CH675723A5 - - Google Patents
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Description
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Beschreibung
Gegenstand der Erfindung sind 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonin bzw. -1,4-benzoxazonin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
In den letzten Jahren sind zahlreiche Verbindungen mit dem Ziel synthetisiert worden, wirksame Analgetika zu entwickeln, denen Nebenwirkungen bekannter Analgetika fehlen. In diesem Zusammenhang sind insbesondere Verbindungen mit morphinartiger Struktur sowie Salicylsäurederivate zu nennen.
Verbindungen mit morphinartiger Struktur (z.B. substituierte Pyridincarbonsäurederivate) besitzen suchterzeugende Eigenschaften. (A.M. Washton, R.B. Resnick, R.A. Rawson, 1979, Proceedings of the 41 st Annual Scientific Meeting of the Committee on Problems of Drug Dependence, NIDA Res. Mo-nogr. GPO, in Press. D.R. Jasinski, W.R. Martin, R. Hoeldtke, Clin. Pharmacol. Ther. 11, 385-403 (1979). D.R. Jasinski, W.R. Martin, R. Hoeldtke, Clin. Pharmacol. Ther. 12, 613-649 (1971). Aber auch synthetisch hergestellte und zum Teil strukturell vom Morphin deutlich verschiedene Analgetika besitzen diese Eigenschaften mehr oder weniger ausgeprägt.
Salicylsäurederivate wiesen schlechte Magen-Darm-Verträglichkeit auf und führen bei länger dauernder Anwendung zu Nierenschäden. (Arrigoni-Marteili E., 1977, Inflammation and Antiinflammatories, New York, Spectrum, 343 pp; P.L. Boardman und E.D. Hart, Clinical measurement of the antiflammatory effects of salicylates in theumatoid arthritis Br. Med. J. 1967a, 4, 264-268; H.E. Paulus und M.W. Whitehouse, Nonsteroid antiinflammatory agents, Ann. Rev. Pharmacol. 1973,13,107-125.)
In der EP-A 80 302 724.2 sind Verbindungen mit CNS-Wirksamkeit der allgemeinen Formel (II)
Die DE-OS 2 422 309 betrifft 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1,6-methano-1 H-4-benzazonin-Derivate, die Analgetika, Hustenmittel und Sedativa darstellen. Beide Verbindungsklassen besitzen jedoch nur entfernte strukturelle Ähnlichkeit mit den erfindungsgemässen Verbindungen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stark wirksame Analgetika mit geringen Nebenwirkungen und fehlender Suchtentwicklung darstellen:
(II)
beschrieben.
E
4
R"
2
2«
R
1
(I)
R'
In der allgemeinen Formel sind: R1 = H, Gi-C4-Alkyl oder
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R1 kann auch zusammen mit Rs oder R5' einen zusätzlichen 5-, 6- oder 7-Ring bilden und für -(CH2)n-
oder -(CH2)m-Z-(CH2)o- stehen, wobei n = 2, 3 oder 4 und m und o = 0,1,2 oder 3 sind und wobei m + o =
1,2 oder 3 sein kann; Z ist 0, S, SO2 oder NR1", wobei R10 = H, C1-C4 -Alkyl oder C2-C5-Acyl,
R2 oder R2' = H oder Ci-C4-Alkyl, wobei mindestens ein Rest H darstellt,
R3 oder R3' = H, Ci-C4-Alkyl oder Phenyl, wobei mindestens ein Rest H darstellt,
R4 = H, Ci-C2-Alkoxy, Halogen (Chlor, Brom), Ci-C4-Alkyl oder Hydroxy, wobei sich der Substituent in ortho- oder para-Stellung zum Sauerstoff befinden kann,
RS oder RS' = H oder CHVAlkyl; sie können auch wie bei R1 beschrieben zur Ringbildung nach R1 benutzt werden,
R6 = H oder Ci-C4-Alkyl und X = NR7 und Y = CH2
oder X = CH2 und Y = NR7, wobei R7 = H oder Ci-C4-Alkyl ist.
Die Ci-C4-Alkylgruppen bzw. C2-Cs-Acylgruppen können im Rahmen der vorliegenden Erfindung geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugte Gi-C4-Alkylreste sind Methyl, Ethyl und Isopropyl, insbesondere bevorzugt ist Methyl.
Wenn R1 zusammen mit RS oder R5' einen Ring bildet, steht es vorzugsweise für -(CH2)n-, wobei n insbesondere bevorzugt für 3 steht.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bilden leicht physiologisch gut verträgliche Salze. Solche Salze werden z.B. mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Schwefelsäure sowie mit organischen Säuren wie Essigsäure, Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure und Fumarsäure gebildet.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) liegen üblicherweise als Racemate vor, können jedoch in die optischen Antipoden getrennt und als reine optische Antipoden verwendet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder Derivate davon sind bisher in der Literatur nicht beschrieben. Es handelt sich also um einen neuartigen Strukturtyp mit ungewöhnlich günstigen pharmakologischen Eigenschaften.
Linter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen die Regioisomeren mit dem Stickstoff in 5-Stellung eine stärkere Wirksamkeit. Besonders wirksame Substanzen dieser Untergruppe können durch die allgemeine Formel (IA) dargestellt werden
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(IA)
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worin
R1= H oder Ci-C4-Alkyl,
R2oder R2' = H oder Ci-C4-Alkyl, wobei mindestens ein Rest H darstellt,
R3 oder R3' = H, Ci-C4-Alkyl oder Phenyl, wobei mindestens ein Rest H darstellt.
Beispiele dieser Untergruppe sind 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (IA; R1, R2, R2', R3, R3' = H) und 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2,6-dimethyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (IA; R2 = CHs, R1, R2', R3, R3'= H).
Unter den Verbindungen mit der aligemeinen Formel (I), die einen zusätzlichen Ring zwischen R1 und R5 oder R1 und R5' besitzen, ist die Untergruppe der allgemeinen Formel (IB) von besonderer Wichtigkeit:
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R
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(IB)
2'.
worin
R2 oder R2' = H oder Ci-C4-Alkyl, wobei mindestens ein Rest H darstellt,
R4 = H, Ci-C2-Alkoxy, Halogen (Chlor, Brom), C|-C4-Alkyl oder Hydroxy, wobei sich der Substituent in ortho- oder para-Stellung zum Sauerstoff befindet,
R5 = H oder C+-C4-Alkyl R6 = HoderCi-C4-Alkyl.
Als Beispiel sei das B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-4-methyl-4a,9-(3-azabutano)-xanthen (IB; R6 = CH3i R2, R2', R4, RS = H) genannt.
Von besonderer Bedeutung für die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist die gegenseitige räumliche Anordnung eines Hexahydroazepinringes zu einem Dihydrobenzopyran-Ringsy-stem. Die besondere relative Lage dieser Ringsysteme zueinander ist auch für die starke Wirksamkeit der Verbindungen der Formeln (IA) und (IB) verantwortlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), R7 = H, können hergestellt werden, indem man von den entsprechenden Lactamen ausgeht, für die in der aligemeinen Formel (I) X = NH und Y = C=0 oder X = C=0 und Y = NH ist, während die anderen Substituenten die gleichen Bedeutungen besitzen. Aus den so definierten Lactamen können durch Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) mit R7 = H erhalten werden. Zur Reduktion der Lactame können komplexe Hydride, Boran, die kataliytische Hydrierung, und andere Verfahren benutzt werden. Besonders günstig ist die Verwendung von LÌAIH4 als Reduktionsmittel in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei reaktionsträgeren Lactamen oder solchen, die mit dem LÌAIH4 Komplexe ergeben können, erweist sich der Zusatz eines Aktivators, z.B. AICI3; zum Reduktionsansatz als günstig.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit R7 = Ci-C4-Alkyl können im Falle der Methylverbindung vorzugsweise durch N-Methylierung mit Hilfe der Leuckart-Wallach-Reaktion (Ameisensäure/Formaldehyd oder anderen Aldehyden) oder ganz allgemein mit einem Alkylierungsmittel RX1 in Gegenwart einer Base hergestellt werden. R ist in diesem Falle CHVAlkyl und Xi ein Halogen, ein Sulfonat oder eine andere gute Abgangsgruppe. Weiterhin kann die Alkylierung durch N-Acylierung und anschließende Reduktion, z.B. mit LÌAIH4, erzielt werden.
Die bisher unbekannten Lactame der allgemeinen Formel (I') mit X = NH und Y = C=0 oder X = C=0 und Y = NH werden vorteilhaft aus den Ketonen der allgemeinen Formel (IV) hergestellt:
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R
CE
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(IV)
worin
Ri, R2, R2', R3, R3', R4, R5, R5' und R6 die oben im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
Zur Überführung der Ketone der allgemeinen Formel (IV) in Lactame der allgemeinen Formel (I) mit X = NH und Y = C=0 oder X = C=0 und Y = NH eignen sich vor allem die Schmidt-Umlagerung mit Stickstoffwasserstoffsäure sowie die Überführung in das Oxim und anschließende Beckmann'sche Umlagerung.
Im zweiten Fall wird nach Standardverfahren der organischen Chemie zunächst das Oxim hergestellt, das als syn/anti-Gemisch anfällt. Einige Oxime sind bereits zu anderen Zwecken aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) hergestellt worden (R. Kuhn und D. Weiser, Chem. Ber. 88,1601 (1955), sowie Eu-rop. Pat. Appln. 80 302 724.2, 8.8.80, Glaxo Group Ltd). Das Gemisch der syn- und anti-Oxime kann mit Hilfe der Beckmann'schen Umlagerung in das Lactam überführt werden. Als Katalysatoren eignen sich hierfür beispielsweise PCIs, konz. H2SO4, Ameisensäure, P(C6H5)3/CCU, und andere Reagentien (siehe C.G. Me Carty in S. Patai «The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond», S. 405 - 439, Interscience, New York, 1970).
