitung und Umkristallisation aus Ethanol/Dichlormethan ergibt gelbliche Kristalle vom Smp. 182°C (Zersetzung).
Beispiel 9:
trans-3.4-Dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-4-r2-oxo-furan-4(5HWloxv1-2H-1-benzopvran-6-carbo-nitrii
Analog Beispiel 6 werden 601 mg Tetronsäure und 1.01 g des Epoxids aus Beispiel 1 mit 180 mg Natriumhydrid (80%) und 747 mg Bortrifluorid-Diethyletherat in Tetrahydrofuran miteinander umgesetzt. Übliche Aufarbeitung ergibt weisse Kristalle vom Smp. 111-114°C (Dichlormethan/Ether).
Beispiel 10:
trans-3.4-Dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-4-rN-methvl-N-(3-oxo-cvclopent-1-envl)amino1-2H-1-ben-zopvran-6-carbonitril
Im Autoklaven werden 1,12 g 3-Methoxy-cyclopent-2-en-1-on mit 15 ml Methylamin (33% Lösung in Ethanol) während 23 Stunden bei 100°C umgesetzt. Flash-Chromatographie (Silicagel / Dichlormethan, Methanol 5%) am eigeengten Rohprodukt ergeben N-Methyl-3-amino-cyclopent-2-en-1-on vom Smp. 130-31 °C.
Analog Beispiel 5 werden 4.02 g des Epoxids aus Beispiel 1 mit 2.44 g N-Methyl-3-amino-cyclopent-2-en-1-on und 660 mg Natriumhydrid 80% in Dimethylsulfoxid umgesetzt. Übliche Aufarbeitung ergibt Kristalle vom Smp. 271-74°C.
Beispiel 11 :
trans-3.4-Dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-4-fN-methvl-N-(2-oxvfuran-4(5H)-v0amino1-2H-1-benzo-pvran-6-carbonitril
Zu einer Lösung von 39 g Acetessigsäureethylester in 180 ml Dichlormethan werden während 60 Minuten 48 g Brom in 15 ml Dichlormethan bei 0°C unter Schutzgas getropft. Bromwasserstoffsäure entsteht. Nach 25 Minuten bei 17°C wird während einer Stunde Sauerstoff durch die Reaktionslösung geblasen. Nachdem 90 g Kaliumacetat in einer Portion zugegeben wurden, tropft man während 10 Minuten 300 ml Eisessig zu. Die Innentemperatur wird unter 40°C gehalten. Die Reaktionstemperatur wird langsam auf
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80°C erhöht, wobei Dichlormethan abdestilliert. Nach weiteren 5 Stunden bei 80°C wird am Rotationsverdampfer eingeengt, und der Rückstand, nachdem er noch zweimal mit Toluol extrahiert wurde, in 300 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung bei 4°C über Nacht stehengelassen. Destillation bei 78-85°C / 0.2 bar ergibt leicht gelblichen 4-Acetyloxy-acetylessigsäureethylester.
In einer mit Molekularsieb 3A gefüllten Soxhlet-Apparatur wird eine Lösung von 1.88 g dieses Esters in 20 ml Ethanol mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure und 1.87 ml Methylaminlösung (Ethanol, 33%) 1 Stunde lang am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das eingeengte Zwischenprodukt wird in 25 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 400 mg getrocknetem Kaliumcarbonat versetzt, und eine Stunde lang am Rückfluss gekocht. Zugabe von 500 mg Ammoniumchlorid ergibt nach Einengen eine orange Masse, die, zweimal mit Ethanol gewaschen und mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, Dichlor-methan/Methanol 2%) weiter gereinigt wird. Umkristallisation des Eluats ergibt N-Methyl-4-amino-2(5H)-furanon vom Smp. 177-79° C.
Analog Beispiel 5 werden 1.01 g Epoxid aus Beispiel 1 in 15 ml Dimethylsulfoxid mit 150 mg Natriumhydrid und 566 mg N-Methyi-4-amino-2(5H)-furanon (N-Methyl-tetronsäureamid) umgesetzt. Übliche Aufarbeitung ergibt das im Titel genannte Produkt vom Smp. 232-34°C.
