CH676599A5 - - Google Patents
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Classifications
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Description
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CH 676 599 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue kondensierte Pyrimidinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate und bei der Herstellung der obigen neuen kondensierten Pyrimidinderivaten verwendbare neue Zwischenprodukte.
In der britischen Patentschrift Nr. 1 072 414 werden Thiazoio [3,2-d] pyrimidin-Derivate beschrieben, welche auf den Kreislauf wirken und eine sedative, diuretische, cytostatische, bakteriostatische, antiinflammatorische und antipyretische Wirkung ausüben.
Im Artikel Jpn. K. Tokyo Koho 8 064 591 werden Dioxoderivate von Thiazoio [3,2-a] pyrimidinen mit einer immunomodulierenden Wirkung offenbart.
Es ist bekannt, dass eine grundlegende Aufgabe der Verteidigung gegen Infektionskrankheiten in der Erhöhung der Wirksamkeit der Immunoprophylaxis und bei grossen Populationen in der Bildung eines homogenen Immunzustandes besteht. In diesen Bestrebungen bieten Verbindungen, welche die Funktion des Immunsystems stimulieren, eine grosse Hilfe.
Das Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen kondensierten Pyrimidinderivaten mit verbesserten immunostimulanten Eigenschaften.
Gegenstand der Erfindung sind einerseits neue kondensierte Pyrimidinderivate,
worin
A eine Gruppe —CH2—OH2—j —GH2—OH2—OH2—, —CH2—OH2—OH2—CH2— oder —CH—GH— bedeutet; R4. Wasserstoff, C1-4 Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist;
rO, 1,2,3 oder 4 ist;
Ri Wasserstoff oder C1-5 Alkanoyl bedeutet;
R2 Wasserstoff oder G1-5 Alkanoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a)
- C - NH-R
if
S
Ca)
darstellt, worin
R Wasserstoff, G1-4 Alkyl, C2-4 Alkenyl, Phenyl oder Phenyl-Ci-3 alkyl bedeutet; und R3 für Wasserstoff steht und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon und Hydrate der Verbindungen der allgemeinen Formel I
nr2r3
und deren Säureadditionssalze-
Verbindungen, in welchen Ri, R2 und R3 für Wasserstoff stehen, kommen in zwei tautomeren Formen vor.
Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I die zellulare Immunantwort wesentlich steigern, eine immunostimulierende Wirkung ausüben und mit den verwendeten Vakzinen überhaupt keine Inkompatibilität zeigen.
Der Ausdruck «C1-4 Alkyl» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl usw). Die für R4 stehende Phenylgruppe kann gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Substituenten tragen (z.B. Halogen, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy usw.).
Unter dem Ausdruck «C1-5 Alkanoyl» sind Säureradikale der entsprechenden aliphatischen Carbonsäuren zu verstehen (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butlryl usw.) Der Ausdruck «G2-4 Alkenyl» betrifft geradkettige oder verzweigte olephinisch ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (z.B. Vinyl, Allyl, Methallyl usw.). Die «Phenyl-Ci-3 alkyl-Gruppe» kann z.B. Benzyl oder p-Phenyläthyl sein. «A» steht für 1,2-Äthylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder Vinylen.
Eine vorteilhafte Untergruppe der allgemeinen Formel I stellen jene Verbindungen dar, in welchen A eine Gruppe der Formel -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2- bedeutet; R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet; r=l; Ri und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (a) bedeutet, worin R Äthyl darstellt.
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Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Derivate:
7~Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazoio[3,2-a]pyrimidin; 8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin;
8-Amino-6-imino-3-methyI-2H, 6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin; N-Äthyl-N/-(5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-7-yi)-thioharnstoff und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze bilden. Zur Salzbildung eignen sich vorteilhaft pharmazeutisch annehmbare Säuren. Von den Säureadditionssalzen können als vorteilhaft die Halogenwasserstoffsalze (z.B. Hydrochlori-de, Hydrobromide), Carbonate, Bicarbonate, Sulfate bzw. Acetate, Fumarate, Maleate, Zitrate, Askor-binate usw. erwähnt werden.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon sowie von Hydraten der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze, nach dem man a) ein 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin der allgemeinen Formel II
nhr,
N"
X
(ii)
HS' ^NR2R3
(worin Ri, Rz und R3 die obige Bedeutung haben) mit einem Dihalogenderivat der allgemeinenFormel I
y — a — z i cui)
umsetzt (worin Y Halogen, vorzugsweise Brom bedeutet und Z für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom steht und A, R4 und r die obige Bedeutung haben); oder b) ein 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin der allgemeinen Formel II mit einer Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel III umsetzt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel IV
nhr,
(iv),
nr2r3
(worin A, Ri, R2, R3, R4, Y und r die obige Bedeutung haben) cyclisiert; oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ri und/oder R2 C1-5 Alkanoyl bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri und/oder R2 Wasserstoff bedeutet, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V
R5-COOH (V)
(worin R5 Wasserstoff oder Ci_4 Alkyl bedeutet) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt; oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel l, worin R2 Wasserstoff ist, mit einem Iso-thiooyanat der allgemeinen Formel VI
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CK
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MWtìflfl)
umsetzt (worin R die obige Bedeutung hat); oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A -CH2-CH2- oder -CH=CH-ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
(worin A' eine Gruppe der Formel -CH2-CH2- oder -CH=CH- ist und R4 und r die obige Bedeutung haben) mit Malonsäuredinitril der Formel Vili
NC-CH2-CN (Vili)
umsetzt;
und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel ! in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel l oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon in ein Hydrat überführt.
