PT87492B - Processo para a preparacao de benzo{b}piranos e piranopiridinas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de benzo{b}piranos e piranopiridinas e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se ao processo para a preparação
de novos benzo/Í5_7piranos e piranopiridinas de fórmula I
em que ou
A) V representa Rq-C» T representa R2~C e V/ representa H-C, em que R^ significa hidrogénio, halogéneo, um grupo etinilo, hidroxi, ciano, ou os grupos das fórmulas -HR^R θ, -C02Rg ou -CONRgRy e R2 significa hidrogénio, halogéneo, alcoxi em Cq-C^, hidroxi ou o grupo da fórmula -RRgRg, significando cada um dos símbolos Rg e Ry, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo alquilo em Cq-C^ e Rg significa hidrogénio, um grupo alquilo em Oq-C^, um grupo formilo, um grupo acetilo ou um grupo trifluoracetilo, ou então um dos símbolos e R2 significa nitro e 0 outro dos referidos símbolos R^ e R2 tem as significa ções acima definidas, ou então
B) V representa R ou 0 R-óxido correspondente, f representa R2~C, em que R2 tem a significação acima indicada e YZ representa HC, ou então
C) V representa Rq'-C, T representa H-C e W representa R, em que Rq’ significa hidrogénio, um grupo ciano, ou um grupo nitro,
D) V representa R, T representa H-C e W representa N, R^ e R^ representam, independentemente um do outro, hidrogénio ou. um grupo alquilo em Cj-C^, ou então e R^ juntamente representam um grupo representando n 2, 3, 4 ou 5j
R^ representa hidrogénio ou 0 radical ΟΗθ, tendo 0 símbolo Rg a significação acima definida,
Rg e Rlo representam, cada um, hidrogénio ou metilo, ou então conjuntamente significam um grupo oxo ou tio, m representa 1, 2 ou 3, significa oxigénio ou significando 0 símbolo R^ hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^, formilo, acetilo ou hidroximetilo, significa CH, C-halogéneo, R, C-formilo ou C-hidroximetilo,
Z significa ΟΗθ, 0, S, CH-halogêneo ou RRg, tendo 0 símbolo Rg a significação acima definida, assim como dos IT-óxidos, dos sais de adição de ácido e dos sais de amónio quaternários dos referidos compostos, .farinacologicamente aceitáveis.
Os compostos preferidos de entre os compostos de fórmula I sãc os compostos que correspondem à fórmula Ia
(la) em que ou.
Aa) Va representa R^a-C, Ia representa R2a-C e Wa representa H-C, significando o símbolo hidrogénio, ciano, halogéneo, -NRgRg, etinilo ou um grupo -C02Rg ou -CONRgly e R2 a significa hidrogénio, um grupo metoxi, hidroxi, ou um grupo de fórmula -HRgRg, tendo os símbolos Rg, Ry e Rg as significações acima definidas ou então um dos referidos símbolos R^a e R2 a representa nitro e o outro dos símbolos Ry a e R2a tem a significação acima definida, ou então
Ba) Va representa N ou o R-óxido correspondente, Ta representa R?a-C, em que R?a tem a significação acima indicada e W representa H-C, ou então
Ca Va representa Ry3 -C, Ta representa H-C e Wa representa R, representando o símbolo R^a hidrogénio, ciano ou nitro, ou então
Da) Va representa R, Ta representa H-C e v,’a representa R,
R^a e R^rt representam, independentemente um do outro, hidrogé nio ou alquilo em C^-C^, ou então
R^a e R^ conjuntamente formam um grupo de fórmula -(C^)^, em que na significa 2, 3 ou 4,
Q Q
Rg e Rlo significam, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo metilo ou então conjuntamente significam um grupo oxo, m significa 1 ou 2,
X representa 0 ou RRjjj tendo o símbolo Rjj a significação definida anteriormente,
Γ representa CIí, C-halogéneo, C-hidroximetilo, C-formilo ou N, e
Ia representa 0, RR-, tendo o símbolo Rg a significação definida anteriormente, ou representa CHg, CH-halogéneo ou S, assim como os H-óxidos dos referidos compostos e os seus sais de adição de ácido e sais de amónio quaternário, farmacologicamente aceitáveis.
Os compostos particularmente preferidos de entre os compostos de fórmula I são os compostos de fórmula Ib / \ (CH2V )=0
W
(Ib) em que ou
representa R^-C, 2° representa Rp^-c
Ab)
0, em que R^~ significa hidrogénio, etinilo, ciano ou um grupo de fór mula -NR<RQ, -G0oRz- ou -CONR<R7 e significa hidro génio, hidroxi ou um grupo de fórmula -RRgRg, tendo os símbolos R<, R„ e Ro as significações acima definiθ’ 7 o b b das ou então um dos símbolos R-, e R9 significa nitro e 0 outro dos referidos símbolos R^ e Rp tem as significações acima definidas, ou então *fo Ή ô
B°) Vd representa R ou 0 R-óxido correspondente, T represen ·» n ta Rp-C em Rp° ^em a siSnii'ica?^° acima definida,
R^ e R^ representam, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^, ou então *b *b 1
R^ e R^ conjuntamente significam um grupo de fórmula -(QHp^ em que n13 significa 2, 3 ou 4, significa cada um, independentemente um do outro, 1 ou 2 e representa 0 ou RR^j, tendo 0 símbolo R-q a significação anteriormente definida, representa CH, C-halogêneo, C-hidroximetilo, G-formilo ou N e rb representa CHp, GH-halogêneo, 0, S ou RRg, tendo 0 símbolo Rg a significação anteriormente definida, assim como os N-óxidos, os sais de adição de ácido e sais de amónio quaternários dos referidos compostos, farmacologicamente aceitáveis.
halogêneo na fórmula I representa flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor, bromo ou iodo, em especial flúor ou iodo; um grupo alcoxi em C^-C^ representa metoxi, etoxi, n-propoxi ou isopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, butoxi terciário,
em especial metoxi; um grupo alquilo em Oj-C^ representa meti lo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, butilo terciário, em especial um grupo metilo ou etilo.
Para obter os compostos de fórmula I, os seus a-óxidos, os seus sais de adição de ácido e sais de amónio quaternário farmacologicamente aceitáveis, fazem-se reagir compostos da fórmula II
em que V, T, W, R.^ e têm as significações anteriormente definidas, com compostos de fórmula III
em que RQ, Σ, Y, Z e m têm as significações acima definidas .
Os compostos assim obtidos podem ser submetidos opcionalmente a ulteriores reacções, por exemplo, podem ser convertidos, em seguida, nos seus N-óxidos e/ou nos seus sais de adição de áci do e sais de amónio quaternário farmacologicamente aceitáveis.
processo acima citado efectua-se, por exemplo, de forma aná-
Ioga ao processo descrito no pedido de Patente Europeia N2. 107 423. No referido processo, faz-se reagir o epóxido de fórmula II com os compostos de fórmula III presentes em forma aniónica. A referida forma aníónica forma-se in situ, sol a influência de uma base forte, por exemplo, hidreto de sódio.
