ES2821010T3 - Moduladores heteroaromáticos del receptor NMDA y usos de los mismos - Google Patents

Moduladores heteroaromáticos del receptor NMDA y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: los anillos A y B son un sistema heteroaromático [5,6] o [6,6] condensado; Q es N o CR6; T es N o CR6; y y es 0 o 1 en el que cuando y es 1, U1 y U2 son C; W y V se seleccionan cada uno independientemente de CR6; uno de Y y X es CR3 y uno de Y y X es CR6; y cuando y es 0: X es CR3 o NR33; W se selecciona del grupo que consiste en CR6, N o S; V se selecciona del grupo que consiste en N, NR7, CR6, S y O; U1 y U2 pueden ser cada uno C o N; en el que cuando uno de U1 y U2 es N, el otro es C; y cuando Q es CR6, T es N, W es CR6 y X es CR3; V no es S; L1 es un enlace o alquileno C1-4 opcionalmente interrumpido por O, y opcionalmente sustituido en un carbono no unido al nitrógeno del anillo con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, ciano y -NRaRb; R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido en un carbono con uno, dos o más sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, hidroxilo y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos; R3 es fenilo, tiofenilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógenos; R33 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo C3-6, en el que R33 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquil C1-6-S(O)2-, alquilcarbonilo C1-6, RaRbN-SO2-, NRaRb, C(O)OH, alcoxicarbonilo C1-4 y NRaRbcarbonilo; en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquil C1-6-S(O)2- y alquilcarbonilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano y NRaRb; R6 se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, C(O)OH, C(O)H, -C(=NH)-NRaRc, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, en el que dicho alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en -NRaRb, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, hidroxilo, C(O)H, y =NRa y dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado del grupo que consiste en NRaRb, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, hidroxilo, C(O)H y =NRa I, y R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, heteroarilo y fenilo; en el que alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y cicloalquilo C3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, ciano, -Si(Rs)0-3, -O-Si(Rs)0-3, y NRaRb, donde Rs es H o alquilo C1-6 y donde dicho alcoxi C1-4 está opcionalmente sustituido con halógeno o -Si(Rs)0-3; Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, e hidroxilo; Ra y Rb se seleccionan independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4, -C(O)-O-alquiloC1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-3; en el que el alquilo C1-3 y el cicloalquilo C3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono no unido al nitrógeno por uno o más sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en flúor, ciano, oxo e hidroxilo; o Ra y Rb, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-6 que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, o N; y donde el anillo heterocíclico de 4-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido en un carbono no unido al nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, metilo, ciano, oxo e hidroxilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores heteroaromáticos del receptor NMDA y usos de los mismos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud de patente provisional de EE.UU. número 62/265,182, presentada el 9 de diciembre de 2015.
Antecedentes
Las enfermedades del sistema nervioso son colectivamente la principal causa de discapacidad humana, medido por el nivel mundial de morbilidad. Incluso aquellas enfermedades importantes del sistema nervioso para las que los tratamientos han sido aprobados por las autoridades sanitarias, incluidas las enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer y los trastornos del desarrollo neurológico, como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, se gestionan mal porque los tratamientos aprobados tienen una eficacia limitada y efectos secundarios graves, lo que conduce a un nivel significativo de necesidad médica insatisfecha. Además, hay muchos trastornos importantes y raros del sistema nervioso para los que no se ha aprobado ningún tratamiento, como los trastornos del desarrollo neurológico del espectro autista y muchos trastornos de discapacidad intelectual, y que, por lo tanto, están asociados con una profunda necesidad médica insatisfecha.
El subtipo N-metil-D-aspartato (NMDA) de receptores de canales iónicos activados por ligandos es una familia diversa de receptores de glutamato ampliamente aceptados para mediar la transmisión sináptica, los mecanismos clave de plasticidad sináptica y la conectividad de la red neuronal dinámica requerida para el desarrollo y funcionamiento normal del sistema nervioso.
El receptor NMDA está compuesto por cuatro subunidades de proteínas, dos subunidades GluN1 y dos subunidades GluN2. La subunidad GluN1 se deriva de un solo gen (GRIN1), se expresa de forma ubicua en todo el sistema nervioso y es común a todos los receptores NMDA. Cuatro subunidades GluN2 diferentes, GluN2A-D, se derivan de genes separados (GRIN2A-D) que se expresan diferencialmente en diferentes regiones del sistema nervioso y por distintas poblaciones de neuronas dentro de una región particular. También se ha identificado una subunidad GluN3, pero su función es menos conocida. Además, las neuronas individuales pueden expresar más de una subunidad GluN2 y los receptores NMDA individuales expresados por tales neuronas pueden contener dos de las mismas subunidades GluN2 (por ejemplo, subunidades 2GluN2B) o dos subunidades diferentes (una subunidad GluN2A y una subunidad GluN2B). Además, todas las subunidades del receptor NMDA se expresan como diversas variantes de empalme de ARNm. Por tanto, los receptores NMDA nativos del sistema nervioso son muy diversos en su composición.
El estudio de la base molecular de la función del receptor NMDA sigue siendo un área de importancia. Dado que el glutamato es el principal neurotransmisor excitador, la disfunción de la neurotransmisión del glutamato y los mecanismos de transmisión sináptica, plasticidad y conectividad de la red neuronal dependientes del receptor NMDA están ampliamente implicados en las enfermedades del sistema nervioso. Por consiguiente, los compuestos que son capaces de modular los receptores NMDA pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos y enfermedades del sistema nervioso, por ejemplo, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastorno por déficit de atención e hiperactividad y autismo.
El documento WO 2011/045258 A1 se refiere a derivados heterocíclicos, en particular derivados de azina, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su uso en terapia.
La priorización in silico, la síntesis y la evaluación farmacológica de mono y dibromo quinazolinas seleccionadas como antagonistas del receptor NMDA para la actividad anticonvulsiva se analizan en Nerkar, A. B. (Int. J: Pharm. Pharm. Sci. (2013) 1, 331-335).
La lipofilicidad de los derivados del ácido 2-metil-4-oxo-3H-quinazolin-3-alquilcarboxílico ha sido investigada por Almasi, J. y otros. (Int. J. Pharm. (1999) 180, 13-22).
El documento US 2008/280900 A1 describe compuestos útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con la función de los canales de calcio.
El documento WO 2010/139483 A1 describe derivados de pirazolopirimidina que pueden actuar como antagonistas de la glicina B, métodos para su síntesis y el tratamiento y/o prevención de diversas enfermedades y trastornos mediante la administración de tales sustancias.
Resumen
La presente descripción proporciona, por ejemplo, compuestos que son moduladores de receptores NMDA (por ejemplo, moduladores alostéricos positivos de receptores NMDA) y su uso como agentes medicinales, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo. La descripción proporciona el uso de los compuestos descritos como medicamentos y/o en la fabricación de medicamentos para la modulación de los receptores NMDA en animales de sangre caliente como los seres humanos. En particular, esta descripción se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de trastornos psiquiátricos, neurológicos y/o del desarrollo neurológico y/o enfermedades del sistema nervioso, por ejemplo, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención e hiperactividad, autismo y otros trastornos asociados al sistema nervioso. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto descrito y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización, en la presente invención se proporcionan compuestos representados por la Fórmula I:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A, B, L1, Q, R1, R2, T, U1, U2, V, W, X, Y, e y son como se definen en la presente invención.
Descripción detallada
Las características y otros detalles de la descripción se describirán ahora más particularmente. Antes de una descripción adicional de la presente invención, se recogen aquí ciertos términos empleados en la descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas. Estas definiciones deben leerse a la luz del resto de la descripción y según las entienda un experto en la técnica. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente invención tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por una persona con experiencia en la técnica.
Definiciones
"Tratar" incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminuir, reducir, modular o eliminar, que dé como resultado la mejora de la afección, enfermedad, trastorno y similares.
El término "alquilo", como se usa en la presente invención, se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos lineales o ramificados de 1-6, 1-4, o 1-3 átomos de carbono, mencionados en la presente invención como alquilo C1-6, alquilo C1-4 y alquilo C1 -3, respectivamente. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-2-butilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1 -butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo.
El término "alquenilo", como se usa en la presente invención, se refiere a un hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, un grupo lineal o ramificado de 2-6 o 3-4 átomos de carbono, denominados en la presente invención alquenilo C2-6 y alquenilo C3-4, respectivamente. Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo.
El término "alcoxi", como se usa en la presente invención se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a oxígeno (alquil-O-). Los grupos alcoxi ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, grupos alcoxi de 1-6 o 2-6 átomos de carbono, denominados en la presente invención alcoxi C1-6 y alcoxi C2-6, respectivamente. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, ispropoxi.
El término "alquilcarbonilo", como se usa en la presente invención, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a un grupo carbonilo (alquil-C(O)-). Los grupos alquilcarbonilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilcarbonilo de 1-6 átomos, denominados en la presente invención como grupos alquilcarbonilo C1-6. Los grupos alquilcarbonilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propanoilo, isopropanoilo, butanoilo. El término "alquinilo", como se usa en la presente invención, se refiere a un hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, grupos lineales o ramificados de 2-6 o 3-6 átomos de carbono, denominados en la presente invención alquinilo C2-6 y alquinilo C3-6, respectivamente. Los grupos alquinilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo.
El término "carbonilo", como se usa en la presente invención, se refiere al radical -C(O)-.
El término "ciano" como se usa en la presente invención se refiere al radical -CN.
Los términos "cicloalquilo" o un "grupo carbocíclico" como se usa en la presente invención se refiere a un grupo hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado de, por ejemplo, 3-6, o 4-6 átomos de carbono, mencionado en la presente invención como cicloalquilo C3-6 o cicloalquilo C4 -6, respectivamente. Los grupos cicloalquilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclobutilo o ciclopropilo.
El término "cicloalcoxi", como se usa en la presente invención, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a oxígeno (cicloalquil-O-). Los grupos cicloalcoxi ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalcoxi de 3-6 átomos de carbono, denominados en la presente invención grupos cicloalcoxi C3-6. Los grupos cicloalcoxi ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclohexiloxi.
Los términos "halo" o "halógeno" como se usan en la presente invención se refieren a F, Cl, Br o I.
Los términos "heteroarilo" o "grupo heteroaromático" como se usan en la presente invención se refieren a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo, uno a tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando sea posible, dicho anillo heteroarilo se puede unir al radical adyacente a través de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furano, tiofeno, pirrol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, imidazol, pirazol, triazol, piridina o pirimidina. Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" son reconocidos en la técnica y se refieren a estructuras de anillo de 4-10 miembros, saturadas o parcialmente insaturadas, que incluyen anillos puenteados o fusionados, y cuyas estructuras de anillo incluyen de uno a tres heteroátomos, como nitrógeno, oxígeno y azufre. Siempre que sea posible, los anillos heterociclilo pueden unirse al radical adyacente a través del carbono o nitrógeno. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, oxetano, azetidina, tetrahidrofurano o dihidrofurano.
El término "heterocicliloxi" como se usa en la presente invención se refiere a un grupo heterociclilo unido a oxígeno (heterociclil-O-).
El término "heteroariloxi", como se usa en la presente invención, se refiere a un grupo heteroarilo unido a oxígeno (heteroaril-O-).
Los términos "hidroxi" e "hidroxilo" como se usan en la presente invención se refieren a una funcionalidad OH. El término "oxo", como se usa en la presente invención, se refiere a una funcionalidad carbonilo (por ejemplo, C=O). "Farmacéutica o farmacológicamente aceptable" incluye entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción inadecuada cuando se administran a un animal, o un ser humano, según sea apropiado. Para la administración humana, las preparaciones deben cumplir con los estándares de esterilidad, pirogenicidad y seguridad general y pureza, según lo exigen los estándares de la Oficina de Productos Biológicos de la FDA.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente invención se refiere a todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionen funciones terapéuticas suplementarias, adicionales o mejoradas.
El término "composición farmacéutica" como se usa en la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto como se describe en la presente invención formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
"Individuo", "paciente" o "sujeto" se usan indistintamente e incluyen cualquier animal, incluidos mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y la mayoría preferiblemente humanos. Los compuestos de la invención se pueden administrar a un mamífero, como un ser humano, pero también se pueden administrar a otros mamíferos como un animal que necesita tratamiento veterinario, por ejemplo, animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares). El mamífero tratado en los métodos de la invención es deseablemente un mamífero en el que se desea tratamiento, por ejemplo, para la esquizofrenia. "Modulación" incluye antagonismo (por ejemplo, inhibición), agonismo, antagonismo parcial, agonismo parcial y modulación alostérica de agonistas o antagonistas. En la presente descripción, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto sujeto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o animal (por ejemplo, mamífero o humano) que está siendo buscado por el investigador, veterinario, médico u otro clínico. Los compuestos de la invención se administran en cantidades terapéuticamente eficaces para tratar una enfermedad. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto es la cantidad necesaria para lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como una cantidad que da como resultado un alivio sustancial de los síntomas asociados con la esquizofrenia.
El término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" como se usa en la presente invención se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos usados en las composiciones. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, que incluyen, pero no se limitan a, sales de malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-ó/s-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, particularmente sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que incluyen un resto básico o ácido también pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos. Los compuestos de la descripción pueden contener grupos tanto ácidos como básicos; por ejemplo, un grupo amino y un ácido carboxílico. En tal caso, el compuesto puede existir como una sal de adición de ácido, un ion híbrido o una sal básica.
Los compuestos de la descripción pueden ser quirales o existir como estereoisómeros. El término "estereoisómeros" cuando se usa en la presente invención consiste en todos los enantiómeros o diastereómeros. Estos compuestos pueden designarse con los símbolos "(+)", "(-)," R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico, pero el experto en la técnica reconocerá que una estructura puede denotar un centro estereogénico implícitamente. La presente invención abarca varios estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de los mismos. Las mezclas de enantiómeros o diastereómeros pueden denominarse "(±)" en la nomenclatura, pero el experto en la técnica reconocerá que una estructura puede denotar implícitamente un centro estereogénico.
Los compuestos de la descripción pueden contener uno o más dobles enlaces y, por lo tanto, existen como isómeros geométricos resultantes de la disposición de sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono. El símbolo = indica un enlace que puede ser un enlace simple, doble o triple como se describe en la presente invención. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se designan como en la configuración "Z' o "£ ' en la que los términos "Z ' y "£ ' se usan de acuerdo con los estándares de la IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que representan dobles enlaces abarcan los isómeros "£ ' y "Z'. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono alternativamente pueden denominarse "cis" o "trans", donde "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del doble enlace.
Los compuestos de la descripción pueden contener un anillo carbocíclico o heterocíclico y, por lo tanto, existen como isómeros geométricos que resultan de la disposición de sustituyentes alrededor del anillo. La disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico o heterocíclico se designa en la configuración "Z" o "E' en la que los términos "Z ' y "£ ' se usan de acuerdo con los estándares de la IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que representan anillos carbocíclicos o heterocíclicos abarcan los isómeros "Z" y "E'. Los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico o heterocíclico también pueden denominarse "cis" o "trans", donde el término "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos en los que los sustituyentes están dispuestos tanto en el mismo lado como en el lado opuesto del plano del anillo se denominan "cis/trans".
Los enantiómeros y diasteriómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimétricos o estereogénicos, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido de métodos de resolución bien conocidos por los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) formación de sal empleando un agente de resolución ópticamente activo, (3) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas líquidas quirales o (4) resolución cinética usando reactivos enzimáticos o químicos estereoselectivos. Las mezclas racémicas también pueden resolverse en sus componentes enantiómeros mediante métodos bien conocidos, tales como cromatografía líquida en fase quiral o cristalizando el compuesto en un disolvente quiral. Las síntesis estereoselectivas, una reacción química o enzimática en la que un solo reactivo forma una mezcla desigual de estereoisómeros durante la creación de un nuevo estereocentro o durante la transformación de uno preexistente, son bien conocidas en la técnica. Las síntesis estereoselectivas abarcan las transformaciones enantio- y diastereoselectivas, y pueden implicar el uso de auxiliares quirales. Como ejemplos, ver Carreira y Kvaerno, Classics en Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.
Los compuestos descritos en la presente invención pueden existir en formas solvatadas, así como sin solvatar con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y se pretende que la invención abarque tanto las formas solvatadas como no solvatadas. En una realización, el compuesto es amorfo. En una realización, el compuesto es un solo polimorfo. En otra realización, el compuesto es una mezcla de polimorfos. En otra realización, el compuesto está en forma cristalina.
La invención también abarca compuestos de la invención marcados isotópicamente que son idénticos a los enumerados en la presente invención, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede tener uno o más átomos de H reemplazados por deuterio.
I. Compuestos heteroaromáticos
En determinadas realizaciones, la presente descripción proporciona compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
los anillos A y B son un sistema heteroaromático [5,6] o [6,6] condensado;
Q es N o CR6;
T es N o CR6; y
y es 0 o 1 en el que
cuando y es 1, U1 y U2 son C; W y V se seleccionan cada uno independientemente de CR6; uno de Y y X es CR3 y uno de Y y X es Cr6; y
cuando y es 0:
X es CR3 o NR33;
W se selecciona del grupo que consiste en CR6, N o S;
V se selecciona del grupo que consiste en N, NR7, CR6, S y O;
U1 y U2 pueden ser cada uno C o N; en el que cuando uno de U1 y U2 es N, el otro es C; y
cuando Q es CR6, T es N, W es CR6 y X es CR3; V no es S;
L1 es un enlace o alquileno C1-4 opcionalmente interrumpido por O, y opcionalmente sustituido en un carbono no unido al nitrógeno del anillo con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre halógeno, OH, ciano o -NRaRb;
R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido en un carbono con uno, dos o más sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, hidroxilo y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos;
R3 es fenilo, tiofenilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógenos; R33 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo C3-6, en el que R33 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-4, halógeno, OH, alcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquil C1-6-S(O)2-, alquilcarbonilo C1-6, RaRbN-SO2-, NRaRb, C(O)OH, alcoxicarbonilo C1-4, y NRaRbcarbonilo, en el que alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, C3-6 cicloalquilo, alquilo C1-6-S(O)2-, alquilcarbonilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, y NRaRb;
R6 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, C(O)OH, C(O)H, -C(=NH)-NRaRc, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, en el que dicho alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en -NRaRb, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, hidroxilo, C(O)H, y =NRa y dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en NRaRb, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, hidroxilo, C(O)H y = NRa 1, y R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, heteroarilo y fenilo, en los que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 en el que Rs es H o alquilo C1-6 y donde dicho alcoxi C1-4 está opcionalmente sustituido con halógeno o -Si(Rs)0-3;
Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, e hidroxilo;
Ra y Rb se seleccionan independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4, alquilo -C(O)-O-C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-3; en el que alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono no unido al nitrógeno por uno o más sustituyentes seleccionados de: flúor, ciano, oxo e hidroxilo; o
Ra y Rb, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, o N; y en el que el anillo heterocíclico de 4-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido en un carbono no unido al nitrógeno por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: flúor, metilo, ciano, oxo e hidroxilo.
En algunas realizaciones, el sistema heteroaromático [5,6] o [6,6] condensado puede seleccionarse del grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0002
en el que R3, R6 y R7 se definen anteriormente.
En determinadas realizaciones, por ejemplo, los anillos A y B pueden ser un sistema heteroaromático [5,6] condensado. Por ejemplo, el sistema heteroaromático [5,6] condensado puede seleccionarse del grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0003
Por ejemplo, el sistema heteroaromático [5,6] condensado puede ser
Figure imgf000007_0001
en el que R3, R6 y R7 se definen anteriormente.
En algunas realizaciones de Fórmula I, L1 puede ser -CH2-. En otras realizaciones o en realizaciones adicionales, R1 y R2 de Fórmula I, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico de 4­ 6 miembros opcionalmente sustituido en un carbono por uno, dos o más sustituyentes, cada uno seleccionado entre el grupo que consiste en: halógeno, ciano, oxo, hidroxilo y alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos).
Por ejemplo, R3 puede ser fenilo, tiofenilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre halógeno y alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos), por ejemplo, R3 puede ser fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de Cl, F, Br y CF3.
En algunas realizaciones, R6 de una fórmula descrita puede seleccionarse independientemente en cada aparición de H, halógeno, ciano, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado del grupo que consiste en - NRaRb, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, hidroxilo, C(O)H, y =NRa), C(O)OH, C(O)H, -C(=NH)-NRaRc, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en NRaRb, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, hidroxilo, C(O)H, y =NRa), piridinilo y pirimidinilo.
En otras realizaciones, un compuesto descrito puede estar representado por:
Figure imgf000008_0001
en el que
U1 y U2 pueden ser cada uno C o N; en donde cuando uno de U1 y U2 es N el otro es C (por ejemplo, U1 puede ser N y U2 puede ser C, o U1 puede ser C y U2 puede ser N);
T es N o CR6;
R66 y R67 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno, dos, tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano y NRaRb; y
V se selecciona del grupo que consiste en N, NR7, CR66 y S, por ejemplo, V puede ser NR7 o V puede ser N, y L1, R1, R2, R3, R6, y R7 se definen anteriormente.
En determinadas realizaciones, un compuesto descrito puede estar representado por:
Figure imgf000008_0002
en donde V es NR7 o S, y L1, R1, R2, R3, R66, y R6 se definen anteriormente. Por ejemplo, en la presente invención se proporcionan compuestos representados por:
Figure imgf000008_0003
y sales, estereoisómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
R3 es fenilo, tiofenilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C 1-3 opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógenos; R6 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, C(O)OH, C(O)H, -C(=NH)-NRaRc, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, en el que dicho alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado del grupo que consiste en -NRaRb, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, hidroxilo, C(O)H, y =NRa y dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en NRaRb, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, hidroxilo, C(O)H, y =NRa 1, y R66 y R67 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno, dos, tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano y NRaRb); y
R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, heteroarilo y fenilo, en el que alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con halógeno o -Si(Rs)0-3 (en el que Rs es H o alquilo C1-6)), ciano, -Si(Rs)0-3 (en el que Rs es H o alquilo C1-6), -O-Si(Rs)0-3 (en el que Rs es H o alquilo C1 -6) y NRaRb;
Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, e hidroxilo;
Ra y Rb se seleccionan independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo y alquilo C1-3; en el que el alquilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: flúor, ciano, oxo e hidroxilo; o
Ra y Rb, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-6 que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, o N.
En algunas realizaciones, R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico espirocíclico o bicíclico condensado, bicíclico con puente, monocíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido en un carbono no adyacente al nitrógeno por uno, dos o más sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en: halógeno, ciano, oxo, hidroxilo y alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos).
En ciertas realizaciones, R3 fenilo, tiofenilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C 1-3 opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógenos;
Por ejemplo, R3 puede ser fenilo, tiofenilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno y alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógenos).
En una realización, R7 puede seleccionarse del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo y fenilo, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado entre halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con halógeno o -Si(Rs)0-3 (en donde Rs es H o alquilo C1-6), ciano y NRaRb).
Los procedimientos para preparar los compuestos descritos en la presente invención se proporcionan a continuación. En las reacciones que se describen a continuación, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos (como los grupos hidroxilo, amino, tio o carboxilo) para evitar su participación no deseada en las reacciones. La incorporación de tales grupos y los métodos necesarios para introducirlos y eliminarlos son conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, ver Greene, Wuts, Protective Groups en Organic Synthesis. 2a Ed. (1999)). La etapa de desprotección puede ser la etapa final de la síntesis, de modo que la eliminación de los grupos protectores proporcione compuestos de Fórmula I. Los materiales de partida usados en los siguientes esquemas pueden adquirirse o prepararse mediante métodos descritos en la bibliografía química, o mediante adaptaciones de los mismos, usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. El orden en el que se realizan las etapas puede variar dependiendo de los grupos introducidos y los reactivos usados, pero resultará evidente para los expertos en la técnica.
Los compuestos de cualquiera de las Fórmula I, II, III, IV, como se describe anteriormente, o cualquiera de los intermedios descritos a continuación, se pueden derivatizar adicionalmente usando uno o más métodos sintéticos estándar conocidos por los expertos en la técnica. Dichos métodos pueden implicar reacciones de sustitución, oxidación o reducción. Estos métodos también se pueden usar para obtener o modificar compuestos de Fórmula I o cualquier intermedio anterior modificando, introduciendo o eliminando los grupos funcionales apropiados. Los enfoques de sustitución particulares incluyen procedimientos de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, tioacilación, halogenación, sulfonilación, nitración, formilación, hidrólisis y acoplamiento. Estos procedimientos pueden usarse para introducir un grupo funcional en la molécula original (como la nitración o sulfonilación de anillos aromáticos) o para acoplar dos moléculas (por ejemplo, para acoplar una amina a un ácido carboxílico para producir una amida; o para formar un enlace carbono-carbono entre dos heterociclos). Por ejemplo, los grupos alcohol o fenol se pueden convertir en grupos éter mediante el acoplamiento de un fenol con un alcohol en un disolvente (como tetrahidrofurano) en presencia de una fosfina (como trifenilfosfina) y un agente deshidratante (como azodicarboxilato de dietilo, diisopropilo o dimetilo). Alternativamente, los grupos éter se pueden preparar mediante la desprotonación de un alcohol, usando una base adecuada (tal como hidruro de sodio) seguido de la adición de un agente alquilante (tal como un haluro de alquilo o un sulfonato de alquilo).
En otro ejemplo, puede alquilarse una amina primaria o secundaria usando un procedimiento de alquilación reductora. Por ejemplo, la amina se puede tratar con un aldehído y un borohidruro (como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en un disolvente (como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, o un alcohol, por ejemplo, etanol) y, cuando sea necesario, en presencia de un ácido (como ácido acético).