Nach der Verfahrensvariante a) wird ein 2-Mercapto-4,6-diaminopyrimidin der allgemeinen Formel 0 mit einem Dihalogenderivat der allgemeinen Formel III umgesetzt. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium eignen sich z.B. Dialkylamide (vorteilhaft Dimethylformamid), Dialkylsulfoxyde (vorteilhaft Dimethylsulfoxyd), aliphatische Alkohole (vorzugsweise Äthanol oder Isopropanol), chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlormethan), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), aliphatische Äther (z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan oder Benzin), aliphatische Ketone (z.B. Aceton oder Methyläthyl-keton) oder Gemische der obigen Lösungsmittel. Das Dimethylformamid hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Die Reaktion kann vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels vollzogen werden. Zu diesem Zweck können Alkalicarbonate (z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat), Alkalibicarbonate (z.B. Natrium- oder Ka« liumbicarbonat), Alkalihydroxyde (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd), Erdalkalihydroxyde (z.B. Cat-ciumhydroxyd) oder tertiäre Amine (z.B. Pyridin, Triäthylamin oder andere Trialkylamine) eingesetzt werden. Natrium- und Kalciumcarbonat können besonders vorteilhaft die Rolle des Säurebindemittels spielen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und III können entweder in äquimolaren Mengen eingesetzt oder das Dihalogenderivat der allgemeinen Formel III kann in einem Überschuss von etwa 0,1-0,5 Mol verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur hängt von der Reaktionsfähigkeit der verwendeten Ausgangsstoffe ab und liegt zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktiönsgemisches. Man kann vorteilhaft bei etwa 70°C arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können im allgemeinen in Form eines Säureadditionssatzes - üblicherweise als Hydrobromid - isoliert werden. Es können jedoch auch andere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze gebildet werden.
Nach der Verfahrensvariante b) wird ein 2-Mercapto-4,6-diaminopyrimidin der allgemeinen Formel II mit einer Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt und die gebildete Verbindung der alt-gemeinen Formel IV nach Isolierung einem Ringschluss unterworfen. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden. Es können die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Lösungsmittel und Säurebindemittel eingesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden bei einer niedrigeren Temperatur, als bei der Verfahrensvariante a) verwendet, gebildet. Dieser Reaktionsschritt kann vorteilhaft bei 30-50QC, insbesondere bei etwa 40°C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit der Verfahrensvariante b) (Bildung und Ringschluss der Verbindungen der allgemeinen Formel IV) ist länger als dieselbe der Verfahrensvariante a). Die Reaktionsdauer liegt - in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe und der Temperatur - zwischen 10 und 20 Stunden. Der Ringschluss der gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann bei erhöhter Temperatur - insbesondere zwischen 50°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches —■verwirklicht werden.
Das Reaktionsgemisch kann nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden.
Nach der Verfahrensvariante c) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Rt und/oder Ra Wasserstoff bedeutet, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V oder einem reaktionsfähigen
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Derivat davon umgesetzt. Als reaktionsfähiges Säurederivat kann vorzugsweise ein Carbonsäureanhydrid, Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureester eingesetzt werden. Die Acylierung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Verwendet man ein Säurechlorid als Acylierungsmittel, wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels gearbeitet. Zu diesem Zweck eignen sich z.B. Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate, Alkalihydroxyde oder Triäthylamin. Bei der mit einem Säureanhydrid durchgeführten Acylierung spielt vorzugsweise ein Überschuss des Säureanhydrids die Rolle des Reaktionsmediums. Falls man die Acylierung mit einer freien Carbonsäure der allgemeinen Formel V durchführt, wird zweckmässig ein Dehydratisierungsmittel (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid) dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Reaktionstemperatur der Acylierung liegt - in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe - im allgemeinen zwischen 10°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. in Abhängigkeit von der Menge des Acylierungsmittels werden bei der Verfahrensvariante c) eine oder zwei Alkanoylgruppe(n) enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten [d.h. die zum Pyrimidinring verknüpfte Aminogruppe und/oder Iminogruppe acyliert wird (werden) ].
Nach der Verfahrensvariante d) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VI in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, in welcher R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) bedeutet. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft Alkanole (z.B. Äthanol) verwendet werden. Das Isothiocyanat kann in einer Menge von 1-1,5 Molen - auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel I berechnet eingesetzt werden.
Nach der Verfahrensvariante e) werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ri, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und A eine Gruppe der Formel -CH2-CH2- oder -CH=CH- darstellt, so hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Malonsäuredinitril der Formel VIII umsetzt. Als Reaktionsmedium können inerte organische Lösungsmittel dienen. Man kann die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Lösungsmittel - mit der Ausnahme der aliphatischen Ketone - verwenden. Die aliphatischen Alkohole haben sich als Reaktionsmedium als besonders vorteilhaft erwiesen. Die Reaktion kann erwünschtenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt werden. Zu diesem Zweck eignen sich in erster Reihe Alkalialkoholate (wie Natriummethylat oder Natriumäthylat),die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten weiteren Basen können jedoch auch Verwendung finden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln VII und VIII können entweder in äquimolaren Mengen verwendet oder das Malonsäuredinitril kann in einem Überschuss von 0,1-0,5 Mol eingesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt - in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe -zwischen Raumtemperatur und dem Siedepuntö des Reaktionsgemisches.
Das Reaktionsgemisch kann auf übliche Weise aufgearbeitet werden.
Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz überführt werden.
Eine Base der allgemeinen Formel I kann aus einem Säureadditionssalz in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel l und deren Säureadditionssalze können Hydrate bilden. Die Hydrate können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem Säureadditionssalz davon durch Zugabe von Wasser hergestellt oder auf Grund der hygroskopischen Eigenschaften der wasserfreien Verbindungen spontan gebildet werden.
Die als Ausgangsstoff verwendeten 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidine der allgemeinen Formel II sind bekannte Verbindungen und können nach der modifizierten Traube-Synthese hergestellt werden [W. Traube: Ann. 331.64 (1904)].
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln III, V, VI, VII und VIII sind bekannte Handelsprodukte.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle immunostimuiierende Eigenschaften.
Die exogene Regelung der Funktion des Immunsystems, die Korrektion seiner gesteigerten oder mangelhaften Funktion ist nach der besseren Kennenlernung der immunologischen Vorgänge im letzten Jahrzehnt in den Vordergrund der Forschungen gerückt.
