CH675876A5 - - Google Patents

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CH675876A5
CH675876A5 CH1477/88A CH147788A CH675876A5 CH 675876 A5 CH675876 A5 CH 675876A5 CH 1477/88 A CH1477/88 A CH 1477/88A CH 147788 A CH147788 A CH 147788A CH 675876 A5 CH675876 A5 CH 675876A5
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hydrogen
salt
acid addition
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CH1477/88A
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Jozsef Dr Knoll
Katalin-Simonyi Dr Budai
Edit-Poldermann Dr Berenyi
Ildiko Miklya
Marton Dr Fekete
Gabriella Dr Zsilla
Berta Dr Knoll
Attila Dr Mandi
Lujza Dr Petoecz
Istvan Gyertyan
Istvan Gacsalyi
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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Description

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Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Chinolinthioäther, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
Das 3-Amino-4-äthylthio-chinolin wurde in der Literatur beschrieben [Hiroyuki Sawanishi und Mitarbeiter: «Heterocyçles» 22/7. 1501-1504 (1984)]. Nach diesem Artikel wird die obige Verbindung durch in Gegenwart-von Äthanthiol-durchgeführte Photolyse oder Thermolyse des 3-Azidochinolins hergestellt. In dieser Literaturstelle wurde keine biologische Wirksamkeit des 3-Amino-4-äthylthio-chinolins erwähnt.
Gegenstand der Erfindung sind einerseits neue Chinolinthioäther der allgemeinen Formel I
worin
Ri Ci-5-Alkyl,C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-
(C-i-4-alky!) bedeutet;
FÌ2 Wasserstoff oder Ci-s-Alkanoyl ist;
Xi und X2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Ci-4-Alkoxy stehen;
mit der Bedingung, dass falls Ri Äthyl bedeutet, mindestens eines der Symbole R2, Xi und X2 von Wasserstoff verschieden ist und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und zeichnen sich in erster Reihe durch ihre potente und selektive anxiolytische Wirkung aus. Der besonders hervorragende Vorteil der erfindungsgemässen neuen Verbindungen liegt darin, dass sie eine selektive anxiolytische Wirkung ausüben, jedoch von einer sedativen und antikonvulsiven Wirkung frei sind.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck «C1-5 Alkyl» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl usw.). Unter dem Ausdruck «C2-5 Alkenyl» sind geradkettige oder verzweigte, mindestens eine Doppelbindung enthaltende Kohlenwasserstoffgruppen zu verstehen (z.B. Vinyl, Allyl, 2-PropenyI, Methallyl usw.). Der Ausdruck «C2-5 Alkinyl» betrifft geradkettige oder verzweigte, eine Dreifachbindung enthaltende Kohlenwasserstoffgruppen (z.B. Propargyl usw.). Vorteilhafte Vertreter der «C3-7 Cycloalkylgrup-pen» sind z.B. die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppen usw. Als vorteilhafte Vertreter der «Phenyl-(Ci^ Alkyl)»-Gruppen können z.B. die Benzyl- und ß-Phenyläthyl-Gruppe genannt werden, welche gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten (z.B. Halogen, Alkoxy, Alkyl, Amino, Nitro, Hydroxy usw.) tragen können.
Unter dem Ausdruck «C1-5 Alkanoyl» sind die Säurereste der entsprechenden Alkancarbonsäuren zu verstehen (z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl usw.).
Der Ausdruck «Halogen» umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder starken organischen Säuren gebildete Salze sein (z.B. Hydrochloride, Hy-drobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Perchlorate bzw. Äthansulfonate usw.).
Ein besonders vorteilhafter Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist das 3-Amino-4-äthylthio-7-chlor-chinolin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, nach dem man a) ein 3-Amino-4-chinolin-thiol der allgemeinen Formel II
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S
:osT ■,
worin Xi und Xz die obige Bedeutung haben oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Ri-X III
umsetzt, worin Ri die obige Bedeutung hat und X eine austretende Gruppe darstellt; oder b) ein 3-Nitro-4-halogen-chinolin der allgemeinen Formel IV
ICÔ" '<
worin HIg Halogen ist und Xi und X2 die obige Bedeutung haben, mit einer Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel V
R1-SH V,
worin Ri die obige Bedeutung hat oder einem Salz davon umsetzt und das erhaltene Produkt reduziert; oder c) ein 3-Nitro-4-chinolin-thiol der allgemeinen Formel VI
SM
ICO" -,
worin Xi und X2 die obige Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, worin Ri und X die obige Bedeutung haben, und das erhaltene Produkt reduziert.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, kann durch Acylierung in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 C1-5 Alkanoyl bedeutet, übergeführt werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 C1-5 Alkanoyl bedeutet, kann zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff ist, hydrolysiert werden. Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt werden.