En otro ejemplo, los grupos hidroxi (incluidos los grupos OH fenólicos) se pueden convertir en grupos salientes, tales como átomos de halógeno o grupos sulfoniloxi (tales como alquilsulfoniloxi, por ejemplo, trifluorometanosulfoniloxi, o aril sulfoniloxi, por ejemplo, p-toluenosulfoniloxi) usando condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un alcohol alifático con cloruro de tionilo en un hidrocarburo halogenado (tal como diclorometano) para producir el cloruro de alquilo correspondiente. También se puede usar una base (como trietilamina) en la reacción.
En otro ejemplo, los grupos éster pueden convertirse en el grupo de ácido carboxílico correspondiente mediante hidrólisis catalizada por ácido o base, dependiendo de la naturaleza del grupo éster. La hidrólisis catalizada por ácido se puede lograr mediante el tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico (como el ácido trifluoroacético en un disolvente acuoso, o un ácido mineral como ácido clorhídrico en un disolvente como dioxano). La hidrólisis catalizada por una base se puede lograr mediante el tratamiento con un hidróxido de metal alcalino (tal como hidróxido de litio en un alcohol acuoso, por ejemplo, metanol).
En otro ejemplo, los sustituyentes de halógenos aromáticos en los compuestos pueden someterse a intercambio halógeno-metal mediante tratamiento con una base (como una base de litio, por ejemplo, n-butilo o t-butillitio) opcionalmente a baja temperatura (como -78 °C) en un disolvente (como tetrahidrofurano) y luego la mezcla se puede inactivar con un electrófilo para introducir un sustituyente deseado. Así, por ejemplo, se puede introducir un grupo formilo usando dimetilformamida como electrófilo. Los sustituyentes halógenos aromáticos también pueden someterse a reacciones catalizadas por paladio para introducir grupos tales como ácidos carboxílicos, ésteres, sustituyentes ciano o amino.
En otro ejemplo, un anillo de arilo o heteroarilo sustituido con un grupo saliente apropiado (como un halógeno o éster de sulfonilo, por ejemplo, un triflato) puede experimentar una reacción de acoplamiento catalizada por paladio con una amplia variedad de sustratos para formar un enlace carbono-carbono. Por ejemplo, se puede usar una reacción de Heck para acoplar dicho sistema de anillo a un alqueno (que puede, o no, estar sustituido adicionalmente) mediante tratamiento con un complejo de organopaladio (como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de paladio (II) o cloruro de paladio (II)) en presencia de un ligando (como una fosfina, por ejemplo, trifenilfosfina) en presencia de una base (como carbonato de potasio o una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina), en un disolvente apropiado (como tetrahidrofurano o DMF), en condiciones apropiadas (como calentamiento a, por ejemplo, 50-120 °C). En otro ejemplo, se puede usar una reacción de Sonogashira para acoplar dicho sistema de anillo a un alquino (que puede, o no, estar más sustituido) mediante tratamiento con un complejo de paladio (como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) y un sal de haluro de cobre (I) (como yoduro de cobre (I)), en presencia de una base (como carbonato de potasio o una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina), en un disolvente apropiado (como tetrahidrofurano o dimetilformamida), en condiciones apropiadas (como calentamiento a, por ejemplo, 50-120 °C). En otro ejemplo, se puede usar una reacción de Stille para acoplar dicho sistema de anillo a un alqueno, mediante tratamiento con un compuesto de organoestaño (como un reactivo de alquinilestaño o alquenilestaño, por ejemplo, un alqueniltributilestanano) en presencia de un complejo de paladio (como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)), con o sin presencia de una sal (como un haluro de cobre (I)), en un disolvente apropiado (como dioxano o dimetilformamida), en condiciones adecuadas (como calentamiento a, por ejemplo, 50-120 °c ).
Los enfoques de oxidación particulares incluyen deshidrogenaciones y aromatización, descarboxilación y la adición de oxígeno a ciertos grupos funcionales. Por ejemplo, los grupos aldehído se pueden preparar por oxidación del alcohol correspondiente usando condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un alcohol se puede tratar con un agente oxidante (como el periodinano de Dess-Martin) en un disolvente (como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano). Se pueden usar condiciones oxidantes alternativas, tales como tratamiento con cloruro de oxalilo y una cantidad activante de dimetilsulfóxido e inactivación posterior mediante la adición de una amina (tal como trietilamina). Una reacción de este tipo se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado (como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano) y en condiciones apropiadas (como enfriamiento por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo, a -78 °C seguido de calentamiento a temperatura ambiente). En otro ejemplo, los átomos de azufre se pueden oxidar al sulfóxido o sulfona correspondiente usando un agente oxidante (como un peroxiácido, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico) en un disolvente inerte (como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano) a aproximadamente temperatura ambiente.
Los enfoques de reducción particulares incluyen la eliminación de átomos de oxígeno de grupos funcionales particulares o la saturación (o saturación parcial) de compuestos insaturados que incluyen anillos aromáticos o heteroaromáticos. Por ejemplo, se pueden generar alcoholes primarios a partir del éster o aldehído correspondiente por reducción, usando un hidruro metálico (como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio en un disolvente como metanol). Alternativamente, se pueden generar grupos CH2OH a partir del ácido carboxílico correspondiente mediante reducción, usando un hidruro metálico (tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como tetrahidrofurano). En otro ejemplo, un grupo nitro puede reducirse a una amina mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador metálico (como paladio sobre un soporte sólido como carbono) en un disolvente (como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano, o un alcohol, como metanol), o por reducción química usando un metal (como zinc, estaño o hierro) en presencia de un ácido (como ácido acético o ácido clorhídrico). En otro ejemplo, se puede obtener una amina por reducción de un nitrilo, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador metálico (como paladio sobre un soporte sólido como carbono), o níquel Raney en un disolvente (como tetrahidrofurano) y en condiciones adecuadas (como enfriamiento por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo, a -78 °C, o calentamiento, por ejemplo, a reflujo).
Las sales de compuestos de Fórmula I (por ejemplo, Fórmula II, III, IV) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de Fórmula I con un ácido o base apropiados en un disolvente adecuado, o una mezcla de disolventes (como un éter, por ejemplo, éter dietílico, o un alcohol, por ejemplo, etanol, o un disolvente acuoso) usando procedimientos convencionales. Las sales del compuesto de Fórmula I pueden intercambiarse por otras sales mediante tratamiento usando procedimientos convencionales de cromatografía de intercambio iónico.
Cuando se desee obtener un enantiómero particular de un compuesto de Fórmula I, este se puede producir a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros empleando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Por ejemplo, los derivados diastereoméricos (como las sales) se pueden producir mediante la reacción de una mezcla de enantiómeros de un compuesto de Fórmula I (como un racemato) y un compuesto quiral apropiado (como una base quiral). Los diastereómeros pueden separarse luego por cualquier medio convencional, como cristalización, y recuperarse el enantiómero deseado (como por tratamiento con un ácido en el caso en el que el diastereómero sea una sal). Alternativamente, una mezcla racémica de ésteres puede resolverse mediante hidrólisis cinética usando una variedad de biocatalizadores (por ejemplo, ver Patel Steroselective Biocatalysts, Marcel Decker; Nueva York 2000).
En otro proceso de resolución, se puede separar un racemato de compuestos de Fórmula I usando cromatografía líquida de alta resolución quiral. Alternativamente, se puede obtener un enantiómero particular usando un intermedio quiral apropiado en uno de los procesos descritos anteriormente. También se puede usar cromatografía, recristalización y otros procedimientos de separación convencionales con productos intermedios o finales cuando se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención.
II. Uso terapéutico
Se describen métodos para modular la actividad del receptor de NMDA. Dichos métodos pueden comprender, por ejemplo, exponer dicho receptor a un compuesto descrito en la presente invención. En algunas realizaciones, el compuesto usado por uno o más de los métodos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en la presente invención, tal como un compuesto de Fórmula I. La capacidad de los compuestos descritos en la presente invención para modular el receptor NMDA puede ser evaluado mediante procedimientos conocidos en la técnica y/o descritos en la presente invención.
También se describe un método para tratar y/o mejorar una enfermedad y/o trastorno del sistema nervioso en un paciente que lo necesita mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito. Los ejemplos de enfermedades y trastornos del sistema nervioso incluyen enfermedades psiquiátricas, enfermedades neurológicas y trastornos del desarrollo neurológico, que se describen con más detalle a continuación.
En una realización, una enfermedad psiquiátrica ilustrativa es la esquizofrenia. La esquizofrenia es un trastorno mental debilitante que abarca tres dominios de síntomas: positivos (psicosis, alucinaciones, delirios), negativos (abstinencia) y cognitivos (reducción global de la capacidad cognitiva). Los síntomas positivos de la esquizofrenia generalmente surgen temprano en la edad adulta y se tratan con medicamentos antipsicóticos. Sin embargo, los déficits cognitivos son graves, surgen en la etapa prodrómica de la adolescencia, son resistentes a la terapia antipsicótica y son la principal causa de discapacidad de por vida medida por el deterioro de la función global (incapacidad para vivir de forma independiente, desempleo, etc.). La hipofunción del receptor NMDA es la principal hipótesis de la causa de la esquizofrenia. Esta hipótesis está respaldada por evidencia clínica sustancial que incluye farmacología clínica, electrofisiología, formación de imágenes, cognición, neurociencia computacional, estudios neuroanatómicos y genética. En particular, varias líneas de evidencia implican la hipofunción de los receptores NMDA que contienen GluN2B en la esquizofrenia.
También se describe un método para tratar la esquizofrenia, que incluye síntomas positivos, negativos y cognitivos, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito. Por ejemplo, en la presente invención se describen métodos para mejorar los síntomas positivos, negativos y cognitivos de un paciente que no se trata adecuadamente con medicamentos antipsicóticos aprobados, por ejemplo, el tratamiento de deficiencias cognitivas en la esquizofrenia, mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito a dicho paciente.
También se describen métodos para mejorar la función cognitiva y global y/o prevenir sustancialmente la aparición de la esquizofrenia en personas con riesgo de desarrollar esquizofrenia, mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito a dicho paciente.
En la presente invención se contemplan métodos para tratar y/o mejorar los déficits cognitivos y emocionales y otros síntomas asociados con trastornos psiquiátricos ilustrativos, incluido el trastorno depresivo mayor, y que incluyen, pero no se limitan a los que padecen de trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno disfóbico, trastorno distímico, depresión psicótica, trastorno de estrés postraumático y otros trastornos de ansiedad. Por ejemplo, en la presente invención se describen métodos para tratar el trastorno por déficit de atención, TDAH (trastorno por déficit de atención con hiperactividad), esquizofrenia, ansiedad, mejora de la adicción a opiáceos, nicotina y/o etanol (por ejemplo, método para tratar dicha adicción o mejorar los efectos secundarios de la abstinencia de tal adicción), lesión de la médula espinal, retinopatía diabética, lesión cerebral traumática y/o síndrome de estrés postraumático en un paciente que lo necesita, que incluye la administración de un compuesto descrito.
También se describe un método para tratar y/o mejorar los déficits cognitivos y emocionales y otros síntomas resultantes de enfermedades neurológicas, que incluyen, pero no se limitan a, un paciente que padece enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y trastornos convulsivos que comprenden la administración al paciente de una cantidad eficaz de un compuesto descrito.
La presente descripción contempla un método para tratar y/o mejorar la disfunción causada por trastornos del desarrollo neurológico, por ejemplo, desarrollo cerebral anormal, que incluye, entre otros, el síndrome de Rett, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, autismo y trastornos del espectro autista como el síndrome de Phelan-McDermid y otras formas de discapacidad intelectual como el síndrome de X frágil, esclerosis tuberosa, síndrome de Smith-Lemli-Opitz y síndrome de Down. También se describe un método para tratar a pacientes que padecen una función cerebral anormal como resultado de infecciones del sistema nervioso central, exposición a agentes tóxicos u otros xenobióticos o toxinas de origen natural y/o trastornos autoinmunes que incluyen, pero no se limitan a, encefalitis anti-receptor de NMDA que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito.
En particular, en determinadas realizaciones, se describe un método para tratar, prevenir y/o prevenir el desarrollo de las indicaciones médicas anteriores que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente invención, tal como un compuesto de Fórmula I, II, III o IV.
En determinadas realizaciones, el compuesto usado por uno o más de los métodos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en la presente invención, tal como un compuesto de Fórmula I II, III o IV.
Los compuestos descritos pueden administrarse a pacientes que necesiten dicho tratamiento en dosis que proporcionarán una eficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis requerida para su uso en cualquier aplicación particular variará de un paciente a otro, no solo con el compuesto o composición particular seleccionado, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando, la edad y condición del paciente, medicación concurrente o dietas especiales que el paciente sigue, y otros factores que reconocerán los expertos en la técnica, finalmente quedando la dosis apropiada a discreción del médico asistente. Para tratar las afecciones clínicas y enfermedades indicadas anteriormente, un compuesto de esta invención se puede administrar por vía oral, subcutánea, tópica, parenteral, por inhalación en aerosol o por vía rectal en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. La administración parenteral puede incluir inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o intramusculares o técnicas de infusión.
El tratamiento puede continuarse durante el tiempo que se desee. Las composiciones se pueden administrar en un régimen, por ejemplo, de una a cuatro o más veces al día. Un período de tratamiento adecuado puede ser, por ejemplo, al menos aproximadamente una semana, al menos aproximadamente dos semanas, al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente seis meses, al menos aproximadamente 1 año o indefinidamente. Un régimen de tratamiento puede incluir una fase correctiva, durante la cual se administra la dosis suficiente para mantener la función cognitiva y/o emocional, y puede ir seguido de una fase de mantenimiento, durante la cual, por ejemplo, se administra una dosis menor suficiente para prevenir un déficit cognitivo y/o emocional o la función emocional. Es probable que se encuentre una dosis de mantenimiento adecuada en las partes más bajas de los intervalos de dosis proporcionados en la presente invención, pero los expertos en la técnica pueden establecer fácilmente dosis correctivas y de mantenimiento para sujetos individuales sin una experimentación indebida, basándose en la descripción de esta invención.
III. Kits y composiciones farmacéuticas
Otro aspecto de la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como se describen en la presente invención formulados junto con un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como se describen en la presente invención formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Estas formulaciones incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa) rectal, vaginal o en aerosol, aunque la forma de administración más adecuada en cualquier caso dependerá del grado y la gravedad de la afección que se está tratando y la naturaleza del compuesto particular que se está usando. Por ejemplo, las composiciones descritas pueden formularse como una dosis unitaria y/o pueden formularse para administración oral o subcutánea.
Las composiciones farmacéuticas ilustrativas de esta invención pueden usarse en forma de preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que contiene uno o más de los compuestos de la invención, como un ingrediente activo, en mezcla con un portador o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones externas, enterales o parenterales. El ingrediente activo puede combinarse, por ejemplo, con los portadores habituales no tóxicos y farmacéuticamente aceptables para comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. El compuesto objeto activo se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o estado de la enfermedad.
Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se puede mezclar con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para comprimidos como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la invención, o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
En formas de dosificación sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos), la composición objeto se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; (5) agentes retardadores de la solución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones también pueden comprender agentes tamponantes. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Un comprimido puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, almidón glicolato de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agente de superficie o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla de la composición objeto humedecida con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, se pueden marcar o preparar opcionalmente con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de la composición objeto, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ciclodextrinas y mezclas de los mismos.
Las suspensiones, además de la composición objeto, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilen sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mezclando una composición objeto con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirá en la cavidad corporal y liberará el agente activo.
Las formas de dosificación para la administración transdérmica de una composición objeto incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El componente activo se puede mezclar en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda ser necesario.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de una composición objeto, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además de una composición objeto, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.
Las composiciones y compuestos de la presente invención pueden administrarse alternativamente mediante aerosol. Esto se logra mediante la preparación de un aerosol acuoso, una preparación liposomal o partículas sólidas que contienen el compuesto. Podría usarse una suspensión no acuosa (por ejemplo, propulsor de fluorocarbono). Pueden usarse nebulizadores sónicos porque minimizan la exposición del agente al cizallamiento, lo que puede resultar en la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones objeto. Normalmente, se prepara un aerosol acuoso formulando una solución o suspensión acuosa de una composición objeto junto con portadores y estabilizadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Los portadores y estabilizadores varían según los requisitos de la composición particular del sujeto, pero normalmente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), proteínas inocuas como albúmina sérica, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles se preparan generalmente a partir de soluciones isotónicas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción adecuadas para la administración parenteral comprenden una composición objeto en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo y ciclodextrinas. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
En otro aspecto, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas enterales que incluyen un compuesto descrito y un material entérico; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Los materiales entéricos se refieren a polímeros que son sustancialmente insolubles en el ambiente ácido del estómago y que son predominantemente solubles en los fluidos intestinales a pH específicos. El intestino delgado es la parte del tracto gastrointestinal (intestino) entre el estómago y el intestino grueso, e incluye el duodeno, el yeyuno y el íleon. El pH del duodeno es de aproximadamente 5,5, el pH del yeyuno es de aproximadamente 6,5 y el pH del íleon distal es de aproximadamente 7,5. En consecuencia, los materiales entéricos no son solubles, por ejemplo, hasta un pH de aproximadamente 5,0, de aproximadamente 5,2, de aproximadamente 5,4, de aproximadamente 5,6, de aproximadamente 5,8, de aproximadamente 6,0, de aproximadamente 6,2, de aproximadamente 6,4, de aproximadamente 6,6, de aproximadamente 6,8, de aproximadamente 7,0, de aproximadamente 7,2, de aproximadamente 7,4, de aproximadamente 7,6, de aproximadamente 7,8, de aproximadamente 8,0, de aproximadamente 8,2, de aproximadamente 8,4, de aproximadamente 8,6, de aproximadamente 8,8, de aproximadamente 9,0, de aproximadamente 9,2, de aproximadamente 9,4, de aproximadamente 9,6, de aproximadamente 9,8 o de aproximadamente 10,0. Los ejemplos de materiales entéricos incluyen acetato ftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS), acetato trimelitato de celulosa, succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de celulosa, acetato hexahidroftalato de celulosa, propionato ftalato de celulosa, acetato maleato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metil metacrilato, copolímero de metil acrilato, copolímero de metilmetacrilato y ácido metacrílico, copolímero de metilvinil éter y anhídrido maleico (series Gantrez ES), copolímero de etil metilacrilato-metilmetacrilato-clorotrimetilamonio etil acrilato, resinas naturales como zeina, shellac y copal collophorium, y varios sistemas de dispersión entéricos comercialmente disponibles (por ejemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacril 30D, Coateric, y Aquateric). La solubilidad de cada uno de los materiales anteriores es conocida o se puede determinar fácilmente in vitro. Lo anterior es una lista de posibles materiales, pero un experto en la técnica con el beneficio de la descripción reconocería que no es exhaustiva y que existen otros materiales entéricos que cumplirían los objetivos de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que se acoplan los compuestos descritos. Los compuestos descritos también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores de fármacos dirigibles.
Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspanamidafenol o polietilenoxidopolilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos descritos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. En una realización, los compuestos descritos no están unidos covalentemente a un polímero, por ejemplo, un polímero de ácido policarboxílico o un poliacrilato.
Ventajosamente, la invención también proporciona kits para su uso, por ejemplo, por un consumidor que necesite un modulador de NMDA descrito. Dichos kits incluyen una forma de dosificación adecuada como las descritas anteriormente e instrucciones que describen el método de uso de dicha forma de dosificación para mediar, reducir o prevenir la inflamación. Las instrucciones orientarían al consumidor o al personal médico a administrar la forma de dosificación según los modos de administración conocidos por los expertos en la técnica. Ventajosamente, tales kits podrían empaquetarse y venderse en unidades de kit individuales o múltiples. Un ejemplo de un kit de este tipo es el denominado blíster. Los envases tipo blíster son bien conocidos en la industria del envasado y se usan ampliamente para el envasado de formas farmacéuticas unitarias de dosificación (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases tipo blíster generalmente consisten en una hoja de material relativamente rígido cubierta con una lámina de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado, se forman huecos en la lámina de plástico. Los huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas a envasar. A continuación, las tabletas o cápsulas se colocan en los huecos y la hoja de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico en la cara de la lámina que está opuesta a la dirección en la que se formaron los huecos. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan en los huecos entre la lámina de plástico y la hoja. Preferiblemente, la resistencia de la hoja es tal que los comprimidos o cápsulas se pueden extraer del blíster aplicando manualmente presión sobre los huecos con lo cual se forma una abertura en la hoja en el lugar del hueco. A continuación, el comprimido o cápsula se puede extraer a través de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar una ayuda para la memoria en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos o cápsulas, por lo que los números se corresponden con los días del régimen en el que se deben ingerir los comprimidos o cápsulas así especificados. Otro ejemplo de una ayuda para la memoria de este tipo es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como sigue: Primera semana, lunes, martes, ... etc.... Segunda semana, lunes, martes, ... " etc. Otras variaciones de ayudas para la memoria resultarán evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varias píldoras o cápsulas para tomar en un día determinado. Además, una dosis diaria de un primer compuesto puede consistir en un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. La ayuda para la memoria debería reflejar esto.
Ejemplos
Los compuestos descritos en la presente invención se pueden preparar de varias formas basándose en las enseñanzas contenidas en la presente invención y los procedimientos sintéticos conocidos en la técnica. En la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluida la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de tratamiento, pueden elegirse como las condiciones estándar para esa reacción, a menos que se indique lo contrario. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Los sustituyentes no compatibles con las condiciones de reacción resultarán evidentes para un experto en la técnica y, por lo tanto, se indican métodos alternativos. Los materiales de partida para los ejemplos están disponibles comercialmente o se preparan fácilmente mediante métodos estándar a partir de materiales conocidos.
Al menos algunos de los compuestos identificados como "intermedios" en la presente invención se contemplan como compuestos de la invención.
Los desplazamientos químicos espectrales de 1H NMR se expresan en ppm con respecto al tetrametilsilano. Se han usado las siguientes abreviaturas: br = señal ancha, s = singlete, d = doblete, dd = doble doblete, ddd = doble doble doblete, dt = doble triplete, t = triplete, td = triple doblete, q = cuarteto, m = multiplete.
A. Preparación de tienopiridonas
Ejemplo 1: Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000016_0001
Etapa-1:
Figure imgf000016_0002
Preparación de 3-bromo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de 3-bromotieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (1 g, 4,34 mmol) en acetona seca (10 mL), carbonato de potasio (1,8 g, 13,02 mmol) y 2-cloro-1 -(pirrolidin-1 -il)etanona (0,96 g, 6,52 mmol) se añadió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto crudo el cual se lavó con pentano (2 x 20 mL) para proporcionar el compuesto del título 3-bromo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (1,4 g, 94,59 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 340,99; Encontrado (M+H): 340,9.
Etapa 2:
Figure imgf000016_0003
Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de 3-bromo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,15 g, 0,43 mmol) y ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico (0,145 g, 0,65 mmol) en dioxano:agua (5 mL, 4:1) se añadió carbonato de sodio (0,139 g, 1,31 mmol). La suspensión se purgó con argón durante 15 minutos y se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,03 g, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 2 % en diclorometano para obtener el compuesto del título 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,12 g, 62,17 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) 5 (ppm): 7,85 (s, 1H), 7,69 (d, J= 4,4 Hz, 3H), 7,48 (d, J =7,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,46 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,24 (s, 2H), 1,91 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,75 (t, J = 6,6 Hz, 2H). Calculado (M+H): 441,06; Encontrado (M+H): 441. Pureza por HPLC: 98,36 %
Tabla 1: Los siguientes compuestos se prepararon por el método descrito anteriormente:
Figure imgf000017_0003
Ejemplo 4: Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000017_0001
Etapa-1:
Figure imgf000017_0002
Preparación de etil 2-(3-bromo-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acetato:
A una solución agitada de 3-bromotieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (1 g, 4,34 mmol) en acetona seca (20 mL) se añadió carbonato de potasio (1,8 g, 13,04 mmol) seguido por 2-bromoacetato de etilo (0,96 mL g, 8,69 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto crudo el cual se lavó con pentano (2 x 20 mL) para obtener el compuesto del título etil 2-(3-bromo-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acetato (1,8 g, crudo) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 315,96; Encontrado (M+H): 316,0.
Etapa-2:
Figure imgf000018_0001
Preparación de ácido 2-(3-bromo-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético:
A una solución agitada de etil 2-(3-bromo-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acetato (1,8 g, 5,69 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano:agua (10 mL, 1:1) se añadió hidróxido de litio monohidratado (1,1 g, 28,48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con agua y el pH se ajustó a ~2 usando ácido clorhídrico 1,5 N. El sólido obtenido se filtró y se secó al vacío para obtener el compuesto del título ácido 2-(3-bromo-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético (1,1 g, 65,01 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 287,93; Encontrado (M+H): 287,9.
Etapa-3:
Figure imgf000018_0002
Preparación de 3-bromo-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de ácido 2-(3-bromo-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético (0,4 g, 1,38 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadió trietilamina (0,38 mL, 2,76 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. Se añadió clorhidrato de 3-fluoropirrolidina (0,2 g, 1,65 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Luego una solución de anhídrido 1-propanofosfónico (T3P) (1,3 mL, 2,07 mmol, 50 % en acetato de etilo) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La solución se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto crudo el cual se lavó con pentano (3 x 10 mL) para obtener el compuesto del título 3-bromo-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,36 g, 73,46 % de rendimiento) como un sólido marrón. Calculado (M+H): 358,98; Encontrado (M+H): 359.