Die Immunität bedeutet in mikrobiologischem Sinne die Geschütztheit des Organismus gegen die Krankheitserreger (Bakterien, Viren, Pilzen, Parasiten) oder gegen die toxischen Stoffe derselben. Die jeweilige Immunität bzw. die Entwicklung derselben kann neben den genetischen Gegebenheiten auch durch umweltbiologische Einwirkungen beeinflusst werden. Die Zellen des Immunosystems arbeiten nach strenger Arbeitsaufteilung. Während die einen die Fremdstoffe (Antigenen) erkennen, erzeugen die anderen Gegenstoffe oder differenzieren sich in reaktionsfähige Immunozyten. Man findet auch solche Zellen, die die Verbindungen zwischen bestimmten Zellengruppen koordinieren bzw. regeln. Aufgrund des Obenangeführten kann die Immunität auch so charakterisiert werden, dass der Organismus die für ihn fremden Stoffe erkennt und auf diese über komplizierte, streng bestimmte Zellenwechselwirkungen eine gezielte Immunantwort zu geben vermag.
Aus dem Gesichtspunkt der Vorbeugung gegen die ansteckenden Krankheiten ist die künstlich, durch Vakzinierung ausgelöste sog. aktive Immunität von ausserordentlich grosser Bedeutung. Hierbei wird
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eine «gezähmte» (attenuierte) Variante des Krankheitserregers oder der getötete Krankheitserreger bzw. das Toxin desselben dem Organismus zugeführt.
Die in der Immunprophylaxe verwendeten Vakzinen haben eine unterschiedliche immunogene Wirkung. Durch einzelne Vakzinen lässt sich eine Immunität für das ganze Leben bewirken, wogegen ein bedeutender Teil der Vakzinen nur eine Immunität für einige Monate gewährt.
In dem letzten Jahrzehnt führte die Erkennung oder die praktische Anwendung der sog. immunmodu-lanten und immunstimulanten Stoffe zu vielversprechenden Ergebnissen und zu einem bedeutenden Fortschritt in der Korrektion der Immundefizienz des Organismus und ferner in der Steigerung der Wirksamkeit der Vakzinen mit schwacher immunogener Wirkung.
Letzteres hat auf dem Gebiet der Veterinärmedizin eine besondere Bedeutung, da die Gestaltung der immunologischen Homogenität grosser Tierpopulationen die Voraussetzung dafür ist, dass man mit den Tierbeständen ein den genetischen Gegebenheiten derselben entsprechendes Produktionsniveau erreichen kann.
Bei mit der Untersuchung der immunostimulanten Wirkung einzelner Verbindungen verbundenen Versuchen haben wir erkannt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (!) das zellulare Verteidigungsvermögen des Organismus vorteilhaft beeinflussen und - zweckmässig angewendet - die immunogene Wirkung einzelner Herpesvirus-Vakzinen mit schwacher immunogener Wirkung (z.B. der Vakzine gegen die Aujeszky-Krankheit) steigern können.
Die sich auf die immunostimulante Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) beziehenden, bei an Mäusen bzw. Schweinen durchgeführten Modellversuchen erhaltenen Resultate sind in den Tabellen Nr. 1 und Nr. 2 enthalten.
Tabelle Nr. 1
Modellversuch mit Mäusen Testverbindung Vakzine 0.1 mg/Maus
Zahl der Tiere
RCF
CT
Beispiel 2
Ay. att.
80
6-20/4-12
18-8/8-6
Ay. inakt.
80
3-17/3-9
7-16/6-8
Beispiel 5
Ay. att.
50
5-15/5-10
8-5/7-4
Beispiel?
Ay. att.
50
7-21/5-10
18-10/7-4
Beispiel 3
Big
160
12-23/6-12
21-6/9-6
Beispiel 12
Ay. att.
50
4-20/3-10
14-6/6-4
Im Zähler stehen die in den in der 1. bzw. 3. oder 4. Woche entnommenen Proben der unter Verwendung der mît der Verbindung kombinierten Vakzine behandelten Tiere in Prozenten ausgedrückt. Im Nenner stehen die entsprechenden Werte der nur mit Vakzine behandelten Tiere.
Zeichenerklärung:
RCF=Immunrosettenbildung
CT=Zytotoxische Reaktionen
Tabelle Nr. 2
Modellversuch mit Schweinen
Testverbindung Vakzine
Zahl der Tiere
RCF
CT
Beispiel 2 Attenuiert
10
14-24/6-14
18-13/5-11
5 mg/Schwein Inaktiv
10
5-26/4-15
5-21/4-11
Zeichenerklärung: wie bei Tabelle Nr. 1
Für die In-vitro-Reaktionen der peripheren Lymphozyten wurde folgende Prüfmethode angewandt:
Separierung der Lymphozyten:
Aus den gegen Gerinnen mit Heparin behandelten Blutproben wurden die weissen Blutzellen mit Ficoll Paque separiert. Die Zeliendichte wurde in einer 10% fötales Serum enthaltenden Hanks-Lösung auf
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106/ml eingestellt. Von den Zellensuspensionen wurden je 1,5 ml in Leighton-Röhren eingemessen und dann durch die den Untersuchungen entsprechenden Antigene ergänzt.
lmmunrosettenbilduna (RCR:
Eine 3%ige Lösung der roten Blutzellen von Schafen liess man, nach entsprechender Vorbehandlung, durch das Boivensche Antigen adsorbieren. Von den auf diese Weise behandelten roten Blutzellen wurde 0,1 ml in die Leighton-Röhren gegeben. Nach 16 Stunden wurde der Anteil der rosettenbildenden Zellen in gefärbten Präparaten mikroskopisch ausgewertet.
Zytotoxische Reaktionen (CU:
Die Untersuchungen wurden in einem allogenen System durchgeführt. Zu der Suspension der roten Blutzelien von Schafen, die mit Antigen «empfindlich» gemacht wurde, wurde 0,1 ml Lymphozytensuspen-sion mit einer Zellendichte von 106 ml gegeben. Die Werte der zytotoxischen Kapazität wurden aufgrund der nach einer Inkubationsdauer von 16 Stunden erfolgten Hämolyse bestimmt, die an einem Spekol-Ge-rät bei 540 nm gemessen wurde. Die Grösse der Reaktion wird, auf die Kontrollpräparate bezogen, in Prozenten ausgedrückt.