Nach der Verfahrensvariante a) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Salz davon mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III umgesetzt. Die austretende Gruppe X in den Verbindungen der allgemeinen Formel III kann vorzugsweise Halogen (z.B. Chlor, Brom oder Jod), Alkylsul-fonyloxy (z.B. Phenylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy (z.B. Phenylsulfonyloxy, p-Brom-phenylsulfo-nyloxy, p-Tolyl-sulfonyloxy usw.) sein.
In der Reaktion kann das Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III in einem Überschuss eingesetzt werden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 20-160°C, vorteilhaft unter Erwärmen, insbeson-
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dere am Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden (z.B. Abkühlen und Filtrieren oder Extraktion) isoliert werden.
Nach der Verfahrensvariante b) wird ein 4-Halogen-3-nitro-chinolin der allgemeinen Formel IV mit einem Thiol der allgemeinen Formel V oder einem Salz davon umgesetzt, worauf das erhaltene Produkt reduziert wird. Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V kann bei einer Temperatur zwischen 20°C und-160°G-durchgeführt werden. Die-Thiolverbindung der allgemeinen Formel V kann gegebenenfalls in Form eines Salzes (z.B. als Alkalimetallsalz) Verwendung finden.
Die Reaktion kann in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium eignen sich die Alkanole (vorzugsweise Methanol oder Äthanol) oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd usw. Das erhaltene Produkt kann zu der entsprechenden Aminoverbindung in an sich bekannter Weise reduziert werden. Die Reduktion kann zweckmässig mit Natriumsulfid, vorteilhaft in einem wässrigen-al-koholischen Medium, durchgeführt werden.
Nach der Verfahrensvariante c) wird ein 3-Nitro-4-chinolin-thiol der allgemeinen Formel VI oder ein Salz davon mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III umgesetzt, worauf das erhaltene Produkt reduziert wird. Die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formeln VI und III kann bei einer Temperatur von 20-160°C, vorteilhaft unter Erwärmen, durchgeführt werden. Die Reduktion des erhaltenen Produktes erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Nitrogruppe kann vorteilhaft - in Analogie zu der Verfahrensvariante b) - mit Natriumsulfid, zweckmässig im alkoholischen Medium, zur Aminogruppe reduziert werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff ist, kann erwünschtenfalls zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 C1-5 Alkanoyl ist, acyliert werden. Die Acylierung kann in an sich bekannter Weise, unter Anwendung der entsprechenden Alkancarbonsäure oder eines reaktionsfähigen Säurederivates davon durchgeführt werden. Als reaktionsfähiges Säurederivat eignen sich z.B. die Säurehalogenide, Anhydride, Ester usw. Man kann vorteilhaft so verfahren, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, mit dem entsprechenden Anhydrid acyliert. Das Anhydrid kann auch in einem Überschuss eingesetzt werden, wobei es auch die Rolle des Reaktionsmediums spielt. Als Medium kann jedoch auch ein inertes organisches Lösungsmittel (z.B. Pyridin) dienen. Wird die Acylierung mit Hilfe eines Säurehalogenids durchgeführt, wird zweckmässig in Gegenwart eines Säurebindemittels gearbeitet. Zu diesem Zweck können organische oder anorganische Basen (z.B. Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate, Triäthylamin usw.) eingesetzt werden. Die mit den freien Carbonsäuren durchgeführte Acylierung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid) vollzogen werden. Die Acylierung kann vorzugsweise bei einer Temperatur von 0-40°C durchgeführt werden.
Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 C1-5 Alkanoyl bedeutet, kann erwünschtenfalls zu der entsprechenden freien Carbonsäure der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert werden. Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise durch Säure (z.B. Salzsäure) oder basische (z.B. Alkalihydroxyd) Hydrolyse durchgeführt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann erwünschtenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt werden. Die Salzbildung erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer moläquivalenten Menge der entsprechenden Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und IV sind teilweise bekannt [Bachmann und Mitarbeiter: J. Am. Chem. Soc. 69, 365-71 (1947)] oder können in Analogie zu bekannten Derivaten hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln III und V sind bekannte Handelsprodukte.
Das pharmakologische Wirkungsspektrum der erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wird an Hand eines typischen Vertreters davon nach den folgenden Testversuchen nachgewiesen. Als Testverbindung wird das 3-Amino-4-äthylthio-7-chlor-chinolin-hydrochlorid (weiterhin «Verbindung A» genannt) verwendet.