Ao efectuar-se o processo da invenção, torna-se muitas vezes vantajoso catalisar a reacção, por exemplo, utilizando quantidades catalíticas ou estequiométricas de brometo de cobre(I), de brometo de magnésio ou de alcóxidos de titânio ou então catalisar a abertura do ciclo epóxido com quantidades catalíticas ou estequiométricas de um ácido de Lewis tal como BPyOEt2. A reacção efectua-se, vantajosamente, no seio de um dissolvente inerte, por exemplo, em dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dimetilpropileno-ureia, ou em misturas de tais dissolventes, a baixas temperaturas, médias ou altas, de preferência à temperatura ambiente, quer dizer, a 20 - 25°G, aproximadamente. Torna-se muitas vezes vantajoso submeter os compostos, obtidos mediante o processo da reivindicação, a ulteriores reacções, por exemplo, adicionando iodo ao ciclo ciclopentenilo, tal como se indica nos Exemplos 3 e 4 mais adiante ou então adicionando cloro ou bromo ao ciclo ciclopentenilo, tal como se ilustra nos Exemplos 18 e 19 mais adiante. J i
I
Os compostos de partida utilizados nos processos citados são | conhecidos e podem ser preparados a partir de compostos de ! partida conhecidos empregando os processos indicados no Pedidc de Patente Europeia N2. 107 423 ou descritos nos Exemplos da presente Memória.
Os compostos de fórmula I preparados de acordo com a invenção, estão presentes tanto em forma racémica como em forma opticamente activa e os processos acima descritos, partindo dos adutos opticamente inactivos, conduzem a uma mistura de todas es-
tas formas. Os isómeros individuais podem ser separados uns dos outros de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, por cromatografia com utilização de uma fase quiral. Se tiverem de se produzir compostos de fórmula I opticamente activos, utilizam-se vantajosamente compostos de partida opticamente activos ou então efectuar-se-à a síntese assimetricamente. Quando, nos compostos de fórmula I, o símbolo IQ- tem uma significação diferente de hidrogénio, o grupo -X-Ô=Y- está na posição trans em relação ao referido símbolo Rp;.
As bases livres dos compostos de fórmula I podem ser transformadas nos seus sais. Assim, por exemplo, podem produzir-se sais de adição de ácidos de maneira em si conhecida, mediante reacção com um ácido apropriado e vice versa. Os ácidos apropriados para a formação de sais são, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido malónico, o ácido maleico, o ácido fumárico, o ácido benzeno-sulfónico, o ácido tolueno-sulfónico, o ácido metano-sulfónico, o ácido málico, o ácido tartárico, o ácido canforo-sulfónico, o ácido fórrnico, o ácido oxálico, o ácido fosfórico, o ácido sulfúrico, o ácido trifluoracético, e o ácido trifluor-metano-sulfónico. Cs sais de amónio quaternário dos compostos da invenção podem sei· produzidos de maneira em si conhecida, por exemplo, por reacção com iodeto de metilo. Os N-óxidos dos compostos de fórmula I podem ser preparados de maneira em si conhecida, no final da síntese, partindo de compostos de fórmula I, por exemplo, mediante tratamento com agentes de oxidação, tais como peróxido de hidrogénio, ácido m-cloroperbenzóico ou com um reagente Collin (Collin’s Reagent) (Cr0yPy?), ou então partindo de produtos intermédios oxidados. Os sais de adição de ácido e o£ sais de amónio quaternário dos compostos de fórmula I são, des de logo, farmacologicamente aceitáveis.
Nos Exemplos seguintes todas as temperaturas estão indicadas em graus Celsius e não estão corrigidas.
EXEMPLO 1: trans-3,4-di-hidro-3~hidroxi-2,2-dimetil-4~ (3-oxo-l-ciclopent-l-eniloxi)-2H-l-benzopiran.o-6-carboni trilo
Dissolvem-se, sob um gás protector, 10,1 g de 1,3-ciclopentadiona em 1000 ml de tetrahidrofurano e imediatamente se adicionam, lentamente, 2,7 g de hidreto de sódio (a 80 %). Ao fim de meia hora, adicionam-se à mistura 18,5 g de um complexo de brometo de cobre (I)-sulfureto de dimetilo. A esta solução reaccional adicionam-se, gota a gota, 12,1 g de 3,4-epóxi-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo /J. K. Evans et al., J. Med. Chem. 26, 1582 (198327 100 ml de tetrahidrofurano. Ao fim de 67 horas, termina-se a reacção mediante adição de água e imediatamente se divide a solução reac cional entre diclorometano e água. Seca-se em seguida a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se por evaporação num evaporador rotativo com o qual se obtem uma massa amarelenta que é purificada por cromatografia rápida (gel de sílica/diclorometano, 1 % metanol). A recristalização em diclorometano/etanol proporciona cristais brancos com um ponto de fusão de 19S-201°0.
EXEMPLO 2: trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dlmetil-4-(3-oxo-l-ciclohex-l-eniloxi)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
Procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo 1, fazem-se reagir 1,01 g do epóxido do Exemplo 1 com 225 mg de hidreto de sódio a 80 1,54 g de um complexo de brometo de cobre(I).sulfureto de dimetilo e 841 g de 1,3-eiclohexadiona. Depois da elaboração de maneira usual, cristaliza-se o produto assim obtido em diclorometano/éter dietílico, com o qual se
obtêm cristais brancos com um ponto de fusão de 168-170°0.
EXEMPLOS 3 e 4: trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(4-iodo-3-oxo-l-ciclopent-enllóxi)-2H-1-benzopirano-6-carbonitrilo
Eterificam-se, em 60 ml de diclorometano, durante 21 horas, à temperatura ambiente, 2,0 g do éster saturado do Exemplo 1 com 3,3 g de 3,4-dihidro-2H-pirano, na presença de 168 mg de piridina-p-tolueno-sulfonato. Em seguida, divide-se a mistura entre água e éter dietilico, lava-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se por evaporação, com o qual se obtem uma massa esbranquiçada que se continua a traba lhar directamente.
Prepara-se litio-diisopropilamida a partir de 1,01 g de diiso· propilamina e 6,25 ml de butil-lítio (1,6 E em hexano) em 15 ml de tetrahidrofurano sob árgon. Dilui-se a referida solução a -78°0 com 3 ml de dimetilpropileno-ureia e imediatamente se mistura com as matérias brutas acima obtidas em 10 ml de tetrahidrofurano. Depois de se deixar repousar a solução a -78° C, durante uma hora, verte-se noutra solução arrefecida a -78 °C, constituída por 1,7 g de iodo em 20 ml de tetrahidrofurano. Depois de se deixar a reacção .alcançar a temperatura ambiente, interrompe-se a reacção por adição de água. A elaboração usual proporciona uma resina vermelho-pardacento que é purificada por cromatografia rápida (gel de sílica/diclorometano contendo 0,2 % de metanol).
Os produtos intermédios assim obtidos são agitados durante 5 dias a uma temperatura de banho de 35°O, em 10 ml de etanol, 0,5 ml de água e 69 mg de piridina-p-tolueno-sulfonato. Por elaboração usual dos produtos impuros e cromatografia (gel de sílica/diclorometano, 0,1 % de metanol) obtêm-se os dois dias-
tereoisómeros iodados na posição 4.
EXEMPLO 3, Diastereómero A;
Apoiar; P.E. = 167-158°C (em diclorometano/éter dietílico);
EXEMPLO 4, Diastereómero 3;
Polar; P.E. = 167-169°C (em acetato de etilo);
[EXEMPLO 5:
enilamino)- 211-1-- benz opirano-6-cart rans-3,4-di-hidr o-3-hidroxi-2,2-dimet il-4- (3-oxc -l-ciclopent-lbonitrilo
A 2,41 g do epóxido do Exemplo 1 em 36 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) adicionam-se, sob um gás protector, 360 mg de hidreto de sódio, λ referida suspensão agitada adicionam-se, em porções, 1,17 g de 3-amino-oiclopent-2-en~l-ona /Chem. Ber. 103, 2403 (1970/7· Ao fim de 21 horas, trabalha-se a solução reaccional e extrai-se comi, acetato de etilo. A elaboração subsequente usual e a recristalização do produto obtido em acetato de etilo proporciona cristais brancos com um ponto de fusão de 174-17β°0.