Beispiel 12:
trans-3.4-Dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-4-rN-methvl-N-(N-methvl-2-oxo-pvrrol-4(5H)-vnamino1-2H-1 -benzopvran-6-carbonitril
3.14 g des in Beispiel 11 intermediaer gebildeten 4-Brom-acetylessigsäureethylesters in 15 ml Ethanol werden zusammen mit 7,5 ml Methylaminlösung (Ethanol, 33%) und einer katalytischen Menge p-Toluol-sulfonsäure in einer mit Molekularsieb gefüllten Soxhlet-Apparatur während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Reinigung des eingeengten Rückstandes mittels Flash-Chromatographie (Silicagel/Dichlormethan, Methanol 1%) ergibt 3,4-Bis-(N-methyl-amino)-crotonsäure.
Analog Beispiel 11 werden 850 mg dieses Zwischenproduktes in 40 ml Methanol mit 600 mg Kaliumcarbonat cykiisiert. Analoge Aufarbeitung ergibt nach Sublimation (115°C/0.2 bar) 4-(N-MethyI-amino)-N-methyl-2(5H)-pyrrolon vom Smp. 132-34°C.
Analog Beispiel 5 werden 402 mg des Expoxyds aus Beispiel 1 in 4 ml Dimethylsulfoxid mit 60 mg Natriumhydrid und 252 mg des oben erhaltenen Amids umgesetzt. Übliche Aufarbeitung ergibt das im Titel genannte Produkt vom Smp. 266-69°C.
Beispiel 13:
trans-3.4-Dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-r2-oxo-thiopen-4(5H)-vloxv1-2H-1-benzopvran-6-carbo-nitrii
Analog Beispiel 6 werden 1.21 g des Epoxids aus Beispiel 1 in 80 ml Tetrahydrofuran mit 836 mg Thiote-tronsäure, 216 mg Natriumhydrid 80% und 896 mg Bortrifluorid-Diethyletherat umgesetzt. Übliche Aufarbeitung ergibt weisse Kristalle vom Smp. 173-74°C (aus Dichlormethan/Ether).
Beispiel 14:
trans-4-["N-Formvl-fN-f3-oxo-cvclopent-1-envliamino1-3.4-dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-2H-1-ben-zopvran-6-carbonitril
Eine Lösung von 1,49 g des Produktes aus Beispiel 5 in 25 ml Tetrahydrofuran wird unter Schutzgas mit 11.0 g Formyl-essigsäure-anhydrid (Org. Synth. 50, 1 (1970)) versetzt. Nach siebenstündigem Rühren wird die rötliche Suspension eingeengt und noch zweimal mit Methanol extrahiert. Übliche Aufarbeitung ergibt weisse Kristalle (Dichlormethan/Ether), Sdp.: Zersetzung ab 182°C.
Beispiel 15:
trans-3.4-Dihvdro-3-hxdroxv-4-rN-(2-hvdroxvmethvl-3-oxo-cvclopent-1-envnamino1-2.2-dimethvl-2H-1 -benzopvran-6-carbonitril
Eine Lösung von 2,98 g des Produktes aus Beispiel 5 in 150 ml Aceton und einem Tropfen Phenol-ptalein-Lösung wird dreimal jede Stunde mit je 2,5 ml 37% wässrigem Formaldehyd versetzt. Der pH-Wert der Lösung wird durch kontrollierte Zugabe von 0.1 N Natronlauge zwischen 8 und 9 gehalten. Nach fünfstündigem Rühren wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und die organischen Komponenten mit Dichlormethan extrahiert. Übliche Aufarbeitung ergibt weisse Kristalle vom Smp. 218-220°C (aus Dichlormethan/Ethanol).
Beispiel 16:
trans-3.4-Dihvdro-4-f2-formvl-3-oxo-cvclopent-1 -envl-aminoi-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-2H-1-benzo-pvran-6-carbonitril
1.31 g des Produktes aus Beispiel 15 werden in 240 ml Dichlormethan mit 2.04 g Collin's Reagenz wäh-
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rend 10 Minuten oxidiert. Aufarbeitung durch Extraktion mit Dichiormethan/Wasser und anschliessende Flash-Chromatographie (Silicagel / Dichlormethan Methanol 3%) ergibt nach Umkristallisation aus Di-chlormethan/Ethanol das im Titel genannte Produkt mit Smp. 255-58°C.