1. Akute Toxizität
Die akute Toxizität wird an CFY Ratten mit einem Körpergewicht von 100-160 g bestimmt. Es werden je 10 Ratten für jede Versuchsgruppe verwendet. Die Verbindung A wird in einem Volumen von 10 ml/kg oral verabreicht. Die Tiere werden vor dem Versuchsbeginn 16 Stunden lang gehungert. Jede Dosis wird einer, aus 50% männlichen und 50% weiblichen Tieren bestehenden Rattengruppe verabreicht. Die binnen 48 Stunden erfolgte Verendung wird registriert. Die LD50 Werte werden mit Hilfe der Methode von Litchfield und Wilcoxon ermittelt; LD50 = 465 mg/kg p.o.
2. Bestimmung der Zusammenhänge zwischen der anxiolitischen und sedativen Wirkung
Die Messung der anxiolytischen Wirkung der Testverbindung beruht auf dem Prinzip, dass die in Konfliktsituationen gezeigte Aktivität der Testverbindung beobachtet wird. Es wird eine belohnte Reaktion zustande gebracht, wonach diese aufgetretene Reaktion durch eine Strafe zurückgedrängt wird. Die
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anxiolytische Wirkung wird auf Grund der Bestimmung der durch die Testverbindung hervorgerufenen Erhöhung der bestraften Reaktion gemessen. Als Mass der sedativen Wirkung dient die durch die Testverbindung verursachte Herabsetzung der unbestraften Reaktion.
Den Versuchsratten wird das Futter 96 Stunden lang entzogen; während dieser Zeitdauer erhalten jedoch die Tiere ad libitum Trinkwasser. Während der viertägigen Futterentziehungsperiode trinken die Tiere etwa 7 ml Wasser, wobei die Wasseraufnahme von Ratten, welche trockenes Futter erhalten, auf 35 ml/Tag steigt [s. J. -Knoll: J. Neural. Trans. 59, 163-194 (1984)]. Dies bedeutet, dass falls man das Tränkrohr mit dem den Käfigboden bildenden Gitter elektrisch verbindet und dem Tier, welches zu trinken versucht, systematisch einen Schlag durch elektrischen Strom versetzt, die Ratte - welche zur Futtereinnahme ohne zu trinken unfähig ist - auf eine maximale Weise gezwungen wird, das Hindernis aus dem Wege zu räumen. Der obige Test ist eine sehr empfindliche Methode zur Bestimmung der anxio-Iytischen Wirkung.
Männliche CFY Ratten (Körpergewicht 230-250 g) werden ständig an standarden Futterpelleten gehalten; die Tiere erhalten Leitungswasser ad libitum. Die Tiere werden in aus je 10 Ratten bestehenden Gruppen zwei Wochen lang unter standarden Umgebungsverhältnissen (bei 22-24°C) bis zum Versuchsbeginn gehalten. Den in Käfigen einzeln gehaltenen Ratten wird das Futter während der Verhungerung 96 Stunden lang entzogen; vor dem Versuchsbeginn erhalten die Tiere Leitungswasser ad libitum.
Nach den Versuchen werden jene Tiere ausgewählt, welche in der Verhungerungsperiode eine Körpergewichtsabnahme von nicht mehr als 80 g zeigen. Die Körpergewichtsabnahme der im obigen Test eingesetzten 550 CFY männlichen Ratten beträgt durchschnittlich 66 g.
Ein weiterer Gesichtspunkt der Tierauswahl liegt darin, dass die Tiere nach der Verhungerungsperiode sichtbar einen guten physikalischen Zustand aufweisen und eine normale Aktivität zeigen sollen. Wegen eines ungenügenden physikalischen Zustandes musste weniger als 10% der Tiere ausgeschlossen werden.
Zum Versuch wird eine Schachtel (39x27x12 cm ) verwendet, welche aus durchsichtigem Plexiglas hergestellt und durch einen Gitterboden (für die Futterpellet) und ein Tränkrohr versehen ist. Der Gitterboden, das Tränkrohr und der elektrische Stimulator (Grass S48) werden elektrisch verbunden, und im Stromkreis werden in Zeitintervallen von 20 Sekunden 10 Sekunden lang anhaltende elektrische Stromschläge zustande gebracht. Die Stromparameter (100 V; 25 Ohm, 7,5 Sek.; 5 Hz) werden empirisch so ausgewählt, dass die elektrischen Stromschläge bei den sehr hungrigen Ratten die Wasseraufnahme auf ein Drittel im Verhältnis zum Kontrollwert (unbestraften Wert) verhindern.
Nach der 96stündigen Futterentziehungsperiode verbringen die Tiere eine Stunde in der Vorrichtung. Die sehr hungrigen Ratten verzehren nach der langen Verhungerungsperiode in der ersten Stunde 5-6 g Futterpellet. Die Wasseraufnahme der sehr hungrigen Ratten wird in der ersten Stunde der Fütterungsperiode gemessen; in der unbestraften Rattengruppe beträgt die Wasseraufnahme 6-7 ml. Unter Einwirkung der Strafe wird die Wasseraufnahme unter 3 ml herabgesetzt.