EXEMPLO 6; (+)-(3R,4S)-trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimeiA· 4- (3- oxo-1- c i cio pent-1- enilóxi) - 2H- 1-benz opiran-6-carbonitrilo
Dissolvem-se em 300 mil de piridina, sob árgon, 33,8 g de trans -3-bromo-2,2-d imetil-4-hidroxi-2H-1-benzo-piran-6-carbonitrilo /J. M. Evans et al., J. Med. Chem, 26, 1582 (1983/7 θ a es14
ta solução adiciona-se lentamente uma solução constituída por 28 g de ácido (-)canfânico em 120 ml de cloreto de metileno.
Ao fim de 2 horas, vaza-se a solução reaccional em ácido clorídrico 2N e extrai-se com cloreto de metileno. lava-se em seguida a fase orgânica com ácido clorídrico 0,5 N, com urna solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e de água, seca-se em seguida sobre sulfato de sódio e concentra-se. Obtem-se assim uma mistura de diastereóisómeros. Depois de cromatografia sobre gel de sílica/cloreto de metileno, obtêm-se u.m diastereoisómero A ^ponto de fusão 193-194°0 em cloreto de metileno/metanol /^_7p =-41,30 (c = 1, CH2012) 5 Ressonância magnética nuclear: diastereoisómero puro: ds 99 77 e uci diastereoisómero B 7Pon-to óe fusão: 154-155°C em cloreto de metileno/metanol; = +38,0° (c = 1, CHgClg); ds>9977 e uma mistura de A/B.
Saponificam-se, durante 90 minutos, 18,5 g do éster A apoiar com 88 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN em 100 ml de dioxano. Em seguida extrai-se a mistura reaccional com água, lava-se a fase orgânica com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se, com o que se obtem o (+)-3,4-di-hidro-3,4-epóxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-o-carbonitrilo; ponto de fusão: 144-145°0 depois de cristalização em éter/hexano; = + 86,6° (c = 1,2, CH^Clg). Pode-se recuperar o ácido (-)canfânieo mediante acidificação da fase aquosa com ácido clorídrico 2N e subsequente extracção com éter.
Lissolvem-se 706 mg de 1,3-ciclopentanodiona em 100 ml de tetrahidrofurano numa atmosfera de um gás protector e em seguida adicionam-se 216 mg de hidreto de sódio (80 7)· Agita-se durante 45 minutos, dissolvem-se em seguida 1,21 g do (+)epóxido acima obtido em 10 ml de tetrahidrofurano e à solução reaccional adicionam-se 0,8 ml de etileterato/trifluoreto de boro. Ao fim de 3 horas, vaza-se a solução reaccional para dentro duma solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio e extrai-se com diclorometano. Depois de elaboração usual obtén-se o composto do título sob a forma de cristais brancos com um ponto de fusão de'154-16O°C (em diclorometano/éter). /ft* = +129,9° (c = 1,0 etanol).
EXEMPLO 7: (-)-(3S,4P)-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4- | --(3-oxo-1-ciclopent-l-eni loxi)-2H-l-benzopiran-6-carbonitrilo
Procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo S, fS.SSÔ reagir o (-)-3,4-di-hidro~2,2-dimetil-3,4~epóxi-2H-l-benzopiran-6-carbonitrilo obtido no referido Exemplo 6 a partir do éster diastereoisomero B com quantidades equivalentes de 1,3-ciclopentadiona. 0 composto do título assim obtido tem um ponto de fusão de 15>4-15S°C (em diclorometano/éter); /õ( _7ρθ= = -129,1° (c = 1,0 etanol).
EXEMPLO 8: trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dime t i1-4-/^-oxo -furan-4(5H)-ilamino7-2H-benz opirano-6-carbonitrilo
Procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo 5, fazem-se reagir 34,5 mg do epóxido do Exemplo 1 e 17 mg de 4-amino-2-(5H)-furanona (CAS 92089-08-2) com. hidreto de sódio em sulfóxido de dimetilo. A elaboração usual proporciona o composto lo título na forma de cristais brancos que têm um ponto de fusão de 182°C (em etanol/diclorometano, decomposição).
EXEMPLO 9: trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimeti1-4-/2-oxo-
Ιβ
- f ar an- 4 (5H) - i ló xi7- 2H-1- benzo pir ano- o- c arb onltrilo
Fazem-se reagir, de maneira análoga à descrita no Exemplo o, 601 mg de ácido tetrónico e 1,01 g do epóxido do Exemplo 1 com 180 mg de hidreto de sódio (80%) e com 747 mg de dietileterato-trifluoreto de boro em tetrahidrofurano. Depois da elaboração de maneira habitual, obtem-se cristais do composto do título que fundem a lll-r-114°C (diclorometano/éter).
EXEMPLO 10: trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-/jme t il-N- (3- oxo- ci c lopent-1- enil) amino7- 2H- 1-benzopirano-6-carbonitrilo
Fazem-se reagir, durante 23 horas a 100^0, num autoclave, 1,12 g de 3-metoxi-ciclopent~2-en-l-ona ccm 15 ml de metilamina (so lução a 33 % em etanol). A cromatografia rápida do produto em bruto concentrado proporciona a N-metil-3-amino-ciclopent-2-en-l-ona, com um ponto de fusão de 130-131-0.
Fazem-se reagir, de forma análoga ao Exemplo 5, 4,02 g do epóI xido do Exemplo 1 com 2,44 g de E-metil-3-amino-ciclopent-2-en-l-ona e com 660 mg de hidreto de sódio (80 %) em dimetil-J sulfóxido. A elaboração usual proporciona o composto do título sob a forma de cristais com um ponto de fusão de 271-274°0.
EXEMPLO 11: trans-3,4-di~hidro-3-hidroxi~2,2-dimetil-4-/N-metil-N-(2-oxifuran-4(5H)-il)amino7-2H-1-benzopirano-6-carbonitrilo
Adicionam-se, gota a gota, a C°C, numa atmosfera de um gás protector, 48 mg de bromo em 15 ml de diclorometano a uma solução de 39 g de éster etílico do ácido aeeto-acótieo em 180 ml de diclorometano. Forma-se ácido bromídrico. Ao fim de 25 minutos a 1?°, passa-se u. esguicho de oxigénio através da mistura da reacção durante uma hora. Juntam-se em seguida, numa única porção, 90 mg de acetato de potássio e, em seguida, gota a gota, durante 10 minutos, 300 ml de ácido acético glacial. Mantém-se a temperatura interna inferior a 4020. Em seguida, sobe-se lentamente a temperatura da reacção até 80°0 com o que o diclorometano se separa destilando. Ao fim de mais 5 horas, a 8020, concentra-se a solução num evaporador rotativo, extrai-se o resíduo duas vezes com tolueno e dissolve-se logo em 300 ml de diclorometano. Deixa-se repousar a solução durante a noite, a 42C. For destilação a 78-85°0 / 0,2 bar, obtêm-se um éster etílico do ácido 4-acetiloxi-aeetilaeétioo de cor ligeiramente amarelada.