Etapa-4:
Figure imgf000018_0003
Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona: A una solución agitada de 3-bromo-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,12 g, 0,33 mmol) y ácido (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico (0,112 g, 0,50 mmol) en una mezcla de dioxano:agua (5 mL, 4:1) se añadió carbonato de sodio (0,106 g, 1,02 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 minutos. Luego se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,023 g, 0,033 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 2 % en diclorometano para obtener el compuesto del título 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,031 g, 20,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 7,86 (s, 1H), 7,73-7,67 (m, 3H), 7,49 (d, J =7,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,48-5,23 (m, 1H), 4,86-4,69 (m, 2H), 3,86-3,26 (m, 4H), 2,30-1,91 (m, 2H). Calculado (M+H): 459,05; Encontrado (M+H): 459. Pureza por HPLC: 98,85 %
Tabla 2: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000019_0001
Continuación
Figure imgf000020_0001
Continuación
Figure imgf000021_0001
Ejemplo 24: Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(3-(3-fluoropirrolidin-1-il)-3-oxopropil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000022_0001
Etapa-1:
Figure imgf000022_0002
Preparación de etil 3-(3-bromo-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)propanoato:
A una solución agitada de 3-bromotieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (1 g, 4,34 mmol) en acetona seca (25 mL) a temperatura ambiente se añadió carbonato de potasio (1,8 g, 13,03 mmol) seguido por etil 3-bromopropanoato (1,1 mL, 8,69 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 1 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título etil 3-(3-bromo-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)propanoato (0,14 g, 9 % de rendimiento) como un líquido amarillo. Calculado (M+H): 329,97; Encontrado (M+H): 330,0.
Etapa-2:
Figure imgf000022_0003
Preparación de ácido 3-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)propanoico:
A una solución de etil 3-(3-bromo-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)propanoato (0,14 g, 0,42 mmol) y ácido (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico (0,14 g, 0,63 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano:agua (10 mL, 4:1), se añadió carbonato de potasio (0,176 g, 1,27 mmol). Luego la reacción se purgó con argón durante 15 minutos. Luego se añadió PdCl2(PPha)2 (0,029 g, 0,04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. Luego la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (2 x 30 mL). La capa acuosa se separó y se acidificó con ácido clorhídrico 1,5 N a 0 °C. El sólido precipitado se filtró y se secó bajo succión para proporcionar el compuesto del título ácido 3-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)propanoico (0,06 g, 35 % de rendimiento) como un sólido negro. Calculado (M+H): 402,01; Encontrado (M+H): 402,0.
Etapa-3:
Figure imgf000023_0001
Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(3-(3-fluoropirrolidin-1-il)-3-oxopropil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de ácido 3-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)propanoico (0,06 g, 0,14 mmol) y clorhidrato de 3-fluoropirrolidina (0,028 g, 0,22 mmol) en diclorometano (12 mL) se añadió trietilamina (0,14 mL, 1,04 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, solución de anhídrido 1-propanofosfónico (T3P) (0,14 mL, 0,22 mmol, 50 % en acetato de etilo) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 60 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 1 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(3-(3-fluoropirrolidin-1-il)-3-oxopropil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,03 g, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 7,90 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 3H), 6,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,23-5,42 (m, 1H), 4,11 (brs, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H), 3,42-3,32 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H), 2,69-2,64 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H), Calculado (M+H): 473,06, Encontrado (M+H): 473,0, Pureza por HPLC: 99,36 %.
Tabla 3: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000023_0002
Continuación
Figure imgf000024_0001
Continuación
Figure imgf000025_0001
Continuación
Figure imgf000026_0001
Continuación
Figure imgf000027_0001
Continuación
Figure imgf000028_0001
Continuación
Figure imgf000029_0001
Continuación
Figure imgf000030_0001
Continuación
Figure imgf000031_0001
Continuación
Figure imgf000032_0001
Continuación
Figure imgf000033_0001
Continuación
Figure imgf000034_0003
Ejemplo de referencia 93: Preparación de 2-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida:
Figure imgf000034_0001
A una solución agitada de 2-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (0,04 g, 0,09 mmol) en acetona (5 mL) se añadió carbonato de potasio (0,04 g, 028 mmol) seguido por yoduro de metilo (0,06 mL, 0,95 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía de columna, seguido por HPLC preparativa (método de análisis: Kinetex C18 (100 mm X 4,6 mm X 2,6 pm), fase móvil (A): agua, fase móvil (B): acetonitrilo, Caudal: 0,75 mL/min) para proporcionar el compuesto del título 2-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (0,01 g, 24 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 7,62-7,60 (m, 2H), 7,51-7,35 (m, 3H), 6,96-6,32 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,18-4,11 (m, 2H), 3,17 (s, 3H). Calculado (M+H): 433,03; Encontrado (M+H): 433,0. Pureza por HPLC: 99,55 %.
Ejemplo 94: Preparación de 5-(2-(3-amino-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3,4-diclorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000034_0002
A una solución de terc-butil (1-(2-(3-(3,4-diclorofenil)-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acetil)-3-metilazetidin-3-il)carbamato (0,13 g, 0,24 mmol) en diclorometano (10 mL) enfriada a 0 °C, se añadió ácido trifluoroacético (0,2 mL, 2,49 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se concentró, el residuo se basificó con solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 5-(2-(3-amino-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3,4-diclorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,033 g, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 (ppm): 7,67 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,4 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,94 (d, J = 8 Hz, 1H) 3,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,37 (brs, 2H), 1,29 (s, 3H). Calculado (M+H): 422,05, Encontrado (M+H): 422,0, Pureza por HPLC: 96,09 %.
Tabla 4: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000035_0002
Ejemplos 98 y 99: Preparación de 7-bromo-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona y 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-4,5-dihidrotieno [3,2-c]piridina-7-carbonitrilo:
Figure imgf000035_0001
Etapa-1:
Figure imgf000036_0001
Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución de 3-bromotieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,55 g, 2,17 mmol) y ácido (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico (0,73 g, 3,25 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano:agua (20 mL, 4:1), se añadió carbonato de potasio (0,9 g, 6,51 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 minutos y se añadió PdCh(PPh3)2 (0,15 g, 0,21 mmol). Luego la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,74 g, 94 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 330; Encontrado (M+H): 330,0.
Etapa-2:
Figure imgf000036_0002
Preparación de 7-bromo-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,78 g, 2,37 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL), se añadió N-bromosuccinimida (0,42 g, 2,37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego la mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 mL), el sólido precipitado se filtró y se secó bajo succión para proporcionar el compuesto del título 7-bromo-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,82 g, 85 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 407,9; Encontrado (M+H): 407,0.
Etapa-3:
Figure imgf000036_0003
Preparación de 7-bromo-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno [3,2-c] piridin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de 7-bromo-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (1,5 g, 3,68 mmol) en acetona seca (80 mL) se añadió carbonato de potasio (1,52 g, 11,05 mmol) seguido por 2-cloro-1-(pirrolidin-1-il)etanona (0,65 g, 4,42 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó con acetona y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 40 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 7 -bromo-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (1,2 g, 63 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) 5 (ppm): 7,89 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (brs, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 3,27-3,24 (m, 2H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 2H). Calculado (M+H): 519,0, Encontrado (M+H): 519,0, Pureza por HPLC: 99,04 %.
Etapa -4:
Figure imgf000037_0001
Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrilo:
Una solución de 7-bromo-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,2 g, 0,38 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se desgasificó con argón durante 10 min. Luego se añadieron cianuro de zinc (0,04 g, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (0,007 g, 0,008 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF) (0,009 g, 0,0169 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 130 °C durante 2 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 40 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrilo (0,1 g, 55 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 8,51 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74-7,72 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,46 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,27-3,24 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 2H), 1,78-1,73 (m, 2H) Calculado (M+H): 466,05, Encontrado (M+H): 466,0, Pureza por HPLC: 99,46 %.
Tabla 5: El siguiente compuesto se preparó por el método descrito anteriormente:
Figure imgf000037_0003
Ejemplo 101: Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-7-ciclopropil-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000037_0002
A una solución de 7-bromo-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,15 g, 0,28 mmol), carbonato de potasio (0,11 g, 0,86 mmol) y ácido ciclopropilborónico (0,037 g, 0,43 mmol) en una mezcla de dioxano:agua (8 mL, 4:1) se purgó argon durante 10 min. Luego se añadió PdCh(PPh3)2 (0,02 g, 0,02 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 18 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró al vacío y el producto crudo se purificó por HPLc prep. (condiciones analíticas: columna: chemsil C18 (250 mm X 4,6 mm X 5 p), fase móvil (A): 0,01 % amoníaco en agua, fase móvil (B): acetonitrilo, caudal: 1,0 mL/min, T/%B: 0/20,10/80, 25/80,27/20,30/20, longitud de onda: 220 nm) para proporcionar el compuesto del título 3-(4-cloro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-7-c¡cloprop¡l-5-(2-oxo-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-4(5H)-ona (0,018 g, 12 % de rendimiento) como un sól¡do blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 (ppm): 7,86 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,25 (s, 2H), 1,92-1,82 (m, 3H), 1,81-1,71 (m, 2H), 0,91-0,86 (m, 2H), 0,62­ 0,58 (m, 2H). Calculado (M+H): 481,09, Encontrado (M+H): 481,1. Pureza por HPLC: 99,94 %.
Tabla 6: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000038_0001
Ejemplo 106: Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-7-metil-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000039_0001
A una solución de 7-bromo-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,15 g, 0,28 mmol) y carbonato de potasio (0,199 g, 1,44 mmol) en dioxano (12 mL) se purgó argon durante 10 minutos. Luego se añadieron trimetilboroxina (0,04 mL, 0,28 mmol), Pd(PPh3)4 (0,05 g, 0,04 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 18 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró al vacío y el producto crudo se purificó por HPLC prep. (condiciones analíticas: columna chemsil C18 (250mm X 4,6mm X 5p), fase móvil (A): 0,01 % amoníaco en agua, fase móvil (B): acetonitrilo, caudal: 1,0 mL/min, T/%B: 0/20,12/80, 25/80,27/20,30/20, longitud de onda: 220 nm) para proporcionar el compuesto del título 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-7-metil-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,033 g, 25 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 7,86 (s, 1H), 7,73-7,67 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,46 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 3,27 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 2H). Calculado (M+H): 455,07, Encontrado (M+H): 455,1, Pureza por HPLC: 99,85 %.
Tabla 7: El siguiente compuesto se preparó por el método descrito anteriormente:
Figure imgf000039_0003
Ejemplos 108 y 109: Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-N-hidroxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carboximidamida y 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000039_0002
Etapa-1:
Figure imgf000040_0001
Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-N-hidroxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carboximidamida:
A una solución agitada de clorhidrato de hidroxilamina (0,23 g, 3,33 mmol) en etanol (20 mL) se añadió trietilamina (0,9 mL, 6,67 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Luego se añadió 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrilo (1,0 g, 2,22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se lavó con hexano seguido por metanol al 5 % en diclorometano y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-N-hidroxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carboximidamida (0,9 g, 83 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) ó (ppm): 9,91 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,32-3,27 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 2H). Calculado (M+H): 483,10; Encontrado (M+H): 483,1. Pureza por HPLC: 99,02 %.
Etapa-2:
Figure imgf000040_0002
Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-N-hidroxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carboximidamida (0,1 g, 0,20 mmol) en trietilortoformato (5 mL) se añadió ácido ptoluenosulfónico (0,017 g, 0,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano. El material obtenido se lavó nuevamente con agua, hexano y se secó bajo alto vacío para obtener el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,075 g, 74 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) ó (ppm): 9,74 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85-7,77 (m, 2H), 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,32-3,22 (m, 2H), 1,94-1,88 (m, 2H), 1,86-1,73 (m, 2H). Calculado (M+H): 393,09; Encontrado (M+H): 393,1. Pureza por HPLC: 99,84 %.
Tabla 8: El siguiente compuesto se preparó por el método descrito anteriormente:
Figure imgf000041_0003
Ejemplos 111 y 112: Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(hidroximatil)tieno [3,2-c]piridin-4(5H)-ona y 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000041_0001
Etapa-1:
Figure imgf000041_0002
Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(hidroximatil)tieno [3,2-c] piridin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,05 g) en tetrahidrofurano (8 mL) se añadió paraformaldehído (0,05 g) seguido por ácido clorhídrico concentrado (0,2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(hidroximatil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,012 g, 22 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 7,78-7,76 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 5,47-5,23 (m, 2H), 4,87-4,68 (m, 2H), 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 2H); 3,86-3,27 (m, 4H), 2,30-1,90 (m, 2H), Calculado (M+H): 473,09, Encontrado (M+H): 473,2. Pureza por HPLC: 98,14 %.
Etapa-2:
Figure imgf000042_0001
Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbaldehído:
A una solución agitada de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometM)fenil)-5-(2-(3-fluoropirroMdin-1-M)-2-oxoetM)-7-(hidroximatil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,045 g, 0,09 mmol) en dioxano (8 mL) se añadió dióxido de manganeso (0,082 g, 0,95 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbaldehído (0,035 g, 79 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Calculado (M+H): 471,07, Encontrado (M+H): 471,1.
Etapa-3:
Figure imgf000042_0002
Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbaldehído (0,1 g, 0,21 mmol) en diclorometano (20 mL) se añadió ácido acético (0,06 mL, 10,63 mmol) seguido por pirrolidina (0,1 mL, 1,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0,225 g, 10,63 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 60 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por HPLC prep. (condiciones analíticas: columna: chemsil C18 (250mm X 4,6mm X 5|j), fase móvil (A): 0,01 % amoníaco en agua, fase móvil (B): acetonitrilo, caudal: 1,0 mL/min, T/%B: 0/20,10/80, 25/80,27/20,30/20, longitud de onda: 220 nm) para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,024 g, 21 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (CDCb, 400 MHz) 6 (ppm): 7,70 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,20-7,15 (m, 3H), 5,39-5,17 (m, 1H), 5,00-4,91 (m, 1H), 4,49-4,37 (m, 1H); 3,92­ 3,79 (m, 2H), 3,77-3,49 (m, 4H), 2,58 (s, 4H), 2,40-2,03 (m, 2H), 1,80 (s, 4H). Calculado (M+H): 526,15; Encontrado (M+1): 526,3. Pureza por HPLC: 99,93 %.
Ejemplo 113: Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carboximidamida:
Figure imgf000043_0001
A una solución agitada de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-N-hidroxi-4-oxo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carboximidamida (0,3 g, 0,62 mmol) en ácido acético (20 mL) se añadió anhídrido acético (0,06 mL, 0,68 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadieron trietil silano (0,02 mL, 0,13 mmol), cloruro de paladio (0,01 g, 0,0001 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el pH se ajustó a 7 añadiendo solución de bicarbonato de sodio saturado. El sólido precipitado se filtró. El sólido se disolvió en metanol al 5 % en diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de un lecho de celita. El filtrado se evaporó para obtener el compuesto crudo el cual se lavó con n-pentano y éter de dietilo y se secó al vacío para obtener el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carboximidamida (0,038 g, 13 % de rendimiento) como un sólido marrón. 1H Nm R (400 MHz, DMSO-Ó6) 5 (ppm): 8,08 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 7,06 (brs, 1H), 6,14 (brs, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,49 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 2H). 2H se fusionan con pico de agua en DMSO. Calculado (M+H): 467,11; Encontrado (M+H): 467,1. Pureza por HPLC: 98,81 %.
Ejemplo 114: Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-7-(pirrolidin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0004
Figure imgf000043_0003
Etapa-5
Etapa-6
Etapa-1:
Figure imgf000044_0001
Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución de 3-bromotieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,55 g, 2,17 mmol) y ácido (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico (0,73 g, 3,25 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano:agua (20 mL, 4:1), se añadió carbonato de potasio (0,9 g, 6,51 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min y se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio [PdCl2(PPh3)2] (0,15 g, 0,21 mmol). Luego la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,74 g, 94 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 330; Encontrado (M+H): 330,0.
Etapa-2:
Figure imgf000044_0002
Preparación de 7-bromo-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (4,23 g, 13,51 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 mL), se añadió N-bromosuccinimida (2,39 g, 13,51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego la mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 mL), el sólido precipitado se filtró y se secó bajo succión para proporcionar el compuesto del título 7-bromo-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,82 g, 85 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 391,93; Encontrado (M+H): 391,9.
Etapa-3:
Figure imgf000044_0003
Preparación de 4-(benciloxi)-7-bromo-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[3,2-c]piridina:
A una solución de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (4,1 g, 10,73 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se añadieron carbonato de plata (3,88 g, 13,98 mmol), bromuro de bencilo (1,6 mL, 12,87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título 4-(benciloxi)-7-bromo-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[3,2-c]piridina (0,7 g, 72,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Calculado (M+H): 481,98; Encontrado (M+H): 482,0.
Etapa-4:
Figure imgf000045_0001
Preparación de 4-(benciloxi)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(pirrolidin-1-il)tieno [3,2-c] piridina:
A una solución de 4-(benciloxi)-7-bromo-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[3,2-c]piridina (0,75 g, 1,43 mmol) en tolueno (20 mL), se añadió butóxido terciario de sodio (0,44 g, 4,61 mmol) y la solución se purgó con argón durante 10 min. Luego se añadieron pirrolidina (0,3 mL, 3,58 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,093 g, 0,073 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) [Pd2(dba)3] (0,07 g, 0,076 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 10 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 4-(benciloxi)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(pirrolidin-1-il)tieno[3,2-c]piridina (0,55 g, 75 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Calculado (M+H): 473,12; Encontrado (M+H): 473,1.
Etapa-5:
Figure imgf000045_0002
Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(pirrolidin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A 4-(benciloxi)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(pirrolidin-1-il)tieno[3,2-c]piridina (0,15 g, 0,31 mmol), ácido trifluoroacético (5 mL) se añadió a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(pirrolidin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,13 g, 99,0 % de rendimiento) como un sólido púrpura. Calculado (m H): 383,08; Encontrado (M+H): 383,1.
Etapa-6:
Figure imgf000045_0003
Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-7-(pirrolidin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(pirrolidin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,13 g, 0,34 mmol) en acetona seca (20 mL) se añadió carbonato de potasio (0,23 g, 1,67 mmol) seguido por 2-cloro-1 -(pirrolidin-1-il)etanona (0,075 g, 0,51 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-7-(pirrolidin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,006 g, 4,0 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) ó (ppm): 7,75 (d, J=5,6Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,47 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,45 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,11 (s, 4H), 1,89 (t, J=6,4Hz, 6H), 1,78-1,73 (q, 2h ). 2H fusionado con agua en DMSO. Calculado (M+H): 494,14, Encontrado (M+H): 494,1. Pureza por HPLC: 99,80 %.
Tabla 9: El siguiente compuesto se preparó por el método descrito anteriormente:
Figure imgf000046_0003
Ejemplo 116: Preparación de 7-((dimetilamino)metil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000046_0001
Etapa-1
Figure imgf000046_0002
Preparación de 7-(clorometil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(hidroximatil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,1 g) en diclorometano (10 mL) se añadió cloruro de tionilo (3 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título 7-(clorometil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,12 g, crudo) como un líquido incoloro. El producto crudo se tomó tal cual para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa-2:
Figure imgf000047_0001
Preparación de 7-((dimetilamino)metil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una suspensión agitada de carbonato de potasio (0,10 g, 0,732 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se añadió dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano (1,2 mL, 2,44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego se añadió una solución de 7-(clorometil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,12 g, 0,244 mmol, crudo) en acetonitrilo (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 6 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 7-((dimetilamino)metil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,009 g, 7 % de rendimiento) como un sólido verde. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 7,76 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (t, J = 10 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,48-5,23 (m, 1H); 4,86-4,68 (m, 2H), 3,82-3,47 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,47-2,19 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), Calculado (M+H): 500,1, Encontrado (M+H): 500,1. Pureza por HPLC: 96,29 %.
Ejemplo 117: Preparación de 7-((dietilamino)metil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona 2,2,2-trifluoroacetato:
Figure imgf000047_0002
A una solución agitada de carbonato de potasio (0,033 g, 0,24 mmol) en acetonitrilo (8 mL) se añadió dietil amina (1,2 mL, 2,44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego se añadió una solución de 7-(clorometil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,06 g, crudo) en acetonitrilo (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa (método de análisis: kinetex C18 (100 mm X 4,6 mm X 2,6 pm), fase móvil (A): 0,01 % TFA en agua, fase móvil(B):acetonitrilo, caudal:0,75 ml/min) para proporcionar el compuesto del título 7-((dietilamino)metil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,007 g, 10 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 9,42 (brs, 1H), 7,81-7,76 (m, 4H), 7,50 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,49-5,24 (m, 1H); 4,94­ 4,76 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,89-3,59 (m, 4H), 3,20 (brs, 4H), 2,30-1,952 (m, 2H), 1,28 (s, 6H). Calculado (M+H): 528,1, Encontrado (M+H): 528,2. Pureza por HPLC: 99,52 %.
Ejemplo 118: Preparación de 7-(azetidin-1-ilmetil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000048_0001
A una solución agitada de carbonato de potasio (0,084 g, 0,61 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añadió clorhidrato de azetidina (0,095, 1,02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego se añadió una solución de 7-(clorometil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,1 g, 0,204 mmol, cruda) en acetonitrilo (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 7-(azetidin-1-ilmetil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,006 g, 5 % de rendimiento) como un sólido marrón. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 7,77 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H); 5,48-5,23 (m, 1H), 4,86-4,68 (m, 2H), 3,85-3,77 (m, 2H), 3,74-3,54 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,15 (s, 4H), 2,30-2,05 (m, 2H), 2,05 (t, J = 6 Hz, 2H). Calculado (M+H): 512,1, Encontrado (M+H): 512,1. Pureza por HPLC: 98,64 %.
Tabla 10: El siguiente compuesto se preparó por el método descrito anteriormente:
Figure imgf000048_0002
Continuación
Figure imgf000049_0002
Ejemplo 126: Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(metoximatil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000049_0001
A una suspensión de hidruro de sodio (60 % dispersión en aceite) (0,06 g, 0,67 mmol) en tetrahidrofurano enfriada a 0 °C, se añadió 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(hidroximatil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,08 g, 0,16 mmol) en forma de porciones y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Luego se añadió yoduro de metilo (0,1 mL, 1,69 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 3 % en diclorometano para proporcionar 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(metoximatil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,022 g, 26 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 7,69 (brs, 2H), 7,25-7,17 (m, 3H), 5,3-5,18 (m, 1H), 4,97-4,91 (m, 1H), 4,49-4,38 (m, 3H), 3,89­ 3,49 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 2,37-2,10 (m, 2H). Calculado (M+H): 487,1, Encontrado (M+H): 487,1, Pureza por HPLC: 99,86 %.
Tabla 11: El siguiente compuesto se preparó por el método descrito anteriormente:
Figure imgf000050_0001
Continuación
Figure imgf000051_0003
Ejemplo 133: Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(2-hidroxipropan-2-il)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000051_0001
Etapa-1:
Figure imgf000051_0002
Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(hidroximatil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,05 g) en tetrahidrofurano (8 mL), se añadió paraformaldehído (0,05 g) seguido por ácido clorhídrico concentrado (0,2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(hidroximatil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,012 g, 22 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) ó (ppm): 7,78-7,76 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 5,47-5,23 (m, 2H), 4,87-4,68 (m, 2H), 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 2H); 3,86-3,27 (m, 4H), 2,30-1,90 (m, 2H), Calculado (M+H): 473,09, Encontrado (M+H): 473,2. Pureza por HPLC: 98,14 %.
Etapa-2:
Figure imgf000052_0001
Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbaldehído:
A una solución agitada de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(hidroximatil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (1,82 g, 3,85 mmol) en dioxano (50 mL) se añadió dióxido de manganeso (3,35 g, 38,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbaldehído (1,53 g, 84 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cfó) ó (ppm): 9,78 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,50 (t, J = 9,2 Hz, 1H); 5,7-5,24 (m, 1H), 5,04-4,86 (m, 2H), 3,90-3,79 (m, 2H); 3,77-3,62 (m, 2H), 2,47-2,07 (m, 2H), Calculado (M+H): 471,0; Encontrado (M+1): 471,0. Pureza por HPLC: 98,87 %.
Etapa-3:
Figure imgf000052_0002
Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(1-hidroxietil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbaldehído (0,1 g, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL), se añadió bromuro de metil magnesio 3 M en éter (0,13 mL, 0,42 mmol) a -78 °C gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio saturado (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 4 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(1 hidroxietil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,06 g, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 7,70 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 5,49-5,23 (m, 2H), 4,88-4,68 (m, 3H); 3,82-3,48 (m, 4H), 2,30-2,05 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Calculado (M+H): 487,1; Encontrado (M+1): 487,3. Pureza por HPLC: 99,41 %.
Etapa-4:
Figure imgf000053_0001
Preparación de 7-acetil-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(1hidroxietil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,05 g, 0,10 mmol) en diclorometano (8 mL), se añadió dióxido de manganeso (0,089 g, 1,02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 7-acetil-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,045 g, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cfó) 5 (ppm): 8,74 (s, 1H), 7,76 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 7,48 (t, J = 9,6 Hz, 1H); 5,38-5,03 (m, 1H), 4,99-4,85 (m, 2H), 3,85-3,76 (m, 2H), 3,63-3,27 (m, 2H), 2,47 (s, 3H) 2,30-2,09 (m, 2H). Calculado (M+H): 485,0; Encontrado (M+1): 485,1. Pureza por HPLC: 99,65 %.
Etapa-5:
Figure imgf000053_0002
Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(2-hidroxipropan-2-il)tieno [3,2-c] piridin-4(5H)-ona:
A una solución agitada 7-acetil-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,21 g, 0,43 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL), se añadió metil litio 3 M en etano (0,57 mL, 1,73 mmol) a 0 °C gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio saturado (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por HPLC prep. (condiciones analíticas: columna: chemsil C18 (250mm X 4,6mm X 5p), fase móvil (A): 0,1 % amoníaco en agua, fase móvil (B): acetonitrilo, caudal: 1,0 mL/min, T/%B: 0/20,10/80, 25/80,27/20,30/20) para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(2-hidroxipropan-2-il)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,23 g, 10 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-Nm R (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 7,74 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (t, J = 10 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,48-5,36 (m, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,86-4,68 (m, 2H); 3,84-3483,51 (m, 4H), 2,47-2,07 (m, 2H). 1,52 (s, 6H), Calculado (M+H): 501,1; Encontrado (M+1): 501,1. Pureza por HPLC: 99,40 %.