Die Testverbindung wird parenteral in einer Dosis von 0,5 ml/100 g Körpergewicht verabreicht. Wegen der langen Futterentziehungsperiode haben wir uns der oralen Wirkstoffverabreichung enthalten.
Zur statistischen Analyse dient der Student-«t»-Test. Die anxiolytische Wirkung wird auf die bestraften und die sedative Wirksamkeit auf die unbestraften Tiere bestimmt. Die Zusammenhänge zwischen den anxiolytischen und sedativen Wirkungen des Chlordiazepoxids werden in der Tabelle I gezeigt.
Chlordiazepoxid übt eine charakteristische anxiolytische Wirkung in einer Dosis von 0,1 mg/kg s.c. aus, wobei die sedative Dosis 10 mg/kg beträgt.
Da das Chlordiazepoxid seine Wirkung als ein auf die Benzodiazepinrezeptoren wirkendes Agonist ausübt, wird die anxiolytische Wirkung dieses Wirkstoffes durch den als «RO-15-1788» bezeichneten selektiven Benzodiazepinrezeptorantagonisten antagonisiert. Diese Wirkung wird in der Tabelle II veranschaulicht.
Die anxiolytische Wirksamkeit der Verbindung A ist der Tabelle III zu entnehmen. In diesem Test zeigt die Verbindung A eine etwa 20mal stärkere anxiolytische Wirkung als das Chlordiazepoxid. Die Antago-nisierung der anxiolytischen Aktivität der Verbindung A durch den Antagonisten «RO-15-1788» wird in der Tabelle IV gezeigt.
Es wurde gefunden, dass das Verhältnis der sedativen und anxiolytischen Dosen für Chlordiazepoxid 10:0,1 =100 ist (s. Tabelle I), wobei im Falle der Verbindung A dieses Verhältnis 2,5: 0,005 = 500 beträgt (siehe Tabelle III).
3. Bestimmung der Bindung der Verbindung A an den Benzodiazepinrezeptoren
Die in vitro Bindung der Verbindung A, mit Chlordiazepoxid verglichen, wird an Rattengehirnmembran-präparaten bestimmt. Männlicher CFY Kortex wird in 0,32 molarer Saccharose unter Anwendung eines mit Teflonmörser versehenen Glashomogenisators homogenisiert. Der Kern (Nukleus) wird 15 Minuten lang unter 1000 g verdichtet. Die supernatante Flüssigkeit wird bei 40 000 g 15 Minuten lang zentrifu-giert. Das Pellet wird in einem 5 millimolaren tris-Citrat-Puffer (pH 7,1) mit Hilfe von Polytron P 10 homogenisiert und bei 0°C 15 Minuten lang lysiert. Die Mischung wird bei 40 000 g 15 Minuten lang zentrifu-giert, das Pellet wird in einem 50 millimolaren tris-Citrat-Puffer (pH 7,1) aufgenommen und eine Nacht bei -20°C stehengelassen. Nach Auftauen und Zentrifugieren (bei 40 000 g, 15 Minuten lang) wird das
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Pellet durch Zentrifugieren mit 50 Millimol tris-Citrat-Puffer (pH 7,1) dreimal gewaschen. Das so erhaltene Pellet wird in einem Volumenverhältnis von 1:30 im obigen Puffer aufgenommen.
Ligand: 2 nM 3H-Diazepam (spezifische Aktivität 86 Ci/Millimol);
Inkubierung: bei 0-4°C, eine Stunde lang, in 50 Millimol tris-Citrat-Puffer (pH 7,1);
Endvolumen: 0,25 ml;
letzte Eiweisskonzentration: etwa 0,5 mg/ml.
Die Bindung wird durch "Verdünnen mit'einem kalten Puffer unterbrochen, und die Mischung wird durch GF/B Whatman Filtrierpapier rasch filtriert. Zur Hinausdrängung wird der Wirkstoff in sechs verschiedenen Konzentrationen eingesetzt, wobei drei Parallelen laufen gelassen werden. Die Versuche werden zweimal wiederholt. Die Verbindung A wird in konzentrierter Essigsäure und in destilliertem Wasser gelöst und die 10~3 molare Lösung mit einem Inkubationspuffer weiterverdünnt. Die Blindprobelösung wird auf die obige Weise, jedoch durch Weglassen des Wirkstoffes hergestellt.