Bei der Schmidt-Umlagerung gelingt es, in einem einstufigen Verfahren das cyclische Keton der allgemeinen Formel (IV) in ein Lactam der allgemeinen Formel (I) mit X = NH, Y = C=0 bzw. X = C=0 und Y = NH zu überführen. Hierfür verwendet man Stickstoffwasserstoffsäure, die aus Natriumazid mit Säure freigesetzt wird. Als zusätzlicher Katalysator für die Reaktion können konz. H2SO4, konz. HCl, Lewis-Säuren und andere Verbindungen (siehe z.B. A.L.J. Beckwith in J. Jabicki «The Chemistry of the Ami-des», S. 137-145, Interscience, New York, 1970) benutzt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion mit Natriumazid in Eisessig unter Einfluß von konz. H2SO4 durchgeführt.
Wenn R2, R2' = H ist, entstehen bei der Beckmann'schen Umlagerung wie bei der Schmidt-Reaktion zwei Regioisomere des Lactams mit X = NH und Y = C=0 sowie X = C=0 und Y = NH in der allgemeinen Formel (I'). Eine Trennung der Isomeren gelingt durch Kristallisation, Säulenchromatographie, HPLC u.ä. Trennverfahren. Die Regioisomere können auf diese Weise rein erhalten werden. Alternativ kann auch das Gemisch der regioisomeren Lactame direkt der Reduktion zu den Aminen der allgemeinen Formel (I) mit R7 = H unterworfen werden. Auch auf der Stufe der Amine läßt sich eine Trennung der beiden Regioisomeren der allgemeinen Formel (I) mit X = NH, Y = CH2 und X = CH2, Y = NH erreichen. Hierzu sind fraktionierte Kristallisation oder Fällung, Säulenchromatographie, HPLC und ähnliche Verfahren möglich. Wenn R2 = Alkyl ist, so entstehen nur die Isomeren mit N in der 5-Position (z.B. IA und IB) und die Reaktion verläuft dann regioselektiv.
Einzelne Vertreter der allgemeinen Formel (IV) und ihre Herstellung sind bereits literaturbekannt (R. Kuhn und D. Weiser, Chem. Ber. 88, 1601 (1955), EP-A 80 302 724.2, 8.8.80, Glaxo Group Ltd.; F. Eiden und P. Gmeiner, Arch. Pharm. 319, 431 (1986). Zahlreiche Einzelvertreter der allgemeinen Formel (IV) sind jedoch unbekannt. Sie können, wie nachfolgend beschrieben, nach einem im Prinzip bekannten, sehr generellen Verfahren in großer Variationsbreite aufgebaut werden. Dazu werden die aus einem substituierten Salicylaldehyd und einem Methylketon gut zugänglichen Enone der allgemeinen Formel (V) hergestellt
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CH
OH
(V)
i c~o
• 1
CHjR1
worin
R1 = H, Ci-C4-Alkyl,
R4 = H, Ci-C2-Aikoxy, Halogen (Chlor, Brom), Ci-C4-Alkyl oder Hydroxy, wobei sich der Substituent in ortho- oder para-Stellung zum Sauerstoff befinden kann.
Die Kondensation zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erfolgt beispielsweise in Gegenwart von Basen, vorzugsweise in wäßriger Lösung mit Alkalihydroxiden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (V) werden dann im Sinne einer Robinson-Annellierung mit einer CH-aciden Carbonylverbindung, vorzugsweise mit einem Acetessigester-Derivat der allgemeinen Formel (VI) gemäß folgendem Reaktionsschema umgesetzt:
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Cl kîy;s
CH
«I
CH
c=o
CH2R*
(V)
R^ ^COOR8 CH
CH,
•3 R*5
(VI)
V
OH
CH—CH-—C-CH-R'
| * I) *
2 8°
R -C—COOR
o=c-ch2r"
(VII)
CB^R
A
(XVA)
worin
R1 = H, Ch-C4-Alkyl,
R2 oder R2' = H oder Ci-C^-Alkyl, wobei in (IVA) mindestens ein Rest H darstellt,
R3 oder R3' = H, Gi-C4-Alkyl oder Phenyl, wobei in (IVA) mindestens ein Rest H darstellt,
R4 = H, Cr-C2-Alkoxy, Halogen (Chlor/Brom), Gi-C4-Alkyl oder Hydroxy, wobei sich der Substituent in ortho- oder para-Stellung zum Sauerstoff befinden kann,
R8 = Ci-C4-Alkyl oder tert.-Butyl.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und (VI) wird vorzugsweise in niederen Alkoholen (C1-C4) in Gegenwart einer Base vorgenommen. Günstig ist die Umsetzung in wasserfreiem Ethanol in Gegenwart von Natriumethylat oder in Ethanol nach Zusatz von wenig hochkonzentrierter Alkalilauge. Die Reaktion kann zwischen 0°C und 100°C durchgeführt werden, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder Siedehitze des Lösungsmittels.
Die Reaktion verläuft über eine Michael-Addition zu einem wahrscheinlichen Zwischenprodukt (VII), das dann zum Cyclohexenderivat der möglichen Formel (VIII) cyclisiert, anschließend decarboxyiiert und mit dem Phenolat einen Ring zum Verbindungstyp der allgemeinen Formel (IVA) bildet. Wie das Substitu-entenmuster zeigt, reagiert in (VII) die Carbonylgruppe des ursprünglichen Enons (V) mit der CH2R3-Gruppe des Acetessigester-Anteils. Da Ketone der allgemeinen Formel (IV) mit zusätzlichem Ring über
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die Reste Ri und RS bzw. RS' auf einem etwas anderen Wege entstehen, wurde die Formel einer Untergruppe von (IV) (als IV A bezeichnet) benutzt.
Anstelle des Acetessigesters der allgemeinen Formel (VI) können auch andere CH-acide Carbonyl-verbindungen benutzt werden. Einen zusätzlichen Ring erhält man im Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel (IV), wenn ein cyclisches Keton, z.B. der allgemeinen Formel (IXA) oder (IXB) benutzt wird, wie dies für einfache Vertreter bereits gezeigt wurde (F. Eiden und P. Gmeiner, Arch. Pharm. 319, 431 (1986).
(IX A) (IX B)
wobei
R6 = H, CHVAlkyl und a = O oder S und b = CH2 oder a = CH2 und b = O oder S Im nachfolgenden Reaktionsschema sind:
R3 oder R3' = H, Ci-C4-Alkyl oder Phenyl, wobei in (IVB) oder (IVC) mindestens ein Rest H darstellt, R4 = H, Ci-C2-Alkoxy, Halogen (Chlor/Brom), Ci-C4-Alkyl oder Hydroxy, wobei sich der Substituent in ortho- oder para-Stellung zum Sauerstoff befinden kann,
R6 oder R6' = H oder Ci-G4-Alkyl, wobei in (IVC) mindestens ein Rest H darstellt.
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O-
CH.
CH
C*0
CH2J#
(V A)
R3 R6'
(IV C)
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VA) mit (IX) benötigt im allgemeinen stärkere Basen als die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI). Die Umsetzung wird daher vorzugsweise in aprotischen Lösungsmitteln mit starken Basen vorgenommen. Beispielsweise läßt sie sich in Dimethylsulfoxid mit NaH als Base gut durchführen. In diesem Falle verläuft die Michael-Addition am geringer substituierten a-C-Atom des cyclischen Ketons und die Ringbildung zum wahrscheinlichen Zwischenprodukt X erfolgt zwischen der Carbonylgruppe des ursprünglichen Ketons (IX) und der aus dem Enon (VA) stammenden Chte-Gruppe. Dieses Zwischenprodukt reagiert unter Ringschluß sofort weiter zu (IVB) und/oder (IVC). Diese beiden Verbindungen unterscheiden sich in der Ringverknüpfung der Ringe B und C, die im Fall (IVB) trans und im Falle (IVC) eis ist. Das a-Methylcyclohexanon gibt bei dieser Reaktion ausschließlich trans-Produkt (IVB). Das trans-Produkt überwiegt bei alkalischer Kondensation in fast allen Fällen stark. Die cis-verknüpften Produkte (IVC) lassen sich jedoch nach einem besonderen Verfahren durch Epimerisierung aus den trans-Produkten (IVB) mit Säuren oder Lewis-Säuren gewinnen. Vorzugsweise benutzt man konz. HCl in Tetrahydrofuran und erhält damit etwa 95% eis (IVC) und 5% trans (IVB).
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Eine weitere Variation der Struktur läßt sich durch Verwendung eines an der OH-Gruppe geschützten Derivats von (V A) erreichen. In diesem Fall tritt die primäre Kondensation in der Michael-Addition an der stärker gehinderten 2-Position des a-Alkylcyclohexans ein. Nach Entfernen der Schutzgruppe vom OH in saurer Lösung tritt Ringbildung ein, wobei ein trennbares Gemisch von B/C-trans und B/C-cis Produkt entsteht, das die Alkylgruppe in der Position 9a trägt (Substanzen der allgemeinen Formel IVD und IV E):
0,
CB CH C»0 CH2R3
(V B)
(IX C)
0
R
(IV D)
(IV E)
worin
R3 oder R3' = H, Ci-C4-Alkyl oder Phenyl, wobei in (IV D) oder (IV E) mindestens ein Rest H darstellt, R4 = H, Ci-C2-Alkoxy, Halogen (Chlor, Brom) oder Gi-C4-Alkyl, wobei sich der Substituent in ortho-oder para-Stellung zum Sauerstoff befinden kann,
RS = Ci-C4-Alkyl,
R9 = eine temporäre Schutzgruppe für OH (Silyl, Acetyl, Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethyl).