Ejemplo 134: Preparación de (E)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbaldehído oxima:
Figure imgf000053_0003
A una solución agitada de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbaldehído (0,1 g, 0,21 mmol) en metanol (10 mL) se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (0,073 g, 1,06 mmol), acetato de sodio (0,139 g, 1,70 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó con agua (30 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (E)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbaldehído oxima (0,05 g, 48 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) ó (ppm): 11,31 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,48 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,48-5,23 (m, 1H); 4,92-4,76 (m, 2H), 3,88-3,46 (m, 4H), 2,30-2,06 (m, 2H), Calculado (M+H): 486,0, Encontrado (M+H): 486,1. Pureza por HPLC: 98,19 %.
Ejemplo 135: Preparación de (Z)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(1-(hidroxiimino)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000054_0001
A una solución agitada de 7-acetil-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,1 g, 0,20 mmol) en metanol (10 mL) se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (0,143 g, 2,06 mmol), acetato de sodio (0,135 g, 1,64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó con agua (30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 4 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título Z)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-7-(1-(hidroxiimino)etil)tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,022 g, 16 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H Nm R (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 11,36 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,46 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,49-5,24 (m, 1H); 4,96-4,79 (m, 2H), 3,83-3,56 (m, 4H), 2,30-1,9 (m, 5H). Calculado (M+H): 500,1, Encontrado (M+H): 500,1. Pureza por HPLC: 96,72 %.
Ejemplo 136: Preparación de 3-cloro-5-(5-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-3-il)picolinonitrilo:
Figure imgf000054_0002
Etapa-1:
Figure imgf000055_0001
Preparación de etil 2-(3-(5-cloro-6-cianopiridin-3-il)-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acetato:
A una solución de etil 2-(3-bromo-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acetato (0,1 g, 0,31 mmol) y ácido (5-cloro-6-cianopiridin-3-il)borónico (0,105 g, 0,39 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL), se añadió carbonato de sodio (0,101 g, 0,95 mmol, 2M en agua). Luego la reacción se purgó con argón durante 15 minutos. Luego se añadió Pd(dppf)Ch.DCM (0,013 g, 0,015 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 45 minutos. Luego la mezcla de reacción se filtró a través de celita, el filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (2 x 30 mL). La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 65 % en hexano para proporcionar el compuesto del título etil 2-(3-(5-cloro-6-cianopiridin-3-il)-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acetato (0,1 g, 84 % de rendimiento) como un sólido pardusco. Calculado (M+H): 374,03; Encontrado (M+H): 374,0.
Etapa-2:
Figure imgf000055_0002
Preparación de ácido 2-(3-(5-cloro-6-cianopiridin-3-il)-4-oxotieno [3,2-c] piridin-5(4H)-il)acético:
A una solución agitada de etil 2-(3-(5-cloro-6-cianopiridin-3-il)-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acetato (0,1 g, 0,26 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano:agua (10 mL, 1:1) se añadió se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,056 g, 1,34 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se acidificó usando ácido clorhídrico 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título ácido 2-(3-(5-cloro-6-cianopiridin-3-il)-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético (0,08g, 87 % de rendimiento) como un sólido pardusco. Calculado (M+H): 346,00; Encontrado (M+H): 346,0.
Etapa-3:
Figure imgf000055_0003
Preparación de 3-cloro-5-(5-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-3-il)picolinonitrilo:
A una solución agitada de ácido 2-(3-(5-cloro-6-cianopiridin-3-il)-4-oxotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético (0,08 g, 0,23 mmol) y clorhidrato de 3-fluoro-3-metilazetidina (0,057 g, 0,46 mmol) en diclorometano (20 mL) se añadió trietilamina (0,26 mL, 1,85 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, solución de anhídrido 1-propanofosfónico (T3P) (0,26 mL, 0,40 mmol, 50 % en acetato de etilo) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 60 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice seguido por HPLc preparativa [condiciones analíticas: columna: Inertsil ODS 3V(250 mm X 4,6 mm X 5 |j), fase móvil (A): 0,1 % amoníaco en agua, fase móvil (B): acetonitrilo, caudal: 1,0 mL/min, isocrático: (50:50)] para proporcionar el compuesto del título 3-cloro-5-(5-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-3-il)picolinonitrilo (0,03 g, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm); 8,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,36-4,28 (m, 2H), 3,97-3,93 (m, 2H), 1,57 (d, J = 22 Hz, 3H). Calculado (M+H): 417,05; Encontrado (M+1): 417,1. Pureza por HPLC 99,47 %.
Tabla 12: El siguiente compuesto se preparó por el método descrito anteriormente:
Figure imgf000056_0001
Continuación
Figure imgf000057_0001
B. Preparación de pirrolopirimidinonas
Ejemplos 148 y 149: Preparación de 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona y 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-fluoroetil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona:
Figure imgf000058_0001
Etapa 1:
Figure imgf000058_0002
Preparación de 5-bromo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona:
A una solución agitada de 3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (5,5 g, 40,7 mmol) en N,W-dimetil formamida (100 mL), se añadieron N-(bis-trimetilsilil)acetonitrilo (18,22 g, 89,55 mmol) y N-bromo succinimida (7,24 g, 40,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría (1000 mL) y se agitó durante 30 minutos. El sólido precipitado se filtró y se secó bajo succión para proporcionar el compuesto del título 5-bromo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (6,26 g, crudo) como un sólido marrón. Calculado (M+H): 213,9; Encontrado (M+H): 214,0.
Etapa 2:
Figure imgf000058_0003
Preparación de terc-butil 5-bromo-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7(4H)-carboxilato:
A una solución de 5-bromo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (7,1 g, 33,17 mmol) en N,N-dimetil formamida (150 mL) se añadieron 4-dimetilaminopiridina (DMAp ) (0,406 mL, 3,31 mmol)) y di-ferc-butil dicarbonato [(Boc)2O] (6,46 mL, 28,19 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría (1000 mL) y se agitó durante 30 minutos. El sólido precipitado se filtró y se secó bajo succión para proporcionar el compuesto del título terc-butil 5-bromo-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7(4H)-carboxilato como un sólido blanquecino (8,1 g, crudo). Calculado (M+H): 314,1; Encontrado (M+H): 314,0.
Etapa 3:
Figure imgf000058_0004
Preparación de terc-butil 5-bromo-3-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d] pirimidina-7(4H)-carboxilato:
A una solución de terc-butil 5-bromo-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7(4H)-carboxilato (4,0 g, 12,73 mmol) en acetona (100 mL) se añadieron 2-bromoacetato de etilo (4,25 g, 25,47 mmol) y carbonato de potasio (5,28 g, 38,19 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo (100 mL) y el filtrado combinado se evaporó para obtener el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 50 % en hexano para proporcionar terc-butil 5-bromo-3-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7(4H)-carboxilato (3,49 g, 66,7 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 400,04; Encontrado (M+H): 400,0.
Etapa 4:
Figure imgf000059_0001
Preparación de ácido 2-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)acético:
A una solución de terc-butil 5-bromo-3-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7(4H)-carboxilato (1,5 g, 3,88 mmol) y ácido (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico (1,2 g, 5,82 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano:agua (32 mL, 4:1), se añadió carbonato de potasio (1,63 g, 11,68 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 30 minutos. Luego se añadió el complejo de Pd(dppf)Ch.DCM (0,167 g, 0,19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (150 mL), se extrajo con acetato de etilo (150 mL) y la capa orgánica se desechó. La capa acuosa se acidificó usando ácido clorhídrico 1,5 N a 0 °C, el precipitado obtenido se filtró y se secó bajo succión para proporcionar el compuesto del título ácido 2-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)acético (1,1 g, crudo) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 372,02; Encontrado (M+H): 372,0.
Etapa 5:
Figure imgf000059_0002
Preparación de 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4(7H)-ona:
A una solución agitada de ácido 2-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-il)acético (0,5 g, 1,34 mmol) en diclorometano (30 mL) se añadieron trietilamina (0,94 mL, 2,69 mmol) y pirrolidina (0,21 mL, 2,69 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, luego se añadió una solución de anhídrido propilfosfónico (T3P) (0,60 mL, 2,69 mmol, 50 % en acetato de etilo) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 70 mL). El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 2 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (0,23 g, 40,3 % de rendimiento) como un producto blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) ó (ppm): 12,31 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,53 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,30-3,26 (m, 2H), 1,94-1,91 (m, 2H), 1,79­ 1,76 (m, 2H). Calculado M+H: 425,09; Encontrado M+H: 425,1. Pureza por HPLC: 98,55 %.
Etapa 6:
Figure imgf000060_0001
Preparación de 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-fluoroetil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4(7H)-ona:
A una solución de 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (0,08 g, 0,19 mmol) en acetona (15 mL) se añadieron 1-bromo-2-fluoro-etano (0,07 mL, 0,95 mmol) seguido por carbonato de potasio (0,78 g, 0,57 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y el sólido se lavó con acetona. El filtrado combinado se concentró para obtener el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 1,5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-fluoroetil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (0,011 g, 12 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 8,56 (s, 1H), 8,19-8,16 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,68-7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,87-4,85 (m, 1H), 4,82(s, 2H), 4,76-4,73 (m, 1H), 4,53-4,51 (m, 1H), 4,46-4,45 (m, 1H), 3,55-3,51 (m, 2H), 3,31-3,27 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,82­ 1,76 (m, 2H). Calculado M+H: 471,11; Encontrado M+H: 471,0. Pureza por HPLC: 95,02 %.
Tabla 13: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000060_0002
Continuación
Figure imgf000061_0001
Continuación
Figure imgf000062_0001
Continuación
Figure imgf000063_0001
Continuación
Figure imgf000064_0001
Continuación
Figure imgf000065_0002
Ejemplo 185: Preparación de 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-metoxietil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4(7H)-ona:
Figure imgf000065_0001
A una solución de 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (0,08 g, 0,19 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 mL), se añadió hidruro de sodio (0,018 g, 0,38 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se añadió 1-bromo-2-metoxi-etano (0,068 mL, 0,57 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría (20 mL) y se agitó durante 30 minutos para obtener una precipitación. El sólido precipitado se filtró, se lavó con pentano y se secó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 1,5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-metoxietil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (0,028 g, 30 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H Nm R (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 8,56 (s, 1h ), 8,18- 8,14 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,32 (brs, 2H), 3,75-3,71 (m, 2H), 3,53 (t, J = 6,8 Hz 2H), 3,31-3,27 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,93 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H). Calculado M+H: 483,13; Encontrado M+H: 483,3. HPLC: 97,24 %.
Tabla 14: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000066_0002
Ejemplo 190: Preparación de 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-7-ciclopropil-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona:
Figure imgf000066_0001
A una solución de 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (0,08 g, 0,188 mmol) en diclorometano (10 mL), se añadieron trietilamina (0,13 mL, 0,943 mmol) y acetato de cobre(II) monohidratado (0,112 g, 0,565 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo aire. Luego la mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría (20 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 1 % en diclorometano para proporcionar 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-7-ciclopropil-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (0,011 g, 12,8 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó (ppm): 8,57 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,63-3,62 (m, 1H), 3,53 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 1,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,09-1,03 (m, 4H); 2H se fusionaron con agua en DMSO. Calculado M+H: 465,12; Encontrado M+H: 465,0. Pureza por HPLC: 98,22 %.
Tabla 15: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000067_0002
Ejemplo 194: Preparación de 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-hidroxietil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4(7H)-ona:
Figure imgf000067_0001
Etapa-1:
Figure imgf000068_0001
Preparación de 7-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4(7H)-ona:
A una solución 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (0,07 g, 0,166 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 mL), se añadió hidruro de sodio (0,018 g, 0,332 mmol) a 0 °C. Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se añadió (2-bromo-etoxi)-tercbutil-dimetil-silano (0,119 g, 0,498 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título 7-(2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etil)-5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (0,221 g, crudo) como un líquido gomoso. El producto crudo se tomó tal cual para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa-2:
Figure imgf000068_0002
Preparación de 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-hidroxietil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4(7H)-ona:
A una solución 7-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (0,220 g, 0,377 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL), se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,32 mL, 1,13 mmol) a 0 °C y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto crudo se purificó por HPLC preparativa (columna: chemsil C18 (250mm X 4,6mm X 5p), fase móvil (A): 0,01 % amoníaco en agua, fase móvil (B): acetonitrilo, caudal: 1,0 mL/min, T/%B: 0/20,5/80,25/90,27/20,30/20, longitud de onda: 254 nm) para proporcionar el compuesto del título 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-hidroxietil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etil)-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (0,020 g, 2,8 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) 5 (ppm): 8,57 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,76-3,74 (m, 2H), 3,53 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,93 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H). 2H se fusionaron con pico de agua en DMSO. Calculado M+H: 469,12; Encontrado M+H: 469,2. Pureza por HPLC: 99,87 %.
Tabla 16: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000069_0002
C. Preparación de pirrolopiridonas
Ejemplo 198: Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Etapa 1:
Figure imgf000070_0002
Preparación de 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol-2-carbaldehído:
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión 60 % en aceite mineral) (9,16 g, 228,70 mmol) en tetrahidrofurano se añadió una solución de 1H-pirrol-2-carbaldehído (14,5 g, 152,47 mmol) en tetrahidrofurano a 0 °C y se agitó durante 30 min. Luego, (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (SEMC1) (40,6 mL, 228,70 mmol) se añadió a 0 °C en forma de porciones (intervalo de tiempo 15 min) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se inactivó con agua helada (100 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando acetato de etilo al 5 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol-2-carbaldehído (25,9 g, 75,5 % de rendimiento) como un líquido amarillo. Calculado (M+H): 226,12, Encontrado (M+H): 226,1.
Etapa 2:
Figure imgf000070_0003
Preparación de 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol-2-carbaldehído:
A una solución de 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol-2-carbaldehído (25,9 g, 114,93 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) se añadió N-bromosuccinimida (21,5 g, 120,80 mmol) a -20 °C y se agitó a 0 °C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hexano (200 mL), la suspensión sólida se filtró, el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando acetato de etilo al 10 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol-2-carbaldehído (26,33 g, crudo) como un líquido amarillo. Calculado (M+H): 304,03, Encontrado (M+H): 304,0.
Etapa 3:
Figure imgf000070_0004
Preparación de ácido (E)-3-(4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol-2-il)acrílico:
A una mezcla de 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol-2-carbaldehído (26,33 g, 86,54 mmol) y ácido malónico (10,81 g, 103,84 mmol) en piridina (50 mL), se añadió morfolina (0,73 g, 8,65 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a 120 °C durante 18 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar el compuesto del título ácido (E)-3-(4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol-2-il)acrílico (18,0 g, 60,2 % de rendimiento) como un sólido marrón. Calculado (M+H): 346,04; Encontrado (M+H): 346,0.
Etapa 4:
Figure imgf000071_0001
Preparación de (E)-3-(4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol-2-il)acriloil azida:
A una solución agitada de ácido (E)-3-(4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol-2-il)acrílico (18,0 g, 51,98 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL), se añadió trietilamina (7,98 mL, 57,18 mmol) y difenilfosforilazida (12,32 mL, 57,18 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se vertió en 500 mL de agua helada, se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL). La capa orgánica combinada se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (E)-3-(4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol-2-il)acriloil azida (24,0 g, crudo) como un líquido marrón. 1H NMR (400 MHz, CDCla) ó (ppm): 7,64 (d, J =15,6 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,19-6,14 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,48 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,25 (s, 1H), 0,88 (t, J =8,0 Hz, 2H), -0,022 (s, 9H).
Etapa 5:
Figure imgf000071_0002
Preparación de 3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de (E)-3-(4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrol-2-il)acriloil azida (24,0 g, 64,64 mmol) en difenil éter (50 mL), se añadió tributilamina (16,9 mL, 71,10 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a 100 °C durante 10 min, la temperatura se elevó hasta 160 °C y se agitó durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se cargó directamente en la columna de gel de sílice (60-120). Inicialmente, la columna se eluyó con hexano para eliminar el difenil éter, luego se eluyó con metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar 3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (6,0 g, 27 % de rendimiento) como un sólido marrón. Calculado (M+H): 343,04, Encontrado (M+H): 343,0.
Etapa 6:
Figure imgf000071_0003
Preparación de etil etil 2-(3-bromo-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acetato:
A una suspensión agitada de 3-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (6,0 g, 17,48 mmol) en acetona (200 mL), se añadió carbonato de potasio (7,24 g, 52,43 mmol) y 2-bromoacetato de etilo (3,88 mL, 34,96 mmol) a temperatura ambiente, se agitó a 55 °C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se lavó con acetona. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 50 % en hexano para proporcionar etil 2-(3-bromo-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acetato (4,7 g, 62,8 % de rendimiento) como un sólido marrón. Calculado (M+H): 429,08, Encontrado (M+H): 429,10.
Etapa 7:
Figure imgf000072_0001
Preparación de ácido 2-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético:
A una suspensión agitada de etil 2-(3-bromo-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acetato (2,0 g, 4,66 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano:agua (50 mL, 4:1) se añadió ácido (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico (1,57 g, 6,99 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 10 min. A la mezcla anterior se añadió complejo de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,19 g, 0,23 mmol) y carbonato de potasio (1,93 g, 13,97 mmol) bajo nitrógeno, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 mL), se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 15 % en diclorometano para proporcionar ácido 2-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético (2,26 g, crudo) como un sólido marrón. Calculado (M+H): 501,11, Encontrado (M+H): 501,10.
Etapa 8:
Figure imgf000072_0002
Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A la suspensión agitada de ácido 2-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético (0,25 g, 0,50 mmol) y pirrolidina (0,071 g, 1,02 mmol) en diclorometano (10 mL), se añadió trietilamina (0,3 g, 3,08 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió anhídrido 1-propilfosfónico (solución al 50 %en acetato de etilo) (0,44 mL, 0,75 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona(0,1 g, crudo). Calculado (M+H): 554,18, Encontrado (M+H): 554,1.
Etapa 9:
Figure imgf000072_0003
Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona: A una suspensión agitada de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,1 g, 0,18 mmol) en trietilsilano (0,058 mL, 0,36 mmol), se añadió ácido trifluoroacético (0,55 mL, 7,21 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Una vez completada la reacción, mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con 1 mL de acetonitrilo y 3 mL de hidróxido de amonio. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N a 0 °C. El producto precipitado se filtró y se secó para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por el método de HPLC preparativa (columna: chemsil, C18 (250 mm X 4,6 mm X 5 p), fase móvil (A): 0,01 % amoníaco en agua, fase móvil (b ): acetonitrilo, caudal: 1,0 mL/min, T/%B: 0/20,10/80, 25/80,27/20,30/20, a 254 nm) para proporcionar el compuesto del título 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,02 g, 26,3 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO-Ó6, 400 MHz) 5 (ppm): 11,90 (brs, 1H), 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,52-3,49 (m, 2H), 3,29-3,26 (m, 2H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,80-1,73 (m, 2H). Calculado (M+H): 424,10, Encontrado (M+H): 424,0, Pureza por HPLC: 99,79 %.
Tabla 17: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000073_0001
Continuación
Figure imgf000074_0001
Continuación
Figure imgf000075_0002
Ejemplo 211: Preparación de 3-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000075_0001
Etapa 1:
Figure imgf000076_0001
Preparación de ácido 2-(3-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-oxo-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético:
A una suspensión agitada de ácido 2-(3-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético (0,1 g, 0,22 mmol) en trietilsilano (0,12 mL, 0,44 mmol), se añadió ácido trifluroacético (0,85 mL, 11,10 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Una vez completada la reacción, mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con 1 mL de acetonitrilo y 3 mL de hidróxido de amonio. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N a 0 °C. El producto precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título ácido 2-(3-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-oxo-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético (0,05 g, 70,4 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 321,04, Encontrado (M+H): 321,0.
Etapa 2:
Figure imgf000076_0002
Preparación de 3-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirrolo [3,2-c] piridin-4(5H)-ona:
A la suspensión agitada de ácido 22-(3-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-oxo-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético (0,05 g, 0,15 mmol) y pirrolidina (0,022 g, 0,31 mmol) en diclorometano (10 mL), se añadió trietilamina (0,1 g, 0,94 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió anhídrido 1 -propilfosfónico (solución al 50 % en acetato de etilo) (0,074g, 0,23 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (25 mL), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,02 g, 34,5 % de rendimiento). 1H-NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) ó (ppm): 11,73 (s, 1H), 8,13 (d,J = 12,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,52-3,49 (m, 2H), 3,30-3,27 (m, 2H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H). Calculado (M+H): 374,10, Encontrado (M+H): 374,1, Pureza por HPLC: 98,55 %.
Tabla 18: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000076_0003
Continuación
Figure imgf000077_0001
Continuación
Figure imgf000078_0002
Ejemplo 224: Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000078_0001
En un tubo sellado, una suspensión agitada de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,075 g, 0,17mmol) en tolueno (2mL), se añadió 2-bromopiridina (0,032 mL, 0,34 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (0,037 mL, 0,34 mmol) y fosfato de potasio tribásico monohidratado (0,117 g, 0,51 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se purgó con argón durante 15 min. Luego se añadió yoduro de cobre(I) a temperatura ambiente y se agitó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (10 mL), se filtró y se lavó con acetato de etilo (20 mL), el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando metanol al 2 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(piridin-2-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,05 g, 56,8 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) ó (ppm): 8,61 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,09-8,04 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46­ 7,40 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,50-5,25 (m, 1H), 4,92-4,74 (m, 2H), 3,91-3,32 (m, 4H), 2,30-1,93 (m, 2H). Calculado (M+H): 519,11, Encontrado (M+H): 519,1, Pureza por HPLC: 99,62 %
Tabla 19: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000079_0001
Ejemplo 230: Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-fenil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000080_0001
A una solución de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,12 g, 0,28 mmol) en diclorometano (5 mL), se añadieron trietilamina (0,08 mL, 0,56 mmol) y acetato de cobre(II) monohidratado (0,084 g, 0,42 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con aire durante 10 min. Luego se añadió ácido fenil borónico (0,051 g, 0,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después a 45 °C durante 3 h en presencia de aire. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano. Otra vez se purificó por HPLC preparativa (Columna:Chemsil C18 (250 mm X 4,6 mm X 5 p), fase móvil(A) : 0,01 % amoníaco en agua, fase móvil(B) : acetonitrilo, caudal: 1,0 mL/min, T/%B: 0/20,12/80, 25/80,27/20,30/20 a 220 nm) para proporcionar 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-fenil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,035 g, 25 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) 5 (ppm): 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61 -7,58 (m, 4H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,50-5,24 (m, 1H), 4,91-4,74 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 3H), 3,72-3,32 (m, 1H), 2,47-2,12 (m, 1H), 2,09-2,04 (m, 1H). Calculado (M+H): 502,15, Encontrado (M+H): 502,1, Pureza por HPLC 99,9 %.
Tabla 20: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000080_0002
Continuación
Figure imgf000081_0001
Ejemplo 238: Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(metoximatil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000082_0001
A una solución de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,1 g, 0,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL), se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite) (0,019g, 0,47 mmol), a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió bromo(metoxi)metano (0,058 g, 0,47 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría (20 mL), el producto precipitado se filtró, lavado a fondo con agua, se secó para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por HPLC preparativa (columna: chemsil C18 (250 mm X 4,6 mm X 5 p), fase móvil(A): 0,01 % amoníaco en agua, fase móvil(B): acetonitrilo, caudal: 1,0 mL/min, T/%B: 0/20,10/80, 25/80,27/20,30/20 a 254 nm) para proporcionar3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(metoximatil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona(0,07 g, 25 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-C6, 400 MHz) ó (ppm): 8,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,44 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,45-5,23 (m, 3H), 4,88-4,72 (m, 2H), 3,81-3,79 (m, 1H), 3,62-3,42 (m, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,37-2,12 (m, 1H), 2,09-2,04 (m, 1H). Calculado (M+H): 470,14, Encontrado (M+H): 470,1, Pureza por HPLC: 99,05 %
Tabla 21: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000082_0002
Continuación
Figure imgf000083_0001
Continuación
Figure imgf000084_0001
Continuación
Figure imgf000085_0002
Ejemplo 255: Preparación de 2-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-oxo-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acetamida:
Figure imgf000085_0001
A una suspensión agitada de 5-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,08 g, 0,143 mmol) en trietilsilano (0,1 mL, 0,429 mmol), se añadió ácido trifluoroacético (2 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Una vez completada la reacción, mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con 2 mL de acetonitrilo y 25 mL de hidróxido de amonio. La mezcla resultante se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N a 0 °C. El producto precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título 2-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-oxo-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acetamida (0,03g, 25 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) ó (ppm): 11,66 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H). Calculado (M+H): 320,05, Encontrado (M+H): 320,1, Pureza por HPLC: 99,61 %.
Ejemplo 256: Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000086_0001
Etapa-1:
Figure imgf000086_0002
A una solución agitada de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(2-((trimetilsilil)oxi)etil)-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,2 g, 0,47 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se añadió hidruro de sodio (dispersión 60 % en aceite mineral) (0,04 g, 0,94 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min. A la mezcla anterior se añadió (2-bromoetoxi) trimetilsilano (0,4 ml, 1,41 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se inactivó con agua helada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro se filtró y se concentró para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(2-((trimetilsilil)oxi)etil)-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,2 g crudo) como un semisólido de color marrón. (El crudo se tomó como tal para la siguiente etapa).