Beispiel 17:
trans-4-rN-(2-Fluor-3-oxo-cvclopent-1-envh-amino1-3.4-dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-2H-1-benzo-pvran-6-carbonitril
Eine Lösung von 1.05 g des Produktes von Beispiel 5 in 35 ml Dichlormethan und 35 ml Dioxan wird mit 700 mg Xenondifluorid versetzt. Nach fünfstündigem Rühren wird die inzwischen fast klare Lösung auf Wasser gegossen und die organischen Anteile mit Dichlormethan extrahiert. Aufarbeitung durch Flashchromatographie (Silicagel/Dichlormethan, Methanol 2%) ergibt nach Kristallisation aus Ethanol weisse Kristalle der Titelverbindung vom Smp. 250-52°C.
Beispiel 18:
trans-4-rN-(2-Chlor-3-oxo-cvclopent-1-envlVamino1-3.4-dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-2H-1-benzo-pvran-6-carbonitril
Eine Lösung von 150 mg des Produktes von Beispiel 5 in 5 ml Dichlormethan und 5 ml Dioxan wird mit 77 mg N-Chlor-succinimid versetzt. Nach 50 Minuten bei Raumtemperatur wird die Lösung auf Wasser gegossen und die organischen Anteile werden mit Dichlormethan/Ethanol extrahiert. Umkristallisation des nach Eindampfen erhaltenen Rohproduktes ergibt weisse Kristalle der Titelverbindungen vom Smp. 288-89°C.
Beispiel 19:
trans-4-rN-(2-Brom-3-oxo-cvclopent-1-envO-aminol-3.4-dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-2H-1-benzo-pvran-6-carbonitril wird ausgehend vom gleichen Ausgangsprodukt analog Beispiel 18 unter Verwendung von equivalen-ten Anteilen von N-Brom-succinimid anstelle von N-Chlor-succinimid hergestellt. Smp. 231-33°C (aus Methanol/Dichlormethan).
Beispiel 20:
3-Amino-rN-ftrans-3.4-dihvdro-2.2-dimethvl-3-hvdroxv-6-nitro-2Hf1)-benzopvran-4-vm-cvclopent-2-en-1-on
3,4-Dihydro-3,4-epoxy-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran [J. Med. Chem. 26, 1582 (1983)] wird in equivalenten Anteilen analog Beispiel 5 mit 3-Amino-cyclopent-2-en-3-on und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid umgesetzt. Smp. der Titelverbindung 244-45°C (aus Dichlormethan).
Beispiel 21 :
trans-3.4-Dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-4-rN-methvl-N-(2-oxo-furan-4(5HVvlVamino1-2H-1-ben-zopvran-6-carbonsäure-methvlester
3,4-Dihydro-3,4-epoxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonsäuremethylester wird in equivalenten Anteilen analog Beispiel 5 mit N-Methyl-4-amino-2(5H)-furanon (Beispiel 11 ) und Natriumhydrid umgesetzt. Smp. der Titelverbindung 240-41 °C (aus Methanol).
Beispiel 22:
trans-3.4-Dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-4-fN-methvl-N-(2-oxo-furan-4(5H)-vn-aminol-2H-1 -ben-zopvran-6-carbonsäure-dimethvlamid
Eine Lösung von 1.74 g des Produktes aus Beispiel 21 in 50 ml ethanolischer N,N-Dimethyl-amin-Lö-sung (33%) wird während 10 Tagen im Autoklaven bei 100°C gehalten. Übliche Aufarbeitung ergibt weisse Kristalle der Titelverbindung vom Smp. 229-31° (aus Essigsäureethylester).
Beispiel 23:
trans-2.2-Diethvl-3.4-dihvdro-3-hvdroxv-4-f3-oxo-cvclopent-1-envloxv1-2H-1-benzoDvran-6-carbo-nitril
Eine Lösung von 16.1 g 3-Acetyl-4-hydroxybenzonitril in 200 ml Toluol, 21 ml Diethylketon und 10 ml Pyrrolidin wird 3 1/2 Stunden in einer Dean-Stark Apparatur zum Sieden erhitzt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionslösung wird mit 2N Natronlauge, alkalisch gestellt und mit Dichlorethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natronlauge und Wasser nachgewaschen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Silicagel / Dichlormethan chromatogra-
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phiert. Umkristallisation des Eluats aus Ether/Hexan ergib 2,2-Diethyl-3,4-dihydro-4-oxo-2H-1-ben-zopyran-6-carbonitril vom Smp. 71-72°C.