Numa aparelho de extracção (soxhlet-apparatus) cheios de peneiras moleculares 3A, aquece-se à temperatura de refluxo, durante uma hora, uma solução constituída por 1,88 g do éster acima obtido em 20 ml de etanol, uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónieo e 1,87 ml de uma solução de metilamino (etanol a 33 . Recolhe-se o produto intermédio concentrado em 25 ml de metanol, mistura-se com 400 mg de carbonato de potássio seco e aquece-se a mistura à temperatura de refluxo durante uma hora. Em seguida, concentra-se e imediatamente se adicionam 500 mg de cloreto de amónio, com o que se obtem uma massa alaranjada que é lavada duas vezes com etanol e ime-diatamente se purifica ulteriormente por cromatografia rápida (gel de sílica, diclorometano / metanol 2 $). Depois de reeristalização do produto da eluição em diclorometano / / etanol, obtém-se a N-metil-4-amino-2(5H)-furanona com um ponto de fusão de 177-179°C. Procedendo de forma análoga à descrita no Exemplo 5, faz-se reagir 1,01 g do epóxido do Exem pio 1 em 15 ml de dimetilsulfóxido com 150 mg de hidreto de
sódio e com 566 mg de amida do ácido E-metil-tetrónico. Por elaboração de maneira usual, obtém-se o composto do título com um ponto de fusão de 232-234°C.
EXEMPLO 12: trans-3,4~dl-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-/ft-me t i 1-lT- (N-me t il- 2- oxo-pirro l-4(5H)-il)amino7-2H-1-benzopirano-6-carbonitrilo
Aquecem-se juntamente, à temperatura de refluxo, durante duas horas, num aparelho de extracção (soxhlet apparatus) cheio de peneiras moleculares, 3,14 g do éster etílico do ácido 4-bromo-acetilacético, formado como produto intermédio no Exemplo 11, em 15 ml de etanol, 7,5 ml de uma solução de metilamina (etanol 33 %) e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico. A purificação do resíduo concentrado por cromatografia rápida (gel de sílica/diclorometano, metanol 1 %) proporciona o ácido 3,4-bis-(N-metil-amino)-crotónico.
Ciclizam-se 850 mg do produto intermédio acima obtido em 40 ml de metanol com 600 mg de carbonato de potássio procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo 11. A elaboração de maneira análoga proporciona, depois de sublimação (115°0/0,2 bar) a 4-(N-metil-amino)-N-metil-2-(5H)-pirrolona com um ponte de fusão de 132-134°C.
Eazem-se reagir, de maneira análoga à descrita no Exemplo 5 402 mg do epóxido do Exemplo 1 em 4 ml de dimetilsulf óxido com 60 mg de hidreto de sodio e 252 mg da amida acima obtida. Depois de elaboração usual, obtém-se o composto do título com um ponto de fusão de 265-269°0.
Çps**·*
EXEMPLO 13; trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2- dimetil-/2- oxo· -1 iofen-4(5H)-ilóxi7-2H-1-benz opirano-6-carbonitrilo
Pazem-se reagir, de maneira análoga à descrita no Exemplo 1, 1,21 g do epóxido do Exemplo 1 em SO ml de tetrahidrofurano com 836 mg de ácido tiotetrónico, 21o mg de hidreto de sódio (80 %) e 896 mg de eterato de dietilo/trifluoreto de boro. Depois da elaboração usual, obtêm-se cristais brancos do composto do título os quais têm um ponto de fusão de 173-174°C (em diclorometano/éter).
EXEMPLO 14: trans-4-/Ê-formil-/N-(3-oxo-ciclopent-l-enil)-amino7-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
Dissolvem-se, numa atmosfera de um gás protector, 1,49 g do composto do Exemplo 5 em 25 ml de tetrahidrofurano e imediatamente se fazem reagir com 11 g de anidrido do ácido formil-acético /Õrg. Synth. 50, 1 (197007· Agita-se durante sete horas, depois do que se concentra a suspensão avermelhada e se extrai duas vezes com metanol. A elaboração usual proporciona o composto do título sob a forma de cristais brancos (em diclorometano/éter). Ponto de ebulição: decomposição a partir dos 182°C.
EXEMPLO 15: trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-4-/É-(2-hidroximet il-3-oxo-ciclopent-1-enil)amino7-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
Dissolvem-se 2,98 g do composto do título do Exemplo 5 em 150
ml de acetona e numa gota de uma solução de feno 1-ft ale ina; mistura-se logo a solução obtida três vezes, hora a hora, com
2,5 ml de uma solução a 37/ de formaldeido. Mantem-se o valor pH da solução entre 8 e 9 mediante a adição controlada de uma solução aquosa de hidroxido de sõdio O,1X. Agita-se em seguida a solução reaccional durante 5 horas, imediatamente se dilui com água e extrai-se os componentes orgânicos com diclorometano. Depois de se trabalhar de maneira, usual, obtem-se o compos to do título na forma de cristais brancos com um ponto de fusão de 218-220°C (em diclorometano/etanol).
EXEMPLO 16: trans-3,4-di-hidro-4-(2-formil-3-oxo-ciclopent-1-.
-enil-amino)-3-hidróxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopi- .
r ano- 6- carbonit rilo
Oxidam-se durante 10 minutos, 1,31 g do composto do título do Exemplo 15 com 2,04 g do reagente de Collin em 240 ml de diclorometano. Depois da elaboração por extracção em diclorometano/água e posterior cromatografia rápida (gel de sílica, diclaometano, metanol a 3 /), obtém-se, depois de recristalização em diclorometano/etanol, o composto do título ; com um ponto de fusão de 255-258°C.
EXEMPLO 17: trans-4-/N-(2-fluor-3-oxo-ciclopent~l-enil)-ami........ ..... ' -.............i—.......77-.-...-.........—.......................... n„ ................-.......—.............. ................ ( ao7-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
Dissolvem-se 1,05 g do composto do título do Exemplo 5 em 35 ' ml de diclorometano e 35 ml de dioxano e mistura-se a solução obtida com 700 ml de diflúor de xenona. Sm seguida, agita-se durante 5 horas, imediatamente se vaza a solução quase límpida em água e extraiem-se os componentes orgânicos com dicloro21 metano. Depois da elaboração por cromatografia rápida (gel de sílica diclorometano, metanol 2 ¢) e da recristalização em etanol, obtém-se o composto do título na forma de cristais brancos com um ponto de fusão de 25C-252°C
EXEMPLO 18: trans-4- /R-(2-cloro-3-oxo-c i clopent-1-eni1)-amino/- 3 ,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano-6-carbonitrilo
Mistura-se uma solução constituída por 15C mg do composto do título do Exemplo 5 em 5 ml de diclorometano e 5 ml de dioxano com 77 mg de N-cloro-succinimida. Ao fim de 50 minutos à temperatura ambiente, vaza-se a solução em água e extraiem-se os componentes orgânicos com diclorometano/etanol. Coneentra-se em seguida e recristaliza-se o produto em bruto obtido, com o que se obtém o composto do título na forma de cristais brancos, com um ponto de fusão de 288-289°C.
EXEMPLO 19: t r ans- 4-,/R- (2- bromo- 3- oxo- c íc lopent-1- enil) - amino7-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo
Prepara-se o composto do título de maneira análoga à descrita no Exemplo 18 substituindo a R-cloro-succinimida por quantidades equivalentes de R-bromossuccinimida. 0 composto tem um porto de fusão de 231-233°O (em metanol/diclorometano).
EXEMPLO 20; 3-amiiio-/Ê- (trans-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-3-hidroxi- 6-nitro- 2H(l)-benzopirano- 4-11/7- ciclopent -2-en-l-ona
Procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo 5, fazendo-se reagir 3,4-di-hidro-3,4-epóxi-2,2-dimetil~6-nitro-2H-l-benzopirano /J. Med. Chem. 26, 1582 (198327 com quantidades equivalentes de 3-amino-ciclopent-2-en-3-ona e com hidreto de sódio em dimetil-sulfóxido, com o que se obtém o composto do título tendo um ponto de fusão de 244-245°0 (em diclorometano).