Etapa 2:
Figure imgf000086_0003
una suspensión agitada de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(2-((trimetilsilil)oxi)etil)-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,2 g, 0,34mmol) en tetrahidrofurano (5 mL), se añadió solución de fluoruro de tetrabutilamonio (2 mL, 1,0 M en THF), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron al vacío para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Columna : Chemsil C18 (250 mm X 4,6 mm X 5 p), fase móvil(A) : 0,01 % amoníaco en agua, fase móvil(B): metanol, caudal: 1,0 mL/minT/%B: 0/20,10/80, 25/80,27/20,30/20) para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,019 g, 11,87 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-rts, 400 MHz) ó (ppm): 8,28 (dd, J = 7,2 Hz, J = 7,2 Hz, 1H), 8,10 (brs,1H), 7,52 (s, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 6,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,49-5,24 (m, 1H), 4,92-4,69 (m, 3H), 4,14­ 4,12 (m, 2H), 3,90-3,31 (m, 6H), 2,30-1,93 (m, 2H). Calculado (M+H): 470,14, Encontrado (M+H): 470,1, Pureza por HPLC 98,28 %.
Ejemplo 257: Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000087_0001
A una solución de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,05 g, 0,11 mmol) en acetonitrilo (3 mL), se añadieron 2,2-dimetiloxirano y carbonato de cesio (0,06 g, 0,17 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 95 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua (20 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 20 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,032 g, 55,2 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H-n Mr (DMSO-cfe, 400 m Hz ) ó (ppm): 8,26 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,08 (brs, 1H), 7,45-7,4 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,5-5,2 (m, 1H), 4,82-4,69 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,82-3,57 (m, 4H), 2,3-2 (m, 2H), 1,11 (s, 6H). Calculado (M+H): 498,17, Encontrado (M+H): 498,0. Pureza por HPLC: 98,44 %.
Tabla 22: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000087_0002
Ejemplo 260: Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(hidroximatil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000088_0001
A una suspensión agitada de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,15 g, 0,27 mmol) en trietilsilano (0,086 mL, 0,54 mmol), se añadió ácido trifluoroacético (1,0 mL, 13,51 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 min. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó al vacío, el residuo se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC prep. (kinetex C18 (100 mm X 4,6 mm X 2,6 pm), fase móvil (A): 0,01 % TFA en agua, fase móvil (B): acetonitrilo, caudal: 0,75ml/min) para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(hidroximatil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,071 g, 57,72 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ó (ppm): 8,28 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,09 (brs, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,43 (t, J = 10 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,80-6,60 (m, 2H), 5,49-5,25 (m, 3H), 4,87-4,7 (m, 2H), 3,9-3,25 (m, 4H), 2,31-2,07 (m, 2H). Calculado (M+H): 456,13, Encontrado (M+H): 456,1, Pureza por HPLC: 99,97 %.
Ejemplo 261: Preparación de 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(oxetan-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000088_0002
A una solución de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,1 g, 0,25 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL), se añadieron oxetan-3-il 4-metilbencenosulfonato (0,14 g, 0,64 mmol) y carbonato de cesio (0,25 g, 0,77 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 48 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 2 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(oxetan-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,0055 g, 5 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. 1H-NMR (DMSO-Ó6, 400 MHz) ó (ppm): 8,19 (dd, J = 2 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,9-7,87 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 6,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,69-5,65 (m, 1H), 5,49-5,25 (m, 1H), 4,99-4,71 (m, 6H), 3,89-3,32 (m, 4H), 2,31-1,94 (m, 2H). Calculado (M+H): 448,12, Encontrado (M+H): 448,1, Pureza por HPLC: 97,34 %.
T a b la 23: Los s ig u ie n te s co m p u e s to s se p re pa ra ron m ed ia n te el m é tod o de sc rito an te rio rm en te :
Figure imgf000089_0003
Ejemplo 263: Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000089_0001
Etapa-1:
Figure imgf000089_0002
Preparación de N'-acetil-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carbohidrazida:
Trietilamina (0,08 mL, 0,587 mmol) y fosgeno (0,17 mL, 0,353 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución helada de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,1 g, 0,235 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 20 minutos. Luego se añadió acetohidrazida (0,02 g, 0,28 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) y la agitación continuó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 8 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título N'-acetil-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carbohidrazide (0,04 g, 32 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 526,1, Encontrado (M+H): 526,1.
Etapa-2:
Figure imgf000090_0001
Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-M)-2-oxoetil)-1 -(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución de N'-acetil-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carbohidrazida (0,04 g, 0,076 mmol) en tolueno (5 mL) se añadió oxicloruro de fósforo (0,007 mL, 0,0761 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 4 % en diclorometano para proporcionar 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,004 g, 10 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-cfó) 5 (ppm): 8,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,15 (brs, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,38-5,25 (m, 1H), 4,94-4,81 (m, 2H), 3,82-3,26 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,3-2,0 (m, 2H). Calculado (M+H): 508,1, Encontrado (M+H): 508,1, Pureza por HPLC: 97,56 %.
Tabla 24: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000090_0002
Ejemplo 265: Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000091_0001
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,04 g, 1,16 mmol) en N,N-dimetil formamida se añadió 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,15 g, 0,35mmol) a 0° C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Luego se añadió 3-bromooxetano (0,03 mL, 0,70 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La capa orgánica combinada se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 4 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(oxetan-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,027 g, 16 % de rendimiento) como un sólido blanco.
1H-NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) ó (ppm): 8,35-8,33 (m, 1H), 8,24-8,18 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,45 (t, J = 10 Hz, 1H), 7,34(d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,74-5,67 (m, 1H), 5,37 (t, J = 48,8 Hz, 1H), 5,02-4,94 (m, 4H), 4,87­ 4,69 (m, 2H), 3,89-3,3 (m, 4H), 2,40-1,90 (m, 2H). Calculado (M+H): 482,14, Encontrado (M+H): 482,1. Pureza por HPLC: 99,41 %.
Ejemplo 266: Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000091_0002
A una solución de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,1 g, 0,23 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL), 3-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol (0,06 g, 0,35 mmol), yoduro de cobre(I) (0,045 g, 0,23 mmol) y carbonato de cesio (0,23 g, 0,70 mmol) se añadieron. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 6 h bajo condiciones de microondas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 2 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,011 g, 9,2 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.
1H-NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) ó (ppm): 8,63 (s, 1H), 8,28 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,14 (brs, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,5-5,25 (m, 1H), 4,92-4,75 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,88-3,38 (m, 4H), 2,31-2,08 (m, 2H). Calculado (M+H): 507,15, Encontrado (M+H): 507,1, Pureza por HPLC: 98,17 %.
T a b la 25: Los s ig u ie n te s co m p u e s to s se p re pa ra ron m ed ia n te el m é todo de sc rito a n te rio rm en te :
Figure imgf000092_0001
Ejemplo 272: Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000093_0001
Etapa 1:
Figure imgf000093_0002
Preparación de ácido 2-(3-bromo-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético:
A una suspensión agitada de etil 2-(3-bromo-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acetato (4,0 g, 9,31 mmol) en tetrahidrofurano y agua (20 mL, 1:1) a 0 °C, se añadió se añadió hidróxido de litio monohidratado (1,95 g, 46,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1,5 N (pH 2~3) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título ácido 2-(3-bromo-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético (3,2 g, 86,0 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 401,05, Encontrado (M+H): 401,2.
Etapa 2:
Figure imgf000094_0001
Preparación de ácido 2-(3-bromo-4-oxo-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético:
A una suspensión agitada de ácido 2-(3-bromo-4-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético (2,1 g, 5,23 mmol) en trietilsilano (1,65 mL, 10,47 mmol), se añadió ácido trifluroacético (20,04 mL, 261,84 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con 1 mL de acetonitrilo y 16 mL de hidróxido de amonio. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a 0 °C. El producto precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título ácido 2-(3-bromo-4-oxo-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético (1,0 g, 70 % de rendimiento) como un sólido marrón pálido. Calculado (M+H): 270,96, Encontrado (M+H): 271,1.
Etapa 3:
Figure imgf000094_0002
Preparación de 3-bromo-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una suspensión agitada de ácido 2-(3-bromo-4-oxo-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5(4H)-il)acético (2,1 g, 5,23 mmol) y clorhidrato de 3-fluoropirrolidina (0,34 g, 2,76 mmol) en diclorometano (10mL), se añadió trietilamina (1,28 mL, 9,22 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Luego se añadió anhídrido 1-propilfosfónico (2,19 mL, 3,69 mmol, solución al 50 % en acetato de etilo) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL), se lavó con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 3 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-bromo-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,75 g, 62 % de rendimiento) como un sólido pardusco. Calculado (M+H): 342,02, Encontrado (M+H): 342,0.
Etapa 4:
Figure imgf000094_0003
Preparación de 3-bromo-1-etil-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,04 g, 1,16 mmol) en N,N-dimetil formamida se añadió 3-bromo-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,2 g, 0,58 mmol) a 0° C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Luego se añadió yoduro de etilo (0,06 mL, 0,87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La capa orgánica combinada se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 3 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-bromo-1-etil-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,11 g, 52 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 370,05, Encontrado (M+H): 370,0.
Etapa 5:
Figure imgf000095_0001
Preparación de 3-(3,4-diclorofenil)-1-etil-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una suspensión agitada de 3-bromo-1-etil-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,11 g, 0,30 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano:agua (5 mL, 4:1), se añadió ácido (3,4-diclorofenil)borónico (0,08 g, 0,45 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se purgó con argón durante 10 min. A la mezcla anterior complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,01 g, 0,01 mmol) y carbonato de potasio (0,126 g, 0,91 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C por 1,5 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 2,5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(3,4-diclorofenil)-1-etil-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,03 g, 29 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) 5 (ppm): 8,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 49,6 Hz, 1H), 4,83-4,71 (m, 2H), 4,15-4,09 (m, 2H), 3,86-3,32 (m, 4H), 2,30-1,97 (m, 2H), 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 3H). Calculado (M+H): 436,09, Encontrado (M+H): 436,1, Pureza por HPLC: 96,77 %.
Tabla 26: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000095_0003
Ejemplo 274: 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000095_0002
Etapa-1:
Figure imgf000096_0001
Preparación de 3-bromo-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una suspensión agitada de 3-bromo-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,2 g, 0,58 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL), carbonato de cesio (0,57 g, 1,75 mmol) y 2,2,2-trifluoroetil 4-metilbencenosulfonato (0,22 g, 0,87 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C en un agitador orbital por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La capa orgánica combinada se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 2,5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-bromo-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,08 g, 32 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 424,02, Encontrado (M+H): 424,0.
Etapa-2:
Figure imgf000096_0002
Preparación de 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una suspensión agitada de 3-bromo-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,075 g, 0,17 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano:agua (5 mL, 4:1) se añadió ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico (0,037 g, 0,21 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se purgó con argón durante 10 min. Luego se añadieron complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,007 g, 0,008 mmol) y carbonato de potasio (0,073 g, 0,53 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1,5 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 3 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,016 g, 16 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) ó (ppm): 8,08 (dd, J = 2,4 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,78­ 7,70 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40-7,33 (m, 2H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 49,2 Hz, 1H), 5,20-5,13 (m, 2H), 4,88-4,72 (m, 2H), 3,90-3,38 (m, 4H), 2,31-1,94 (m, 2H). Calculado (M+H): 473,82, Encontrado (M+H): 473,82, Pureza por HPLC: 98,74 %.
T a b la 27: Los s ig u ie n te s co m p u e s to s se p re pa ra ron m ed ia n te el m é tod o de sc rito an te rio rm en te :
Figure imgf000097_0002
Ejemplo 277: Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
Figure imgf000097_0001
A una solución de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,15 g, 0,35 mmol) en N, N-dimetilformamida (3 mL), se añadieron 2,2,2-trifluoroetil 4-metilbencenosulfonato (0,18 g, 0,70 mmol) y carbonato de cesio (0,34 g, 1,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un agitador orbital a 90 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por HPLC prep. (columna: chemsil C18(250mm X 4,6mm X 5 p), fase móvil(A) : 0,1 % Amoníaco en agua, fase móvil (B): acetonitrilo, caudal: 1,0 mL/min, T/%B: 0/20,10/80,25/90,27/20,30/20) para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,019 g, 10,6 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) 6 (ppm): 8,22 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,5-5,25 (m, 1H), 5,22-5,15 (m, 2H), 4,88-4,71 (m, 2H), 3,90-3,57 (m, 4H), 2,31-1,96 (m, 2H). Calculado (M+H): 508,12, Encontrado (M+H): 508,1, Pureza por HpLC: 99,65 %.
T a b la 28: Los s ig u ie n te s co m p u e s to s se p re pa ra ron m ed ia n te el m é todo de sc rito an te rio rm en te :
Figure imgf000098_0001
Ejemplo 283: Preparación de 3-(3,4-diclorofenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona
Figure imgf000099_0001
Etapa 1:
Figure imgf000099_0002
Preparación de 3-bromo-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una solución de 3-bromo-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,2 g, 0,58 mmol) en diclorometano (20 mL), trietilamina (0,25 mL, 1,75 mmol) y acetato de cobre(II) monohidratado (0,17 g, 0,87 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se purgó con aire durante 1 h. Luego se añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,18 g, 0,87 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 72 h en presencia de aire. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-bromo-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,07 g, 31 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO-cfe, 400 m Hz ) 5 (ppm): 8,20 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,32 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,51-5,26 (m, 1H), 4,82-4,65 (m, 2H), 3,92-3,40 (m, 7H), 2,30-1,92 (m, 2H).
Etapa 2:
Figure imgf000099_0003
Preparación de 3-(3,4-diclorofenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona:
A una suspensión agitada de 3-bromo-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,07 g, 0,16 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano:agua (10 mL, 4:1) se añadió ácido (3,4-diclorofenil)borónico (0,050 g, 0,24 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se purgó con argón durante 10 min. Luego se añadieron complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,007 g, 0,008 mmol) y carbonato de potasio (0,07 g, 0,49 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 3 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(3,4-diclorofenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (0,022 g, 28 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) ó (ppm): 8,27-8,25 (m, 2H), 7,87-7,84 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,36 (m, 1H), 6,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,5-5,25 (m, 1H), 4,91-4,75 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,87-3,28 (m, 4H), 2,3-2,6 (m, 2H). Calculado (M+H): 488,1, Encontrado (M+H): 488,1, Pureza por HPLC: 98,48 %.
Tabla-29: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000100_0001
Continuación
Figure imgf000101_0001
D. Preparación de quinazolinonas
Ejemplo 295: Preparación de 5-(4-clorofenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona:
Figure imgf000102_0001
Etapa-3 Etapa-4
Figure imgf000102_0002
, ,
100 C.4 h
Etapa-5
Etapa-1
Figure imgf000102_0003
Preparación de 5-bromoquinazolin-4(3H)-ona:
A una solución de ácido 2-amino-6-bromobenzoico (0,5 g, 2,3 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 mL) se añadió formamida (0,5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a sequedad. El residuo se tomó en agua helada (25 mL) y se ajustó a pH~ 6 usando una solución de hidróxido de sodio. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua fría (25 mL) y se secó para obtener el compuesto del título 5-bromoquinazolin-4(3H)-ona (0,35 g, crudo) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 224,96; Encontrado (M+H): 225,2.
Etapa-2:
Figure imgf000102_0004
Preparación de etil 2-(5-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)acetato:
A una solución agitada de 5-bromoquinazolin-4(3H)-ona (0,35 g, 1,55 mmol) y etilbromoacetato (0,34 mL, 3,11 mmol) en acetona se añadió carbonato de potasio (0,64 g, 4,66 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 40 % en hexano para obtener el compuesto del título etil 2-(5-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)acetato (0,4 g, 83 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 311; Encontrado (M+H): 311.
Etapa-3:
Figure imgf000103_0001
Preparación de ácido 2-(5-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)acético:
A una solución agitada de etil 2-(5-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)acetato (0,4 g, 1,29 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (10 mL) y agua (10 mL), se añadió se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,27 g, 6,43 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego la mezcla de reacción se evaporó, el residuo se diluyó con agua (20 mL) y se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1,5 N hasta pH~2. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (50 mL) y se secó para obtener el compuesto del título ácido 2-(5-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)acético (0,28 g, crudo) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 282,96; Encontrado (M+H): 283.
Etapa-4:
Figure imgf000103_0002
Preparación de 5-bromo-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona:
A una solución agitada de ácido 2-(5-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)acético (0,28 g, 0,989 mmol) en diclorometano (15 mL) se añadió trietilamina (0,96 mL, 6,92 mmol) y pirrolidina (0,16 mL, 1,98 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió solución de anhídrico cíclico de ácido 1-propano fosfónico (T3P) (0,94 mL, 1,48 mmol, solución al 50 % en acetato de etilo) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (25 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 4 % en diclorometano para obtener el compuesto del título 5-bromo-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona (0,28 g, 85 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 336,03; Encontrado (M+H): 336.
Etapa-5:
Figure imgf000103_0003
Preparación de 5-(4-clorofenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona:
A una suspensión agitada de 5-bromo-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona (0,1 g, 0,29 mmol) y ácido (4-clorofenil)borónico (0,06 g, 0,38 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (10 mL) y agua (3 mL), se añadió carbonato de sodio (0,095 g, 0,89 mmol) y la mezcla resultante se purgó con argón durante 30 minutos. Luego se añadió bis(trifenilfosfina)paladio(II) dicloruro [Pd(PPh3)2Cb] (0,02 g, 0,02 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 4 % en diclorometano para obtener el compuesto del título 5-(4-clorofenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona (0,105 g, 95 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H Nm R (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 8,24 (s, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27-7,24 (m, 3H), 4,68 (s, 2H), 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,75-1,72 (m, 2H). Calculado (M+H): 368,1; Encontrado (M+H): 368,1. Pureza por HPLC: 99,13 %.
Ejemplo 296: Preparación de 5-(4-clorofenil)-3-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)quinazolin-4(3H)-ona:
Figure imgf000104_0001
Etapa-1:
Figure imgf000104_0002
Preparación de ácido 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)acético:
A una suspensión agitada de etil 2-(5-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)acetato (0,1 g, 0,32 mmol) y ácido (4-clorofenil)borónico (0,065 g, 0,42 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (6 mL) y agua (2 mL), se añadió carbonato de sodio (0,1 g, 0,96 mmol) y la mezcla resultante se purgó con argón durante 30 minutos. Luego se añadió bis(trifenilfosfina)paladio(II) dicloruro [Pd(PPh3)2Cb] (0,022 g, 0,03 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de celita. El filtrado se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) y el extracto orgánico se desechó. La capa acuosa se acidificó con una solución de 1,5 N ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto del título ácido 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)acético (0,1 g, crudo) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 315,05; Encontrado (M+H): 315,1.
Etapa-2:
Figure imgf000104_0003
Preparación de 5-(4-clorofenil)-3-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)quinazolin-4(3H)-ona:
A una solución agitada de ácido 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)acético (0,1 g, 0,31 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadieron trietilamina (0,265 mL, 1,9 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoro azetidina (0,062 mL, 0,47 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, solución de anhídrido cíclico de ácido 1-propano fosfónico (T3P) (0,3 mL, 0,47 mmol, solución al 50 % en acetato de etilo) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (25 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 4 % en diclorometano para obtener el compuesto del título 5-(4-clorofenil)-3-(2-(3,3-d¡fluoroazet¡din-1-¡l)-2-oxoet¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona (0,075 g, 60 %) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 8,24 (s, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29-7,24 (m, 3H), 4,69 (t, J = 12 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,32 (t, J = 12,4 Hz, 2H). Calculado (M+H): 390,07; Encontrado (M+H): 390,01. Pureza por HPLC: 98,49 %.
Tabla 30: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000105_0003
E. Preparación de isoquinolinonas
Ejemplo 299: Preparación de 8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)isoquinolin-1(2H)-ona:
Figure imgf000105_0001
Etapa-1:
Figure imgf000105_0002
Preparación de 2-óxido de 8-bromoisoquinolina:
A una solución de 8-bromoisoquinolina (1 g, 4,806 mmol) en diclorometano (30 mL) se añadió ácido metacloroperbenzoico (mCPBA) (0,995 g, 5,76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 mL) y se lavó con solución de hidróxido de sodio 2 M (2 x 30 mL). La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (60 mL) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título 2-óxido de 8-bromoisoquinolina (1,1 g, crudo) como un sólido pardusco. Calculado (M+H): 223,96; Encontrado (M+H): 223,9.
Etapa-2:
Figure imgf000106_0001
Preparación de 8-bromoisoquinolin-1(2H)-ona:
Una solución de 2-óxido de 8-bromoisoquinolina (0,35 g) y anhídrido acético (5 mL) se calentó a reflujo durante 3 h. La solución se concentró, el residuo se disolvió en solución de hidróxido de sodio 2 M (10 mL) y se calentó a 85 °C durante 1 h. La mezcla se acidificó hasta pH 6 usando solución acuosa de ácido cítrico al 5 % y se extrajo con diclorometano (2 x 30 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo obtenido se trituró con éter para proporcionar el compuesto del título 8-bromoisoquinolin-1(2H)-ona (0,18 g, 51 % de rendimiento) como un sólido pardusco. Calculado (M+H): 223,96; Encontrado (M+H): 223,9.
Etapa-3:
Figure imgf000106_0002
Preparación de etil 2-(8-bromo-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)acetato:
Una mezcla de 8-bromoisoquinolin-1(2H)-ona (2,5 g, 11,15 mmol), 2-bromoacetato de etilo (2,5 mL, 22,31 mmol) y carbonato de potasio (4,62 g, 33,47 mmol) en acetona (100 mL) se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar el compuesto del título etil 2-(8-bromo-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)acetato (2,1 g, 61 % de rendimiento) como un sólido pardusco. Calculado (M+H): 310,00; Encontrado (M+H): 310,0.
Etapa-4:
Figure imgf000106_0003
Preparación de ácido 2-(8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)acético:
Una mezcla de etil 2-(8-bromo-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)acetato (0,65 g, 2,09 mmol), ácido (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico (0,705 g, 3,14 mmol) y carbonato de potasio (0,868 g, 6,28 mmol) en una mezcla de dioxano:agua (50 mL, 4:1) se purgó con argón durante 15 minutos. Luego se añadió bis(trifenilfosfina)paladio(II) dicloruro (0,171 g, 0,209 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL). La capa acuosa se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico 1,5 N, se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título ácido 2-(8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)acético (0,6 g, 75 % de rendimiento) como un sólido pardusco. Calculado (M+H): 382,04; Encontrado (M+H): 382,0.
Etapa-5:
Figure imgf000107_0001
Preparación de 8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)isoquinolin-1(2H)-ona:
A una solución de ácido 2-(8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)acético (0,06 g, 0,15 mmol), clorhidrato de 3-fluoropirrolidina (0,039 g, 0,31 mmol) y trietilamina (0,12 mL, 0,86 mmol) en diclorometano (10 mL) enfriada hasta 0 °C, se añadió anhídrido cíclico del ácido 1-propano fosfónico (T3P) (0,15 mL, 0,23 mmol, 50 % en acetato de etilo) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 mL) y se lavó con agua (30 mL x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando metanol al 2 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 8-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)isoquinolin-1 (2H)-ona (0,03 g, 42 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 453,09; Encontrado (M+H): 453,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 7,72-7,69 (m, 2H), 7,62 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38-7,37 (m, 1H), 7,25-7,23 (dd, J = 2,8 Hz, 5,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,45-5,21(m, 1H), 4,77-4,58 (m, 2H), 3,80-3,20 (m, 4H), 3,21-2,04 (m, 2H). Pureza por HPLC: 98,72 %.
Tabla 31: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000107_0002
Continuación
Figure imgf000108_0001
Continuación
Figure imgf000109_0005
Ejemplo 310: Preparación de 7-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)isoquinolin-1(2H)-ona:
Figure imgf000109_0001
, ,
agua, 100 IB hEtapa-1
Etapa-2
Figure imgf000109_0002
Etapa-3
Etapa-1
Figure imgf000109_0003
Preparación de etil 2-(7-bromo-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)acetato:
Una mezcla de 7-bromoisoquinolin-1(2H)-ona (1,8 g, 8,03 mmol), 2-bromoacetato de etilo (1,8 mL, 16,06 mmol) y carbonato de potasio (3,33 g, 24,10 mmol) en acetona (50 mL) se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar el compuesto del título etil 2-(7-bromo-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)acetato (2,1 g, 84 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+h ): 310,00; Encontrado (M+H): 310,0.
Etapa-2:
Figure imgf000109_0004
Preparación de ácido 2-(7-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)acético:
Una mezcla de 2-(7-bromo-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)acetato (0,2 g, 0,64 mmol), ácido (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico (0,14 g, 0,64 mmol) y carbonato de potasio (0,26 g, 1,93 mmol) en una mezcla de dioxano:agua (10 mL, 4:1) se purgó con argón durante 15 minutos. Luego se añadió el complejo de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (Pd(dppf)Cl2.DCM)(0,026 g, 0,03 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL). La capa acuosa se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico 1,5 N, se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título ácido 2-(7-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)acético (0,21 g, crudo) como un sólido pardusco. Calculado (M+H): 382,04; Encontrado (M+H): 382,0.
Etapa-3:
Figure imgf000110_0001
Preparación de 7-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)isoquinolin-1(2H)-ona:
A una solución de ácido 2-(7-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)acético (0,07 g, 0,16 mmol), pirrolidina (0,011 g, 0,16 mmol) y trietilamina (0,18 mL, 1,33 mmol) en diclorometano (10 mL) enfriada hasta 0 °C, se añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propano fosfónico (T3P) (0,21 mL, 0,33 mmol, 50 % en acetato de etilo) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 mL) y se lavó con agua (30 mL x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando metanol al 2 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 7-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)isoquinolin-1(2H)-ona (0,03 g, 42 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. !H n Mr (400 MHz, DMSO-cfe) 6 (ppm): 8,44 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,54 (d, J = 6,4Hz, 2H), 3,32-3,26 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,82-1,77 (m, 2H); Calculado (M+H): 435,1, Encontrado (M+H): 435,1; pureza por HPLC: 99,59 %.