Wie aus den Angaben der Tabellen hervorgeht, beeinflussen die Testverbindungen die Blastogenese der Lymphozyten im wesentlichen nicht, sie steigern dagegen die Effektivität der zellularen Immunreaktionen, was nach .ihrer Anwendung im immuninduktiven Abschnitt mit dem 8-11%igen Anstieg der RCF-Werte und dem 10-12%igen Anstieg der CT-Werte gemessen werden kann.
Wenn die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Wirkung der in der Zeitschrift «Drugs of the Future» (1984, 9, 591) beschriebenen Verbindung TEI-3096 verglichen wird, zeigt sich folgender Unterschied. Während die letztgenannte bekannte Verbindung nur die Suppressor-T-Zellen aktiviert, steigern die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Aktivität der T-Killer-Lymphozyten und anderer sog, Lymphozid-K-Zellen, was in der Zunahme der zytotoxischen Kapazität des zellularen Immunsystems zum Ausdruck kommt.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionsalz oder Hydrat davon und inerte pharmazeutische Träger enthalten.
Die erfindungsgemässen immunostimulanten Präparate können nach an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden. Es können die bei der Herstellung der auf das Immunsystem wirkenden pharmazeutischen Präparate bekannten Methoden Verwendung finden. Die Vakzine und die immunostimulierend wirkende Verbindung der allgemeinen Formel I können an verschiedenen Stellen des Körpers in den Organismus eingeführt werden. Der Wirkstoff der allgemeinen Formel I kann jedoch auch in die Vakzine eingebettet verwendet werden.
Die tägliche Dosis der erfindungsgemässen Wirkstoffe kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden. Die tägliche parenterale Dosis an Schwein beträgt im allgemeinen etwa 0,1-30 mg/kg, vorteilhaft etwa 0,3-15 mg/kg, insbesondere etwa 1-2 mg/kg. Der Wirkstoff kann z.B. vorzugsweise in die Vakzine eingearbeitet in den Muskel verabreicht werden. Die obigen Dosen sind rein informativen Charakters und die tatsächlich zu verabreichende Dosis kann sowohl unterhalb als auch oberhalb des angegebenen Intervalls liegen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin neue Verbindungen der allgemeinen Formel IV und Säureadditionssalze davon, welche wertvolle Zwischenprodukte sind (worin
A eine Gruppe —GH2--CH2—, -CH2--CH2--CH2—, --CH2--CH2—CH2—CH2— oder —CH=CH— bedeutet; R4 Wasserstoff, C1-4 Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist;
rO, 1,2,3 oder 4 ist;
Ri Wasserstoff oder C1-5 Alkanoyl bedeutet;
R2 Wasserstoff oder C1-5 Alkanoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) darstellt, worin R Wasserstoff, C1-4 Alkyl, C2-4 Alkenyl, Phenyl oder Phenyl-Ci-3 alkyl bedeutet;
R3 für Wasserstoff steht; und Y Halogen bedeutet).
Verbindungen der allgemeinen Formel IV und Säureadditionssalzen davon werden hergestellt, indem man ein 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin, worin Rt, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit einer Di-halogenverbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, worin Y Halogen, vorteilhaft Brom, bedeutet und Z für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, steht und A, R* und r die obige Bedeutung haben.
Das obige Verfahren kann unter den, bei der ersten Stufe der Verfahrensvariante b) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel I wird dann cyclisiert.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
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t. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV Beispiel 1
£-2-(2-BromvinvlVthio-4.6-diamino-pvrimidin
Ein Gemisch von 14,2 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin, 20,4 g (0,11 Mol) 1,2-Dibrom-äthylen (cis+trans), 200 ml Dimethylformamid und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat wird bei 45°C ^Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 1000 ml Wasser gegossen.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 11,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 44,5%, F.: 184-186PC,
C6H7BrN4S=247,12
Elementaranalyse gerechnet gefunden
O
29,16%
29^99%
H
2,85%
3,00%
N
22,67%
21,91%
S
12,97%
12,83%
b r
32,34%
32,32%
II. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I Beispiel 2
7-Amino-5-imino-2.3-dihvdro-5H-thiazolor3.2-a1-pvrimidin-hvdrobromid
Ein Gemisch von 14,2 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin, 21,6 g (0,115 Mol) Äthylendi-bromid, 200 ml Dimethylformamid und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat wird bei 70°C 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 23,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 95%, F.: über 300°C.
C6H9BrN4S=249,136
Elementaranalyse gerechnet gefunden
0
28,93%
28,88%
H
3,64%
3,68%
N
22,49%
22,66%
S
12,87%
12,70%
BT
32,07%
32,08%
Beispiel 3
8-Amino-6-imino-3.4-dihvdro-2H.6H-Pvrimido-f2.1-bïï1.31thiazin-hvdrobromid Methode A
14,2 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin und 23,2 g (0,115 Mol) 1,3-Dibrom-propan werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 23,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 90%, F.: über300°C, C7HtiBrN4S=263,163
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45
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60
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Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
31,95%
32,38%
H
4,21%
4,24%
N
21,29%
21,10%
S
12,18%
12,04%
Br"
30,36%
30,76%
Methode B
14,2 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin und 15,8 g (0,1 Mol) 1,3-ChIor-brom-propan werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 17,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65%, F.: über 300°C. C7HnBrN4S=263,163
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
31,95%
33,18%
H
4,21%
4,52%
N
21,29%
21,28%
S
12,18%
12,10%
Br~
30,36%
30,85%
Beispiel 4
7-Amino-2-phenvl-5-imino-2.3-dihvdro-5H-thiazolo-r3.2-a1pyrimidin-hvdrobromid
Ein Gemisch von 14,2 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin, 30,4 g (0,115 Mol) (1,2-Dibrom-äthyl)-benzoi, 200 ml Dimethylformamid und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat werden bei 45°C 6 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 26,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 80%, F.: über300°C.