EXEMPLO 21: Ester de metilo do áoido trans-3,i-di-hidro-3-hidroxi- 2,2- dime t il- 4-/M-me t il-íT- (2- oxo- f uran-4(5H)-il)-amino7-2H-1-benzopirano-6-carboxílico
Eaz-se reagir, de maneira análoga à descrita no Exemplo 5, és· ter de metilo do ácido 3,4-di-hidro-3,4-epóxi-2,2-dimetil-2H-lbenzopirano-6-carboxílico com quantidades equivalentes de N-metil-4-amino~2-oxo-5H-furano (Exemplo 11) e hidreto de sódio, com o que se obtém o composto do título. Ponto de fusão: 240-241°C (em metanol).
EXEMPLO 22: Dimetilamida do ácido trans-3,4-di-hidro-3-hidro xi-2,2-dimet il-4-/N-met il-N-(2-oxo-furan-4(5H)-il)amino7~2H~l-benzopirano-6-carboxílico
Mantém-se num autoclave, a 1002C, durante 10 dias, uma solução constituída de 1,74 g do composto do título do Exemplo 21 em 50 ml de uma solução de Μ,Ν-dinletilamina (33 7 em etanol).
A elaboração usual proporciona o composto do título na forma de cristais brancos tendo um ponto de fusão de 229-231°C (em acetato de etilo).
EXELIP1O 23: trans-2,2-dietil-3,4-di-hidro-3-hidroxi-4- (3-0X0-ciclo pent-1-enilóxi)-1H-1-benzo pirano-5-carbonitrilo
Aquece-se a refluxo, durante 3 horas e meia, num aparelho Dean -Stark, uma solução constituída por 16,1 g de 3-acetil-4-hi- I droxi-benzonitrilo em 200 ml de toluèno, 21 ml de dietilacetona e 10 ml de pirrolidina. Arrefece-se em seguida a solução da reacção à temperatura ambiente, alcaliniza-se com uma solução aquosa de hidroxido de sódio 2R e imediatamente se extrai com dicloroetano. lavam-se as fases orgânicas combinadas com uma solução de hidróxido de sódio e água, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se. Cromatografa-se o resíduo obtido sobre gel de sílica/diclorometano. Depois de recristalização do produto da eluição em éter/hexano, obtém-se o 2,2-dietil-3,4-dihidro-4-oxo-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo, com um ponto de fusão de 71-72°C.
Dissolvem-se 13,7 g desta 4-cromanona em 420 ml de etanol e mistura-se a solução obtida com 1,14 g de borohidreto de sódio. Ao fim de 5 horas à temperatura ambiente, divide-se a solução da reacção entre água e diclorometano e secam-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio e concentram-se Recolhem-se 15 g do resíduo assim obtido em 600 ml de toluèno e aquece-se a solução a refluxo, num aparelho Dean Stark, durante 5 horas, conjuntamente com 570 mg de ácido p-toluèno-sulfónico. lava-se em seguida a solução da reacção com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2R e água e seca-se sobre sulfato de sódio; concentra-se o resíduo e imediatamente se purifica por cromatografia rápida (gel de sílica/diclorometano, he-
xano 1:2). Depois de concentração do produto da eluição, obtém-se o 2,2-dietiI-l-benzopirano-o-carbonitrilo, na forma de um ácido incolor.
Dissolveim-se 12 g do cromeno acima obtido em 400 ml de diclorometano absoluto, mistura-se a solução com bicarbonato de sódio anidro e oxida-se durante 3 dias com 31 mg de ácido m-cloroperbenzóico. Divide-se a suspensão ligeiramente amarela entre uma solução aquosa de hidróxido de amónio (5 £) e diclorometano, lavam-se as fases orgânicas com água e secam-se sobre sulfato de sódio. 0 óleo, obtido depois de concentração, é purificado por cromatografia rápida (gel de sílica/diclorometano, hexano 2 : 3). À parte do eduto, é obtido o 2,2-dietil-3,4-epóxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano—S-carbonitrilo na forma de um óleo incolor.
Dissolvem-se 1,61 g do epóxido acima obtido em 120 ml de tetrahidrofurano e faz-se reagir, de maneira análoga à descrita no Exemplo 6, com 1,03 g de 1,3-ciclopentadiona, 315 mg de hidreto de sódio (8 0) e com 1,05 g de trifluoreto de boroeterato de dietilo. Depois de elaboração de maneira usual e cristalização em diclorometano/metanol, obtém-se o composto do título na forma de cristais brancos tendo um ponto de fusão de 166-170°C.
EXEMPLO 24: trans-3,4-di-hidro- 3-hidroxi-4-(3-oxo-oiclopent· -1- eni lóxi) - e s pir o /2H- l-benzopirano^V-ciclohexano7-6-carbonitrilo
Partindo de quantidades equivalentes de 3-acetil-4~hidroxibenzonitrilo e de ciclohexanona na presença de pirrolidina e operando de maneira análoga à descrita no Exemplo 23, obtêm-se os compostos seguintes:
3.4- di-hidro-4-oxo-sspiro/2H-l-benzopirano-2,1 ’-cielohexano7~
-6-carbonitrilo com um ponto de fusão de 92-93°C (em éter/hexano).
3.4- di-hidro-4-hidroxi-espiro/2H-l-benzopirano-2,1 ’-ciclohexano7-6-carbonitrilo: resina espiro/2H-l-benzopirano-2,1 ,-ciclohcx.3no7-6-cai'bonitrilo com um ponto de fusão de 93-94°C (em diclorometano/hexano).
3.4- di-hidro-3,4- e póxi-e spiro/2H~1-bens o pirano-2,1’-e iclohexano7-6-carbonitrilo composto do título tem um ponto de fusão de 222° - 225°C (em diclorometano/metanol).
EXEMPLO 25: trans-3,4-di-hidro-2,2-dimet il-4-(3-oxo-ciolopent-l-enilóxl)2H-l-benzoplrano-6-carbonltrllo
Procede-se de maneira análoga à descrita no Exemplo 23 partin· do de quantidades equivalentes de 3-acetil-4-hidroxibenzonitrilo e de dimetilcetona na presença de pirrolidina. Obtêm-se os compostos seguintes:
3.4- d i-hidro-2,2-dimet il-4-oxo-2H-1-benz o pirano-6-c arbonit rilo,· ponto de fusão 124-126°C (em éter/hexano).
3.4- di-hidro-4-hidroxi-2,2-dimet11-2H-1-benzopirano-6-carbonitrilo: resina incolor.
Desprotonam-se, sob um gás protector, 609 mg deste álcool em 10 ml de tetrahidrofurano com hidreto de sódio (8 0/). Mistura-se lentamente, a 020, a mistura reaccional com uma solução de 350 mg de 3-cloro-ciclopent-2-en-l-ona em 2 ml de tetrahidrofurano. Ao fim de 90 minutos, trabalha-se a mistura reaccional dividindo-a entre água e acetato de etilo. A purifica-
ção do produto em bruto concentrado e seco efectua-se por cro matografia rápida (gel de sílica/acetato de etilo, hexano 1:X Obtém-se uma resina que é recristalizada em etanol/éter. 0 composto do título funde a 129-130°G.