Chlordiazepoxyd und Verbindung A drängen das 3H-Diazepam aus den Rezeptoren in einer konzen-trationsabhängenden Weise hinaus. Die IC50 Werte fallen für beide Wirkstoffe in das gleiche Konzentrationsintervall. Mit Rücksicht darauf, dass die Blindprobe in Konzentrationen unter 10-4 Mol das mit Isotop markierte Diazepam nicht hinausdrängt, kann die auf die Verbindung A ausgeübte Wirkung der Essigsäure ausgeschlossen werden.
4. Wirkung der Verbindung A auf elektroaene und durch Arzneimittel hervorgerufene Krämpfe
Die Verbindung A wehrt in einer oralen Dosis bis zu 200 mg/kg den durch Pentamethazol, Strychnin und Picrotoxin hervorgerufenen Krampf nicht ab und zeigt an Ratten gegen durch Elektroschock hervorgerufenen Krampf nur eine schwache Schutzwirkung.
Eine 120 mg/kg s.c. injizierte Dosis von Pentamethazol ruft an den Vor- und Hinterextremitäten der Ratten krampfartige Verrenkungen hervor,und 100% der Tiere verenden. Falls man den Tieren vor der Injizierung der 120 mg/kg s.c. Dosis von Pentamethazol in einer Dosis von 10 mg/kg Diazepam oder Phe-nobarbitalnatrium verabreicht, lindern sich die Krämpfe, die Tiere bleiben am Leben und keine der so vorbehandelten Ratten stirbt. Dagegen lindert eine mit 200 mg/kg der Verbindung A durchgeführte Vorbehandlung die Stärke der durch Pentamethazol hervorgerufenen Krämpfe nicht, und keine einzige Ratte überlebt den Versuch.
Die Verbindung A übt in einer Dosis von 200 mg/kg keinen Einfluss auf die antikonvulsive Wirkung des Diazepams (10 mg/kg) aus.
Die durch Strychnin (2,5 mg/kg s.c.) hervorgerufenen tödlichen Krämpfe werden durch eine 50 mg/kg Dosis von Phenobarbitalnatrium und eine 10 mg/kg Dosis von Diazepam teilweise antagonisiert (das Ver-endungsverhältnis beträgt 40% bzw. 80%); dagegen hat sich die Verbindung A auch in einer Dosis von 200 mg/kg als vollständig unwirksam erwiesen.
Die durch Picrotoxin (10 mg/kg s.c.) hervorgerufenen tödlichen Krämpfe werden durch eine Phenobar-bitalnatriumdosis von 50 mg/kg leicht antagonisiert (Verendungsverhältnis 80%). Dagegen bleibt an mit Diazepam oder Verbindung A vorbehandelten Ratten die Wirkung der Krämpfe unverändert.
Die durch Elektroschock hervorgerufenen tödlichen Krämpfe werden durch eine 200 mg/kg Dosis der Verbindung A leicht beeinflusst (70% der Tiere sterben), wobei eine mit einer Dosis von 30-50 mg/kg Phenobarbitalnatrium durchgeführte Vorbehandlung die Ratten vor den elektrogenen Krämpfen vollständig schützt und Diazepam das Leben von 80% der Tiere rettet.
Es geht aus den obenangeführten hervor, dass nach den Tierversuchen die Verbindung A sich als ein potenter und selektiver anxiolytischer Wirkstoff erwiesen hat. Die anxiolytische Wirkung ist vermutlich an den Benzodiazepinrezeptoren verknüpft. Im Laufe der klinischen Anwendung ist jedoch die Verbindung A - in Gegensatz zu den Benzodiazepinen - von sedativen und antikonvulsiven Wirkungen praktisch frei.
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Tabelle l
Wirkung von Chlordiazepoxyd auf das unbestrafte und bestrafte Verhalten im «Konflikt-Test»
Versuch Dosis Wasseraufnahme (ml)
Nr. mg/kg unbestraft bestraft
1.
0
5,8 + 0,32 (10)
2,8+0,44(10)
2.
0,05
5,1+0,56(10)
3,5 ±0,47 (15)
3.
0,1
5,8 ±0,42 (10)
4,1 ±0,31x (30)
4.
0,25
6,2 ±0,37 (10)
3,5 ±0,62 (10)
5.
0,5
7,4 ±0,77 (10)
3,1 ±0,54(10)
6.
1
5,4 ±0,68 (10)
2,7 ±0,58 (10)
7.
2,5
5,2 ±0,72 (10)
4,1 ±0,39x (10)
8.
5
5,4 ±0,62 (15)
2,4 ±0,31 (10)
9.
10
1,8±0,30xx(10)
1,6 ± 0,26x (10)
Chlordiazepoxyd wird 30 Minuten vor dem Versuchsbeginn s.c. verabreicht.