Vorzugsweise wird als Schutzgruppe Methoxyethoxymethyl (MEM) verwendet, das durch Umsetzung von substituierten Salicylaldehyden oder von Verbindungen der allgemeinen Formel (V A) mit Me-thoxyethoxymethylchlorid in Gegenwart einer organischen Base eingeführt werden kann. Die Abspaltung erfolgt in diesem Falle mit Säure.
Wenn R5 = H ist (bei der Umsetzung mit Cyclohexanon), entsteht nur 1 Diastereomer, nämlich (IV E).
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cui verwendet werden.
Statt cyclischer Ketone können auch die Pyrrolidin-Enamine der Ketone (z.B.)
Bei Verwendung heterocyclischer Ketone vom Strukturtyp IXB verläuft die Reaktion analog wie bei Ketonen der allgemeinen Formel (IX A). Bei der Verwendung unsymmetrischer Ketone der allgemeinen Formel (IX B), z.B. 5,6-Dihydro-2H-thiopyran-3-(4H)-on, können neben den verschiedenen Ringverknüpfungen der Ringe B/C noch Regioisomere in bezug auf die Stellung des Schwefels auftreten. So lassen sich bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit 5,6-Dihydro-2H-thiopy-ran-3(4H)-on vier isomere Produkte, z.B. die Verbindungen (IV F, G, H und I) in reiner Form gewinnen.
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(IV F)- (IV G)
(IV H) (IV I)
Stickstoff läßt sich in den Ring C, z.B. durch Verwendung eines 4-Piperidon-Derivats, z.B. mit 1,2,5,6-Tetrahydro-1-acetyl-4-pyrrolidino-pyridin als Enamin eines cyclischen Ketons einführen.
Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) stark wirksame Analgetika mit geringen Nebenwirkungen. Bei Einnahme dieser Verbindungen kommt es jedoch nicht - wie bei Einnahme bekannter Opiate - zur Suchtentwicklung.
Für die nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 15 bis 30 g benutzt. Die Tiere wurden unter üblichen Laborbedingungen gehalten, randomisiert und und einem Licht-Dunkel-Wechsel im 12 h-Rhythmus unterworfen. Sie erhielten Standardfutter und Wasser bis zum Versuchsbeginn ad libitum.
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Die Testsubstanzen wurden in einem Volumen von 10 ml/kg/Körpergewicht pro Maus verabreicht. Als Träger diente physiologische NaCI-Lösung oder eine Suspension von 0,5% Tragant in physiologischer NaCI-Lösung.
Die Versuchsergebnisse wurden als Mittelwerte mit dem mittleren Fehler des Mittelwertes (x + S.E.M.) angegeben. EDso-Werte wurden nach Litchfield und Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1949) berechnet. Dabei wurde die Substanz in 4 Dosen geprüft (p < 0,5).
Zur Signifikanzberechnung wurden der t-Test nach Student, Angewandte Statistik, Springer Verlag Berlin, Heidelberg 242 (1983) sowie der Rangsummen-Test nach Mann und Withney, Ann. Math. stat. 1818.50 (1947) herangezogen.
1. Analgetische Wirksamkeit
1.1 Essigsäure-Writhing-Test (R. Koster et al, Fed. proc. 18, 412 (1954), die als «Writhing» bezeichneten typischen Streckbewegungen wurden durch ip-Applikation einer 0,6%-igen Essigsäurelösung erzeugt. 30 Min. zuvor war den Tieren die zu untersuchende Substanz sc bzw. po appliziert worden. 3 Min. nach Applikation der Essigsäurelösung wurde für einen Zeitraum von 10 Min. die Gesamtzahl der Streckbewegungen erfaßt. Aus der Abnahme der Streckreaktionen unter der Einwirkung der Testsubstanz im Vergleich zu nicht vorbehandelten Kontrollgruppen wurde die prozentuale Hemmwirkung ermittelt. Die graphisch ermittelten EDso-Werte (Abnahme der Streckreaktionen auf 50% der Kontrollgruppe; 6 bis 12 Tiere/Dosis) sind in der nachfolgenden Tabelle I angegeben.
Tabelle I
Verbindung
S.C.
p.O.
Quotient p.o./s.c.
12>
13,0(6,7-25,1)
21,5(9,2-50,3)
1,65
±53)
13,8(8,0-23,7)
20,0 (10,2-39,4)
1,45
TRAMADOL
7,8(5,2-11,8)
10,2(5,1-19,6)
1,31
2) Verbindung des Beispiels 6
3) Verbindung des Beispiels 9
Verbindung (8) (Verbindung des Beispiels 12) zeigt in diesem Test bei einer Dosis von 50 mg/kg sc eine Hemmwirkung von 79% und bei einer Dosis von 25 mg/kg sc eine Hemmwirkung von 24%.
Es ist ersichtlich, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit derjenigen von TRAMADOL, 2-[(Dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol, vergleichbar ist. Ebenso wie TRAMADOL sind sie po nur geringfügig weniger wirksam als sc.
1.2. Naloxon-antaaonistische Wirkung im Writhina-Test
Die Tiere erhielten 20 Min. vor sc-Applikation der Testsubstanzen 20 mg/kg Naloxonhydrochlorid sc appliziert. Die weitere Versuchsdurchführung erfolgte wie oben beschrieben. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengestellt:
Tabelle II
Verbindung
Dosis
% Hemmwirkung ± SEM
Veränderung
mg/kg ohneNalaxon mit Naloxon in%
1
50
84,6 ±7,7
91,8 ±3,3
7,2
25
58,9 ±10,1
65,5 ±6,5
6,6
12,5
33,2 ±3,2
39,7 ±10,4
6,5
±5
50
84,9 ±2,7
88,4±11,6
3,5
25
64,0 ±5,0
80,1 ±6,8
16,1
12,5
57,0 ±7,6
52,0 ±1,5
5,0
Tramadol
20
91,2 ±2,0
60,5 ±2,9
30,7
10
69,4 ±5,5
30,4 ±9,9
39,0
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ihre Hemmwirkung im Writhing-Test auch bei Vorbehandlung der Tiere mit Naloxon nicht verlieren. Der Unterschied der prozentualen Hemmwirkung mit und ohne Naloxon-Behandlung ist statistisch nicht signifikant (t = 0,37 -1,96, 0,1 <p <0,7).
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Dagegen ist die Hemmwirkung des Tramadols, das als schwacher Naloxon-Antagonist gilt nach Vorbehandlung der Versuchstiere mit Naloxon statistisch signifikant geringer (t 8,41, p < 0,01 ).
1.3. Hot-Plate Test
(P.A.J. Janssen u.a. Jageneau, J. Pharm. Pharmacol. 9, 381 (1957))
30 und 60 Min. nach sc-Applikation der Prüfsubstanzen wurden die Tiere auf eine Metallplatte gesetzt, deren Oberflächentemperatur auf 54°C konstant gehalten wurde. Es wurde die Zeit bis zum Einsetzen der Schmerzreaktion (Aufsetzen auf die Hinterpfoten mit Lecken und Aneinanderreihen der Vorderpfoten oder Springen) bestimmt. In einem Vortest wurde die mittlere Reaktionszeit der Tiere aus je drei Messungen im Abstand von je 15 Min. ermittelt.
Die unten angegebenen EDso-Werte sind definiert als 50%-ige Zunahme der Reaktionszeit unter Einwirkung der Testsubstanz im Vergleich zum Mittelwert aus dem Vortest der unbehandelten Tiere (5 bis 50 Tiere/Dosis).
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Verbindung ± 5:12,0 mg/kg (4,2-34,4)
Verbindung 1:13,8 mg/kg (5,7-33,1)
Die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Hot-Plate-Test vergleichbare Ergebnisse wie im Writhing-Test (sc-Applikation).
2. Abhänaiakeitsentwickluna
(Entzugsspringen der Maus) (J.K. Saelens et al., Arch. Int. Pharmaco dyn Ther. 190,213 (1971)
Mäuse, die von Morphin oder anderen Opiaten abhängig sind, reagieren auf die Behandlung mit Mor-phin-Antagonisten mit einer entzugsbedingten Fluchtreaktion (F. Huidobro und C. Maggiolo, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 158, 97 (1965); E.L. Way et al., Science 162, 1290 (1968)). Diese Fluchtreaktion äußert sich in sehr heftigen und während etwa 10 Min. anhaltenden Sprungreaktionen. Aus der Anzahl der reagierenden Tiere und insbesondere aus der Sprungfrequenz pro Tier läßt sich auf die Stärke der Entzugssymptome und damit auf den Grad der Abhängigkeit von der Testsubstanz schließen. Versuchsdurchführung:
Die Prüf- und Standardsubstanzen wurden entsprechend dem in Tabelle III gezeigten Schema sc in steigenden Dosen über 2 Tage verabreicht.
Tabelle III
Dosis/mg/kg h
10,00
11,00
12,000
14,00
16,00
1-Tag
6,25
12,5
25,0
50,0
50,0
2. Tag
50,0
—
50,0
Naloxon
—
39 mg/kg i.p.
Zur Provokation des Entzugsspringens erhielten die Tiere 2 h nach der letzten Substanzgabe 30 mg/kg Naloxonhydrochlorid i.p. appliziert.