Ct2Hi3BrN4S=325,235
Elementaranaiyse gerechnet gefunden
C
44,32%
44,52%
H
4,03%
4,04%
N
17,23%
17,10%
S
9,85%
9,81%
Br~
24,57%
25,05%
Beispiel 5
8-Amino-6-imino-3.4-dihvdro-3-methvl-2H.6H-Dvrimido-f2.1-bin .31thiazin-hvdrobromid
14,2 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin und 19,7 g (0,115 Mol) 2-Methyl-1,3-chlor-brom-propan werden in analoger Weise zum Beispiel 2 umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 18 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65%, F.: über 300°C. C8Hi3BrN4S=277,19
9
5
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fi*
CH676 599 A5
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
34,67%
34,68%
H
4,73%
4,80%
N
20,21%
19,96%
S
11,57%
11,40%
Br~
28,83%
29,39%
Beispiel 6
7-Amino-5-imino-2.3-dihvdro-3-foder 2Vmeìhvl-2H.5H-thiazolo-r3.2-alDvrimidin-hvdrobromid
14,2 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin und 23,2 g (0,115 Mol) 1,2-Dibrom-propan werden in analoger Weise zum Beispiel 2 umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 15,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 60%, F.: über 300°C.
C7HnBrN4S=263,163
Elementaranalyse gerechnet gefunden
O
31,95%
32,50%
H
4,21%
4,47%
N
21,29%
21,24%
S
12,18%
11,97%
Bf
30,36%
30,79%
Beispiel 7
N-Äthvl-N'-f5-imino-2.3-dihvdro-5H-thiazolQ-r3.2-alPvrimidin-7-vnthioharnstoff-hvdrochlorid
Einer Suspension von 26,5 g (0,1 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hy-dro-carbonat-dihydrat in 140 ml Äthanol werden 11,3 g (0,13 Mol) Äthylisothiocyanat zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten lang zum Sieden erhitzt, danach abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 23 g des N-Äthyl-N'-(5-imino-2,3-dihy-dro-5H-thiazoIo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)-thioharnstoffes erhalten, Ausbeute 90%, Einer Lösung von 12,8 g (0,05 Mol) der obigen Base und 80 ml Aceton wird eine äquivalente Menge von Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 14,6 g des im Titel genannten Salzes erhalten, Ausbeute 100%, F.: über 360°C.
c9h14CIN5S2=291,826
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
37,04%
37,88%
H
4,83%
4,93%
N
24,00%
23,70%
S
21,97%
21,95%
Cl
12,15%
12,10%
Beispiel 8
7-Amino-5-imino-2.3-dihvdro-5H-thiazolor3.2-alPvrimidin-hvdrocarbonat-dihvdrat
Einer Lösung von 224 g Natriumbicarbonat und 2500 ml Wasser werden 24,9 g (0,1 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann abfiltriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 17,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 75%, F.: 146-148°G. C7hi3n405S=265,266
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5
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35
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CH 676 599 A5
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
31,70%
32,68%
H
4,94%
4,70%
N
21,12%
20,69%
S
12,09%
12,18%
Beispiel 9
8-Amino-6-imino-3.4-dihvdro-2H.6H-Pvrimido-l2.1-b1IÌ.3lthiazin-hvdrocarbonat-dihvdrat
Die im Titel genannte Verbindung wird aus 26,3 g (0,1 Mol) 8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-py-rimido-[2,1-b][1,3]thiazin-hydrobromid in analoger Weise zum Beispiel 8 hergestellt. Ausbeute 17 g (70%). F.: 196—198°C.
C8HI5N405S=279,293
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
34,40%
35,65%
H
5,41%
5,52%
N
20,06%
19,57%
S
11,48%
11,32%
Beispiel 10
7-Amino-5-imino-2.3-dihvdro-5H-thiazolor3.2-aT-pvrimidin
Ein Gemisch von 5,3 g (0,02 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydroca-rbonat-dihydrat und 30 ml Essigsäure wird 6 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird eingedampft, die zurückgebliebenen Kristalle werden in Äthanol aufgenommen, filtriert und getrocknet. Es werden 3,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 59,5%, F.: 158-160°C.
C6h8n4s=320,351
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
43,70%
43,68%
H
6,00%
5,97%
N
18,53%
18,17%
S
10,60%
10,56%
Beispiel 11
7-Amino-5-imino-5H-thiazolor3.2-a1pvrimldin-hvdrobromid-hvdrat
Eine Lösung von 12,35 g (0,05 Mol) E-2-(2-Bromvinyl)-thlo-4,6-diamino-pyrimidin und 50 ml Dimethylformamid wird bei 150°C 20 Minuten lang gerührt. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, der Niederschlag filtriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Es werden 9,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 72%, F.: über 300°C.
C6H9BrN40S=265,135
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CH676 599A5
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
27,18%
27,27%
H
3,42%
3,31%
N
21,18%
20,32%
S
12,09%
11,75%
Br~
30,14%
30,84%
Beispiel 12
7-Acetvlamino-5-acetv[imino-2.3-dihvdro-5H-thiazolor3.2-alPvrimidin-hvdrochlorid
Ein Gemisch von 26,5 g (0,1 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrocar-bonat-dihydrat und 260 mi Essiganhydrid wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und getrocknet. Es werden 17,7 g des 7-Acetylamino-5-acetylimino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidins erhalten, Ausbeute 70%.
12,6 g (0,05 Mol) der obigen Base werden in 210 ml Äthylacetat mit einer äquivalente Menge von Chlorwasserstoff enthaltendem Isopropanol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Es werden 13,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 90%. CioHi3CIN402S=288,752
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
41,59%
42,22%
H
4,54%
4,60%
N
19,40%
19,25%
S
11,10%
10,96%
er
12,28%
12,42%
Beispiel 13
7-Amino-5-?mino-2.3-dihvdro-5H-thiazolor3.2-a1-Pvrimidin-hvdrobromid
Ein Gemisch von 10,21 g (0,1 Mol) 2-Amino-thiazolin, 6,61 g (0,1 Mol) Malonsäuredinitril, 125 ml Äthanol und 10,12 g (0,1 Mol) Triäthylamin wird bei Raumtemperatur 2 Tage lang reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird geklärt und der pH-Wert unter Kühlen mit Eiswasser durch Zugabe von 48%igem Bromwasserstoff auf 6 eingestellt. Es werden 18 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 72%, F.: über 300°C.