Tabla 32: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000110_0002
Continuación
Figure imgf000111_0001
F. Preparación de pirazolopirimidinonas
Ejemplo 317: Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirroMdin-1-M)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona:
Figure imgf000112_0001
Etapa-1:
Figure imgf000112_0002
Preparación de terc-butil 3-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-1-carboxilato:
A una solución agitada de 3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (0,1 g, 0,465 mmol) y N,W-dimetilpiridin-4-amina (0,005 g, 0,0465 mmol) en N,W-dimetil formamida (6 mL) enfriada hasta 0 °C se añadió di-terc-butil dicarbonato (0,1 mL, 0,465 mmol) y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (30 mL) con 1-2 mL de éter de dietilo y se agitó durante 1 h a 0 °C. El sólido formado se filtró, se lavó con éter (2 x 5 mL) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título terc-butil 3-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-1-carboxilato (0,13 g, crudo) como un sólido blanco, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Calculado (M+H): 315; Encontrado (M+H): 315.
Etapa-2:
Figure imgf000112_0003
Preparación de terc-butil 3-bromo-4-oxo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-1-carboxilato:
A una solución agitada de terc-butil 3-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-1-carboxilato (0,13 g, 0,412 mmol) en acetona seca (4 mL) se añadió carbonato de potasio (1,7 g, 1,23 mmol) seguido por 2-cloro-1 -(pirrolidin-1-il)etanona (0,09 g, 0,619 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto crudo el cual se lavó con pentano (2 x 20 mL) para obtener el compuesto del título terc-butil 3-bromo-4-oxo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-1 -carboxilato (0,085 g, 48,6 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 426,07; Encontrado (M+H): 326 (se observó una masa de-Boc).
Etapa-3:
Figure imgf000113_0001
Preparación de terc-butil 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-1-carboxilato:
A una solución agitada de terc-butil 3-bromo-4-oxo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-1-carboxilato (0,085 g, 0,199 mmol) y ácido (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico en una mezcla de dioxano:agua (5 mL, 4:1) se añadió carbonato de sodio (0,064 g, 0,597 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 minutos. Luego se añadió bis(trifenilfosfina)paladio(II) dicloruro (0,014 g, 0,019 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 4 % en diclorometano para obtener el compuesto del título terc-butil 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-1-carboxilato (0,01 g, 11,90 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H Nm R (400 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm): 14,2 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H), 3,32-3,22 (m, 2H), 2,04­ 1,91 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 2H). Calculado (M+H): 426,09; Encontrado (M+H): 426. Pureza por HPLC: 99,83 %.
Ejemplo 318: Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona:
Figure imgf000113_0002
Etapa-1:
Figure imgf000113_0003
Preparación de terc-butil 3-bromo-5-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-1-carboxilato: A una solución agitada de terc-butil 3-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-1-carboxilato (1,1 g, 3,49 mmol) en acetona seca (15 ml) a temperatura ambiente se añadió carbonato de potasio (1,44 g, 10,47 mmol) seguido por etil-2-bromoacetato (0,58 mL, 5,23 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 100 % diclorometano para obtener el compuesto del título terc-butil 3-bromo-5-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-1-carboxilato (0,67 g, 47,85 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Calculado (M+H): 401,04; Encontrado (M+H): 301,2 (se observó una masa de-Boc).
Etapa-2:
Figure imgf000114_0001
Preparación de ácido 2-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acético:
A una solución agitada de terc-butil 3-bromo-5-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-1-carboxilato (0,67 g, 1,67 mmol) y ácido (4-cloro-3-(trifluorometil) fenil)borónico (0,449 g, 2,00 mmol) en una mezcla de dioxano:agua (10 mL, 4:1) se añadió carbonato de potasio (0,69 g, 5,01 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 minutos. Luego se añadió el complejo de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II). diclorometano (pd(dppf)Cl2.CH2Ch) (0,068 g, 0,083 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL). La capa acuosa se acidificó hasta pH ~2 con solución de ácido clorhídrico 1,5 N bajo enfriamiento para obtener una precipitación. El precipitado se filtró, se lavó con pentano (2 x 10 mL), éter de dietilo (2 x 10 mL) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título ácido 2-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acético (0,32 g, 47,8 % de rendimiento) como un sólido marrón. Calculado (M+H): 373,02; Encontrado (M+H): 373.
Etapa-3:
Figure imgf000114_0002
Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de ácido 2-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acético (0,12 g, 0,322 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadió trietilamina (0,08 mL, 0,644 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. Después se añadió sal de clorhidrato de 3-fluoropirrolidina (0,048 g, 0,388 mmol). Después la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, solución de anhídrido 1-propanofosfónico (T3P) (0,3 mL, 0,483 mmol, 50 % en acetato de etilo) se añadió y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (4 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 3 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (0,015 g, 10,4 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) ó (ppm) 14,20 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,52-5,26 (m, 1H), 4,98-4,80 (m, 2H), 3,90 - 3,27 (m, 4H), 2,23-2,11 (m, 2H). Calculado (M+H): 444,08; Encontrado (M+H): 444. Pureza por HPLC: 99,36 %.
Figure imgf000115_0003
G. Preparación de pirazolopirazinonas
Ejemplo 321: Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona:
Figure imgf000115_0001
Etapa 1:
Figure imgf000115_0002
Preparación de ácido 4-bromo-1H-pirazol-3-carboxílico:
A una solución agitada de ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (2,0 g, 17,85 mmol) en ácido acético (50 mL), bromo (1,2 mL, 23,21 mmol) se añadió a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título ácido 4-bromo-1H-pirazol-3-carboxílico (3,4 g, crudo) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 190,94; Encontrado (M+H): 191,0.
Etapa 2:
Figure imgf000116_0001
Preparación de 4-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-1H-pirazol-3-carboxamida:
A una solución agitada de ácido 4-bromo-1H-pirazol-3-carboxílico (3,4 g, 17,8 mmol) en diclorometano (100 mL) se añadieron trietilamina (12,42 mL, 89,00 mmol) y 2,2-dimetoxietanamina (2,9 mL, 26,70 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y solución de anhídrido 1-propanofosfónico (T3P) (15,89 mL, 26,70 mmol, 50 % en acetato de etilo) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título 4-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-1H-pirazol-3-carboxamida (3,6 g, crudo) como un sólido blanco. Calculado (M-H): 276,01; Encontrado (M-H): 276,0.
Etapa 3:
Figure imgf000116_0002
Preparación de 3-bromo-7-hidroxi-6, 7-dihidropirazolo [1, 5-a] pirazin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de 4-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-1H-pirazol-3-carboxamida (3,6 g, 12,94 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL), ácido clorhídrico concentrado se añadió lentamente y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada (200 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título 3-bromo-7-hidroxi-6, 7-dihidropirazolo [1, 5-a] pirazin-4(5H)-ona (3,0 g, crudo) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 231,96; Encontrado (M+H): 232,0.
Etapa 4:
Figure imgf000116_0003
Preparación de 3-bromopirazolo [1, 5-a] pirazin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de 3-bromo-7-hidroxi-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (3,0 g, 12,94 mmol) en 1,4-dioxano (60 mL), ácido clorhídrico concentrado se añadió lentamente y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto crudo el cual se trituró con una mezcla de éter:npentano para proporcionar el compuesto del título 3-bromopirazolo [1,5-a] pirazin-4(5H)-ona como un sólido blanquecino (0,7 g, crudo). Calculado (M+H): 213,96; Encontrado (M+H): 214,0.
E tapa 5:
Figure imgf000117_0001
Preparación de etil 2-(3-bromo-4-oxopirazolo [1,5-a] pirazin-5(4H)-il) acetato:
A una solución de 3-bromopirazolo [1, 5-a] pirazin-4(5H)-ona (0,5 g, 2,33 mmol) en acetona (20 mL) se añadió carbonato de potasio (0,97 g, 7,00 mmol) seguido por bromoacetato de etilo (0,51 mL, 4,67 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 2 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título etil 2-(3-bromo-4-oxopirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)acetato (0,7 g, 100 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 299,99; Encontrado (M+H): 300,0.
Etapa 6:
Figure imgf000117_0002
Preparación de ácido 2-(3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxopirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)acético:
A una solución de 2-(3-bromo-4-oxopirazolo [1, 5-a] pirazin-5(4H)-il) acetato (0,5 g, 1,66 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano:agua (4:1, 30 mL), carbonato de potasio (0,69 g, 4,99 mmol) y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico (0,52 g, 2,49 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 10 min. Luego se añadió el complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (Pd(dppf)Ch.DCM) (0,14 g, 0,166 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y esta se lavó con acetato de etilo (2 x 30 mL). El pH de la capa acuosa se ajustó a acídico usando solución de ácido clorhídrico 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar ácido 2-(3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxopirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)acético (0,48 g, 81,35 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 356,06; Encontrado (M+H): 356,0.
Etapa 7:
Figure imgf000117_0003
Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de ácido 2-(3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxopirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)acético (0,12 g, 0,33 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadió trietilamina (0,23 ml, 1,69 mmol) a temperatura ambiente seguido por clorhidrato de 3-fluoropirrolidina (0,063 g, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, solución de anhídrido 1-propanofosfónico (T3P) (0,4 ml, 0,676 mmol, 50 % en acetato de etilo) se añadió y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 3 % en diclorometano para proporcionar 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)pirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (0,065 g, 45 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) 5 (ppm): 8,33 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H), 7,808 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,09-7,11 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,69- 4,88 (m, 2H), 3,31-3,88 (m, 4H), 1,99-2,30 (m, 2H). Calculado M+H: 427,11; Encontrado M+H: 427,1. Pureza por HPLC: 99,7 %. Tabla 33: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000118_0001
Continuación
Figure imgf000119_0003
H. Preparación de tioenotriazinonas
Ejemplo 330: Preparación de 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[2,3-d][1,2,3]triazin-4(3H)-ona:
Figure imgf000119_0001
- apa- apa-
Figure imgf000119_0002
apa-
Etapa-1:
Figure imgf000120_0001
Preparación de ácido 2-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenil)tiofeno-3-carboxílico:
A una solución de etil 2-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato (0,6 g, 4,81 mmol) en etanol (5 mL) se añadió solución de hidróxido de sodio 3 N (0,5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se evaporó, se diluyó con agua (30 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico 1,5 M hasta pH 2-4. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó para proporcionar el compuesto del título ácido 2-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenil)tiofeno-3-carboxílico (0,45 g, 82 % de rendimiento) como un sólido pardusco. Calculado M+H: 271,99; Encontrado M+H: 272,0.
Etapa-2:
Figure imgf000120_0002
Preparación de 2-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenil)tiofeno-3-carboxamida:
A una solución de ácido 2-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenil)tiofeno-3-carboxílico (0,45 g, 1,66 mmol) en dimetilformamida (DMF) se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI.HCl) (0,47 g, 2,49 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,38 g, 2,49 mmol), trietilamina (0,69 mL, 4,98 mmol) y cloruro de amonio (0,18 g, 3,32 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 X 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando acetato de etilo al 40 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 2-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenil)tiofeno-3-carboxamida (0,3 g, 65 % de rendimiento) como un sólido pardusco. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ó (ppm): 8,00 (s, 2H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,36 (s, 2H).
Etapa-3:
Figure imgf000120_0003
Preparación de 5-(3-cloro-4-fluorofenil)tieno[2,3-d] [1,2,3]triazin-4(3H)-ona:
A una solución de 2-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenil)tiofeno-3-carboxamida (0,3 g, 1,11 mmol), en ácido sulfúrico concentrado (3 mL) se añadió una solución de nitrito de sodio (0,15 g, 2,22 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (2 mL) lentamente a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título 5-(3-cloro-4-fluorofenil)tieno[2,3-d][1,2,3]triazin-4(3H)-ona (0,15 g, 48 % de rendimiento) como un sólido pardusco. Calculado M-H: 279,98; Encontrado M-H: 280,0.
E tapa-4 :
Figure imgf000121_0001
Preparación de 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[2,3-d] [1,2,3]triazin-4(3H)-ona:
A una solución de 5-(3-cloro-4-fluorofenil)tieno[2,3-d][1,2,3]triazin-4(3H)-ona (0,1 g, 0,36 mmol) en acetona (4 mL) se añadió 2-cloro-1-(pirrolidin-1-il)etanona (0,1 g, 0,71 mmol) y carbonato de potasio (0,14 g, 1,07 mmol) a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 2 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se evaporó, se diluyó con agua (30 mL), se extrajo con acetato de etilo (2 X 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando acetato de etilo al 40 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[2,3-d][1,2,3]triazin-4(3H)-ona (0,02 g, 14 % de rendimiento) como un sólido pardusco. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 8,27 (s, 1H), 7,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,91 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,77 (t, J = 6,8 Hz, 2H) (Dos protones se fusionaron con pico de solventes). Calculado (M+h ): 393,05, Encontrado (M+H): 393,0, Pureza por HPLC: 99,35 %.
Tabla 34: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000121_0003
Ejemplo 332: Preparación de 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[2,3-d][1,2,3]triazin-4(3H)-ona:
Figure imgf000121_0002
Etapa 1:
Figure imgf000122_0001
Preparación de etil 2-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxotieno[2,3-d] [1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetato:
A una solución de 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tieno[2,3-d][1,2,3]triazin-4(3H)-ona (0,35 g, 1,06 mmol) en acetona (10 mL) se añadió 2-bromoacetato de etilo (0,35 g, 2,12 mmol) y carbonato de potasio (0,43 g, 3,18 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó hasta 55 °C por 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celita, se lavó con acetona. El filtrado se concentró al vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar el producto del título etil 2-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxotieno[2,3-d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetato (0,35 g, 79 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 418,02; Encontrado (M+H): 418,0.
Etapa 2:
Figure imgf000122_0002
Preparación de ácido 2-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxotieno[2,3-d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético:
A una mezcla de 5 etil 2-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxotieno[2,3-d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetato (0,35 g, 0,84 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) y agua (2 mL) se añadió se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,1 g, 2,58 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1,5 M hasta pH 2 a 3, el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título ácido 2-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxotieno[2,3-d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético (0,3 g, 92 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado M+H: 389,98, Encontrado M+H: 389,9.
Etapa 3:
Figure imgf000122_0003
Preparación de 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[2,3-d] [1,2,3]triazin-4(3H)-ona:
A una solución agitada de ácido 2-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxotieno[2,3-d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético (0,07 g, 0,18 mmol) en diclorometano (3 mL) se añadió trietilamina (0,07 mL, 0,54 mmol), clorhidrato de 3-fluoropirrolidina (0,05 g, 0,36 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 0 °C, se añadió anhídrido 1 -propanofosfónico (solución al 50 % en acetato de etilo) (0,22 mL, 0,36 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró al vacío para proporcionar el compuesto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando acetato de etilo al 50 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[2,3-d][1,2,3]triazin-4(3H)-ona (0,03 g, 36 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) 5 (ppm): 8,39 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,49-5,18 (m, 3H), 4,0-3,59 (m, 4H), 2,30-1,96 (m, 2H). Calculado (M+H): 461,04, Encontrado (M+H): 461,0, Pureza por HPLC 99,82 %.
Tabla 35: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000123_0003
I. Preparación de tienopiridazinonas
Ejemplo 335: Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etil)tieno[2,3-d]piridazin-4(5H)-ona:
Figure imgf000123_0001
Etapa 1:
Figure imgf000123_0002
Preparación de ácido 4-bromo-2-formiltiofeno-3-carboxílico
A una mezcla de diisopropilamina (4,58 mL, 32,60 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió n-butil litio (1,6 M en hexano) (24,1 mL, 36,22 mmol) a -30 °C y se agitó durante 45 min a -10 °C a -30 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta -78 °C, se añadió lentamente una mezcla de ácido 4-bromotiofeno-3-carboxílico (3,0 g, 14,49 mmol) y hexametilfosforamida (0,25 g, 1,45 mmol) en tetrahidrofurano y se agitó durante 1 h a -78 °C. Después de 1 h, dimetilformamida se añadió lentamente a la mezcla de reacción anterior a -78 °C. La mezcla se dejó calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1h. La reacción se inactivó con agua (100 mL), se acidificó con ácido clorhídrico 5 M y se filtró a través de celita, el filtrado se extrajo con diclorometano (3 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando metanol al 4 % en diclorometano para obtener el compuesto del título ácido 4-bromo-2-formiltiofeno-3-carboxílico (2,8 g, 76 % de pureza por LCMS) como una goma roja. Calculado (M+H): 234,90; Encontrado (M+H): 235,0.
Etapa 2:
Figure imgf000124_0001
Preparación de etil 4-bromo-2-formiltiofeno-3-carboxilato:
A una mezcla agitada de ácido 4-bromo-2-formiltiofeno-3-carboxílico (2,8 g, 11,91 mmol) (crudo), carbonato de potasio (4,1 g, 29,79 mmol) en dimetilformamida se añadió yoduro de etilo a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 55 °C y se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando acetato de etilo al 10 % en hexano para obtener el compuesto del título etil 4-bromo-2-formiltiofeno-3-carboxilato (1,7 g) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó (ppm) 10,28 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,50-4,45 (m, 2H), 1,44 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 3:
Figure imgf000124_0002
Preparación de 3-bromotieno[2,3-d]piridazin-4(5H)-ona:
A una solución de etil 4-bromo-2-formiltiofeno-3-carboxilato (1,56 g, 5,93 mmol) en etanol (10 mL) se añadió solución de hidrazina (1 M en solución de tetrahidofurano). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 2h. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, el producto precipitado se filtró, se lavó con diclorometano y se secó para obtener el compuesto del título 3-bromotieno[2,3-d]piridazin-4(5H)-ona (0,81 g, 59 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 230,91; Encontrado (M+H): 230,9.
Etapa 4:
Figure imgf000124_0003
Preparación de 3-bromo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[2,3-d]piridazin-4(5H)-ona:
A una mezcla de 3-bromotieno[2,3-d]piridazin-4(5H)-ona (0,2 g, 0,87 mmol) y carbonato de potasio (0,29 g, 2,16 mmol) en acetona seca se añadió 2-cloro-1-(pirrolidin-1-il)etanona (0,15 g, 1,04 mmol). La mezcla resultante se calentó a 55 °C y se agitó durante 5h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, el sólido se filtró, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-bromo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[2,3-d]piridazin-4(5H)-ona (0,23 g, 79,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 341,98; Encontrado (M+H): 341,9.
Etapa 5:
Figure imgf000125_0001
Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[2,3-d]piridazin-4(5H)-ona:
Una mezcla de 3-bromo-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[2,3-d]piridazin-4(5H)-ona (0,075 g, 0,22 mmol) y ácido (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico (0,049 g, 0,22 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (5 mL) y agua (2 mL) se purgó con argón durante 10 min. Luego se añadió Pd(dppf)Cl2.DCM (0,017 g, 0,02 mmol) y carbonato de potasio (0,09 g, 066 mmol) bajo argón y mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 2h. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó a fondo con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío para proporcionar el compuesto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[2,3-d]piridazin-4(5H)-ona (0,068 g, 70,8 %, rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó (ppm): 8,64 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J =8,4 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,48 (t, J =6,8 Hz, 2H), 3,27 (t, J =6,8 Hz, 2H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,78-1,73 (m, 2H). Calculado (M+H): 442,05; Encontrado (M+1): 442,0, Pureza por HPLC 97,6 %.
Tabla 35: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000125_0002
Ejemplo 339: Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[2,3-d]piridazin-4(5H)-ona:
Figure imgf000126_0001
Preparación de etil 2-(3-bromo-4-oxotieno[2,3-d]piridazin-5(4H)-il)acetato:
A una mezcla de 3-bromotieno[2,3-d]piridazin-4(5H)-ona (0,65 g, 2,81 mmol) y carbonato de potasio (1,16 g, 8,44 mmol) en acetona seca se añadió 2-bromoacetato de etilo (0,62 mL, 5,63 mmol). La mezcla resultante se calentó a 55 °C y se agitó durante 5h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, el sólido se filtró, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar el compuesto del título etil 2-(3-bromo-4-oxotieno[2,3-d]piridazin-5(4H)-il)acetato (0,78 g, 87 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 316,95, Encontrado (M+H): 316,9.
Etapa 2:
Figure imgf000126_0002
Preparación de ácido 2-(3-bromo-4-oxotieno[2,3-d]piridazin-5(4H)-il)acético:
A una suspensión de etil 2-(3-bromo-4-oxotieno[2,3-d]piridazin-5(4H)-il)acetato (0,68 g, 2,14 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (10 mL: 10 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,27 g, 6,43 mmol) a 0 °C. La suspensión resultante se dejó calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 0 °C y se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1,5 M a pH 2 a 3, el producto precipitado se filtró y se secó para obtener el compuesto del título ácido 2-(3-bromo-4-oxotieno[2,3-d]piridazin-5(4H)-il)acético (0,58 g, 93 % de rendimiento) como un sólido incoloro. Calculado (M+H): 288,9, Encontrado (M+H): 288,9.
E tapa 3:
Figure imgf000126_0003
Preparación de 3-bromo-5-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[2,3-d]piridazin-4(5H)-ona:
A una solución de ácido 2-(3-bromo-4-oxotieno[2,3-d]piridazin-5(4H)-il)acético (0,3g, 1,08 mmol) en diclorometano (20 mL) se añadió clorhidrato de 3,3-difluoro azetidina (0,13 g, 1,04 mmol) y trietilamina (1,16 mL, 8,30 mmol). La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 0 °C y se añadió anhídrido 1-propanofosfónico (solución al 50 % en acetato de etilo) (1,31 mL, 2,07 mmol), la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando metanol al 5 % en diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto del título 3-bromo-5-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[2,3-d]piridazin-4(5H)-ona (0,34 g, 90 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+h ): 363,95, Encontrado (M+1): 363,9.
Etapa 4:
Figure imgf000127_0001
Preparación de 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[2,3-d]piridazin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de 3-bromo-5-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[2,3-d]piridazin-4(5H)-ona (0,075 g, 0,21 mmol) y ácido (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico (0,046 g, 0,21 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (5 mL) y agua (2 mL) y la mezcla se purgó con argón durante 10 min. Luego se añadió Pd(dppf)Ch.DCM (0,008 g, 0,010 mmol) y carbonato de potasio (0,08 g, 0,62 mmol) bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 2h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró para proporcionar el compuesto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[2,3-d]piridazin-4(5H)-ona (0,052 g, 54,7 %, rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm): 8,66 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,81 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J =8,4 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,72 (t, J=12 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 12 Hz, 2H). Calculado (M+H): 464,02; Encontrado (M+1): 464,0, Pureza por HPLC 99,7 %.
Tabla 36: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000127_0002
Continuación
Figure imgf000128_0003
J. Preparación de isotienopirimidinonas
Ejemplo 345: Preparación de 5-(4-clorofenil)-3-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona:
Figure imgf000128_0002
Etapa-1 Etapa - i Etapa J
Figure imgf000128_0001
Etapa-b Etapa-7
Etapa-1:
Figure imgf000129_0001
Preparación de (E)-metil 4-cloro-2-(4-clorobencilideno)-3-oxobutanoato:
A una solución agitada de 1-(4-clorofenil)etanona (10,0 g, 71,13 mmol) y metil 4-cloro-3-oxobutanoato (8,2 mL, 71,13 mmol) en tolueno (200 mL) se añadió morfolina (0,3 mL, 3,55 mmol) y ácido acético (0,22 mL, 3,91 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 150 °C on eliminación azeotrópica de agua usando un aparato Deanstark durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente temperature, se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua (100 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 10 % en hexano para obtener el compuesto del título (E)-metil 4-cloro-2-(4-clorobencilideno)-3-oxobutanoato (9,0 g, 47 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 273,0, Encontrado (M+H): 273,0.
Etapa-2:
Figure imgf000129_0002
Preparación de metil 2-(4-clorofenil)-4-oxotetrahidrotiofeno-3-carboxilato:
A una solución agitada de (E)-metil 4-cloro-2-(4-clorobencilideno)-3-oxobutanoato (8,0 g, 29,41 mmol) en metanol (100 mL) se añadió sulfuro de sodio (8,34 g, 58,82 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución fría de ácido clorhídrico 1 N (250 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 15 % en hexano para obtener el compuesto del título metil 2-(4-clorofenil)-4-oxotetrahidrotiofeno-3-carboxilato (5,8 g, 73,0 % de rendimiento) como un sólido marrón. Calculado (M-H): 269,01, Encontrado (M-H): 269,0.
Etapa-3:
Figure imgf000129_0003
Preparación de metil 4-amino-2-(4-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato:
A una solución agitada de metil 2-(4-clorofenil)-4-oxotetrahidrotiofeno-3-carboxilato (5,8 g, 21,48 mmol) en mezcla metanol:acetonitrilo (100 mL, 7:3) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (1,86 g, 26,85 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertío en una solución de bicarbonato de sodio saturado (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 12 % en hexano para obtener el compuesto del título metil 4-amino-2-(4-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato (3,0 g, 55 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 268,0, Encontrado (M+H): 268,0.
E tapa-4 :
Figure imgf000130_0001
Preparación de 5-(4-clorofenil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona:
Una solución de metil 4-amino-2-(4-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato (3,0 g, 11,23 mmol) en formamida (25 mL) se calentó a 180 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 mL), el producto precipitado se filtró, se lavó con agua (100 mL) y se secó para obtener el compuesto del título 5-(4-cloro-fenil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (3,0 g, crudo) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 263,0, Encontrado (M+H): 263,0.
Etapa-5:
Figure imgf000130_0002
Preparación de etil 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,4-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato:
A una solución agitada de 5-(4-cloro-3-fluorofenil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (1,5 g, 5,7 mmol) y etil-2-bromoacetato (1,26 mL, 11,42 mmol) en acetona (50 mL) se añadió carbonato de potasio (2,36 g, 17,12 mmol) y la mezcla se calentó a 55 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 40 % en hexano para obtener el compuesto del título etil 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,4-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato (1,5 g, 75 % de rendimiento) como material gomoso. Calculado (M+H): 349,03, Encontrado (M+H): 349,0.