Die Tiere wurden unmittelbar nach der Naloxongabe einzeln in 5 I Bechergläser gesetzt. Anschließend wurde während 10 Min. die Anzahl der Sprungbewegungen registriert. Zur Auswertung wurde die Zahl der mit Entzugsspringen reagierenden Tiere sowie die mittlere Zahl der Sprünge pro Tier herangezogen.
Die Tiere der Naloxon-Kontrollgruppe waren bis zur Naloxongabe mit 0,9%iger NaCI-Lösung behandelt worden (6 Tiere/Dosis).
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle (IV) zusammengestellt.
Tabelle IV
Substanz
Tierzahl
% der reag. Tiere mittlere Zahl der Sprünge/Tier/10 Min.
NaCl-Kontr.
6
0
0
1
6
0
0
±5
6
0
0
Tramadol HCl
6
83,3
12,5
Morphin-HCI
6
100
38,8
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen kein Abhängigkeitspotential besitzen.
14
5
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3. Beeinflussung der Amphetamin-Gruppentaxizität
Es wurde der Einfluß der Testverbindungen auf die Sterblichkeit von Amphetamin-behandelten, aggregierten Mäusen untersucht. Die Dosierung an d-Amphetamin war 15 mg/kg, sie sollte sowohl einen Synergismus als auch einen Antagonismus gegen ein Sympathomimetikum erkennen lassen.
Versuchsdurchführung:
30 Min. nach sc-Applikation der Testsubstanz erhielten die Tiere 15 mg/kg d-Amphetaminsuifat sc appliziert. Nach 2,4 und 7 h wurde die Anzahl der toten Tiere registriert. Zur Erhaltung der Gruppengröße wurden die toten Tiere durch unbehandelte Tiere ersetzt (6 Tiere/Dosis). Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle (V) zusammengestellt:
Tabelle V
Substanz
Dosis
Tierzahl
% gestorbener Tiere
% gesamt
mg/kg
nach 2 h nach 4 h nach 7 h
Amphetamin-Kontroilgr.
15 mg sc
12
0
33
0
33,3
1
50 mg
6
0
16,7
0
16,7
25 mg
6
0
0
16,7
16,7
±5
50 mg
6
0
0
33,3
33,3
25 mg
6
16,7
0
0
16,7
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weder eine synergistische noch eine antagonistische Wirkung gegen Amphetamin aufweisen.
4. Beeinflussung der Hexobarbitalnarkose
5 Tiere pro Dosis erhielten die Prüfsubstanz sc appliziert. Nach 30 Min. wurden 100 mg/kg Hexobar-bital-Na i.p. verabreicht. 2 bis 3 Min. nach dieser Injektion ließen sich die Tiere auf den Rücken legen. Für jedes Tier wurde die Zeit (Min.) vom Beginn der Rückenlage bis zu dem Zeitpunkt gemessen, an dem es selbst zweimal hintereinander wieder Bauchlage einnahm. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle VI zusammengestellt:
Tabelle VI
Substanz
Dosis mg/kg
Narkosedauer (Min.) ± SEM
Veränderung gegenüber Hexobarbital-Na (min)
P
±5
50 s.c.
39 ±12,4
-53,4
p < 0,025
25 s.c.
63 ±21,0
-29,4
n.s.
Codein PO4
50 s.c.
143,6 ±10,5
+ 51,2
p < 0,025
Amphetamin-SQ4
1,0 s.c.
49,2 ±14,6
-43,2
p < 0,05
Hexobarb.-
100 i.p.
92,4 ±17,1
-
n.s. = nicht signifikant
Es ist ersichtlich, daß Verbindung ± 5 erwartungsgemäß eine bei 50 mg/kg statistisch gesicherte Verkürzung der Narkosedauer bewirkt.
5. Prüfung auf Ataxie (Drehstab-Test)
(F. Gross et al., Schweiz. Med. Wschr. 85, 305 (1955))
5 Tiere pro Dosis wurden darauf trainiert, sich auf einem horizontal rotierenden Kunststoffstab (16 Upm) zu halten. 40, 80 und 120 Min. nach sc-Applikation der Prüfsubstanzen wurden die Tiere erneut getestet. Aus der Zahl der vorzeitig herabgefallenen Tiere wurde die Störung der Bewegungskoordination bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle VII zusammengestellt:
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5
10
15
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Tabelle VII
Substanz
Dosis mg/kg
Veränderung der Haltezeit in % gegenüber der Kontrollgruppe nach 40 nach 80 nach 120
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-17
0
-8
25
0
-8
0
5
50
0
0
-2
25
-13
-17
-12
Diazepam
5
-87
-73
-22
Phénobarbital
30
-29
-21
-37
50
-54
-46
-42
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keinen nennenswerten Einfluß auf die Bewegungskoordination der Tiere haben.
6. Tonusverminderuna der quergestreiften Muskulatur
(J.P. Chambon et al., Arzneimittel-Forsch.Drug. Res. 35 (II), Nr. 10,1572 (1985))
5 Tiere pro Dosis wurden mit den Vorderpfoten an einen horizontalen Metallstab (0 3 mm, Länge 20 cm), der 30 cm über dem Labortisch fixiert war, gesetzt. Mäuse mit normalem Muskeltonus klettern innerhalb von 5 Sek. mit mindestens einer Hinterpfote auf den Stab.
40, 80 und 120 Min. nach sc-Applikation der Prüfsubstanz wurden die Tiere auf diese Fähigkeit hin geprüft und die Anzahl der dazu unfähigen Tiere registriert.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind vergleichbar mit den Werten, die bei der Prüfung auf Ataxie erhalten wurden. So zeigen die Verbindungen 1 und 5 bei 50 mg/kg eine muskelrelaxierende Wirkung von nur 20% und bei 25 mg/kg von 13%.
Diazepam zeigt in einer Dosierung von 5 mg/kg 93% relaxierende Wirkung.
7. Antidepressive Wirkung (Reseroin-Umkehr-Testi
(G. Zettler, K. Mahler, F. Daniel, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Exp. Path. Pharmacol., 238, 468 (1960) ibid. 236, 422 (1958))
6 Tiere pro Dosis erhielten 30 Min. nach sc-Applikation der Prüfsubstanzen 40 mg/kg Tetrabenazin (gelöst in 0,5%-iger Ascorbinsäurelösung) sc appliziert. 30 und 60 Min. nach der Tetrabenazingabe wurden die Tiere an einen senkrechten Stab (Länge 90 cm; 01,5 cm, umwickelt mit 0,2 cm starker Schnur) gesetzt und 30 Sek. beobachtet. Diejenigen Tiere, die sich in dieser Zeit bewegungslos verhielten, wurde als kataleptisch gewertet. Vorher war der Grad der Ptosis beurteilt worden.
Die Verbindungen 1 und 5 in einer Dosierung von 50 und 25 mg/kg beeinflußen die durch Tetrabenazin induzierten Symptome (Katalepsie, Ptosis) nicht.
Erneute Opiat-Rezeptoraffinitätsmessungen haben gezeigt, daß die Wirkstoffe nur sehr schwach affin und demnach auch nicht K-affin sind. Möglicherweise liegt auch ein völlig anderer Wirkungsmechanismus vor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral (z.B. intravenös, intrakutan, intramuskulär oder subkutan) verabreicht werden. Die Dosierung hängt in erster Linie von der spezifischen Verabreichungsform und vom Zweck der Therapie ab. Die Größe der Einzeldosen sowie das Verabreichungsschema kann am besten anhand einer individuellen Beurteilung des jeweiligen Krankheitsfalles bestimmt werden. Im Normalfall liegt die Einzeldosierung im Bereich von etwa 10 bis 80 mg, vorzugsweise im Bereich von etwa 20 bis 60 mg.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering (LDso >250 mg/kg bei Ratten).
Zur therapeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen als pharmazeutische Mittel formuliert, welche wenigstens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten z.B. zusammen mit üblichen Trägern und/oder Zusatzstoffen.
Präparate zur parenteralen Verabreichung bestehen üblicherweise aus einer wäßrigen Lösung oder einer öligen Suspension des Wirkstoffes. Der Wirkstoff wird dabei in Wasser oder in einem Träger, wie einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol, z.B. Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykol oder Mischungen davon, gelöst.
Mittel zur oralen Verabreichung können beispielsweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, Sirupen, Elixieren oder Lösungen vorliegen. Bevorzugte orale Mittel sind Tabletten oder Kapseln. Mittel zur oralen Verabreichung können übliche Excipientien, wie Bindemittel (beispielsweise Sirup, Aka-zia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon) enthalten. Es können auch Füllstoffe (beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (bei16
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spielsweise Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), Desintegrationsmittel (z.B. Stärke) und Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) zugegen sein.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die in den Beispielen angegebenen NMR-Daten sind 6-Werte.
Beispiele
A. Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindunaen der allgemeinen Formel (l'I mit X = NH. Y = C=Q oder X = C=Q. Y = NH
Allgemeine Vorschrift (Schmidt-Reaktion (AV -1)):
0,045 Mol Keton der allgemeinen Formel (IV) und 0,062 Mol Natriumazid in 33 ml Eisessig gelöst, wurden mit 6,6 ml konz. H2SO4 tropfenweise versetzt. Nach beendetem Aufschäumen setzte man weitere 10 ml Eisessig hinzu und rührte 20 Min. bei Raumtemperatur und 2-3 h bei 45-50°C. Anschließend wurde das Gemisch vorsichtig zu 350 ml 10%iger Na2CC>3-Lösung gegeben, die Lösung erschöpfend mit Diethylether ausgeschüttelt und die organischen Phasen mit wenig 2n NaOH gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phasen engte man am Rotationsverdampfer ein (Fraktion A). Die vereinigten wäßrigen Lösungen wurden neutralisiert, erneut erschöpfend mit Diethylether ausgeschüttelt und die etherische Lösung nach Trocknen eingeengt (Fraktion B).