C6H9BrN4S=249,136
Etementaranalyse gerechnet gefunden
C
28,93%
29,23%
H
3,64%
3,70%
N
22,49%
22,46%
S
12,87%
12,85%
Br"
32,07%
32,30%
Beispiel 14
7-Amino-5-imino-2.3-dihvdro-5H-thiazolor3.2-a1Pvrimidin
Ein Gemisch von 10,21 g (0,1 Mol) 2-Amino-thiazolin, 6,61 g (0,1 Mol) Malonsäuredinitril und 200 ml Dimethylformamid wird 20 Minuten lang bei 155°C reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, geklärt und eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert und getrocknet. Es werden 5,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 30%, F.: über 300°C.
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 676 599 A5
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
42,84%
42,81%
H
4,79%
4,69%
N .
33,31%
33,29%
S
19,06%
19,03%
Beispiel 15
9-Amino-7-imino-2.3.4.5-tetrahvdro-7H-thiazepino-ri.3-air3.2-a1pvrimidin-hvdrobromid
Ein Gemisch von 14,2 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin, 24,8 g (0,15 Mol) 1,4-Dibrom-bu-tan, 200 ml Dimethylformamid und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat wird 11 Stunden lang bei 80°C erhitzt. Das ausgeschiedene anorganische Salz wird filtriert, das Filtrat nach Klärung eingeengt und auf 10°C gekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Es werden 23,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 84%. Das Produkt kann nötigenfalls aus einer 10fachen Menge von 50%igem wässrigem Äthanol umkristallisiert werden. F.: 283-284°C. C8Hi3BrN4S=277,19
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
34,66%
34,65%
H
4,73%
4,76%
N
20,21%
19,58%
S
11,57%
11,35%
Br
28,83%
28,19%
Beispiel 16
N-Allvl-N/-(5-imino-2.3-dihvdro-5H-thiazolor3.2-afovrimidin-7-vn-thioharnstoff
Ein Gemisch von 26,5 g (0,1 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-aJpyrimidin-hydrocar-bonat-dihydrat (Beispiel 8), 14,87 g (0,15 Mol) Allylisothiocyanat und 200 ml Äthanol wird anderthalb Stunden lang unter Sieden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf 10°C gekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit gekühltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 25,75 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 96,32%. Nach Umkristallisie-rung aus 420 ml einer 4:1 Mischung von Dimethylformamid und Wasser werden 21,4 g der bei 225-226°C schmelzenden Titelbase erhalten.
CioHi3N5S2=267,38
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
44,92%
45,70%
H
4,90%
5,10%
N
26,19%
26,25%
S
23,08%
23,30%
13,37 g (0,05 Mol) der obigen Base werden in 100 ml Isopropanol suspendiert, worauf bei 10°C unter Rühren eine äquivalente Menge Chlorwasserstoff enthaltendes Isopropanol tropfenweise zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt, das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit ein wenig gekühltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. Es werden 15,1 g des Salzes der im Titel genannten Verbindung erhalten, F.: 186-187°C, Ausbeute 100%.
CioHi4CIN5S2=303,84
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 676 599 A5
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
39,53%
39,47%
H
4,64%
4,58%
N
23,05%
22,95%
S
21,11%
21,15%
er
11,67%
11,70%
Beispiel 17
N-Phenvl-Nf-/5-imino-2.3-dihvdro-5H-lhiazolo-r3.2-a1Pvrimidin-7-vn-thiohamstoff
Ein Gemisch von 26,5 g (0,1 Mol) 7-Amino-5-imino-2l3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrîmidin-hydrocar-bonat-dihydrat und 20,3 g (0,15 Mol) Phenylisothiocyanat wird auf die im Beispiel 16 beschriebene Weise 15 Minuten lang umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 30 g der im Titel genannten Verbindung in Form der freien Base erhalten, Ausbeute 98,88%. Das Produkt kann nötigenfalls aus Äthanol umkrrstallisiert werden.
F.: 209-210°C.
ci3hi3n5s2=303,413
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
51,46%
51,37%
H
4,32%
4,41%
N
23,08%
22,29%
S
21,14%
21,04%
Aus 15,17 g der obigen Base (0,05 Mol) wird in analoger Weise zum Beispiel 16 das Hydrochlorid gebildet. Ausbeute 16,99 g (100%).F.: 178-179°C.
Ct3Ht4QIN5S2=339l913
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
45,94%
45,89%
H
4,15%
4,10%
N
20,60%
20,57%
S
18,87%
18,85%
er
10,43%
10,39%
Beispiel 18
N-Benzvl-N,-f5-imino-2.3-dihvdro-5H-thiazoloF3.2-a1Pvrimidin-7-vn-thioharnstoff
Ein Gemisch von 26,5 g (0,1 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazoIo[3,2-a]pyrimidin-hydrocar-bonat-dihydrat und 22,4 g (0,15 Mol) Benzylisothiocyanat wird in analoger Weise zum Beispiel 17 umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 31,2 g der im Titel genannten Verbindung in Form der freien Base erhalten, Ausbeute 98,8%. Die Base kann nötigenfalls aus Äthanol umkristallisiert werden. F.: 210-211°C.
ci4hi5N5S2=317,440
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
52,97%
52,63%
H
4,77%
4,65%
N
22,06%
21,27%
S
20,20%
20,17%
14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH676599 A5
Aus 15,87 g (0,05 Mol) der obigen Base wird in analoger Weise zum Beispiel 16 das Hydrochlorid gebildet. Ausbeute 17,69 g (100%). F.: 201-202°C,
ci4hi6cin5S2=353,898
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
47,52%
47,48%
H
4,56%
4,53%
N
19,79%
19,74%
S
18,12%
17,94%
er
10,02%
9,97%
Beispiel 19
N-AHvl-N,-f6-imino-3.4-dihvdro-2H.6H-pvrimidof2.1-biri.31thiazin-8-vh-lhiohamstoff
Ein Gemisch von 27,9 g (0,1 Mol) 8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-hy-dro-carbonat-dihydrat (Beispiel 9) und 14,87 g (0,15 Mol) Allylisothiocyanat wird auf die im Beispiel 16 beschriebene Weise umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 28,0 g der im Titel genannten Verbindung in Form der freien Base erhalten, Ausbeute 99,5%. Das Produkt kann erwünschtenfalls aus Äthanol umkristallisiert werden. F.: 196-197°C.
ciihi5n5S2=281,407
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
46,95%
47,39%
H
5,37%
5,41%
N
24,89%
24,70%
S
22,79%
22,69%
Aus 14,07 g (0,05 Mol) der obigen Base wird in analoger Weise zum Beispiel 16 das Hydrochlorid gebildet, Ausbeute 15,8 g (100%). F.: 175-176°C.