Die Zahl der Tiere wird in Klammern angegeben.
Signifikanz:x p < 0,05; ** p < 0,001
Tabelle II
Antagonisierung der anxiolytischen Wirkung von Chlordiazepoxyd durch «R015-1788» im «Konflikt-Test»
Versuchs- Dosis Wasseraufnahme im Signifikanz Nr. Chlordiazepoxyd R015-1788 bestraften Zustand mg/kg mg/kg 0^0
1.
0
0
2,8 ±0,44 (10)
2.
0,1
0
4,1 ±0,31 (30)
1:2 p <0,05
3.
0,1
5
4,1 ±0,59 (10)
2:3 n.s.
4.
0,1
10
3,9 ±0,43 (15)
2:4 n.s.
5.
0,1
20
2,8 ±0,49 (15)
2:5 p < 0,05
Chlordiazepoxyd wird s.o. und die Substanz R0 15-1788 i.p. 30 Tage vor dem Versuchsbeginn verabreicht.
Die Zahl der Tiere wird in Klammern angegeben.
Tabelle III
Wirkung der Verbindung A auf das unbestrafte und bestrafte Verhalten im «Konflikt-Test»
Versuchs- Dosis Wasseraufnahme (ml)
Nr. mg/kg unbestraft bestraft
1.
0
7,2 ±0,84 (10)
2,7 ±0,35 (21)
2.
2,5 y/kg
6,3 ±0,46(10)
2,2 ±0,32 (20)
3.
5 y kg
6,4 ±0,33 (30)
3,8±0,19x(80)
4.
25 y/kg
7,9+0,58 (10)
3,7 ±0,44 (15)
5.
0,25 mg/kg
7,7 + 0,45(10)
3,0 ±0,27 (30)
6.
2,5 mg/kg
4,9±0,91x (15)
1,9 ±0,35 (10)
Die Verbindung A wird 30 Minuten vor dem Versuchsbeginn s.c. verabreicht.
Die Zahl der Tiere wird in Klammern angegeben.
Signifikanz:x p < 0,001.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 876 A5
Tabelle IV
Antagonisierung der anxiolytischen Wirkung der Verbindung A durch «R015-1788» im «Konflikt-Test»
Versuchs- Dosis Wasseraufnahme (ml) Signifikanz
Nr. Verbindung A R015-1788 in bestraftem Zustand
(ig/kg mg/kg
1.
0
0
2,7 + 0,35(21)
2.
5
0
4,2 + 0,37(19)
1:2 p <0,01
3.
5
10
3,1+0,69(8)
2:3 p < 0,05
4.
5
20
2,4 ±0,39 (9)
2:4 p <0,01
Die Verbindung A wird s:c. und die Substanz R015-1788 i.p. 30 Minuten vor dem Versuchsbeginn verabreicht.
Die Zahl der Tiere wird in Klammern angegeben.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.
Der Wirkstoff kann in einer zu oraler (z.B. Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees, Weich- und Hartgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen), parenteraler (z.B. injizierbare Lösungen) oder rektaler (z.B. Suppositorien) Verabreichung geeigneten Form fertiggestellt werden.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie durch Vermischen des Wirkstoffes mit geeigneten inerten, festen oder flüssigen, organischen oder anorganischen pharmazeutischen Trägern hergestellt werden.
Bei der Herstellung der Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln können als Träger z.B. Lactose, Maisstärke, Kartoffelstärke, Talk, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Kalciumcarbonat, Stearinsäure und Salze davon usw. verwendet werden. Die Weichgelatinekapseln können als Träger z.B. pflanzliche Öle, Fette, Wachse oder Polyole geeigneter Konsistenz enthalten. Bei der Herstellung der Lösungen und Sirupe können als Träger z.B. Wasser, Polyole, Polyäthylengly-kol, Saccharose oder Glucose Verwendung finden. Die injizierbaren Lösungen können als Träger z.B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin oder pflanzliche Öle enthalten. Bei der Herstellung von Suppositorien können als Träger z.B. Öle, Wachse, Fette oder Polyole geeigneter Konsistenz eingesetzt werden.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können weiterhin übliche Hilfsstoffe (z.B. Netz-, Dispergierungs-, Konservierungs-, Emulgierungsmittel, Farbstoffe, Süssmittel, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer usw.) und/oder weitere pharmazeutisch wirksame Stoffe enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Pharmazie vorzugsweise in Form von Tabletten oder Kapseln oral verabreicht werden. Tabletten und Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 2,5-50 mg haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Die tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden und hängt von mehreren Faktoren ab (z.B. Aktivität des Wirkstoffes, Zustand und Alter der Patienten, Schwere der Krankheit usw.). Die tägliche orale Dosis beträgt im allgemeinen etwa 1-300 mg, wobei die tägliche parenterale Dosis im allgemeinen im Bereich von etwa 0,5-150 mg liegt. Die obigen Intervalle sind bloss informativen Charakters und die tatsächliche Dosis kann auch oberhalb und unterhalb der angegebenen Grenzen liegen und wird immer vom Arzt bestimmt.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
17,62 g (0,1 Mol) 3-Amino-4-chinoIin-thioi werden in 50 ml einer 2 molaren Natriumhydroxydlösung gelöst, worauf bei einer unter 40°C liegenden Temperatur 21,29 g (0,15 Mol) Methyljodid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird bei 40°C eine Stunde lang gerührt. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, mit Aktivkohle geklärt und eingeengt. Es werden 18,6 g des 3-Amino-4-methylthio-chinolins erhalten, Ausbeute 94,6%, F.: 96-98°C (aus Methanol).