Etapa-6:
Figure imgf000130_0003
Preparación de ácido 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,4-d]pirimidin-3(4H)-il)acético:
A una solución agitada de etil 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,4-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato (1,5 g, 4,3 mmol) en mezcla tetrahidrofurano:agua (20 mL, 1:1) se añadió se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,9 g, 21,5 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Una vez completada la reacción, mezcla se concentró, el residuo se diluyó con agua (50 mL) y se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1,5 N hasta pH ~2. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (50 mL) y se secó para obtener el compuesto del título ácido 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,4-d]pirimidin-3(4H)-il)acético (1,1 g, crudo) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 321, Encontrado (M+H): 321,0.
E tapa-7 :
Figure imgf000131_0001
Preparación de 5-(4-clorofenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona:
A una solución agitada de ácido 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,4-d]pirimidin-3(4H)-il)acético (0,1 g, 0,31 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadió trietilamina (0,26 mL, 1,87 mmol) y pirrolidina (0,051 mL, 0,62 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Luego se añadió anhídrido 1-propanofosfónico (T3P) (0,3 mL, 0,46 mmol, solución al 50 % en acetato de etilo) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (25 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 4 % en diclorometano para obtener el compuesto del título 5-(4-clorofenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,075 g, 65 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H Nm R (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 7,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30 (brs, 2H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 2H). Calculado (M+H): 374,07, Encontrado (M+H): 374,1. Pureza por HPLC: 99,34 %.
Table-37: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000131_0002
Continuación
Figure imgf000132_0001
Continuación
Figure imgf000133_0001
Continuación
Figure imgf000134_0002
Ejemplo 366: 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona:
Figure imgf000134_0001
Una mezcla de 7-bromo-5-(4-cloro-3-fluorofenil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,08 g, 0,24 mmol), 2-cloro-1-(pirrolidin-1 -il)etanona (0,071 g, 0,48 mmol) y carbonato de potasio (0,11 g, 0,85 mmol) en acetona (10 mL) se calentó a 55 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 4 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 5-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,02 g, 20 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó (ppm): 8,10 (s, 1H), 7,94-7,89 (m, 3H), 7,79-7,77 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,47 (brs, 2H), 3,26 (brs, 2H) 1,91 (brs, 2H), 1,77 (brs, 2H). Calculado (M+H): 442,05, Encontrado (M+H): 442,3. Pureza por HPLC: 99,69 %.
Tabla 38: El siguiente compuesto se preparó por el método descrito anteriormente:
Figure imgf000135_0003
Ejemplos 368 y 369: Preparación de 5-(4-cloro-3-fluorofenil)-7-metil-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona:
Figure imgf000135_0001
Etapa-1:
Figure imgf000135_0002
Preparación de 7-bromo-5-(4-cloro-3-fluorofenil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona:
A una solución de 5-(4-cloro-3-fluorofenil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,07 g, 0,25 mmol) en mezcla de tetrahidrofurano: ácido acético (17,5 mL, 6:1), se añadió W-bromosuccinimida y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando acetato de etilo al 80 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 7-bromo-5-(4-cloro-3-fluorofenil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,065 crudo). Calculado (M+H): 358,90, Encontrado M+H: 358,9.
E tapa-2 :
Figure imgf000136_0001
Preparación de 7-bromo-5-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona:
Una mezcla de 7-bromo-5-(4-cloro-3-fluorofenil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,9 g, 2,50 mmol), 2-cloro-1 -(pirrolidin-1-il)etanona (0,738 g, 5,00 mmol) y carbonato de potasio (1,037 g, 7,51 mmol) en acetona (40 mL) se calentó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando acetato de etilo al 70 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 7-bromo-5-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,65 g, 55 % de rendimiento) como un sólido pardusco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó (ppm): 8,05 (s, 1H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,47 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29-3,27 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,79-1,73 (m, 2H). Calculado (M+H): 469,97, Encontrado M+H: 469,9, Pureza por HPLC: 99,07 %.
Etapa-3:
Figure imgf000136_0002
Preparación de 5-(4-cloro-3-fluorofenil)-7-metil-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona:
A una solución de 7-bromo-5-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,25 g, 0,53 mmol) en dioxano (50 mL) se añadió carbonato de potasio (0,367 g, 2,66 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 minutos. Luego se añadió trimetilboroxina (0,074 ml, 0,53 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,092 g, 0,08 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna seguido por HPLC preparativa (condiciones analíticas: columna: Inertsil ODS 3V (250 mm X 4,6 mm X 5p), fase móvil (A): 0,01 % amoníaco en agua, fase móvil (B): metanol, caudal: 1,0 mL/min, T/%B: 0/20,8/80, 25/90,27/20,30/20, longitud de onda: 220 nm) para proporcionar el compuesto del título 5-(4-cloro-3-fluorofenil)-7-metil-3-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)tieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,040 g, 18 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H Nm R (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 7,90 (s, 1H), 7,72-7,68 (dd, J = 2,4 Hz, J = 10,8 Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,45-7,43 (dd, J = 1,2 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,48 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,29-3,25 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 2H). Calculado (M+H): 406,07; Encontrado (M+H): 406,0, Pureza por HPLC: 99,90 %.
K. Preparación de isopirrolopirimidinonas
Ejemplo 370: Preparación de 3-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(4-clorofenil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona:
Figure imgf000137_0001
Preparación de (E)-dietil 2-((2-cianovinil)amino)malonato:
A una mezcla de isoxazol (5,0 g, 72,40 mmol) en etanol (20 mL) se añadió una solución de etóxido de sodio en etanol (21 % en etanol) (5,9 g, 86,88 mmol) a 0 °C lentamente (manteniendo la temperatura < 8 °C durante la adición) y se agitó durante 45 min a 0 °C. A la mezcla de reacción anterior, se añadieron secuencialmente acético ácido (1,4 mL), clorhidrato de dietil 2-aminodimalonato (10,72 g, 50,68 mmol), y acetato de sodio (4,15 g, 50,68 mmol) a 0 °C, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió con diclorometano (500 mL), se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (E)-dietil 2-((2-cianovinil)amino)malonato (10,2 g, crudo) como líquido gomoso naranja, que se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Calculado (M+H): 227,10; Encontrado (M+1): 227,1.
E tapa 2:
Figure imgf000138_0001
Preparación de etil 3-amino-1H-pirrol-2-carboxilato:
A una mezcla de (E)-dietil 2-((2-cianovinil)amino)malonato (10,2 g crudo, 45,09 mmol), en etanol (25 mL) se añadió una solución de etóxido de sodio en etanol al 21 % (22 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante 4 h. Después de 4 h, la mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se añadió acético ácido (3 mL). El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se disolvió con diclorometano (500 mL), se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado, agua, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando metanol al 2,5 % en diclorometano para proporcionar etil 3-amino-1H-pirrol-2-carboxilato (2,0 g, impuro) como un sólido amarillo. Calculado (M+H): 155,07; Encontrado (M+1): 155,1.
Etapa 3:
Figure imgf000138_0002
Preparación de etil 3-acetamido-1H-pirrol-2-carboxilato:
A una mezcla de etil 3-amino-1H-pirrol-2-carboxilato (2,0 g, 12,97 mmol) y trietil amina (5,4 mL, 38,92 mmol) en diclorometano (100 mL) se añadió acetil cloruro (1,1 mL, 15,57 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando metanol al 3 % en diclorometano para proporcionar etil 3-acetamido-1H-pirrol-2-carboxilato (2,08 g, 83,2 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Calculado (M+H): 197,08; Encontrado (M+1): 197,1.
Etapa 4:
Figure imgf000138_0003
Preparación de etil 3-acetamido-1-(4-clorofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato:
A una mezcla de etil 3-acetamido-1H-pirrol-2-carboxilato (2,0 g, 10,19 mmol) en diclorometano (100 mL) se añadió trietilamina (6,4 mL, 45,87 mmol), ácido (4-clorofenil)borónico (3,18 g, 20,39 mmol), tamices moleculares de 4Á (20 g) y acetato de cobre(II) (3,7 g, 20,39 mmol), a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en presencia de aire durante 5 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con diclorometano. El filtrado se lavó con ácido clorhídrico acucoso 1 M (100 mL X 2) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar etil 3-acetamido-1-(4-clorofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato (2,9 g, 93 % de rendimiento) como un sólido amarillo naranja. Calculado (M+H): 307,08; Encontrado (M+1): 307,1.
E tapa 5:
Figure imgf000139_0001
Preparación de etil 3-amino-1-(4-clorofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato:
A una solución de etil 3-acetamido-1-(4-clorofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato (2,9 g, 9,454 mmol) en etanol (100 mL) se añadió ácido clorhídrico concentrado (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante 3h. Despupes de 3 h, la mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de carbonato de sodio saturado, agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título etil 3-amino-1-(4-clorofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato (4,7 g, crudo) como un sólido marrón pálido, que se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Calculado (M+H): 265,07; Encontrado (M+1): 265,1.
Etapa 6:
Figure imgf000139_0002
Preparación de 5-(4-clorofenil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona:
Una mezcla de 3-amino-1-(4-clorofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato (4,7 g, 17,79 mmol) y formamida (40 mL) se calentó a 180 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se monitoreó por TLC. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua (150 mL), el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título 5-(4-clorofenil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona (4,0 g, 91,4 % de rendimiento) como un sólido marrón. Calculado (M+H): 246,04; Encontrado (M+H): 246,1.
Etapa 7:
Figure imgf000139_0003
Preparación de etil 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)acetato:
A una mezcla de 5-(4-clorofenil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona (2,0 g, 8,14 mmol) y carbonato de potasio (3,37 g, 24,42 mmol) en acetona seca se añadió 2-bromoacetato de etilo (1,81 mL, 16,28 mmol). La mezcla resultante se calentó a 55 °C y se agitó durante 5h. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, el sólido se filtró, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando acetato de etilo al 25 % en hexano para proporcionar el compuesto del título etil 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)acetato (2,3 g, 85 % de rendimiento) como un compuesto gomoso naranja. Calculado (M+H): 332,07; Encontrado (M+H): 332,1.
E tapa 8:
Figure imgf000140_0001
Preparación de ácido 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)acético:
A una suspensión de etil 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)acetato (2,3 g, 6,93 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (25 mL: 25 mL) se añadió hidróxido de litio monohidratado (1,45 g, 34,66 mmol) a 0 °C. La suspensión resultante se dejó calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de 2 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 0 °C y se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1,5 M a pH 2 a 3, el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título ácido 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)acético (1,7 g, 80 % de rendimiento) como un sólido incoloro. Calculado (M+H): 304,04; Encontrado (M+H): 304,1.
Etapa 9:
Figure imgf000140_0002
Preparación de 3-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(4-clorofenil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona:
A una solución de ácido 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-3-il)acético (0,1 g, 0,329 mmol) en diclorometano (15 mL) se añadió clorhidrato de azetidina (0,03 g, 0,033 mmol) y trietilamina (0,14 mL, 0,99 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 0 °C y se añadió la solución de anhídrido 1-propanofosfónico (solución al 50 % en acetato de etilo) (0,42 mL, 0,66 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h, una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (25 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando metanol al 3 % en diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto del título 3-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(4-clorofenil)-3H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4(5H)-ona (0,046 g, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMsO-cfe) 5 (ppm): 8,08 (s, 1H), 7,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J =8,8 Hz, 2H), 6,61 (d, J =2,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Calculado (M+H): 343,09; Encontrado (M+1): 343,3. Pureza por HPLC: 98,12 %.
Tabla 39: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000140_0003
Continuación
Figure imgf000141_0001
Continuación
Figure imgf000142_0005
L. Preparación de tiazolopirimidinonas
Ejemplo 380: Preparación de 3-(4-clorofenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona:
Figure imgf000142_0001
Etapa-1 Etapa-2 Etapa-J
Figure imgf000142_0002
H2SO4 Conc
Figure imgf000142_0004
100 nC .15 h .
Etapa-4 Etapa-5 Etapa-6
Figure imgf000142_0003
Etapa-7 Etapa-S
Etapa-1:
Figure imgf000143_0001
Preparación de 2-((4-clorofenil)(hidroxi)metileno)malononitrilo:
A una solución agitada de malononitrilo (0,72 mL, 11,43 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió hidruro de sodio (0,915 g, 22,85 mmol, 60 % en aceite de parafina) en porciones a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Luego se añadió una solución de 4-clorobenzoil cloruro (2,0 g, 11,43 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada (25 mL), se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El material crudo se lavó con éter de dietilo y se secó para obtener el compuesto del título 2-((4-clorofenil)(hidroxi)metileno)malononitrilo (2,5 g, crudo) como un sólido blanquecino. Calculado (M-H): 203,01; Encontrado (M-H): 203,1.
Etapa-2:
Figure imgf000143_0002
Preparación de 2-(cloro(4-clorofenil)metileno)malononitrilo:
A una solución agitada de 2-((4-clorofenil)(hidroxi)metileno)malononitrilo (1,0 g, 4,88 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 mL) se añadió trietilamina (0,68 mL, 4,88 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó. El residuo se inactivó con agua helada (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 5 % en hexano para obtener el compuesto del título 2-(cloro(4-clorofenil)metileno)malononitrilo (0,85 g, crudo) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó (ppm): 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa-3:
Figure imgf000143_0003
Preparación de 2-(amino(4-clorofenil)metileno)malononitrilo:
Una solución de 2-(cloro(4-clorofenil)metileno)malononitrilo (0,85 g, 3,81 mmol) y amoníaco en metanol (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se lavó con éter de dietilo y se secó para obtener el compuesto del título 2-(amino(4-clorofenil)metileno)malononitrilo (1,0 g, crudo) como un sólido blanquecino. Calculado (M-H): 202,03; Encontrado (M-H): 202.
Etapa-4:
Figure imgf000143_0004
Preparación de (E)-3-amino-3-(4-clorofenil)-2-cianoprop-2-enetioamida:
A una solución agitada de 2-(amino(4-clorofenil)metileno)malononitrilo (1,0 g, 4,91 mmol) en mezcla de etanol: agua (12,5 mL, 4:1), se añadió dietil ditiofosfato (1,24 mL, 7,36 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se lavó con éter de dietilo y se secó para obtener el compuesto del título (£)-3-am¡no-3-(4-clorofen¡l)-2-cianoprop-2-enet¡oam¡da (1,3 g, crudo) como un sólido amarillo. Calculado (M+H): 238,01; Encontrado (M+H): 238.
Etapa-5:
Figure imgf000144_0001
Preparación de 5-amino-3-(4-clorofen¡l)¡sot¡azol-4-carbonitr¡lo:
A una solución agitada de (£)-3-amino-3-(4-clorofen¡l)-2-cianoprop-2-enet¡oam¡da (0,9 g, 3,78 mmol) en metanol (20 mL) se añadió peróxido de hidrógeno (0,86 mL, 7,57 mmol, 30 % aqueous solución) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se evaporó cuidadosamente a sequedad. El residuo se lavó con éter de dietilo y se secó para obtener el compuesto del título 5-amino-3-(4-clorofen¡l)¡sotiazol-4-carbon¡tr¡lo (0,85 g, crudo) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 236; Encontrado (M+H): 236.
Etapa-6:
Figure imgf000144_0002
Preparación de 5-amino-3-(4-clorofen¡l)isot¡azol-4-carboxam¡da:
Una solución de 5-amino-3-(4-clorofen¡l)¡sotiazol-4-carbon¡tr¡lo (0,65 g, 2,56 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (20 mL) se calentó a 100 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua helada (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para obtener el compuesto del título 5-amino-3-(4-clorofenil)¡sot¡azol-4-carboxam¡da (0,65 g, crudo) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 254,01; Encontrado (M+H): 254,1.
Etapa-7:
Figure imgf000144_0003
Preparación de 3-(4-clorofenil)¡sot¡azolo[5,4-d]p¡r¡mid¡n-4(5H)-ona:
A una solución de 5-amino-3-(4-clorofenil)¡sot¡azol-4-carboxam¡da (0,65 g, 2,56 mmol) en anhídrido acético (7 mL) se añadió trietilortoformato (7 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua helada (25 mL). El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua fría (25 mL) y se secó para obtener el compuesto del título 3-(4-clorofenil)¡sot¡azolo[5,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4(5H)-ona (0,65 g, 97 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M-H): 262; Encontrado (M-H): 262.
E tapa-8 :
Figure imgf000145_0001
Preparación de 3-(4-clorofenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de 3-(4-clorofenil)isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (0,1 g, 0,371 mmol) y 2-cloro-1 -(pirrolidin-1-il)etanona (0,072 g, 0,493 mmol) en acetona se añadió carbonato de potasio (0,156 g, 1,13 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 2 % en diclorometano para obtener el compuesto del título 3-(4-clorofenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (0,03 g, 22 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó (ppm): 8,53 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,95-1,89 (m, 2H), 1,81­ 1,74 (m, 2H). Calculado (M+H): 375,06; Encontrado (M+H): 375,1, Pureza por HPLC: 99,89 %.
Ejemplo 381: Preparación de 3-(4-clorofenil)-5-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)isotiazolo [5,4-d] pirimidin-4(5H)-ona
Figure imgf000145_0002
Etapa-1:
Figure imgf000145_0003
Preparación de etil 2-(3-(4-clorofenil)-4-oxoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acetato:
A una solución agitada de 3-(4-clorofenil)isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (0,54 g, 2,05 mmol) y etil bromoacetato (0,453 mL, 4,09 mmol) en acetona (20 mL) se añadió carbonato de potasio (0,848 g, 6,14 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 3 % en diclorometano para obtener el compuesto del título etil 2-(3-(4-clorofenil)-4-oxoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acetato (0,25 g, 35 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 350,03; Encontrado (M+H): 350.
E tapa-2 :
Figure imgf000146_0001
Preparación de ácido 2-(3-(4-clorofenil)-4-oxoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acético:
A una solución agitada de etil 2-(3-(4-clorofenil)-4-oxoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acetato (0,23 g, 65 mmol) en ácido acético (10 mL) se añadió ácido clorhídrico (10 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 15 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con agua helada. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (50 mL) y se secó para obtener el compuesto del título ácido 2-(3-(4-clorofenil)-4-oxoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acético (0,15 g, crudo) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 322; Encontrado (M+H): 322,2.
Etapa-3:
Figure imgf000146_0002
Preparación de 3-(4-clorofenil)-5-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona:
A una solución agitada de 2-(3-(4-clorofenil)-4-oxoisotiazolo[5,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acético ácido (0,075 g, 0,23 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadió trietilamina (0,228 mL, 1,63 mmol) y 3,3-difluoroazitidina clorhidrato (0,036 g, 0,28 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Luego se añadió anhídrido 1 -propanofosfónico (T3P) (0,22 mL, 0,35 mmol, solución al 50 % en acetato de etilo) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (25 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice metanol al 2 % en diclorometano para obtener el compuesto del título 3-(4-clorofenil)-5-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (0,08 g, 80 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó (ppm): 8,53 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,79-4,73 (m, 4H), 4,35 (t, J = 8,0 Hz, 2H). Calculado (M+H): 397,03; Encontrado (M+H): 397,2. Pureza por HPLC: 99,81 %.
Tabla 40: El siguiente compuesto se preparó por el método descrito anteriormente:
Figure imgf000146_0003
M. Preparación de oxazolopirimidinonas
Ejemplo 383: Preparación de 3-(4-clorofenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona:
Figure imgf000147_0001
Etapa 1:
Figure imgf000147_0002
Preparación de (E)-4-clorobenzaldehído oxima:
A una solución de 4-clorobenzaldehído (20,0 g, 142,27 mmol) en etanol (200 mL) se añadieron piridina (17,2 mL, 213,46 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (12,85 g, 184,96 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante 4 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua fría y se agitó durante 30 min. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (E)-4-clorobenzaldehído oxima (21,3 g, 95 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 156,01; Encontrado (M+1): 156,1.
Etapa 2:
Figure imgf000147_0003
Preparación de (Z)-4-cloro-N-hidroxibenzimidoil cloruro:
A una solución de (E)-4-clorobenzaldehído oxima (21,3 g, 137,08 mmol) en W,W-dimetilformamida (100 mL) se añadió W-clorosuccinimida (23,70 g, 178,20 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua fría y se agitó durante 30 min. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el compuesto del título cloruro de (Z)-4-cloro-N-hidroxibencimidoilo (17,8 g, 68 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) ó (ppm): 12,94 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
E tapa 3:
Figure imgf000148_0001
Preparación de 5-amino-3-(4-clorofenil)isoxazol-4-carbonitrilo:
A una suspensión de cloruro de (Z)-4-cloro-N-hidroxibencimidoilo (2,5 g, 13,14 mmol) en metanol se añadió malononitrilo (0,86 g, 13,14 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y metóxido de sodio se añadió en forma de porciones. La mezcla resultante se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. El metanol se eliminó al vacío, el residuo se diluyó con agua fría y se agitó durante 30 min. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título 5-amino-3-(4-clorofenil)isoxazol-4-carbonitrilo (2,3 g, 79 % de rendimiento) como sólido marrón pálido. Calculado (M+H): 220,02; Encontrado (M+1): 220,3.
Etapa 4:
Figure imgf000148_0002
Preparación de 3-(4-clorofenil)isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona:
Una mezcla de 5-amino-3-(4-clorofenil)isoxazol-4-carbonitrilo (1,25 g, 5,69 mmol) y formamida (10 mL) se tomó en vial de microondas y se sometió a irradiación de microondas a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua (15 mL). El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título 3-(4-clorofenil)isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (1,0 g, crudo) como un sólido marrón pálido que se tomó tal cual en la siguiente etapa sin purificación adicional. Calculado (M+H): 248,01; Encontrado (M+H): 248,1.
Etapa 5:
Figure imgf000148_0003
Preparación de 3-(4-clorofenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)isoxazolo[5,4-d] pirimidin-4(5H)-ona:
A una mezcla de 3-(4-clorofenil)isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (0,2 g, 0,80 mmol) y carbonato de potasio (0,33 g, 2,42 mmol) en acetona seca se añadió 2-cloro-1-(pirrolidin-1-il)etanona (0,23 g, 1,61 mmol). La mezcla resultante se calentó a 55 °C durante 3 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo y el filtrado combinado se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando metanol al 3 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 3-(4-clorofenil)-5-(2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etil)isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (0,15 g, 53 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 8,65 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J =8,4 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,53 (t, J =6,4 Hz, 2H), 3,31 (t, J =6,4 Hz, 2H), 1,94-1,90 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 2H). Calculado (M+H): 359,08; Encontrado (M+1): 359,1; pureza por HPLC: 99,72 %.
Tabla 41: El siguiente compuesto se preparó por el método descrito anteriormente:
Figure imgf000149_0003
Ejemplo 385: Preparación de 3-(4-clorofenil)-5-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona:
Figure imgf000149_0001
Etapa1:
Figure imgf000149_0002
Preparación de etil 2-(3-(4-clorofenil)-4-oxoisoxazolo[5,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acetato:
A una mezcla de 3-(4-clorofenil)isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (0,8 g, 3,23 mmol) y carbonato de potasio (1,34 g, 9,71 mmol) en acetona seca (80 mL) se añadió 2-bromoacetato de etilo (0,72 g, 6,46 mmol). La mezcla resultante se calentó a 55 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo y el filtrado combinado se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando 3acetato de etilo al 5 % en hexano para proporcionar el compuesto del título etil 2-(3-(4-clorofenil)-4-oxoisoxazolo[5,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acetato (0,62 g, 62 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 334,05; Encontrado (M+1): 334,1.
E tapa 2:
Figure imgf000150_0001
Preparación de ácido 2-(3-(4-clorofenil)-4-oxoisoxazolo[5,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acético:
Una suspensión de etil 2-(3-(4-clorofenil)-4-oxoisoxazolo[5,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acetato (0,25 g, 0,75 mmol) en una mezcla de ácido clorhídrico 1,5 N (5 mL) y acético ácido (5 mL) se calentó a 120 °C y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua fría. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el compuesto del título ácido 2-(3-(4-clorofenil)-4-oxoisoxazolo[5,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acético (0,2 g, 87 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 306,02; Encontrado (M+H): 306,0.
Etapa 3:
Figure imgf000150_0002
Preparación de 3-(4-clorofenil)-5-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona:
A una solución de ácido 2-(3-(4-clorofenil)-4-oxoisoxazolo[5,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acético (0,1 g, 0,32 mmol) en diclorometano (15 mL), se añadieron clorhidrato de 3,3-difluoro azetidina (0,04 g, 0,32 mmol) y trietilamina (0,22 mL, 1,63 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y anhídrido 1-propanofosfónico (T3P) (0,41 mL, 0,65 mmol, solución al 50 % en acetato de etilo) se añadió y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (25 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 3 % en diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto del título 3-(4-clorofenil)-5-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-oxoetil)isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (0,057 g, 47,5 % de rendimiento) como un sólido blanco.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó (ppm): 8,67 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,82-4,75 (m, 4H), 4,37 (t, J=12 Hz, 2H). Calculado (M+H): 381,05; Encontrado (M+1): 381,3. Pureza por HPLC: 99,87 %.
Tabla 42: El siguiente compuesto se preparó por el método descrito anteriormente:
Figure imgf000150_0003
Ejemplo 387: Preparación de 5-(4-clorofenil)-3-(2-oxo-2-(3-(trifluorometil)ciclopentil)etil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0005
-
Figure imgf000151_0006
Figure imgf000151_0002
Etapa-1:
Figure imgf000151_0003
Preparación de 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona:
A una solución agitada de 1 -(4-clorofenil)etanona (6,0 g, 38,96 mmol) en ácido acético (15 mL) a temperatura ambiente se añadió tribromuro de piridinio (13,67 g, 42,85 mmol) y se agitó a RT durante 18 h. Mezcla de reacción se diluyó con agua helada (100 mL) y el precipitado se filtró a través del embudo de vidrio sinterizado, se lavó con agua (50 mL) y se secó usando alto vacío para proporcionar el compuesto2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (9,0 g, 99,0 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H).