CiiHI6CIN5S2=31 7,907
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
41,56%
41,52%
H
5,07%
4,95%
N
22,03%
21,97%
S
20,17%
19,98%
er
11,15%
11,21%
Beispiel 20
N-Phenvl-N,-f6-imino-3.4-dihvdro-2H.6H-pvrimido-f2.1-biri.31thiazin-8-vli-thioharnstoff
Ein Gemisch von 27,9 g (0,1 Mol) 8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][l,3]thiazin-hy-dro-carbonat-dihydrat und 20,3 g (0,15 Mol) Phenylisothiocyanat wird in analoger Weise zum Beispiel 16 2 Stunden lang umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 31,68 g der im Titel genannten Verbindung in Form der freien Base erhalten, Ausbeute 99,81%. Das Produkt kann nötigenfalls aus Methanol umkristallisiert werden, F.; 215-216°C.
oi4hisn5S2=317,44
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 676 599 A5
Elementaranalyse gerechnet gefunden
?
îSiîiïî
fi Affi
H
4,76%
4,67%
N
22,06%
21,57%
S
20,20%
20,23%
Aus 15,87 g (0,05 Mol) der obigen Base wird in analoger Weise zum Beispiel 16 das Hydrochlorid gebildet. Ausbeute 17,60 g (100%). F.: 157-158°C.
Ci4Hi6CIN5S2=353,898
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
47,52%
47,85%
H
4,56%
4,59%
N
19,79%
19,63%
S
18,12%
17,98%
CI
10,02%
9,89%
Beispiel 21
N-Benzvl-N-(6-Imino-3.4-dihvdro-2H.6H-Pvrimido-r2.1-biri.31thiazin-8-vlVthioharnstoff
Ein Gemisch von 27,9 g (0,1 Mol) 8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-hy-dro-carbonat-dihydrat und 22,4 g (0,15 Mol) Benzylisothiocyanat werden in analoger Weise zum Beispiel 16 45 Minuten lang umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 32,98 g der im Titel genannten Verbindung in Form der freien Base erhalten, Ausbeute 99,5%, F.: 210-211°C. Ci5Hi7N5S2=331,466
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
54,35%
54,28%
H
5,17%
5,07%
N
21,13%
20,98%
S
19,35%
19,22%
Aus 16,57 g (0,05 Mol) der obigen Base wird in analoger Weise zum Beispiel 16 das Hydrochlorid gebildet. Ausbeute 18,35 g, 100%. F.: 189-190°C.
Ot5Hi8CIN5S2=367,924
Elementaranalyse gerechnet gefunden
C
48,97%
48,67%
H
4,93%
5,03%
NI
19,03%
18,97%
S
17,43%
16,93%
er
9,64%
9,43%
Toxizität
Beispiele Nr.
LD50 Wert per os für Mäuse in CMC Suspension
2
> 2000 mg/kg
17
>1000 mg/kg
18
>1000 mg/kg
16
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 676 599 A5
Über die stimulierende Wirkung von 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazoIo[3,2-a]pyrimidin-hy-drobromid auf die Immunoenität der Virenvakzinen IBR, Marek, New Castle, weiterhin von Bovin adeno und Toga (BVD).
Die Wirkung der verschiedenen Dosen der obengenannten mit den einzelnen Vakzinen vermischten Verbindung, die im folgenden «EGIS 4523» genannt wird, wurde teils an Mäuse-, teils an Hühnchenmodellversuchen untersucht. Den Versuchstieren wurden zu den in den Tabellen angegebenen Zeitpunkten Blutproben entnommen, und es wurden die in vitro Reaktionen der separierten Lymphozyten (LST.RCF, CT, PHA) sowie die Konzentration der in den Blutseren nachweisbaren Antikörper (VN, HAG) bestimmt.
Die mit den Vakzinen IBR (Boviphyl-IBR), Bivalenter Bovin Adenovirus sowie Védévac erhaltenen LST-, RCF- und CT-Werte sind in der Tabelle 1 angeführt.
Die Ergebnisse betreffend die Vakzinen von Marek und La Sota (gegen Hühnerpest) sind in Tabelle 2 angeführt.
Aus den Ergebnissen können folgende Schlussfolgerungen gezogen werden:
Die den Vakzinen IBR, Adeno und Védévac zugegebene Verbindung «EGIS 4523» (Dosis: 0,5 mg/Maus):
- erhöht den LST-Wert um10-10-12%und den RCF-Wert um 11 - 7 - 8%, erhöht die cytotoxische Kapazität der lymphoiden Zellen im Vergleich zu den Parametern der Kontrolltiere (nur mit Vakzin behandelten Tiere) um 12 - 9 - 9%.
Die Konzentration der im Blutserum erscheinenden virenneutralisierenden Antikörper erhöhte sich auf das Vierfache des IBR-Vakzins und auf das Zweifache des Adeno-Vakzins.
Die mit den Vakzinen Marek und Phyiavac vermischte Verbindung «EGIS 4523» (Dosis: 3 mg/Hühnchen):
- erhöht den LST-Wert (8 - 8%) sowie den RCF-Wert (11 - 10%) und die cytotoxische Kapazität um 8 beziehungsweise 18%.
Tabelle 1
Ergebnisse mit den Vakzinen IBR, Adeno und Védévac
Vakzin
Gruppe
Anzahl
Dosis der Ver
LST
RCF
CT
der bindung EGIS
1.
2.
3.
4.