13.7 g dieses 4-Chromanons werden in 420 ml Ethanol gelöst und mit 1.14 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. 15 g des erhaltenen Rückstandes werden in 600 ml Toluol aufgenommen und mit 570 mg p-ToluolsuIfonsäure 5 Stunden in einer Dean-Stark Apparatur zum Sieden erhitzt. Waschen der Reaktionslösung mit 2N Sodalösung und Wasser ergibt nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen einen Rückstand, der mittels Flash-Chromatographie (Silicagel/Dichlormethan, Hexan 1:2) gereinigt wird. Einengen des Eluats ergibt 2,2-Diethyl-1-benzopyran-6-carbonitril als farbloses Öl.
12 g dieses Chromens werden in 400 ml absolutem Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 22.6 g wasserfreiem Natriumbicarbonat versetzt und mit 31 g m-Chlorperbenzoesäure während drei Tagen oxidiert. Die leicht gelbliche Suspension wird zwischen wässriger Ammoniumhydroxyd-Lösung 5% und Dichlormethan verteilt, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Einengen anfallende Öl wird mittels Flash-Chromatographie (Silicagel / Dichlormethan, Hexan 2:3) gereinigt, wobei 2,2-Diethyl-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-carbonitril als farbloses Öl erhalten wird. Analog Beispiel 6 werden 1.61 g dieses Epoxids in 120 ml Tetrahydrofuran mit 1.03 g 1,3-Cyclopentadion, 315 mg Natriumhydrid 80% und 1.05 g Bortrifluorid-diethyletherat umgesetzt. Übliche Aufarbeitung ergibt nach Kristallisation aus Dichlormethan / Methanol weisse Kristalle der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 166-70°C.
Beispiel 24:
trans-3.4-Dihvdro-3-hvdroxv-4-(3-oxo-cvcloDent-1 -envloxvi-spirofëH-l -benzopvran-2.1 '-cvclo-hexanl-6-carbonitril
Analog Beispiel 23 werden aus equivalenten Anteilen von 3-Acetyl-4-hydroxybenzonitriI und Cyclo-hexanon in Anwesenheit von Pyrrolidin hergestellt:
3,4-Dihydro-4-oxo-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclohexan]-6-carbonitril: Smp. 92-93°C (aus Ether/ Hexan).
3,4-Dihydro-4-hydroxy-spiro[2H-1 -benzopyran-2,1 '-cyc!ohexan]-6-carbonitril: Harz.
Spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclohexan]-6-carbonitrii: Smp. 93-94°C (aus Dichlormethan/Hexan).
3,4-Dihydro-3,4-epoxy-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclohexan]-6-carbonitril:
Die im Titel genannte Verbindung besitzt einen Smp. von 222-25°C (aus Dichlormethan/Methanoi)
Beispiel 25:
trans-3.4-Dihvdro-2.2-dimethvl-4-(3-oxo-cvclopent-1-envloxvi-2H-1-benzopvran-6-carbonitril
Analog Beispiel 23 werden aus equivalenten Anteilen von 3-Acetyl-4-hydroxybenzonitriI und Dime-thylketon in Anwesenheit von Pyrrolidin hergestellt:
3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-4-oxo-2H-1-benzopyran-6-carbonitril: Smp. 124-126°C (Ether/Hexan). 3,4-Dihydro-4-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyrano-6-carbonitriI farbloses Harz.
609 mg diese Alkohols werden in 10 ml Tetrahydrofuran unter Schutzgas mit Natriumhydrid 80% depro-toniert und bei 0°C langsam mit 350 mg 3-Chloro-cyclopent-2-en-1-on in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 90 Minuten wird durch Verteilung zwischen Wasser und Essigsäureethylester aufgearbeitet. Reinigung des getrockneten und eingeengten Rohproduktes mittels Flash-Chromatographie (Silicagel/Es-sigsäureethylester, Hexan 1:1) ergibt ein Harz, das aus Ethanol / Ether umkristallisiert wird: Smp. der im Titel genannten Verbindung 129-30°C.