Beispiel 1
Gemäß der allgemeinen AV-1 erhielt man aus 2H-5,6-Dihydro-2-methyl-2,6-methano-1-benzoxocin-4(3H)-on (zur Herstellung siehe T.A. Forster und I.M. Heilbron J.Chem.Soc. (London) 125, 340 (1924) sowie R. Kuhn und 0. Weiser, Chem. Ber. 88,1601 (1955)) 5,08 g Fraktion A, die 10 und 11 laut 1H-NMR im Verhältnis 6:5 enthielt (Ausbeute 10 + 11 = 52%). Durch mehrfaches Umkristallisieren aus Ethylacetat konnte H rein erhalten werden. 5H-2,3,6,7-Tetrahydro-2-methyl-2,7-methano-1,4-benzoxazonin-5-on (11) bestend aus farblosen Kristallen vom Schmp. 165°C (Verbindung 10 siehe Beispiel 2).
Analyse für C13H15NO2 (217,3)
berechnet: C 71,8, H 6,96, N 6,45 gefunden: C 71,7, H 6,91, N 6,46 Molmasse 217 (ms)
IR(KBr): 3200, 3080, 2980,1650,1580 cm"i
1H-NMR (CDCI3): 1,4 (s, 3H), 2,1 (d, J = 3Hz, 2H), 2,85 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,1-3,4 (m, 3H), 6,05 (m, 1H, H/D-Austausch), 6,7-7,3 (m, 4H) ppm
Beispiel 2
Die im Beispiel 1 erhaltenen Mutterlaugen der Ethylacetat-Umkristallisation wurden eingeengt und aus Toluol umkristallisiert. Man erhielt farblose Kristalle von 4H-2,3,6,7-Tetrahydro-2-methyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin-4-on (10) vom Schmp. 146°C.
Analyse für C13H15NO2 (217,3)
berechnet: C 71,8, H 6,96, N 6,45 gefunden: C 71,6, H 6,92, N 6,47 Molmasse 217 (ms).
IR(KBr): 3200, 3080, 2980,1650,1580 cm~i
1H-NMR (CDCI3): 1,5 (s, 3H), 2,1 (d, J = 3Hz, 2H), 2,8 (s, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 6,0 (m, 1H, H/D-Austausch), 6,7-7,35 (m, 4H).
Aus der Fraktion B im Beispiel 1 erhielt man zu 21% durch Umkristallisieren aus Ethanol farblose Kristalle von 2H-3,4,5,6-Tetrahydro-6-(2-hydroxyphenyl)-4-methyl-azepin-2-(1H)-on vom Schmp. 187°C.
Beispiel 3
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-1 erhielt man aus 2H-5,6-Dihydro-2,5-dimethyl-2,6-methano-1-benzoxazin-4(3H)-on eine Fraktion A, die beim Umkristallisieren aus Ethylacetat farblose Kristalle von 4H-2,3,6,7-Tetrahydro-2,6-dimethyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin-4-on ergab. Ausbeute 6,34 g (61%) vom Schmp. 164°C.
Analyse für C14H17NO2 (231,3):
berechnet: C 72,7, H 7,41, N 6,06 gefunden: C 73,0, H 7,14, N 6,01 Molmasse 217 (ms)
IR(KBr): 3280, 3040, 2950,1650,1580 cm"i
1H-NMR (CDCI3): 1,3 (d, J = 7Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,15 (d, J = 7Hz, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 5,2 (m, 1H, H/D-Austausch), 6,7-7,35 (m, 4H) ppm
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Beispiel 4
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-1 erhielt man aus 2H-5,6-Dihydro-8-methoxy-2,5-dimethyl-2,6-methano-1-benzoxocin-4-(3H)-on nach Umkristallisation aus Ethylacetat farblose Kristalle von 4H-2,3,6,7-Tetrahydro-9-methoxy-2,6-dimethyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin-4-on, Ausbeute 8,25 g (70,2%) vom Schmp. 194°C.
Analyse für G15H19NO3 (261,3)
berechnet: C 68,9, H 7,33, N 5,36 gefunden: C 69,1, H 7,15, N 5,43 Molmasse 261 (ms)
IR(KBr): 3210, 3080, 2990,1655 cm~i
1H-NMR (CDCI3): 1,3 (d, J = 7Hz, 3H), 1,4 (s, 3H), 2,15 (d, J = 4Hz, 2H), 2,8 (s, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 5,45 (m, 1H, H/D-Austausch), 6,55 (m, 1H), 6,8 (d, J = 2Hz, 2H).
Beispiel 5
In Abänderung der allgemeinen Vorschrift AV-1 wurde B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-4-me-thyl-4a,9-propano-xanthen-12-on (Darstellung siehe F. Eiden und P. Gmeiner, Arch. Pharm. 319, 431 (1986) nicht bei 45-50°C, sondern 90 Min. bei Raumtemperatur umgesetzt und wie beschrieben aufgearbeitet. Aus der Fraktion A erhielt man 6,34 g (52%) farblose Kristalle einer Mischung von B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-4-methyl-4a,9-(2-azabutano)-xanthen-13-on und B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-4-methyl-4a,9-(3-azabutano)-xanthen-12-on. Diese Mischung wurde ohne weitere Auftrennung zum Substanztyp I weiter umgesetzt.
B. Verfahren zur Herstellung der pharmakologisch wirksamen Produkte der allgemeinen Formel (0.
R7= H
Allgemeine Vorschrift (Reduktion) (AV-2):
Zu einer Suspension von 1,75 g (0,047 Mol) LÌAIH4 in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) ließ man unter Kühlen und Rühren 0,005 Mol des Lactams der allgemeinen Formel (I) mit X = NH, Y = C=0 oder X = C=0, Y = NH in 25 ml trockenem THF zutropfen. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur und 3 h Erhitzen unter Rückfluß wurden vorsichtig 10 ml Wasser zugetropft, der Niederschlag abgetrennt und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Kugelrohrdestillationsap-paratur destilliert.
Beispiel 6
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-2 erhielt man aus 4H-2,3,6,7-Tetrahydro-2-methyl-2,7-metha-no-1,5-benzoxazonin-4-on (10) 0,73 g (74%) einer farblosen Flüssigkeit von 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyI-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (1) mit einem Sdp.0,001 120°C (Kugelrohr).
Analyse für C13H17NO (203,3)
berechnet: C 76,8, H 8,43, N 6,89 gefunden: C 76,5, H 8,59, N 7,09 Molmasse 203 (ms)
IR (NaCI): 3020,2960,1590 cm~i
1H-NMR (CDCI3) 8: 1,5 (s, 3H), 1,73 (s-breit, 1H, H/D-Austausch), 1,9 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,6-3,4 (m, 5H), 6,75-7,35 (m, 4H) ppm
Beispiel 7
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-2 erhielt man aus 5H-2,3,6,7-Tetrahydro-2-methyl-2,7-metha-no-1,4-benzoxazonin-5-on (H) 0,79 g (77,5%) einer farblosen Flüssigkeit von 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-2,7-methano-1,4-benzoxazonin (2) mit einem Sdp.0,001 120°C (Kugelrohr).
Analyse für C13H17NO (203,3)
berechnet: C 76,8, H 8,43, N 6,89 gefunden: C 76,7, H 8,51, N 6,87 Molmasse 203 (ms)
IR(NaCI): 3020, 2960,1590 cm~i
1H-NMR (CDCI3): 1,4 (s, 3H), 1,67 (s-breit, 1H, H/D-Austausch), 1,8-2,2 (m, 4H), 2,65-3,3 (m, 3H), 2,95 (s, 2H), 6,7-7,3 (m, 4H) ppm.
Beispiel 8
1,08 g des Isomerengemisches aus 10 und H aus Beispiel 1 wurden nach der allgemeinen Vorschrift
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AV-2 reduziert und die Reaktionsprodukte säulenchromatographisch aufgetrennt (Kieselgel 60, Laufmittel Chloroform/Methanol 8:2). Man erhielt 320 mg (2) und 190 mg (1) in reiner Form.
Beispiel 9
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-2 erhielt man aus 4H-2,3,6,7-Tetrahydro-2,6-dimethyl-2,7-me-thano-1,5-benzoxazonin-4-on (Beispiel 3) 0,069 g (63,5%) einer farblosen Flüssigkeit von 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2,6-dimethyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (5) vom Sdp.0,005145°C (Kugelrohr).
Analyse für C14H19NO (217,3)
berechnet: C 77,4, H 8,81, N 6,45 gefunden: C 77,3, H 9,02, N 6,31 Molmasse 217 (ms)
IR(NaCI): 3020, 2960,1590 cm~i
1H-NMR (CDCI3): 1,25 (d, J = 7Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,5 (s-breit, 1H, H/D-Austausch), 1,85-2,25 (m, 4H), 2,7-3,3 (m, 4H), 6,7-7,35 (m, 4H) ppm.
Beispiel 10
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-2, jedoch unter Zusatz von 0,67 g (0,005 Mol) AICI3 und 12-stündigem Erhitzen erhielt man aus 4H-2,3,6,7-Tetrahydro-9-methoxy-2,6-dimethyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin-4-on (aus Beispiel 4)0,67 g (54,3%) farblose Kristalle von 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-9-me-thoxy-2,6-dimethyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (7) mit dem Schmp. 61 °C, Sdp.0,01 160°C (Kugelrohr).