5. Woche
Mäuse
IBR
a
SO
0,1 mg/Maus
7-20
5-17
5
4
4
1
4
inaktiviert b
50
0,5 mg/Maus
6-26
11-26
4
6
18
6
2
(0,2 ml/Maus)
c
50
—
8-16
5-15
0
0
5
3
1
Adeno a
■50
0,1 mg/Maus
5-17
6-16
1
1
3
14
0
inaktiviert b
50
0,5 mg/Maus
7-26
9-23
2
6
8
3
0
(0,2 ml/Maus)
c
50
—
9-16
5-16
0
0
3
7
0
1.
2.
4.
8.
12« Woche
Védévac a
50
0,5 mg/Maus
6-21
9-19
1
9
8
7
0
attenuiert b
50
0,5 mg/Maus
9-27
11-26
4
9
9
11
2
(0,2 ml/Maus)
c
50
—
6-17
5-18
1
3
3
1
Ó
Die LST-und RCF-Werte kennzeichnen die in der1. und 5. Woche erhaltenen Ergebnisse.
17
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH676 599 A5
Tabelle 2
Ergebnisse mit den Vakzinen Marek und Phylavac Vakzin Gruppe Anzahl Dosis der derHühn- Verbindung chen EGIS 4523
LST
RCF
CT 1.
2.
3.
4.
5. Woche
Marek a
50
1 mg
3-16
4-17
0
0
6
0
2
b
50
3 mg
5-22
5-26
0
5
27
10
1
c
50
-
2-14
4-15
0
0
9
1
4
Phylavac a
50
1 mg
5-19
3-18
0
0
9
9
1
b
50
3 mg
5-23
5-25
0
1
11
11
3
c
50
-
4-15
2-15
0
3
3
2
1
Zeichenerklärung: s. Tabelle f.
Claims (14)
1. Kondensierte Pyrimidinderivate der aligemeinen Formel I
«>j hr2r3
worin
A eine Gruppe —CH2-CH2 » —CH2—CH2—OH2—CH2—CH2—CH2—CH2— oder —CH=CH- bedeutet; R4 Wasserstoff, C1-4 Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist;
rO, 1,2,3 oder 4 ist;
Rt Wasserstoff oder C1-5 Alkanoyl bedeutet;
R2 Wasserstoff oder C1-5 Alkanoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a)
- C - NH-R Ca)
i
S
darstellt, worin
R Wasserstoff, C1-4 Alkyl, C2-4 Alkenyl, Phenyl oder Phenyl-Ci-3 alkyl bedeutet; und Ra für Wasserstoff steht,
und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon und Hydrate der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalzen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 .worin
A eine Gruppe der Formel -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2- bedeutet;
R4. Wasserstoff oder Methyl bedeutet;
r=1;
Ri und R3 für Wasserstoff stehen und
R2 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (a) bedeutet, worin R Äthyl darstellt.
3. Eine der folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 :
7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin;
8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin; 8-Amino-6-imino-3-methyi-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin; N-Äthyl-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazoIo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)thioharnstoff und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin der allgemeinen Formel Ii
18
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH676599 A5
NHRi
(IX)/
hs n nrjr^
worin Ri, Rg und R3 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit einem Dihalogenderivat der allgemeinen Formel III
Y - Ä - Z
(III),
umsetzt, worin Y Halogen bedeutet und Z für Halogen steht und A, R4 und r die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon in ein Hydrat überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion der Verbindungen der aligemeinen Formeln Ii und III in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurebindemittel ein Alkalicar-bonat, Alkalibicarbonat, Alkalihydroxyd, Erdalkalihydroxyd oder tertiäres Amin, vorzugsweise Natrium-carbonat oder Kaliumcarbonat, verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dialkylamid, Dialkylsulfoxyd, in einem aliphatischen Alkohol, chloriertem aliphatischem Kohlenwasserstoff, aromatischem Kohlenwasserstoff, aliphatischem Äther, aliphatischem Kohlenwasserstoff oder einem aliphatischen Keton oder einem Gemisch der obigen Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid, durchführt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7,* dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin der allgemeinen Formel II
worin Ri, Ra und R3 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit einem Dihalogenderivat der allgemeinen Formel III
umsetzt, worin Y Halogen bedeutet und Z für Halogen steht und A, R4 und r die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel IV
Y - A - Z
(iii),
19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 676 599 A5
NfHR,
Y-A-S I
nr2r3
(IV),
worin A, Ri, Rg, R3, R4, Y und r die obige Bedeutung haben, cyclisiert und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon in ein Hydrat überführt.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin Ri und/oder R2 Ci-5-Alkanoyl bedeutet, und die übrigen Symbole die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Rt und/oder Rz Wasserstoff bedeutet, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V
R5-COOH (V),
worin Rs Wasserstoff oder Ci_4-Alkyl bedeutet, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt; und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon in ein Hydrat überführt.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) bedeutet, und die übrigen Symbole die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff ist, mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VI
R-N=C=S (VI)
umsetzt, worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat; und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon in ein Hydrat überführt.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A -CH2-CH2-oder-GH=CH- ist, Ri, R2 und R3 für Wasserstoff steht und R4 und r die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
worin A' eine Gruppe der Formel -CH2-CH2- oder -CH=CH- ist und R4 und r die obige Bedeutung haben, mit Malonsäuredinitril der Formel VIII
NC-CH2-CN (VIII)
und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon in ein Hydrat überführt.
13. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri, R2, R3, R4, A und r die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditonssalz davon oder ein Hydrat einer Ver-
(VII),
umsetzt;
20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH676 599 A5
bindung der allgemeinen Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon und geeignete feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten,
14. Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin A eine Gruppe —CH2~0H2—, —GH2—OH2—OH2—, —OH2—CH2—OH2—OH2— oder —CH=CH— bedeutet; R4 Wasserstoff, C1-4 Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist;
rO, 1,2,3 oder 4 ist;
Ri Wasserstoff oder Ci_5 Alkanoyl bedeutet;
R2 Wasserstoff oder C1-5 Alkanoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) darstellt, worin R Wasserstoff, C1-4 Alkyl, C2-4 Alkenyl, Phenyl oder Phenyl-Ci-3 alkyl bedeutet; und R3 für Wasserstoff steht und
Y Halogen bedeutet, und Säureadditionssalze davon, als Zwischenprodukt im Verfahren nach Anspruch 9.
21
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