EXERPLO 26: 3-amino-K- (trans- 3,4-di-hidro- 3-hidroxi- 2,2-dimetil-2H-pirano/3,2-gJ piridino-4-i1)c i clo' pent-2-en-l-ona
A uma solução constituída por 258 mg de trans-3-bromo-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-pirano/3,2-c7piridin-4-ol (Patente Europeia 205292 A) em éter, adicionam-se 258 mg de hidróxido de potássio pulverizado e agita-se a mistura obtida, durante 2 horas, à temperatura ambiente. Recolhe-se imediatamente a mis tura reaccional em éter e filtra-se sobre taloo. Concentra-se o filtrado até à secura e faz-se reagir o óleo obtido procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo 1, em 3 ml de dimetilsulfóxido com 97 mg de 3-amino-ciclopent-2-en-l-ona e 30 mg de hidreto de sódio a 80 7. Trabalha-se o produto dividindo-o entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IR, concentra-se imediatamente e seca-se sobre magnésio, com o que se obtém o composto do título na forma de cristais brancos que têm um ponto de fusão superior a 300°0 (em etanol/diclorometano).
EXEMP10 27i R-óxido de 3-amino-R-(trans-3,4-ói-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H~pirano/3,2-ç7piridin-4~ -il)ciclopent-2-en-l-ona
A uma suspensão branca constituída por 7,9 mg de ácido m-cloroperbenzóico e 4,4 g de bicarbonato de sódio anidro em 90 ml de clorofórmio absoluto, adiciona-se gota a gota, numa atmos fera de árgon, uma solução de 6,7 g de trans-3-bromo-3,4-di-hidro-4-hidroxi-2,2-dimetil-2H-pirano/3,2-ç7piridina em 70 ml de clorofórmio. Ao fim de 2 horas, concentra-se a suspensão até à secura, recolhe-se o resíduo em diclorometano/metanal e filtra-se até que o filtrado fique límpido. Concentra-se o produto da filtração e purifica-se o resíduo por cromatografia (gel de sílica, diclorometano/metanol) com o que se obtém a trans-3-bromo-3,4-di-hidro-4-hidroxi-2,2-dimetil-6-óxido-2H-pirano/3,2-c7-piridina sólida.
Dissolvem-se 750 mg desta bromohidrina em 7,5 ml de dioxano e ciclizam-se 3,7 ml de água com 4 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN através do epóxido. A elaboração de maneira usual proporciona uma massa branca que se faz reagir de maneira análoga à descrita no Exemplo 5 com quantidades equivalentes de 3-amino-ciclopent-2-en-l-ona e de hidreto de sódio em dimetilsulfóxido. Obtém-se assim o composto do título com um ponto de decomposição a partir dos 247°C.
BXEDPIC 28: trans-N-acetil-2,2-diet il-7-amin_o-3,4-di~hid.ro-3-hidroxi-4- (3-oxo-ciclo pent-l-enilóxi )-25-1-benzopirano-6-carbonitrilo faz-se reagir, de maneira análoga à descrita no “xo pio 23,
4-amino-5-ciano-2-hidroxiacetofenona (J. Chem. Soc. 1979,
677) para dar 7-amino-2,2~dimetil-2H-benzopirario-6~earbonitrr lo. Acetila-se o referido carbonitrilo e epoxida-se tal como destrito em J. Chem. Líed. 1984, 1130. Efectua-se a reacção do referido epóxido de maneira análoga à descrita no Exemplo 6 com quantidades equivalentes de ciclopent-1,3-diona; a elaboração usual proporciona o composto do título com um ponto de fusão de 191 a 193°C.
2δ
EXEMPLO 29; 3-(trans-X-acetil-6-amino-3,4-di-hidrp- 3-hidroxi-2,2-dim.etil-2H-l-benzopiran-4-oxi) ciclopent-2-en-l-ona
Paz-se reagir, de maneira análoga à descrita no Exemplo 6, J-acetil-6-amino-3,4-epóxi-3,4-di-hidro-2,2-diriietil-7-nitro-2H-benzopirano (J. lied. Chem. 1984, 1130) com quantidades equivalentes de ciclopentadiona. A elaboração usual proporciona o composto do título na forma de cristais brancos tendo um ponto de fusão de 197-199°C.
Os compostos de fórmula I, assim como os seus B-óxidos e os seus sais caracterizam-se pela sua favorável actividade terapêutica. Medições da tensão no efluxo e do efluxo ®°P,b+ efectuadas com várias preparações da musculatura lisa, obtidas de acordo com o método de Quast /Brit. J. Pharmac. 91, (1987) páginas 569-5787 mostram que as citadas substâncias activas relaxam a musculatura lisa e aumentam a permeabilidade de potássio da membrana celular da musculatura lisa. Os compostos de fórmula I, os seus E-óxidos e os seus sais possuem, por conseguinte, uma actividade redutora extremamente vantajosa sobre a pressão sanguínea e, por conseguinte, podem ser utilizados no tratamento da hipertensão.
Os compostos de fórmula I, os seus E-óxidos e os seus sais reduzem a pressão sanguínea nas ratazanas e coelhos normotensivos anestesiados (dependendo da dose) depois da administração, por via intraduodenal, de 0,03 a ICO mg/kg. A redução da tensão sanguínea mantém-se durante 6 horas, aproximadamente.
composto do Exemplo 7 θ o composto preferido da invenção.
Eo ensaio acima citado, o referido composto 7 tem uma dose ínfima de actividade de 0,03 mg/kg e una dose máxima de actividade de 10 mg/kg.
A experiência acima citada é efectuada com ratazanas macho, espécie OPA, com um peso de 300 a 400 g; anestesiam-se primei ramente os animais com 150 mg/kg de IEACTIEA. Introduz-se-lhes uma cânula na artéria femoral a fim de mecLir a pressão sanguínea ea frequência cardíaca, lo fim de uma hora, administra-se a substância do ensaio por via intraduodenal ou intravenosa. Em seguida mede-se, durante as 6 horas seguintes, tanto a pressão sanguínea corno a frequência cardíaca.
Os resultados obtidos no ensaio acima indicado mosrram que os compostos de fórmula I, os seus N-óxidos e os seus sais podem ser utilizados como agentes anti-hipertensivos.
Graças à actividade vasodilatadora descoberta dos compostos, estes têm igualmente utilidade no tratamento da insuficiência cardíaca crónica.
A dosagem diária indicada para mamíferos maiores está compreendida entre 1 e 100 mg, de preferência entre 2 e 50 mg, em especial entre 3 e 25 mg por dia, administrados, se se desejar, 1 a 2 vezes ao dia, numa dose que compreende de 0,5 a 100 mg, de preferência de 1 a 50 mg, em especial de 1,5 a 25 mg.
As formas de administração apropriadas para a administração por via oral deverão conter de 1 a 100 mg dos compostos da fórmula I, dos seus n-óxidos e dos seus sais, em associação com agentes veiculares ou diluentes farmacêuticos, sólidos ou líquidos e serão administrados 1 a 2 vezes ao dia.
Experiências adicionais mostram que os compostos de fórmula 1 os seus N-óxidos e os seus sais têm também utilidade terapêutica no tratamento de distúrbios vasculares, respectivamente de distúrbios da circulação sanguínea, por exemplo do coração da musculatura do esqueleto (por exemplo, a Olaudicatio Intremittens e o Morbus Reynaud) e do cérebro. Os compostos da fór·
mula I, os seus R-óxidos e os seus sais têm um efeito espasmolítico sobre a musculatura lisa do sistema respiratório, ta, como o demonstra a inibição do tonus espontâneo em aneis da traqueia procedentes de coelhos da índia, de acordo com o método de Person e ikman /Ãgents y Actions o, 389 (197Q7* Ro referido ensaio, o composto do Rxemplo 7 mostra uma activida—7 -4.
de que oscila entre 10 e 3.101 mol/litro. Os compostos acima citados são, por conseguinte, úteis no tratamento da asma e de distúrbios obstructivos do sistema respiratório.