Analyse für C15H21NO2 (247,3)
berechnet: C 72,84, H 8,56, N 5,66 gefunden: C 72,97, H 8,51, N 5,75 Molmasse 247 (ms)
IR(NaCI): 3000,1605 cm-1
1H-NMR (CDCI3): 1,2 (d, J = 7Hz, 3H), 1,35 (s-breit, 1H, H/D-Austausch), 1,4 (s, 3H), 1,8-2,2 (m, 4H), 2,65-3,2 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (d, J = 2Hz, 1H), 6,8 (s, 2H) ppm.
Beispiel 11
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-2 wurden 1,3 g (0,005 Mol) des Isomerengemisches aus Beispiel 5 reduziert. Das erhaltene Gemisch wurde am Chromatron (Harrison Research Model 7924 T) an Kieselgel 60 PF 254, Schichtdicke 2 mm, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 95:5 aufgetrennt und anschließend die erste Fraktion im Kugelrohr destilliert. Man erhielt 0,5 g (39%) einer farblosen Flüssigkeit von B/C-trans 1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-4-methyl-4a,9-(2-azabutano)-xanthen (9) vom Sdp.0,005 220°C (Kugelrohr).
Analyse für C17H23NO (257,4)
berechnet: C 79,3, H 9,01, N 5,44 gefunden: C 79,3, H 9,01, N 5,47 Molmasse 257 (ms)
IR(NaCI): 2960,1590 cm~i
1H-NMR (CDCI3): 1,05 (d, J = 6Hz, 3H), 1,1-2,2 (m, 10H), 1,5 (s, 1H, H/D-Austausch), 2,8 (t, J = 7Hz, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 6,65-7,25 (m, 4H) ppm.
Beispiel 12
Die zweite Fraktion der Chromatron-Trennung aus Beispiel 11 ergab nach der Destillation 0,18 g (14%) von B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-4-methyl-4a,9-(3-azabutano)-xanthen (8) vom Sdp.0,005 205°C.
Analyse für C17H23NO (257,4):
berechnet: C 79,3, H 9,01, N 5,44 gefunden: C 79,0, H 9,38, N 5,02 Molmasse 257 (ms)
IR(NaCI): 2960, 1590 cm-"
1H-NMR (CDCI3): 1,05 (d, J = 6Hz, 3H), 1,25-2,3 (m, 11H), 2,7 (t, J = 6Hz, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,25 (d, J = 3Hz, 2H), 6,7-7,25 (m, 4H) ppm.
C. Verfahren zur Herstellung der Methylamine der allgemeinen Formel I. R7=CHa Allgemeine Vorschrift (AV-3):
Zu einer Lösung von 0,005 Mol Amin der allgemeinen Formel I, R7= H in 3 ml Ameisensäure iieß man 6,5 ml Formaldehydlösung (37%-ig) zutropfen und rührte anschließend 90 Min. bei 95°C. Dann wurde
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das Gemisch mit NaOH alkalisiert, mit Diethylether ausgeschüttelt und die etherischen Phasen eingeengt. Den Rückstand destillierte man in der Kugelrohrdestillationsapparatur.
Beispiel 13
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-3 erhielt man aus 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-2,7-me-thano-1,5-benzoxazonin (1) 0,93 g (86%) einer farblosen Flüssigkeit von 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2,5-di-methyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (3) vom Sdp.0,01 123°C.
Analyse für C14H19NO (217,3)
berechnet: C 77,4, H 8,81, N 6,45 gefunden: C 77,2, H 8,86, H 6,61 Molmasse 217 (ms)
IR(NaCI): 2906,1590 crrri
1H-NMR (CDCIs): 1,45 (s, 3H), 1,75-2,2 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,35-2,6 (m, 2H), 2,8-3,3 (m, 1H), 2,9 (m-zentr., 2H), 6,7-7,3 (m, 4H) ppm.
Beispiel 14
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-3 erhielt man aus 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyl-2,7-metha-no-1,4-benzoxazonin (2) 1,0 g (92%) einer farblosen Flüssigkeit von 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2,4-dime-thyl-2,7-methano-1,4-benzoxazonin (4) vom Sdp.0,01 110°C (Kugelrohr).
Analyse für C14H19NO (217,3):
berechnet: C 77,4, H 8,81, N 6,45 gefunden: C 77,2, H 8,79, N 6,64 Molmasse 217 (ms)
IR (NaCl): 2960,1590 cm~i
1H-NMR (CDCIs): 1,5 (s, 3H), 1,8-2,2 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,4-3,2 (m, 5H), 6,7-7,3 (m, 4H) ppm. Beispiel 15
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-3 erhielt man aus 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2,6-dimethyl-2,7-me-thano-1,5-benzoxazonin ((5) 0,94 g (82%) einer farblosen Flüssigkeit von 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2,5,6-trimethyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (6) vom Sdp.0,01120°C (Kugelrohr).
Analyse für C15H21NO (231,3)
berechnet: C 77,9, H 9,15, N 6,06 gefunden: C 77,8, H 9,24, N 6,10 Molmasse 231 (ms)
IR(NaCI): 2990,2960,1590 crrri
1H-NMR (CDCIs): 1,28 (d, J=7Hz, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,8-2,2 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,4-3,1 (m, 4H), 6,7-7,35 (m, 4H) ppm.
Beispiel 16
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Dibenzoyltartraten zur pharmakologischen Testung.
Zu einer Lösung von 0,0015 Mol Amin in 10 ml trockenem Diethylether ließ man unter Rühren 0,00075 Mol Dibenzoyl-1-(+)-Weinsfäure in 10 ml trockenem Diethylether zutropfen. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Auf diese Weise wurde das Dibenzoyltartrat der Verbindungen 1 und 5 hergestellt.
D. Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel IV aus offenkettiaen Carbonvlver-bindunaen
Allgemeine Vorschrift (AV-4): Zu einer Lösung von 0,03 Mol des Enons der allgemeinen Formel (V) und 0,033 Mol des Ketons der allgemeinen Formel (VI) in 100 ml wasserfreiem Ethanol ließ man unter Kühlen mit Eiswasser und Rühren 0,063 Mol Natrium in 25 ml Ethanol zutropfen. Es wurde bei Raumtemperatur 3-4 Tage weitergerührt und anschließend portionsweise bis zur leichten Trübung Wasser zugegeben.
Beispiel 17
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-4 wurden 4-(2-Hydroxy-phenyl)-trans-3-buten-2-on mit 2-Methylacetessigester umgesetzt. Der entstandene Niederschlag wurde aus Methanol umkristallisiert. 2H-5,6-Dihydro-2,5-dimethyl-2,6-methano-1-benzoxocin-4-(3H)-on bildet farblose Nadeln vom Schmp. 110°C, Ausbeute 2,46 g (38%).
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Analyse für C14H16O2 (216,3)
berechnet: C 77,7, H 7,46 gefunden: C 77,7, H 7,50 Molmasse 216 (ms)
IR(KBr): 2980,1710,1595 cnH
1H-NMR (CDCI3): 1,07 (d, J = 7Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,33 (d, J = 3Hz, 2H), 2,5 - 2,95 (m, 3H), 3,15 (q, J = 3Hz, 1H), 6,65-7,35 (m, 4H),
13C-NMR (CDGI3): 12,4 (q), 28,6 (q), 36,5 (t), 39,6 (d), 49,3 (d), 53,3 (t), 77,7 (s), 116,3 (d), 119,1 (d), 120,8 (s), 128,4 (d), 130,1 (d), 152,7 (s), 208,8 (s) ppm.
Beispiel 18
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-4 wurden 4-(2-Hydroxy-5-methoxyphenyl)-trans-3-buten-2-on und 2-Methylacetessigester umgesetzt. Der Niederschlag wurde aus Ethanol umkristallisiert.
2H-5,6-Dihydro-8-methoxy-2,5-dimethyl-2,6-methano-1-benzoxocin-4-(3H)-on bildet farblose Nadeln vom Schmp. 98°C, Ausbeute 3,30 g (45%).
Analyse für C15H18O3 (246,3)
berechnet: C 72,5, H 8,12 gefunden: C 72,6, H 7,90 Molmasse 246 (ms)
IR (KBr): 2980,1710,1600 cnri
1H-NMR (CDCI3): 1,1 (d, J = 7Hz, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,25 (d, J = 3Hz, 2H), 2,55 (s-breit, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,05 (q, J = 3Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,5 (q, J = 2Hz, 1H), 6,7 (s, 2H).
E. Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel (N) aus cvclischen Ketonen Allgemeine Vorschrift (AV-5):
0,03 Mol des cyclischen Ketons der allgemeinen Formel (IX) wurden mit 0,7 g (0,03 Mol) Natriumhydrid in 50 mi DMSO bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung gerührt (etwa 3 h). Anschließend wurden 0,03 Mol des Enons der allgemeinen Formel (V) und 0,7 g (0,03 Mol) Natriumhydrid in 50 ml DMSO zugegeben. Nach 14 h Rühren bei Raumtemperatur unter N2 wurde mit 500 ml Wasser versetzt, mit Diethylether ausgeschüttelt und der Extrakt mit 2n-NaOH und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgS04 getrocknet und eingedampft.