Beispiel 26:
3-Amino-N-ftrans-3.4-dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-2H-pvranor3.2-c1pvridin-4-vncvclo-pent-2-en-1-on
Eine Lösung von 258 mg trans-3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-4-ol (EP 205 292 A) in Ether wird mit 258 mg pulverisiertem Kaliumhydroxid versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird in Ether aufgenommen und über Talk klarfiltriert. Das nach Eindampfen erhaltene Öl wird analog Beispiel 1 in 3 ml Dimethylsulfoxid mit 97 mg 3-Amino-cy-clopent-2-en-1-on und 30 mg Natriumhydrid 80% umgesetzt. Aufarbeitung durch Verteilung zwischen Essigsäure und 1N Natronlauge ergibt nach Trocknen über Magnesium und Einengen weisse Kristalle mit einem Smp. von mehr sis 300°C (aus Ethanol /Dichlormethan).
Beispiel 27:
3-Amino-N-(trans-3.4-dihvdro-3-hvdroxv-2,2-dimethvl-2H-pvranor3.2-cbvridin-4-vl)cvclo-pent-2-
en-1-on-N-Oxid
Zu einer weissen Suspension von 7.9 g m-Chlorperbenzoesäure und 4.4 g trockenem Natriumbicar-
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bonat in 90 ml absolutem Chloroform wird unter Argon eine Lösung von 6.7 g trans-3-Brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin in 70 ml Chloroform getropft. Nach 2 Stunden wird die Suspension zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan/Methanol aufgenommen und klarfiltriert. Einengen des Filtrats und chromatographische Reinigung (Silicagel, Dichlormethan/Methanol) des Rückstandes ergibt festes trans-3-Brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-2,2-dimethyl-6-oxido-2H-pyra-no[3,2-c]pyridin.
750 mg dieses Bromhydrins werden in 7.5 ml Dioxan und 3.7 ml Wasser gelöst und mit 4 ml 1N Natronlauge zum Epoxid cyklisiert. Übliche Aufarbeitung ergibt eine weisse Masse, die direkt analog Beispiel 5 mit equivalenten Anteilen von 3-Amino-cyclopent-2-en-1 -on und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid zur Titelverbindung umgesetzt wird. Zersetzung ab 247°C.
Beispiel 28:
trans-N-Acetvl-2.2-diethvl-7-amino-3.4-dihvdro-3-hvdroxv-4-(3-oxo-cvclopent-1-enxloxvV2H-1-ben-zo-pvran-6-carbonitril
4-Amino-5-cyano-2-hydroxy-acetophenon (J. Chem. Soc. 1979. 677) wird analog Beispiel 23 zu 7-Amino-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-6-carbonitril umgesetzt, welches nach J. Chem. Med. 1984. 1130 acetyliert und epoxidiert wird. Umsetzen dieses Epoxids mit equivalenten Anteilen von Cyclopenta-1,3-dion analog Beispiel 6 ergibt nach üblicher Aufarbeitung die Titelverbindung mit Smp. 191-193°C.
Beispiel 29:
3-(trans-N-Acetvl-6-amino-3.4-dihvdro-3-hvdroxv-2.2-dimethvl-2H-1-benzopvran-4-oxv)-cvclopent-2-en-1-on
N-Acetyl-6-amino-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzopyran (J. Med. Chem. 1984, 1130) wird analog Beispiel 6 mit equivalenten Anteilen von Cyclopentandion umgesetzt. Übliche Aufarbeitung ergibt weisse Kristalle der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 197-199°C.
Die Verbindungen der Formel I, deren N-Oxide und ihre Salze zeichnen sich durch günstige, therapeutische Wirkungen aus. Messungen der Spannung und des 86'Rb+ Flusses an verschiedenen glatten Muskelpräparaten nach der Methode von Quast (Brit. J. Pharmac. 91 f1987V 569-578) zeigen, dass diese Substanzen die glatte Muskulatur entspannen und die Kaliumpermabilität der glatten Muskelzellmembran erhöhen. Die Verbindungen der Formel I, ihre N-Oxide und ihre Salze besitzen aufgrund dieser Eigenschaft äusserst vorteilhafte, blutdrucksenkende Wirkungen und sie können deshalb zur Behandlung des erhöhten Blutdruckes verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I, ihre N-Oxide und ihre Salze senken den Blutdruck bei anaesthesier-ten, normotensiven Ratten und Kaninchen konzentrationsabhängig nach introduodenaler Gabe von 0.03 bis 100 mg/kg. Die Blutdrucksenkung hält während ca. 6 Stunden an.
Die Verbindung des Beispiels 7, die gemäss der Erfindung bevorzugt wird, besitzt in diesem Test eine untere Wirkungsdosis von 0,03 mg/kg und eine obere Wirkungsdosis von 10 mg/kg.