19 g (0,1 Mol) der obigen Base werden in 150 ml Äthylacetat gelöst, worauf salzsaures Äthanol zugefügt wird. Es werden 21 g des 3-Amino-4-methylthio-chinolin-hydrochlorids erhalten, Ausbeute 95%, F.: 228—229°C (Zersetzung).
8
5
10
15
20
25
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65
CH 675 876 A5
Beispiele 2-11
In Analogie zum Beispiel 1 werden die folgenden, in der Tabelle V aufgezählten Verbindungen hergestellt:
Tabelle V
Beispiel
Verbindung
Ausbeute
F. °C
Nr.
%
2.
3-Amino-4-(n-propylthio)-chinolin.HCI
80
168-170
3.
3-Amino-4-benzyIthio-chinolin.HCI
85
214-215
4.
3-Amino-7-chlor-4-methylthio-chinolin.HCI
84
235-237
5.
3-Amino-4-äthyIthio-7-chlor-chinolin.HCI
80
214-216
(Zersetzung)
6.
3-Amino-7-chlor-4-isopropylthio-chinolin.HCI
78
232-233
(Zersetzung)
7.
3-Amino-7-chlor-4-(n-propylthio)-chinolin.HCI
86
209-210
(Zersetzung)
8.
3-Amino-4-allylthio-7-ch!or-chinoiin.HCI
82
210-212-
9.
3-Amino-7-chlor-4-propargylthio-chinolin.HCI
84
222-223
10.
3-Amino-4-benzyIthio-7-chIor-chinoIin.HCI
80
228-230
11.
3-Amino-7-chlor-4-(4-chlor-benzylthio)-chino-
85
215
lin.HCI
(Zersetzung)
Beispiel 12
21,06 g (0,1 Mol) 3-Amino-7-chlor-4-chinolin-thiol werden in 100 ml einer 2 molaren Natriumhydroxydlösung gelöst. Nach Zugabe von 23,30 g (0,125 Mol) Benzolsulfonsäureäthylester wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das gebildete Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Die Chioroformlösung wird mit Aktivkohle geklärt, getrocknet und mit salzsaurem Alkohol angesäuert. Es werden 24,0 g des 3-Amino-4-äthylthio-7-chlor-chinolin-hydrochlorids erhalten. Ausbeute 85%. Nach Kristallisierung aus Methanoi schmilzt das Produkt bei 212-216°C (Zersetzung). Das Produkt ist mit der nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 13
22,67 g (0,1 Mol) 3-Amino-4-methylthio-chinoiin-hydrochlorid [oder 19, 02 g (0,1 Mol) der entsprechenden Base] werden in 125 ml Pyridin gelöst, wonach bei 10-15°C 10,7 g (0,105 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben werden. Wenn die gelbe Farbe der Lösung verschwindet, wird das Rektionsgemisch in 1000 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen weissen Kristalle werden filtriert. Es werden 20,9 g des 3-Ace-tylamino-4-methylthio-chinolins erhalten, Ausbeute 90%. F.: 137-138 (aus Äthylacetat).