Beispiel 19
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-5 wurden 3,3 g 2-Methylcyclohexanon mit 7,5 g 4-(2-Me-thoxyethoxymethoxy-phenyl)-trans-3-buten-2-on umgesetzt und der Rückstand mit dem Chromatron gereinigt (Kieselgel 60 PF 254, Schichtdicke 4 mm, Laufmittel Petrolether/ Ethylacetat 8:2). Man erhielt nach Destillation im Kugelrohr (Sdp. 0,01 mm, 220°C) 2,3 g (22,3%) 4-(2-Methoxyethoxymethoxy-phenyl)-4a-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,8-octa-hydronaphthalin-2-on. 1,38 g (0,004 Mol) dieser Substanz wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und 10 ml konz. HCl hinzugetropft. Anschließend wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Nach Kristallisation aus Methanol/Wasser erhielt man 0,82 g (80,4%) farblose Kristalle von B/C-cis-1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-9a-methyl-4a,9-propano-xanthen-12-on vom Schmp. 105°C.
Analyse für C17H20O2 (256,3)
berechnet: C 79,6, H 7,86 gefunden: C 79,8, H 7,73 Molmasse 256 (ms)
IR (KBr): 2970,1710,1590 crrri
1H-NMR (CDCI3): 1,1 (s, 1H), 1,45 (s, 2H), 1,25-2,0 (m, 8H), 2,1 -3,2 (m, 4H), 2,5 (s-breit, 1H), 6,65-7,3 (m, 4H) ppm.
«C-NMR (CDCI3): 19.388, 20.054, 20.236, 20.599, 20.781, 22.901, 31.746, 32.413, 33.140, 33.624, 34.412, 44.529, 45.074, 46.952, 48.285, 50.950, 80.332, 80.514, 115.772, 116.620, 120.497, 120.982, 124.919,126.010,128.070,128.554,129.401, 208.157, 208.642 ppm.
Beispiel 20
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-5 wurden 3,3 g Cycloheptanon mit 4-(2-Hydroxyphenyl)-trans-3-buten-2-on umgesetzt. Der Rückstand wurde in heißem Diisopropylether aufgenommen unä der nach Abkühlen entstandene Niederschlag verworfen. Aus der Mutterlauge erhielt man durch Kristallisation aus Diisopropylether 0,46 g (6%) B/C-cis-5,6-Dihydro-2-methyl-2,11-cycloheptano-2,6-methano-1-ben-zoxocin-4(3H)-on mit dem Schmp. 129°C Analyse für C17H20O2 (256,3)
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CH 675 723 A5
berechnet: C 79,60, H 7,86 gefunden: C 79,60, H 7,93 Molmasse 256 (ms)
1H-NMR (CDCIs): 1,3-2,1 (m, 10H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 2H), 2,7 (d, J = 3Hz, 1H), 3,1 (m, 1H), 6,7-7,2 (m, 4H).
Aus der Mutterlauge der Kristallisation können durch Kristallisation aus Methanol noch 0,46 g (6%) des B/C-trans-Produktes vom Schmp. 116° C isoliert werden.
Beispiel 21
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-5 wurden 3,0 g 5,6-Dihydro- 2H-pyran-3(4H)-on mit 4-(2-Hy-droxyphenyl)-trans-3-buten-2-on umgesetzt und der Rückstand mit dem Chromatron (Laufmittel, Petrol-ether/Ethylacetat 6:4) aufgetrennt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhielt man 0,62 g (8%) B/C-trans-1H-3,4,4a,9a-Tetrahydro-9a,10-propano-2,9-dioxa-anthracen-12-on mit dem Schmp. 144°C.
Analyse für C15H16O3 (244,3):
berechnet: C 73,7, H 6,60 gefunden: C 73,6, H 6,66 Molmasse 244 (ms)
IR(KBr): 2980, 1710,1590 cm~i
1H-NMR (CDCI3): 1,6 - 2,3 (m, 4H), 2,35-2,7 (m, 2H), 2,85-3,4 (m, 3H), 3,4-3,8 (m, 2H), 3,9-4,3 (m, 1H), 6,6-7,3 (m, 4H) ppm.
«C-NMR (CDCIs): 26.566 (t), 36.502 (d), 37.501 (c), 43.467 (t), 46.467 (t), 68.095 (t), 74.153 (t), 76.000 (s), 116.741 (d), 120.891 (d), 125.858 (s), 128.494 (d), 128.585 (d), 151.454 (s), 207.764 (s) ppm.
Beispiel 22
Gemäß der allgemeinen Vorschrift AV-5 wurden 3,5 g 5,6-Dihydro-2H-thiopyran-3(4H)-on mit 4-(2-Hydroxyphenyl)-trans-3-buten-2-on umgesetzt und der Rückstand (2,8 g) chromatographisch aufgetrennt (Säulenchromatographie, Kieselgel 60, Laufmittel Petrolether/Ethyiacetat 8:2). Man erhielt 4 Fraktionen:
a) B/C-trans-3H-1,2,4a,9a-Tetrahydro-9a,10-propano-9-oxa-4-thia-anthracen-12-on kristallisierte aus Isopropanol mit dem Schmp. 131°C, Ausbeute 1,5 g (19,5%).
Analyse für C15H16O2S (260,4)
berechnet: C 69,2, H 6,20, S 12,31 gefunden: C 69,0, H 6,19, S 12,41 Molmasse 260 (ms)
IR (KBr): 2940,1710,1590 cm"i
1H-NMR (CDCI3): 1,65-2,0 (m, 3H), 2,0-2,3 (m, 1,5H), 2,4-2,6 (m, 1,5H), 2,6-2,9 (m, 2,5H), 3,0-3,7 (m, 2,5H), 3,25 (m, 1H), 6,6-7,3 (m, 4H) ppm.
«C-NMR (CDCI3): 25.930 (t), 29.353 (t), 37.077 (d), 37.665 (t), 43.559 (d), 44.559 (t), 46.528 (t), 78.817 (s), 116.559 (d), 120.800 (d), 124.768 (s), 128.070 (d), 129.675 (d), 151.424 (s), 207.461 (s) ppm.
b) B/C-cis-3H-1,2,4a,9a-Tetrahydro-9a,10-propano-9-oxa-4-thia-anthracen-12-on kristallisierte aus Ethylacetat mit dem Schmp. 168°C, Ausbeute 0,59 g (7,4%).
Analyse für C15H16O2S (260,4)
berechnet: C 69,2, H 6,20, S 12,41 gefunden: C 69,0, H 6,16, S 12,30 Molmasse 260 (ms)
IR (KBr): 2950,1710,1590 cm"i
1H-NMR (CDCI3): 1,5-2,3 (m, 5H), 2,4-2,9 (m, 5H), 3,18 (q, J = 3Hz, 1H), 3,62 (d, J = 2Hz, 1H), 6,7-7,3 (m, 4H).
«C-NMR (CDCIs): 21.569 (t), 28.323 (t), 37.835 (t), 38.471 (d), 42.439 (d), 50.405 (t), 54.191 (t), 73.486 (s), 116.287 (d), 120.800 (d), 121.587 (s), 128.615 (d), 128.615 (d), 151.090 (s), 205.825 (s).
c) B/C-trans-1 H-3,4,4a,9a-Tetrahydro-9a,10-propano-9-oxa-2-thia-anthracen-12-on kristallisierte aus Isopropanol mit dem Schmp. 155°C, Ausbeute 0,66 g (8,5%).
Analyse für C15H16O2S (260,4)
berechnet: C 69,2 H 6,20 S 12,31 gefunden: C 69,1 H 6,21 S 12,19 Molmasse 260 (ms)
IR (KBr): 2960,1700,1590 cm"*
1H-NMR (CDCIs): 2,0-2,3 (m, 3H), 2,4-2,8 (m, 6H), 3,0 (m, 1H), 3,0 (d, J = 18Hz, 1H), 3,68 (d, J = 18Hz, 1H) 6,6-7,3 (m, 4H) ppm.
«C-NMR (CDCI3): 28.414 (t), 29.686 (t), 37.683 (D), 38.259 (t), 39.137 (d), 125.768 (s), 128.039 (d), 128.282 (d), 151.757 (s) 207.824 (s) ppm.
d) B/C-cis-1 H-3,4,4a,9a-Tetrahydro-9a,10-propano-9-oxa-2-thia-anthracen-12-on kristallisierte aus Ethylacetat mit dem Schmp. 197°C, Ausbeute 0,06 g (0,8%).
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Analyse für C15H16O2S (260,4)
berechnet: C 69,2, H 6,20, S 12,31 gefunden: C 69,1, H 6,21, S 12,34 Molmasse 260 (ms)
IR (KBr) 2960,1710,1590 cm-1
1H-NMR (CDCIs): 1,6-2,3 (m, 4H), 2,5-2,9 (m, 7H), 3,0 (m, 1H), 6,75-7,4 (m, 4H) ppm 13C-NMR (CDCIs): 27.657 (t), 28.414 (t), 38.925 (t), 39.046 (d), 39.713 (d), 50.678 (t), 53.767 (t), 73.153 (s), 116.741 (d),121.133 (d), 121.860 (s), 128.585 (d), 129.039 (d), 151.514 (s), 206.310 (s) ppm.
Die gleiche Substanz wird auch erhalten, wenn man B/C-trans-1H-3,4,4a,9a-Tetrahydro-9a,10-pro-pano-9-oxa-2-thioanthracen-12-on in Tetrahydrofuran mit konz. HCl behandelt (Ausbeute 65%).
Beispiel 23
0.52 g (0,002 Mol) B/C-trans-3H-1,2,4a,9a-Tetrahydro-9a, 10-propano-9-oxa-4-thia-anthracen-12-on wurden mit 1,6 ml H2O2 und 1,9 ml Essigsäure 30 Min. bei 95°C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und 0,38 g (65%) B/C-trans-3H-1,2,4a,9a-Tetrahydro-9a,10-propano-9-oxa-2-sulfona-anthracen-12-on
Analyse für C15H16O4S (292,4)
berechnet: C 61,6, H 5,52, S 10,97 gefunden: C 61,5, H 5,62, S 10,86 Molmasse 292 (ms)
IR (KBr): 2930,1705,1590 cm~i
1H-NMR (CDCIs): 1,7-2,5 (m, 6H), 2,65 (d, J = 1,5Hz, 1H), 3,0-3,35 (m, 2H), 3,4-3,85 (m, 2H), 4,1 (q, J = 3Hz, 1H), 6,7-7,3 (m, 4H) ppm.