Die obige Untersuchung wird so durchgeführt, dass man 300 bis 400 g schwere männliche OFA-Rat-ten zuerst mit 150 mg/kg INACTIN narkotisiert. Die Femoralarterie wird zur Messung von Blutdruck und Herzfrequenz kanuliert. Nach einstündiger Wartezeit erfolgt die Verabreichung der Versuchsubstanz introduodenal oder intravenös. Nachfolgend werden Blutdruck und Herzfrequenz während 6 Stunden gemessen.
Die bei obigem Versuch erhaltenen Resultate zeigen, dass die Verbindungen der Formel I, derer N-Oxide und Salze als Antihypertensiva Verwendung finden können.
Wegen der aufgefundenen vasodilatierenden Wirkung sind diese Verbindungen ebenfalls bei der Behandlung der chronischen Herzinsufffizienz von Nutzen.
Die täglich zu verabreichende Menge an grössere Säugetiere beträgt 1 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 50 mg, insbesondere von 3 bis 25 mg pro Tag, wobei die Verabreichung 1 bis 2 mal täglich in Dosen von 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 50 mg, insbesondere 5 bis 25 mg, erfolgen kann.
Verabreichungsformen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, sollen von 1 bis 100 mg der Verbindungen der Formel I bzw. deren N-Oxide und/oder deren Salze zusammen mit festen und flüssigen pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten und 1 bis 2 mal täglich verabreicht werden.
Zusatzuntersuchungen weisen darauf hin, dass die Verbindungen der Formel I, deren N-Oxide und Salze auch bei Gefässkrankheiten bzw. Störungen der Durchblutung z.B. des Herzens, der Skelettmuskulatur (z.Bsp. bei Claudicatio intermittens und Morbus Reynaud) und des Gehirns therapeutisch von Nutzen sind. Des weiteren wirken die Verbindungen gemäss Formel I deren N-Oxide und Salze relaxierend auf die glatte Muskulatur der Atemwege wie durch Hemmung des Spontantonus in Trachealknor-peln des Meerschweinchens gemäss der Methode von Person und Ekman (Agents and Actions 6, 389 (1976)) gezeigt werden kann. Die Verbindung des Beispiels 7 zeigt die entsprechende Wirkung in Konzentrationen von 10-7 bis 3.10-7 Mol/I. Die Verbindungen der Formel I, deren N-Oxide und/oder Salze sind deshalb geeignet zur Behandlung von Asthma und von störenden Behinderungen des Atmungssystems. Die in dieser Indikation zu verabreichenden therap. Dosen betragen von 2 bis 50 mg, insbeson-
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dere von 3 bis 25 mg und die Verabreichung kann in der gleichen Weise erfolgen, wie bei der Behandlung von erhöhtem Blutdruck. Die Verbindungen der Formel I, deren N-Oxide und/oder Salze besitzen überdies eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur des Gastrointestinaltraktes, des Uterus und der Harnwege. Es ergeben sich therapeutische Anwendungen z.B. bei Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes wie Duodenal- und Magengeschwüren, Reizdarm und Divertikulitis, bei Abortgefahr infolge frühzeitiger Wehen und Inkontinenz.
Die Verbindungen gemäss der Formel l und ihre N-Oxide können in Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, beispielsweise geeigneten Säureadditionssalzen, der quaternären Ammoniumsalzen, verabreicht werden. Solche Salze besitzen grössenordnungsmässig die gleiche Wirkung wie die freien Basen. Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die 10 Gew.-% oder mehr einer Verbindung gemäss der Erfindung, insbesondere einer Verbindung der Formel I, deren N-Oxide und/oder ein Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumsalz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
Solche Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise hergestellt und beispielsweise in Form von Lösungen oder Tabletten verabreicht werden.