Beispiele 14-19
In Analogie zum Beispiel 13 werden die in der Tabelle VI angegebenen Verbindungen hergestellt:
9
5
10
15
20
25
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35
40
45
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55
60
65
CH 675 876 A5
Tabelle VI
Beispiel Verbindung Ausbeute F. °C
Nr. %
14. 3-Acetylamino-7-chior-4-methylthio-chinolin 88 168-170
15. 3-Acetylamino-4-äthylthio-chinolin 91 141-143
16. 3-Acetylamino-4-äthyIthio-7-chlor-chinolin 90 163-165
17. 3-Acetylamino-4-(n-propylthio)-chinolin 92 103-105
18. 3-Acetylamino-7-chIor-4-isopropyIthio-chinoIin 89 144-147
19 . 3-Acetylamino-7-chlor-4-propargylthio-chinolin 92 175-176
Beispiel 20
21,06 g (0,1 Mol) 3-Amino-7-chlor-4-chinolin-thiol werden in 100 ml einer 2 molaren Natriumhydroxydlösung gelöst, worauf 19,27 g (0,125 Mol) Diäthylsulfat zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt, danach auf Raumtemperatur gekühlt und mit Dichloräthan extrahiert. Die Dichloräthanlösung wird getrocknet, geklärt und eingedampft. Es werden 20,2 g des 3-Amino-4-äthylthio-7-chlor-chinolins erhalten, Ausbeute 85%. Nach Kristallisierung aus Methanol schmilzt das Produkt bei 105-106°C.
11,9 g (0,05 Mol) der obigen Base werden in 150 ml Äthylacetat aufgenommen. Nach Zugabe von salzsaurem Äthanol werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert. Es werden 13,0 g des 3-Amino-4-äthylthio-7-chlor-chinolin-hydrochlorids erhalten, Ausbeute 95%, F.: 212-216°C. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 21
In Analogie zum Beispiel 20 wird das 3-Amino-7-chlor-4-methylthio-chinolin-hydrochlorid hergestellt. Ausbeute 80%, F.: 235-237°C.
Beispiel 22
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3-Amino-4-äthylthio-6-chlor-chinolin-hydrochlorid:
Ausbeute: 85%, Schmelzpunkt: 250-252°C, 3-Amino-4-äthylthio-6,7-dimethoxy-chinolin-hydrochlorid Ausbeute: 80%, Schmelzpunkt: 210-212°C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Chinolinthioäther der allgemeinen Formel I
    II J R> *
    X*
    worin
    Ri Ci-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(Ci-4-alkyl) bedeutet;
    R2 Wasserstoff oder C-i-s-Alkanoyl ist;
    Xi und X2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Ci-4-Alk-oxy stehen;
    mit der Bedingung, dass falls Ri Äthyl bedeutet, mindestens eines der Symbole R2, Xi und X2 von Wasserstoff verschieden ist und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
    10
    5
    10
    15
    20
    25
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    60
    65
    CH 675 876 A5
    2. 3-Amino-4-äthylthio-7-chlor-chinolin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon nach Anspruch 1.
    3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
    Ri C-i-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(Ci-4-alkyl) bedeutet;
    Rz Wasserstoff ist;
    Xi und X2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff; Halogen, Trifluormethyl oder Ci^-Alkoxy stehen;
    mit der Bedingung, dass, falls Ri Äthyl bedeutet, mindestens eines der Symbole Xi und X2 von Wasserstoff verschieden ist,
    und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Amino-4-chinolin-thiol der allgemeinen Formel II
    /H
    5
    worin Xi und X2 die obige Bedeutung haben oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    R1-X III
    umsetzt, worin Ri die obige Bedeutung hat und X eine austretende Gruppe darstellt, und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet, in welcher X Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet.
    5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
    Ri Ci_5-Aikyl, C2-5-Älkenyl, C2-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C-i-4-aIkyl) bedeutet;
    R2 Wasserstoff ist;
    Xi und X2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Ci-4-Alkoxy stehen;
    mit der Bedingung, dass, falls Ri Äthyl bedeutet, mindestens eines der Symbole Xi und X2 von Wasserstoff verschieden ist,
    und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Nitro-4-halogen-chinolin der allgemeinen Formel IV
    worin Hlg Halogen ist und Xi und X2 die obige Bedeutung haben, mit einer Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel V
    Fti-SH V,
    worin Ri die obige Bedeutung hat, oder einem Salz davon umsetzt und das erhaltene Produkt reduziert; und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
    11
    5
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    65
    CH 675 876 A5
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V bei 20° - 160°C durchführt.
    7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Natriumsulfid durchführt.
    8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
    Ri Ci-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, Ca-s-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(Ci-4-alkyl) bedeutet;
    R2 Wasserstoff ist;
    Xi und X2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Ci-4-Alkoxy stehen;
    mit der Bedingung, dass, falls Ri Äthyl bedeutet, mindestens eines der Symbole Xi und Xz von Wasserstoff verschieden ist,
    und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Nitro-4-chinolin-thiol der allgemeinen Formel VI
    SH
    worin Xi und X2 die obige Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Ri —X III
    umsetzt, worin Ri und X die obige Bedeutung haben, das erhaltene Produkt reduziert; und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und III bei 20° -160°C durchführt.
    10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Natriumsulfid durchführt.
    11. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte feste oder flüssige Träger enthalten.
    12
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