Beispiel 24
3,9 g (0,02 Mol) 1,2,5,6-Tetrahydro-1-acetyl-4-pyrrolidinopyridin und 5,0 g (0,02 Mol) 4-(2-Me-thoxyethoxymethoxyphenyl)-trans-3-buten-2-on wurden in 30 ml Toluol 24 h unter Rückfluß erhitzt (unter N2). Anschließend setzte man 15 ml Pufferlösung (Essigsäure/Na-Acetat/Wasser 1:1:2) hinzu und erhitzte erneut 4 h. Die Toluolschicht wurde abgetrennt mit verdünnter HCl, verdünnter NaOH und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen engte man ein. Nach Reinigung am Chromatron (Laufmittel Methy-lenchlorid/Ethylacetat/lsopropanol 20:80:5) erhielt man 0,55 g (7,4%) einer farblosen Flüssigkeit von 7H-1,2,3,4,8,8a-Hexahydro-8-(2-methoxyethoxymethoxyphenyl)-6-oxo-isochinolin-2-acetamid.
Hiervon wurden 1,5 g (0,04 Mol) in 20 ml Tetrahydrofuran mit 20 ml konzentrierter HCl versetzt. Nach 4-tägigem Rühren bei Raumteperatur engte man im Vakuum ein und reinigte am Chromatron (Laufmittel Methylenchlorid/Ethylacetat/Isopropanol 20:80:5). Aus Toluol/Diisopropylether erhielt man B/C-cis-2H-1,4,4a,9a-Tetrahydro-12-oxo-9a,10-propano-9-oxa-3-aza-anthracen-3-acetamid in kristalliner Form mit dem Schmp. 175°C, Ausbeute 0,64 g (56%).
Analyse für C17H19NO3 (285,3)
berechnet: C 71,6, H 6,71, N 4,91 gefunden: C 71,6, H 6,73, N 4,83 Molmasse 285 (ms)
IR (KBr): 2900,1705,1630,1580 cm~i
1H-NMR (CDCIs): 1,65-2,1 (m, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,3-2,8 (m, 5H), 3,0-3,3 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 1H), 4,3-4,8 (m, 1H), 6,7-7,3 (m, 4H).
«C-NMR (CDCIs): 21.205 (q), 35.926 (d), 37.622 (t), 38.228 (d), 41.681 (t), 42.227 (t), 50.344 (t), 53.071 (t), 75.001 (s), 116.499 (d), 121.587 (s), 121.587 (d), 128.797 (d), 129.039 (d), 151.211 (s), 170.294 (s), 206.098 (s).
F. Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel (IVÌ aus Enaminen Allgemeine Vorschrift (AV-6):
1. 0,02 Mol frisch destilliertes Enamin wurden mit 0,02 Mol frisch dest. Enon der allgemeinen Formel (V) in 30 ml Toluol 24 h unter Rückfluß erhitzt (N2-Begasung). Dann wurden 15 ml Pufferlösung (Essigsäure/Na-Acetat/Wasser 1:1:2) zugegeben und 4 h erhitzt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, mit verdünnter HCl, verdünnter NaOH und mit Wasser gewaschen, getrocknet und einrotiert.
II. 0,004 Mol der so erhaltenen Verbindung wurden in 20 ml THF gelöst und 10 ml konzentrierte HCl zugetropft. Anschließend wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft.
Beispiel 25
4-(2-Methoxyethoxymethoxyphenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,8-octa-hydronaphthalin-2-on 3,0 g (0,02 Mol) Pyrrolidino-cyclohexan-(l) und 5,0 g (0,02 Mol) 4-(2-Methoxyethoxymethoxyphenyl)-
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trans-3-buten-2-on wurden nach AV-6 (I) umgesetzt und der Rückstand am Chromatron gereinigt (Kieselgel 60 PF 254, Schichtdicke 4 mm (Laufmittel Petrolether/Ethylacetat 8:2). Farblose Flüssigkeit, Ausbeute 1,9 g (29%). Das Produkt wurde dünnschichtchromatographisch (Petrolether/Ethylacetat 8:2) und NMR-spektroskopisch anhand einer authentischen Probe identifiziert.
Beispiel 26
B/C-trans-1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-4a,9-propanoxanthen-12-on
1,32 g (0,004 Mol) der Verbindung aus Beispiel 25 wurden nach AV-6 (II) umgesetzt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Farblose Nadeln, Schmp. 141°C, Ausbeute 0,85 g (87,8%).
Analyse für C16H18O2 (242,3)
berechnet: C 79,3, H 7,49 gefunden: C 79,2, H 7,80 Molmasse 242 (ms)
IR (KBr): 2970,1710,1590 cm-*
1H-NMR (CDCI3): 0,8-2,0 (m, 8H), 2,1 (m, 1H), 2,35-2,8 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 6,7-7,35 (m, 4H).
"C-NMR (CDCI3): 20.559 (t), 25.082 (t), 26.597 (t), 37.986 (t), 39.076 (d), 39.561 (d), 50.769 (t), 54.222 (t), 76.576 (s), 16.378 (d), 120.679 (d), 122.678 (s), 128.191 (d), 129.099 (d), 151.878 (s), 207.673 (s).
Claims (14)
1. 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonin bzw. -1,4-benzoxazonin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-C-t-Alkylgruppe bedeutet oder zusammen mit R5 oder R5' für -(CH2V oder -(CH2)m-Z-(CH2)0 steht, wobei n für 2, 3 oder 4 und m und 0 für 0, 1,
2 oder
3 stehen und wobei m + o = 1,2 oder 3 sein kann;
Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, SO2 oder NR10 steht, wobei R10 ein Wasserstoffatom, eine Ci-C4-Alkyl- oder C2-Cs-Acylgruppe bedeutet,
R2 oder R2' ein Wasserstoffatom oder eine Ci-C4-Alkylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer dieser Reste ein Wasserstoffatom darstellt;
R3 oder R3' für ein Wasserstoffatom, eine Ci-C4-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen, wobei mindestens ein Rest ein Wasserstoffatom darstellt,
R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci-2-Alkoxygruppe, Ci-4-Alkylgruppe oder Hydroxygrup-pe bedeutet, wobei sich der Substituent in ortho- oder para-Stellung zum Sauerstoff befinden kann; R5 oder R5' ein Wasserstoffatom oder eine CKVAlkylgruppe bedeuten oder zusammen mit R1 für -(CH2)n- oder -(CH2)m -Z-(CH2)0 stehen können, wobei n, m, 0 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine CHVAlkylgruppe bedeutet und
X für NR7 und Y für CH2 stehen oder X für CH2 und Y für NR7 stehen, wobei R7 ein Wasserstoffatom
4
(I)
R
2
worin
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oder eine Ci-C4-Alkylgruppe bedeutet,
oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), worin X für NR? und Y für CH2 stehen.
3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel (IA)
(IA)
worin
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-C4-Alkylgruppe bedeutet und R2, R2', R3 und R3' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (IB)
(IB)
worin
R2, R2' und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
RS ein Wasserstoffatom oder eine Ci-C4-Alkylgruppe bedeutet und R6 ein Wasserstoffatom bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R5 für -(CH2)n - steht,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Gi-C4-Alkylgruppe bedeutet,
R2', R3, R3' und R5 ein Wasserstoffatom bedeuten,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-C2-Alkoxygruppe bedeutet,
R5' ein Wasserstoffatom bedeutet oder zusammen mit
25
5
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R1 für -(CH2)n- steht,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-C4-Alkylgruppe bedeutet,
X und Y für die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen stehen.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, die als 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2-methyI-2,7-methano-1,5-benzoxazonin vorliegen.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, die als 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-2,6-dimethyl-2,7-methano-1,5-ben-zoxazonin vorliegen.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der Rest R7 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
CH
«6
->T
(IV)
worin R1, R2, R2', R3, R3', R4 R5i R5' und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Hydroxylamin zu dem entsprechenden Oxim umsetzt und das Oxim in Gegenwart eines Katalysators in ein Lactam der allgemeinen Formel (I), in der X und Y jeweils unabhängig voneinander für NH oder CO stehen können, umlagert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit Stickstoffwasserstoffsäure in Gegenwart eines Katalysators zu einem Lactam der Formel (I')
R
R1
(I')
worin R1, R2, R2', R3, R3', R4, R5 R5' und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X und Y jeweils unabhängig voneinander für NH oder CO stehen, umsetzt; und B) die so erhaltenen Lactame der allgemeinen Formel (I') reduziert.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 2 und 5, worin der Rest R7 Ci-C4-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die gemäss Anspruch 8 erhaltenen Verbindungen der Formel (I) am Stickstoff Ci-C4-alkyliert.
26
5
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10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.
11. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis
7.
12. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 11, enthaltend Träger- und/oder Zusatzstoffe.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel (I')
P
/
CH R
3
1
(I')
worin R1, R2, R2', R3, R3', R4> R5, R5' und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X für NH und Y für CO oder X für CO und Y für NH stehen, als Zwischenprodukte im Verfahren nach Anspruch 8.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
CK
worin R1, R2, R2', R3, R3', R4, R5, R5' und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, als Ausgangsstoffe zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 8.
27
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