A dosagem diária indicada para a administração por via oral a mamíferos maiores compreende de 2 a 50 mg,em especial de 3 a 25 mg, podendo-se efectuar a administração de maneira semelhante à adoptada no tratamento da hipertensão. Os compostos da fórmula I, os seus R-óxidos e os seus sais possuem, além disso, uma actividade relaxante sobre a musculatura lisa do trato gastrointestinal, do útero e do trato urinário. Por conseguinte, as referidas substâncias activas são apropriadas para a aplicação terapêutica, por exemplo no tratamento de distúrbios do trato gastro-intestinal, tais como úlceras duodenais e pépticas, o íleo irritável e a diverticulitis, ao perigo de um aborto consecutivo a dores de parto prematuras e para o tratamento da incontinência.
Os compostos de fórmula I e os seus R-óxidos podem ser admnistrados na forma de base livre ou na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo na forma de sais de adição de ácido e sais de amónio quaternário adequados. Tais sais têm a mesma ordem de actividade que as formas de base livre. A presente invenção relaciona-se, por conseguinte, também a uma composição farmacêutica que contém 10 em peso ou mais de um composto da invenção, em especial um composto de fórmula I, um R-óxido e/ou um sal de adição de ácido e/ou um sal de amónio quaternário do referido composto, em associação com um agente veicular ou diluente farmacêutico. Tais composições podem ser preparadas de maneira conhecida e são administradas, por exemplo, na forma de soluções eu de comprimidos.
Em adição, os compostos de fórmula I, os seus h-óxidos e os seus sais têm o potencial de estimular o crescimento do cabelo, tal como descrito por Cook, em Trends in Pharmacol. Sei. 2, 21 (1988). Podem ter utilidade nos casos de um deficiência do crescimento e, inclusive, uma perda de cabelo devida ao envelhecimento, por exemplo, a uma alopecia no homem, ou então relacionada com uma doença, quer dizer, como consequência de uma doença, por exemplo, uma infecção, ou então em casos em que a doença tem. uma etiologia compreendendo um transtorno do sitema imunológico.
Os referidos compostos podem ser empregues, por conseguinte, para objectivos puramente cosméticos, por exemplo para interromper uma perda de cabelo ou contrariar a calvície, por exemplo, uma calvície parcial devida ao processo natural de envelhecimento (sendo prematuro ou não o princípio da calvície) e para objectivos em primeiro lugar cosméticos, por exemplo, para interromper a perda de cabelo ou a calvície relacionadas com a doença.
Quando os compostos de fórmula I, os seus h-éxidos e os seus sais são destinados à administração por via oral, de acordo com o método da invenção, os compostos têm de ser necessariamente farmaceuticamente aceitáveis, quer dizer, devem ser fisiologicamente toleráveis às dosagens a administrar. Para a aplicação tópica, os compostos têm de ser aceitáveis para a administração tópica. Quando os compostos destinados para a administração por via oral contêm grupos metabolizáveis fisio logicamente, tais metabólitos também devem ser farmacêutica- . mente aceitáveis.
Para a administração por via oral, as formas de sal utilizadas são os sais farmaceuticamente aceitáveis acima descritos.
ZZ^**v*
Para a administração tópica, as formas de sal são as descritas anteriormente, aceitáveis para a administração tópica.
Embora os compostos de fórmula I, os seus R-óxidos e os seus sais, destinados a serem utilizados no método da invenção, possam ser aplicados por via oral ou tópica: será preferível em geral a administração tópica, que é a aplicação mais comun mente desejada, uma vez que se trata de estimular o crescimen to do cabelo numa zona particular do corpo, por exemplo no crâneo, para o qual a aplicação tópica será a mais adequada.
lâ. - Processo para a preparação de benzo/b_7pii“anos e piranopiridinas de fórmula I
em que ou
V representa Rj-C, Ϊ representa í^-C e V,' representa H-C, em qu.e significa hidrogénio, halogêneo, um grupo etinilo, hidroxi, ciano ou os grupos das fórmulas -RRgHg,
-CC^Rg ou -CORRgRy e R2 significa hidrogénio, halogêneo, alcoxi em Chidroxi ou o grupo da fórmula -RRgRg, significando cada um dos símbolos Rg e Εγ, independentemente um do outro, hidrogénio ou ura grupo alquilo em C^-C^ e Rg significa hidrogénio, um. grupo alquilo em G^-O^, um grupo formilo, um grupo acetilo ou um grupo trifluoracetilo, ou então um dos símbolos R^ e R2 3ί£Ώί£ί°£ nitro e o outro dos símbolos Rj e Rg têm as significações acima definidas, ou então
V representa R ou R-óxido correspondente, ϊ representa Rg-C em que R2 tem as significações acima indicadas e YZ representa HC, ou então
V representa Ε^’-C, T representa H-C e V representa R, em que Rj’ significa hidrogénio ou um grupo ciano ou um grupo nitro,
V representa R, T representa H-C e W representa R, e representam, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^, ou então SR e R^ conjuntamente, representam um grupo -(CH2)n, representando R um dos números 2, 3, 4 ou 5, representa hidrogénio ou o radical ΟΚθ, tendo o símbolo Κθ as significações acima definidas, e representam, cada um, hidrogénio ou metilo, ou então conjuntamente significam um grupo oxo ou tio, representa um dos números 1, 2 ou 3,
X significa oxigénio ou RR-q, significando o símbolo Rp hidrogénio, um grupo alquilo em C3-O4, formilo, acetilo ou hidroximetilo,
Y significa OH, C-halogéneo, R, 0-formilo ou O-hiiromimetilo e
Z significa CHg, 0, 3, OH-halogéneo ou 1;R<, tendo 0 símbolo Rg as significações acima definidas, assim como dos K-óxidos, dos sais de adição de ácido e dos sais de amónio quaternário dos referidos compostos farmacologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula II
em que V, T, V/, R^ e ^4 sa0 COTi0 se definiram acima, com compostos de fórmula III
H (III) em que Rg, R-^θ, X, Y, Z e m são tal como se definiram acima, se submeter o composto assim obtido, se se desejar, a ulterio· res reacções, por exemplo, se transformar em seguida 0 compos· to no seu N-óxido e/ou num dos seus sais de adição de ácido e
sais de amónio quaternário farmacologicamente aceitáveis.
2â. - Processo para a preparação de benzo/b_7piranos e piranopiridinas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto que tem a fórmula Ia
em que ou
Aa) Va representa R^a-C, Ta representa R2a-C Θ r®Preseilta H-C, significando o símbolo P^a hidrogénio, ciano, halogéneo, -NB.gRg, etinilo ou um grupo -C0oRg ou -CONRgRy e R2a significa hidrogénio, um grupo metoxi, hidroxi ou um grupo de fórmula -NRgRg, tendo os símbolos R-, Ry e Κθ as significações definidas na reivindicação 1, ou então um dos referidos símbolos R^a e R2a representa nitro e o outro dos símbolos R^a e R2a tem as significações acima definidas, ou então
Q Q O
B ) Va representa N ou o N-óxido correspondente, T representa R2a-C, em que R2a tem as significações acima indicadas e VIa representa h-C,

Claims (6)

  1. ou então
    O O Q í Q O
    C ) V representa R. -0, T representa H-C e 7/ representa
    -F α !