Zusätzlich besitzen die Verbindungen der Formel I, deren N-Oxide und deren Salze die Fähigkeit den Haarwuchs anzuregen, wie von Cook in Trends of Pharmacol. Sei. 9, 21 (1988) beschrieben wird. Die Verbindungen sind verwendbar in Fällen wo das Fehlen des Haarwuchses sowie der Haarverlust eine Folge des Alterns ist, beispielsweise männliche Alopecie oder wo diese Störungen krankheitsbezogen sind, d.i. eine Folge von Krankheiten wie Infektionen oder wo die Krankheitsursachen in Zusammenhang mit einer Störung des Immunsystems stehen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre N-Oxide können dementsprechend angewendet werden entweder aus rein kosmetischen Gründen, beispielsweise um einem Haarverlust oder um einer Glatzenbildung entgegen zu wirken, beispielsweise einem Kahlheitstypus, der eine Folge des natürlichen Alterungsprozesses ist (unabhängig davon, ob der Beginn der Kahlheit vorzeitig erfolgt) als auch vornehmlich aus kosmetischen Gründen um beispielsweise krankheitsabhängigem Haarverlust oder Kahlköpfigkeit entgegen zu wirken.
Falls die Verbindungen für diese Anwendung oral angewendet werden, dann müssen sie pharmazeutisch annehmbar sein, d.i. physiologisch annehmbar bei den verabreichten Dosen. Falls die Anwendung topisch erfolgt, müssen die Verbindungen für eine topische Verabreichung annehmbar sein. Falls die Verbindungen oral verabreicht werden und physiologisch metabolisierbare Gruppierungen enthalten, dann müssen die Metaboliten ebenfalls pharmazeutisch annehmbar sein.
Wo orale Anwendung beabsichtigt ist, können hierfür die oben besprochenen Salze verwendet werden. Wo topische Anwendung beabsichtigt ist, können die oben besprochenen Salze verwendet werden, die für eine topische Verabreichung verwendbar sind.
Obzwar die Verbindungen der Formel I und ihre N-Oxide und ihre Salze entweder oral oder topisch zur Bekämpfung des Haarausfalles angewendet werden können, erfolgt die Verabreichung bevorzugt topisch, nachdem es wünschenswert ist, den Haarwuchs an einer bestimmten Stelle des Körpers zu stimulieren, beispielsweise auf der Kopfhaut und es ist mittels der topischen Anwendung leichter, das entsprechende Ziel zu erreichen. Dementsprechend ist die topische Anwendung bevorzugt.
Claims (1)
- Patentansprüche1. Benzo[b]pyrane, Pyranopyridine und Pyranopyrimidine der Formel worin entwederA) V für Ri-C, T für R2-C und W für H-C stehen, worin Ri Wasserstoff, Halogen, Ethynyl, Hydroxy, Cyan oder die Gruppen der Formeln -NReRs, -CO2R6 oder -CONR6R7 und R2 Wasserstoff, Halogen (Ci-4)Alkoxy, Hydroxy oder die Gruppe der Formel -NReRs bedeuten, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder eine (Ci_4) Alkylgruppe stehen und Rs Wasserstoff, eineI105101520253035404550556065CH 674 984 A5(C1-4) Alkylgruppe, eine Formyl, Acetyl oder Trifluoroacetylgruppe bedeutet - oder eines von Ri und R2 Nitro bedeutet und das andere von Ri und R2 obige Bedeutung besitzt oderB) V für N oder das entsprechende N-Oxid und T für R2-C, wobei R2 obige Bedeutung besitzt, und W für H-C stehen, oderC) V für Ri'C, worin R1' Wasserstoff, eine Cyano- oder Nitro-Gruppe bedeuten, T für H-C und W für N stehen, oderD) V für N, T für H-C und W für N stehen,R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine (C1-4) Alkylgruppe stehen oder R3 und R4 zusammen eine Gruppe -(CH2)n- bedeuten, wobei n für 2, 3,4 oder 5 steht,R5 Wasserstoff oder ORs bedeutet, worin Rs obige Bedeutung besitzt,Rg und R10 jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen oder zusammen eine Oxo- oder Thiogruppe bedeuten,m für 1, 2 oder 3 steht,X = O oder NR11 bedeutet, worin Rh Wasserstoff, eine (Ci—4) Alkyl-, Formyl-, Acetyl- oder Hydroxyme-thylgruppe bedeutet,Y = CH, C-Hälogen, N, C-Formyl oder C-Hydroxymethyl bedeutet und Z für CH2, O, S, CH-Halogen oder NRe steht, worin R6 obige Bedeutung besitzt, sowie deren N-Oxide und/oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze.2. Verbindungen der Formel I, gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt und sich die Gruppe-X-C=Yin trans-Stellung zu R5 befindet.3. Verbindungen der Formel I, gemäss Anspruch 1 in optisch aktiver Form.4. Verbindungen gemäss Anspruch 1 ausgewählt aus: trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(3-OXO-1 -cyclopent-1 -enyloxy)-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(3-oxo-1-cyclohex-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran-6-carbo-nitrii trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(4-jodo-3-oxo-cyclopent-1-enyIoxy)-2H-1-benzopyran-6-carbonitril trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(3-oxo-1-cyclopent-1-enylamino)-2H-1-benzopyran-6-carbonitril(+)-(3R,4S)-trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(3-oxo-1-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzo-pyran-6-carbonitril(-)-(3S,4R)-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl4-(3-oxo-1 -cyclopent-1 -enyloxy)-2H-1-benzopyran-6-carbonitril trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[2-oxofuran-4(5H)-ylamino]-2H-benzopyran-6-carbo-nitrii trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[2-oxofuran-4(5H)-yloxy]-2H-1-benzopyran-6-carbo-nitril trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N-methyI-N-(3-oxo-cyclopent-1-enyl)amino]-2H-1-ben-zopyran-6-carbonitril trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N-methyl-N-(2-oxyfuran-4(5H)-yl)amino]-2H-1-benzo-pyran-6-carbonitril trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N-methyl-N-(N-methyl-2-oxo-pyrrol-4(5R)-yl)amino]-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-[2-oxothiophen-4(5H)-yloxy]-2H-1-benzopyran-6-carbo-nitril trans-4-[N-formyl-[N-(3-oxo-cyclopent-1-enyl)amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-ben-zopyran-6-carbonitril trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-[N-(2-hydroxymethyl-3-oxo-cyclopent-1-enyI)amino]-2,2-dimethyl-2H-1 -benzopyran-6-carbonitril trans-3,4-Dihydro-4-(2-formyl-3-oxo-cyclopent-1enyl-amino)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopy-ran-6-carbonitril trans-4-[N-(2-Fluor-3-oxo-cyclopent-1-enyl)amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-ben-zopyran-6-carbonitril trans-4-[N-(2-Chlor-3-oxo-cyclopent-1-enyl)amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-ben-zopyran-6-carbonitril trans-4-[N-(2-Brom-3-oxo-cyclopent-1-enyl)amino]-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-ben-zopyran-6-carbonitril3-Amino-[N-(trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-nitro-2H(1)-benzopyran-4-yl)]-cyclopent-2-en-1-on115101520253035404550556065CH 674 984 A5trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[N-methyl-N-(2-oxo-furan-4(5H)-yl)-amino]-2H-1-ben-zopyran-6-carbonsäure-methylester trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4[N-methyl-N-(2-oxo-furan-4(5H)-yl)-amino]-2H-1-benzo-pyran-6-carbonsäure-dimethylamid trans-2,2-Diethyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4(3-oxo-cycIopent-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran-6-carbo-nitrii trans-3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-(3-oxo-cycIopent-1 -enyloxy)-spiro[2H-1 -benzopyran-2,1 '-cyclo-hexan]6-carbonitriItrans-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-oxo-cyclopent-1-enyloxy)-2H-1-benzopyran-6-carbonitril3-Amino-N-(trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-4-yI)cyclopent-2-en-1-on3-Amino-N-(trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-4-yl)cyclopent-2-en-1-on-N-Oxid trans-N-Acetyl-2,2-diethyl-7-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-(3-oxo-cycIopent-1-enyIoxy)-2H-1-ben-zopyran-6-carbonitril3-(trans-N-Acetyl-6-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyI-2H-1-benzopyran-4-oxy)-cyclopent-2-en-1-onö.Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der FormelVV ^0^r4 \r3IIworin V, T, W, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III,X Hworin R9, R10 X, Y, Z und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze überführt.6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Verfahren nach Anspruch 5 erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre N-Oxide und diese gegebenenfalls in ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze überführt.7. Therapeutische Zusammensetzungen, enthaltend Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 sowie deren N-Oxide und/oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze.8. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 sowie deren N-Oxiden und/oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen, zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen Krankheiten, bei denen die Verminderung des Tonus der glatten Muskulatur therapeutisch nützlich ist.9. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 sowie deren N-Oxiden und/oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen Asthma und störende Behinderungen des Atmungssystems.10. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 sowie deren N-Oxiden und/oder deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen zur Herstellung von Verabreichungsformen zur Behandlung von Haarausfall und Kahlköpfigkeit.12
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