    N, representando o símbolo Rq hidrogénio, ciano ou nitro, ou então
    Da) .a o o o
    V representa N, T representa H-C e Y representa X,
    R^ θ R40 representa, indpendentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo em Cq-C,, ou então
    A A **” Z
    R^ e R^ conjuntamente formam um. grupo de formula -(CH2)na, em que na significa um dos números
  2. 2, 3 ou 4, Rga e Rqo a significam, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo metilo ou então conjuntamente si gnificam um grupo oxo, significa um dos números 1 ou 2, representa um átomo de 0 ou NRqq, tendo o símbolo Rqq as significações definidas anteriormente, representa CH, C-halogéneo, C-hidroximetilo, C-formilo ou N e
    Z representa um átomo de 0 ou NR<, tendo o símbolo Hg as significações definidas anteriormente, ou representa CH2, CH-halogsneo ou S, assim como os N-óxidos dos referidos compostos e os seus sais de adição de ácido e sais de amónio quaternário farmacologicamente aceitáveis.
  3. 3§. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de como produto final, se obter um composto de fórmula Tb
    em que ou
    A^) representa R^-0, representa R^-O, em qne RjJ3 significa hidrogénio, etinilo, ciano ou um grupo de fór•L.
    mula -NRgRg, -C02Rg ou -CONRgRy e R^ significa hidrogénio, hidroxi ou um grupo de férmula -NRgRg, tendo os símbolos R<, Rry e RQ as significações acima definidas, ° ι o b b ou então um dos símbolos R, e Ro significa nitro e o
    J_ -Í--L íoutro dos símbolos R^ e R2 tem as significações acima definidas, ou então *L_ U
    Bj Vd representa N ou o N-óxido correspondente, T repreV» senta R2°C em que R2° tem as significações acima definidas, n_ y.
    R^ e R^ representa, independentemente um do outro, hidrogénio ou um grupo alquilo em CN-C., ou então t_ t_ J- ‘p
    R, e RÁ conjuntamente significam um grupo de fórmula •D 0 b
    -(CH2)n - em que n significa um dos números 2, 3 ou 4, mD significa, cada um independentemente do outro dos números 1 ou 2, e
    X1 representa um átomo de 0 ou NR^j tendo 0 símbolo R^ as significações anteriormente definidas, representa OH-G-halogéneo, C-hidroximetilo, 0-formilo ou π e
    ZD representa CH2, CH-halogêneo, um átomo de 0, S, ou RRg, tendo o símbolo Rg as significações anteriormente definidas, assim como os N-óxidos, os sais de adição de ácido e sais de amónio quaternário dos referidos compostos, farmacologicamente aceitáveis.
  4. 4â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto seleccionado de entre
    a) trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(3-oxo-1-ciclopent-1-eniloxi)-2H-1-benzopirano-6-carbonit rilo;
    b) trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil~4- (3-oxo-1-ciclohex-1-eniloxi)-2H-l-benz opirano-6-carbonitrilo;
    c) trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(4-iodo-3-oxo-ciclopent-l-enilóxi)2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo;
    d) trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimet il-4-(3-oxo-1-cic lopent- 1-eni lamino) 2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo;
    e) (+)-(3R,4S)-trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4- (3- oxo-1- c i cl opent-1- enil óx j)- 2H- 1-benzopirano- o- c arbonitrilo;
    f) (-)-(3S,4R)-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimet il-4-(3-oxo-l-ciclopent-l-enilóxi)2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo;
    g) trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-/2-oxo-furan-4-(5H)-ilamino7-2H-benzc pirano-ó-carbonitrilo;
    h) trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-/2-oxo~furan-4(5H)-iloxi7-2H-1-benzopirano-6-c arboni t rilo;
    i) trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-/N-metil-N39
    j)
    k)
    D
    m)
    n)
    o)
    p)
    Q)
    r)
    s)
    - (3-oxo-ciclopent-l-enil) amino7~2H-1-benzopirano-5-carbonitrilo ;
    trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-/R-metil-R-(2- oxi f uran- 4 (5H) - i 1) amino7- 2H- 1-benz o pir ano- 5- c arbonit rilo;
    tra.ns-3,4-dí-hidro-3~hidroxi-2,2-dimetil-4-/R-metil-H- (R-me t i1-2-oxo-pirro1-4(5H)-il)am ino7-2H-1-benzopirano-6-carbonitrilo;
    trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimeti1-4-/-2-oxo-tiof en- 4 (5Ií) iloxi/- 2H- 1-benzopirano- 5- carbonitrilo;
    trans-4- / E-formil-/R-(3-oxo-ciclopent-l-enil)amino/ £ 3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano-S-carbonitrilo;
    trans- 3,4-di-hidro-3-hidroxi-4-/R- (2-hidroximetil-3-oxo-ciclopent-l-enil)amino7-2,2-dimetil-2n- 1-benzopirano- 6-carbonitrilo;
    trans-3,4-di-hidro-4-(2-formil-3-oxo-ciclopent-l-enil-amino)-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano-o-carbonitrilo ;
    t rans-4-/R-(2-fluo r-3-oxo-c i clopent-1-eni1)amino7-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimeti1-2H-1-benzopirano-6-carbonitrilo ;
    trans-4-/R-(2-cloro-3-oxo-ciclopent-l-enil)amino7-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimet il-2H-1-benz o pirano-5-carbonitrilo;
    trans-4-/R-2-bromo-3-oxo-c i clopent-1-enil)amino7- 3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2Ή-1-benzopirano-6-carbonitrilo ;
    3-amino-/R-(trans-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-nitro-2H(l)-benzopiran~4-il27-ciciopent-2-eno-l-ona;
    t) éster de metilo do ácido trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dime til-4-/N-me t il-N-(2-oxo-f uran-4(5H)-il)-amino7-2H-l-benzopirano-6-carboxílico;
    u) dimetilamida do ácido trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-/N-me t il-N-(2-oxo-furan-4(5H)-i1- arnin o7-2H-1-benzopirano-6-carboxílico;
    v) trans-2,2-dietil-3,4-di-hidro-3-hidroxi-4-(3-oxo-ciclopent-1-eniloxi)-2H-1-benzopirano-6-carbonitrilo;
    w) t rans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-4-(3-oxo-c i clo pent-1-eniléxi)-espiro/2H-l-benzopirano-2,l’-ciclo-hexano7“ú-carbonitrilo;
    x) trans-3,4-di-hidro-2,2-dirnetil-4-(3-oxo-ciclopent-l-eniloxi)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo;
    y) 3-amino-N-trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-pirano- /3 ,2-c7piridin-4-il)ciclopent-2-eno-l-ona;
    z) N-óxido de 3-amino-5-trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-pirano/3,2-ç7piridin-4-il)-cielopent-2-eno-l-ona;
    aa) trans-N-acetil-2,2-diet il-7-amino-3,4-di-hidro-3-nidroxi-4-(3-oxo-c1clopent-1-eniloxi)-2H-1-benzopirano-6-carbonitrilo;
    e ab) 3-t rans-N-ac etil-6-amino-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil- 2H-1- b enz o pirano-4-oxo)-ci elo pent-2-eno-1-ona.
  5. 5®. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar um composto da fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, com um agente veicular ou diluente farmaceuticamente aceitável e se conferir à referida mistura a forma, de apresentação farmacêuticanente aceitável.
  6. 6ê. - Processo para o tratamento da hipertensão, de perturbações vasculares e outras perturbações en que a relação da ter. são da musculatura lisa é terapeuticamente útil, da asma e de perturbações obstrutivas do aparelho respiratório assim como para o tratamento da perda de cabelo e da calvície em seres humanos, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes que precisam esse tratamento uma composição farmacêutica que, como ingrediente activo, contém pelo menos um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, empregado de preferência numa dose diária compreendida entre cerca de 1 e 10C miligramas e administrada 1 a 2 vezes por dia, em associação com as substâncias veiculares e/ou auxiliares sólidas ou líquidas farmaceuticamente aceitáveis .
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