Etapa-2:
Figure imgf000151_0004
Preparación de 1-(4-clorofenil)-2-hidroxietanona
A una solución agitada de 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (9,0 g, 38,96 mmol) en mezcla de etanol y agua (7:3) 180 (mL), formiato de sodio (16,4 g, 241,15 mmol) se añadió a temperatura ambiente y se agitó a 100°C durante 12 h. El disolvente se eliminó al vacío y producto crudo resultante se diluyó con agua (100 ml) y el precipitado se filtró a través del embudo sinterizado y se lavó con agua (50 ml) y el sólido se secó a alto vacío para producir el compuesto 1-(4-clorofenil)-2-hidroxietanona (5,5 g, 80,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó): 5 (ppm): 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,11 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
E tapa-3 :
Figure imgf000152_0001
Preparación de 2-amino-4-(4-clorofenil)furan-3-carbonitrilo:
A una solución agitada de 1-(4-clorofenil)-2-hidroxietanona (5,0 g, 29,41 mmol) en metanol (50 mL), se añadió dietil amina (1,25 mL, 11,76 mmol) a temperatura ambiente, seguido por malononitrilo (2,1 g, 32,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó al vacío y el material crudo resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 50% en hexano para producir el compuesto del título 2-amino-4-(4-clorofenil)furan-3-carbonitrilo (4,1 g, 66,0 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCb), ó (ppm): 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,85 (s, 2H). Calculado M+H: 219,02; Encontrado M+H: 219,1.
Etapa-4:
Figure imgf000152_0002
Preparación de N-(4-(4-clorofenil)-3-cianofuran-2-il)formamida:
A una solución agitada de 2-amino-4-(4-clorofenil)furan-3-carbonitrilo (10,0 g, 45,87 mmol) en ácido fórmico (120 ml) a 0 °C se añadió anhídrido acético (120 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (50 ml) y el precipitado se filtró a través del embudo sinterizado y se lavó con agua (150 ml) y el sólido se secó a alto vacío para producir el compuesto del título N-(4-(4-clorofenil)-3-cianofuran-2-il)formamida (5,0 g, 42,0 % de rendimiento) como un sólido rosa pálido.1H NMR (400 MHz, DMSO-cb), ó (ppm): 11,63 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,05 (s, 1H),7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H). Calculado M+H: 247,02; Encontrado M+H: 247,1.
Etapa-5:
Figure imgf000152_0003
Preparación de 5-(4-clorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona:
La solución de N-(4-(4-clorofenil)-3-cianofuran-2-il)formamida (1,5 g, 60,72 mmol) en ácido acético (3,0 mL) se tomó en un vial de microondas y se calentó a 170 °C en microondas CEM durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (50 ml) y el precipitado se filtró a través del embudo sinterizado, se lavó con agua (150 ml) y se secó a alto vacío para producir el compuesto 5-(4-clorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (1,4 g, 66,0 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 12,71 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,02(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H). Calculado M+H: 247,02; Encontrado M+H: 247,0.
E tapa-6 :
Figure imgf000153_0001
Preparación de etil etil 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxofuro[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato:
A una solución agitada de 5-(4-clorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (1,0 g, 4,04 mmol) en acetona (20 mL) a temperatura ambiente se añadió carbonato de potasio (1,6 g, 12,14 mmol) seguido por etil bromoacetato (1,47 mL, 8,09 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través del embudo sinterizado y se lavó con metanol al 10 % en diclorometano (50 mL). El filtrado se concentró para producir el compuesto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna usando acetato de etilo al 30 % en hexano para obtener el compuesto del título - etil 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxofuro[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato (1,2 g, 92,0 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado M+H: 333,06; Encontrado M+H: 333,1.
Etapa-7:
Figure imgf000153_0002
Preparación de ácido 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxofuro[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acético:
A una solución agitada de etil 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxofuro[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acetato (1,2 g, 3,60 mmol) en tetrahidrofurano y agua (1:1) (20 mL) a temperatura ambiente se añadió se añadió hidróxido de litio monohidratado (18,01, 1,08 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó y el material crudo resultante se acidificó con HCl 1,5 N (pH 2~3). El precipitado se filtró a través del embudo sinterizado y se lavó con agua (20 mL) y se secó al vacío para dar el compuesto del título ácido 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxofuro[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acético (0,8 g, 73,0 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de), ó (ppm): 13,25 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,76 (s, 2 H).
Etapa-8:
Figure imgf000153_0003
Preparación de 5-(4-clorofenil)-3-(2-oxo-2-(3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)etil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona:
A una solución agitada de ácido 2-(5-(4-clorofenil)-4-oxofuro[2,3-d]pirimidin-3(4H)-il)acético (0,15 g, 0,49 mmol) en diclorometano (20 mL) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (0,21 mL, 2,96 mmol) se agitó durante 10 min y se añadió 3-(trifluorometil)pirrolidina (0,082 g, 0,59 mmol). Finalmente, se añadió anhídrido propilfosfónico (solución al 50 %) (0,21 ml, 0,74 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener el compuesto crudo. El material crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 5-(4-clorofenil)-3-(2-oxo-2-(3-(trifluorometil)ciclopentil)etil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,033 g, 7,0 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 8,40 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,14-4,72 (m, 4H), 3,71 (s, 2 H), 2,31-1,93 (m, 4H). Calculado (M+H): 426,08; Encontrado (M+H): 426,3; pureza por HPLC: 99,72 %.
Tabla 43: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000154_0001
N. Preparación de pirrolopirazinonas
Ejemplo 390: Preparación de 8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona:
N6S r
Figure imgf000155_0001
CCL,. 35 "C, 2 h
2 EEapa-3
Etapa-1 Etapa-F
ho-TFA
Figure imgf000155_0002
k : c o 5 □CM
c Tolueno 0 &C-TA,
18 h
Figure imgf000155_0003
Etapa-5
Figure imgf000155_0004
E -
Figure imgf000155_0005
Etapa-1:
Figure imgf000155_0006
Preparación de metil pirrolidina-2-carboxilato:
A una solución de L-prolina (6 g, 52,11 mmol) en metanol (50 ml) enfriada a 0 °C, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (4,92 ml, 67,74 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró para producir el compuesto del título pirrolidin-2-carboxilato de metilo (9,6 g, crudo) como un líquido incoloro. Calculado (M+H): 130,08; Encontrado (M+H): 130,2.
E tapa-2 :
Figure imgf000155_0007
Preparación de 1-terc-butil 2-metil pirrolidina-1,2-dicarboxilato:
A una solución de metil pirrolidina-2-carboxilato (9,6 g, 74,41 mmol) y trietilamina (15,55 mL, 111,62 mmol) en diclorometano (200 mL) enfriada 0 °C, se añadió anhídrido Boc (20,5 mL, 89,30 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 mL) y se lavó con agua (2 x 200 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 20 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 1-terc-butil 2-metil pirrolidina-1,2-dicarboxilato (11 g, 93 % de rendimiento) como un líquido incoloro. Calculado (M+H): 230,13; Encontrado (M+H): 130,2 [se observó masa desprotegida de Boc].
Etapa-3:
Figure imgf000156_0001
Boc
Preparación de 1-terc-butil 2-metil 3-bromo-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato:
A una solución de 1-terc-butil 2-metil pirrolidin-1,2-dicarboxilato (2,5 g, 10,90 mmol) en tetracloruro de carbono (1,25 l), se añadió N-bromosuccinimida (6,87 g, 38,60 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 2 h (se observó precipitación de succinimida y vapores de bromo una vez completada la reacción). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agitó durante 15 minutos. El sólido precipitado se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 10 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 1-terc-butil 2-metil 3-bromo-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato (1,7 g, 51 % de rendimiento) como un líquido pardusco. 1H NMR (400 MHz, CDC13) ó (ppm): 7,21 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Etapa-4:
Figure imgf000156_0002
Preparación de 1-terc-butil 2-metil 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato:
A una solución de 1-terc-butil 2-metil 3-bromo-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato (2,5 g, 8,21 mmol), se añadió ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico (3,59 g, 17,26 mmol) y carbonato de potasio (9,08 g, 65,75 mmol) en mezcla de tolueno:agua (70 mL, 1:1), bromuro de tetrabutilamonio (0,23 g, 0,73 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 minutos. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,189 g, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 15 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 1-terc-butil 2-metil 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato (1,7 g, 53 % de rendimiento) como una goma pardusca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) ó (ppm): 7,80-7,78 (m, 2H), 7,54 (t, J = 10 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
Etapa-5:
Figure imgf000156_0003
Preparación de metil 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxilato:
A una solución de 1-terc-butil 2-metil 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato (1,7 g) en diclorometano (20 mL) enfriada hasta 0 °C, se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se concentró, el residuo se basificó con solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 60 % en hexano para proporcionar el compuesto del título metil 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxilato (1,15 g, 91 % de rendimiento) como una goma pardusca. Calculado (M-H): 286,06; Encontrado (M-H): 286.
Etapa-6:
Figure imgf000157_0001
Preparación de metil 1-(2,2-dimetoxietil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxilato:
A una suspensión de hidruro de sodio (0,022 g, 0,54 mmol, dispersión 60 % en aceite mineral) en N-metil pirrolidina (5 mL) enfriada a 0 °C, se añadió una solución de metil 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxilato (0,15 g, 0,52 mmol) en N-metil pirrolidina (5 mL) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se añadió 2-bromo-1,1-dimetoxietano (0,097 g, 0,57 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 40 % en hexano para proporcionar el compuesto del título metil 1-(2,2-dimetoxietil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxilato (0,13 g, 66 % de rendimiento) como un líquido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDC13) ó (ppm): 7,60 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,52 (bs, 1H), 7,15 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,40 (s, 6H).
Etapa-7:
Figure imgf000157_0002
Preparación de ácido 1-(2,2-dimetoxietil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico:
A una solución de metil 1-(2,2-dimetoxietil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxilato (0,17 g, 0,45 mmol) en mezcla de etanol:agua (10 mL, 1:1), se añadió hidróxido de litio monohidratado se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el etanol. El residuo se diluyó con agua (15 mL), se neutralizó con ácido acético y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título ácido 1-(2,2-dimetoxietil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (0,15 g, 92 % de rendimiento) como un sólido pardusco. Calculado (M-H): 360,09; Encontrado (M-H): 360,1.
E tapa-8 :
Figure imgf000158_0001
Preparación de 1-(2,2-dimetoxietil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida:
A una solución de ácido 1-(2,2-dimetoxietil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (0,15 g, 0,41 mmol) en una mezcla de N-metil pirrolidina (1,5 mL) y amoníaco en dioxano (4 mL, 0,5M), se añadió HATU (0,31 g, 0,83 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió 1 equivalente adicional de HATU y N-metil pirrolidina (5 ml) y la mezcla de reacción se purgó con gas amoníaco hasta que se completó la reacción (20 minutos). La mezcla de reacción se diluyó con solución de salmuera (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 3 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 1-(2,2-dimetoxietil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (0,12 g, 80 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm): 7,68-7,65 (m, 2H), 7,45 (t, J = 10 Hz, 1H), 7,38 (bs, 1H), 7,30 (bs, 1H), 6,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,23 (s, 6H).
Etapa-9:
Figure imgf000158_0002
Preparación de 8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)pirrolo[1,2-a]pirazin-1 (2H)-ona:
Una mezcla de 1-(2,2-dimetoxietil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (0,12 g) y ácido acético (6 mL) se calentó a 105 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con agua (20 mL), se basificó con amoníaco acuoso y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título 8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)pirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (0,1 g, crudo) como un sólido pardusco. Calculado (M+H): 297,06; Encontrado (M+H): 297,1.
Etapa-10:
Figure imgf000158_0003
Preparación de etil 2-(8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-oxopirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)acetato:
Una mezcla de 8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)pirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (0,097 g, 0,32 mmol), 2-bromoacetato de etilo (0,07 mL, 0,65 mmol) y carbonato de potasio (0,135 g, 0,98 mmol) en acetona (10 mL) se calentó a 65 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 15 % en hexano para proporcionar el compuesto del título etil 2-(8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-oxopirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)acetato (0,09 g, 72 % de rendimiento) como una goma pardusca. Calculado (M+H): 383,09; Encontrado (M+H): 383,1.
Etapa-11:
Figure imgf000159_0001
Preparación de ácido 2-(8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-oxopirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)acético:
A una solución agitada de etil 2-(8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-oxopirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)acetato (0,09 g, 0,23 mmol) en mezcla tetrahidrofurano:agua (10 mL, 1:1) enfriada a 0 °C, se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,049 g, 1,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL), se acidificó con ácido clorhídrico 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 35 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título ácido 2-(8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-oxopirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)acético (0,08 g, crudo) como un sólido pardusco. Calculado (M+h ): 355,06; Encontrado (M+H): 355,1.
Etapa-12:
Figure imgf000159_0002
Preparación de 8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona:
A una solución agitada de ácido 2-(8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-oxopirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)acético (0,08 g, 0,22 mmol) en diclorometano (20 mL) se añadió trietilamina (0,25 mL, 1,80 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. Se añadió clorhidrato de 3-fluoropirrolidina (0,043 g, 0,33 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Luego se añadió solución de anhídrido 1-propanofosfónico (T3P) (0,21 ml, 0,33 mmol, 50 % en acetato de etilo) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 3 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (0,055 g, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 426,12; Encontrado (M+H): 426,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) ó (ppm): 8,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,78-6,76 (m, 1H), 5,48-5,24 (m, 1H), 4,75-4,57 (m, 2H), 3,86-3,20 (m, 4H), 2,30-1,92 (m, 2H). Pureza por HPLC: 99,99 %.
Tabla 44: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000160_0001
Continuación
Figure imgf000161_0001
Continuación
Figure imgf000162_0001
Continuación
Figure imgf000163_0001
Ejemplos 411 y 412: Preparación de 8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona y 6-bromo-8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-1 (2H)-ona:
Figure imgf000164_0001
Etapa 1:
Figure imgf000164_0002
Preparación de ácido 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico:
A una solución de 1 -terc-butil 2-metil 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato (1,0 g, 2,58 mmol) en mezcla de etanol:agua (20 mL, 1:1) se añadió hidróxido de litio monohidratado (1,08 g, 25,82 mmol) la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 h. El etanol presente en la mezcla de reacción se evaporó, la solución resultante se diluyó con agua (20 ml) y se neutralizó con ácido acético glacial a 0 °C. El sólido obtenido se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título ácido 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (0,69 g, 97,9 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M-H): 272,04; Encontrado (M-H): 272,0
Etapa 2:
Figure imgf000165_0001
Preparación de N-(2,4-dimetoxibencil)prop-2-in-1-amina:
A una solución de 2,4-dimetoxibenzaldehído (1,0 g, 2,58 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (20 ml), se añadió clorhidrato de prop-2-in-1-amina (0,33 g, 3,61 mmol) a 40 °C y la solución resultante se agitó a 40 °C durante 1 h. Luego se añadió borohidruro de sodio (0,171 g, 4,52 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó, el residuo resultante se disolvió en agua (40 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30 % en hexano para producir el compuesto del título N-(2,4-dimetoxibencil)prop-2-yn-1-amina (0,98 g, 79,7 % de rendimiento) como un líquido amarillo pálido. Calculado (M+H): 206,11; Encontrado (M+1): 206,1
Etapa-3:
Figure imgf000165_0002
Preparación de N-(2,4-dimetoxibencil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-N-(prop-2-in-1-il)-1H-pirrol-2-carboxamida:
A una solución de ácido 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-carboxílico (0,4 g, 1,46 mmol) en diclorometano (35 mL), trietilamina (0,444 g, 4,39 mmol), se añadieron clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,42 g, 2,19 mmol) y N-hidroxibenzotriazol (0,22 g, 1,46 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Luego se añadió N-(2,4-dimetoxibencil)prop-2-in-1-amina (0,45 g, 2,19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (30 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar el compuesto del título N-(2,4-dimetoxibencil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-N-(prop-2-in-1-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (0,60 g, 89,5 % de rendimiento) como goma amarillenta. Calculado (M+H): 461,14; Encontrado (M+1): 461,1.
Etapa-4:
Figure imgf000165_0003
Preparación de 2-(2,4-dimetoxibencil)-8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona y 2-(2,4-dimetoxibencil)-8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4-metileno-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona:
A una solución de N-(2,4-dimetoxibencil)-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-N-(prop-2-in-1-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (0,6 g, 1,30 mmol) en N, N-dimetilformamida (4 mL), 1,8-diazabicicloundec-7-eno (0,19 mL, 1,30 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó bajo irradiación de microondas a 120 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60 mL) y se lavó con agua helada (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener una mezcla cruda (0,6 g). La mezcla cruda se tomó tal cual para la siguiente etapa sin purificación. Calculado (M+H): 461,14; Encontrado (M+1): 461,1.
Etapa-5:
Figure imgf000166_0001
Preparación de 8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-1 (2H)-ona:
A una solución de mezcla cruda de 2-(2,4-dimetoxibencil)-8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-1 (2H)-ona and 2-(2,4-dimetoxibencil)-8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4-metileno-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (0,6 g, 1,30 mmol) en ácido trifluoroacético (4 mL), trietilsilano (1,25 mL, 7,82 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó bajo irradiación de microondas a 120 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó para obtener el compuesto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 50 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona como un sólido blanquecino (0,25 g, 62,5 % de rendimiento). Calculado (M+H): 311,07; Encontrado (M+1): 311,1.
Etapa-6:
Figure imgf000166_0002
Preparación de 8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona:
A una suspensión de 8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-4-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (0,25 g, 0,81 mmol) en acetona (20 mL), carbonato de potasio (0,33 g, 2,42 mmol) y 2-cloro-1-(3-fluoropirrolidin-1-il)etanona (0,20 g, 1,21 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó para obtener el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 3 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-4-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-1 (2H)-ona (0,29 g, 81,9 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) ó (ppm): 8,11 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,98-7,97 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 6,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,49-5,24 (m, 1H), 4,75-4,57 (m, 2H), 3,84-3,45 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,26-2,05 (m, 2H). Calculado (M+H): 440,13; Encontrado (M+H): 440,1. Pureza por HPLC: 99,08 %.
Etapa-7:
Figure imgf000166_0003
Preparación de 6-bromo-8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona:
A una solución agitada de 8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-4-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (0,14 g, 0,32 mmol) en tetracloruro de carbono (50 mL), azobisisobutironitrilo (0,005 g, 0,032 mmol) y N-bromosuccinimida se añadieron a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con agua (2 x 30 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 70 % en hexano y se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (condiciones analíticas: columna: chemsil C18 (250 mm X 4,6 mm X 5p), fase móvil (A): amoníaco al 0,1% en agua, fase móvil (B): acetonitrilo, caudal: 1,0 mL/min, T/%B: 0/20,10/80, 25/90,27/20,30/20) para proporcionar el compuesto del título 6-bromo-8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-4 metilpirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (0,015 g, 9,1 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó (ppm): 7,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,85 (brs, 1H), 7,47 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,50-5,20 (m, 1H), 4,66-4,51 (m, 2H), 3,76-3,31 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,30-1,90 (m, 2H). Calculado (M+H): 518,04; Encontrado (M+H): 518,0. Pureza por HPLC: 99,32 %.
Tabla 45: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000167_0001
Continuación
Figure imgf000168_0002
Ejemplo 423: Preparación de 6-bromo-8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona:
Figure imgf000168_0001
A una solución de 8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (0,1 g, 0,23 mmol) en tetracloruro de carbono (20 mL) se añadieron N-bromosuccinimida (0,041 g, 0,23 mmol) y AIBN (0,004 g, 0,023 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C a 5 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 40 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto crudo el cual se purificó por HPLC preparativa (columna: chemsil C18 (250 mm X 4,6 mm X 5 p), fase móvil (A): 0,1 % amoníaco en agua, fase móvil (B): acetonitrilo, caudal: 1,0 mL/min, T/%B: 0/20,10/80, 25/90,27/20,30/20) para proporcionar el compuesto del título 6-bromo-8-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona (0,015 g, 13 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 504,03; Encontrado (M+H): 504,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) 5 (ppm): 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 8,06 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,96 (bs, 1H), 7,48 (t, J = 10 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,95-6,94 (m, 1H), 5,48-5,24 (m, 1H), 4,79-4,60 (m, 2H), 3,86-3,27 (m, 4H), 2,30-1,95 (m, 2H). Pureza por HPLC: 97,37 %.
O. Preparación de imidotriazinonas
Ejemplo 424: Preparación de 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona:
Figure imgf000169_0001
Etapa-1 Etapa-2
Acetato de
Figure imgf000169_0002
na,
formamidina • , mns
EtOH, S5 "C , 70 'C, iS h
16 h Etapa-4 Etapa-5
Etapa-3
Figure imgf000169_0003
, ,
100 °C, 3 h
Etapa-6
Etapa-1:
Figure imgf000169_0004
Preparación de etil 1H-imidazol-5-carboxilato:
A una solución agitada de ácido 1H-imidazol-5-carboxílico (0,2 g, 1,78 mmol) en etanol (10 mL) se añadió ácido sulfúrico (0,48 mL, 8,92 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua, se neutralizó usando una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo usando acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano para producir el compuesto del título etil 1 H-imidazol-5-carboxilato (0,08 g, 32,0 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (m H): 141,06, Encontrado (M+H): 141,0.
Etapa-2:
Figure imgf000170_0001
Preparación de etil 1-amino-1H-imidazol-5-carboxilato:
A una solución agitada de etil 1H-imidazol-5-carboxilato (0,1 g, 0,71 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) enfriada a -10 °C, se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (0,78 ml, 0,78 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 15 min. Luego se añadió óxido de (aminooxi)difenilfosfina (0,199 g, 0,85 mmol) a -10 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición lenta de agua hasta que el precipitado formado se disolvió para convertirse en una solución transparente. Luego se extrajo usando acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título etil 1 -amino-1H-imidazol-5-carboxilato como un sólido blanquecino (0,1 g, crudo). Calculado (M+H): 156,07; Encontrado (M+H): 156,1.
Etapa-3:
Figure imgf000170_0002
Preparación de imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona:
A una solución de etil 1-amino-1H-imidazol-5-carboxilato (0,38 g, 2,44 mmol) en etanol (20 mL) se añadió acetato de formamidina (1,27 g, 12,25 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido obtenido se filtró, se lavó con hexano y se secó a alto vacío para producir el compuesto del título imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (0,17 g, crudo) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 137,04; Encontrado (M+H): 137,1.
Etapa-4:
Figure imgf000170_0003
Preparación de 5-bromoimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona:
A una solución de imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (0,1 g, 0,73 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL), se añadió N-bromosuccinimida (0,131 g, 0,7347 mmol) a -20 °C y la reacción se agitó a la misma temperatura durante 20 min. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto crudo. La adición de acetato de etilo (10 ml) al compuesto crudo dio como resultado la precipitación del producto. El producto precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó bajo alto vacío para proporcionar 5-bromoimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (0,07 g, 44,3 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 214,95; Encontrado (M+H): 215,0.
Etapa-5:
Figure imgf000170_0004
Preparación de 5-bromo-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona:
A una solución agitada de 2-(5-bromoimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (0,25 g, 1,18 mmol) en acetona (30 mL) se añadieron carbonato de potasio (0,492 g, 2,37 mmol) y 2-cloro-1-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)etanona (0,393 g, 3,56 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 80 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 5-bromo-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (0,07 g, 25,7 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 344,01, Encontrado (M+H): 344,0.
Etapa-6:
Figure imgf000171_0001
Preparación de 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona:
A una solución agitada de 5-bromo-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (0,07 g, 0,20 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano:agua (25 mL, 4:1), se añadieron ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico (0,043 g, 0,24 mmol) y carbonato de potasio (0,084 g, 0,610 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 20 min. Luego se añadió el complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro diclorometano (0,008 g, 0,010 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 90 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (0,02 g, 25,3 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H Nm R (400 MHz, DMSO-cfe) ó (ppm): 8,61 (s, 1H), 8,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,31-8,28 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,49 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,45-4,31 (m, 2H), 4,07-3,99 (m, 2H), 1,61 (d, J = 22,0 Hz, 3H). Calculado (M+H): 394,08; Encontrado (M+H): 394,1; pureza por HPLC: 99,42 %.
Tabla 46: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000171_0002
P. Preparación de imidazopirazinonas
Ejemplo 426: Preparación de 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona:
Figure imgf000172_0001
Preparación de clorhidrato de (3-cloropirazin-2-il)metanamina:
A una solución de 3-cloropirazina-2-carbonitrilo (10 g) en ácido acético (100 mL) se añadió níquel Raney (suspensión al 50 % en agua, 10 g). La mezcla resultante se agitó a una presión de hidrógeno de 4 bares a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno. El sólido marrón restante se disolvió en acetato de etilo a 50 °C y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (50 ml) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 h. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida. El producto sólido marrón obtenido se disolvió en metanol a 60 °C y se filtró. El filtrado se concentró parcialmente, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió éter dietílico (500 ml). Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Los sólidos formados se recogieron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron a presión reducida para producir el compuesto del título (3-cloropirazin-2-il) hidrocloruro de metanamina (7,67 g, crudo) como un sólido marrón. Calculado (M+H): 144,03; Encontrado (M+H): 144,0.
Etapa-2:
Figure imgf000172_0002
Preparation N-((3-cloropirazin-2-il)metil)acetamida:
A una solución de clorhidrato de (3-cloropirazin-2-il)metanamina (3,5 g, 19,49 mmol) en diclorometano (100 mL) se añadió diisopropiletilamina (10,18 mL, 38,99 mmol) seguido por anhídrido acético (3,67 mL, 38,9 mmol) a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (100 mL), se basificó con solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol al 3 % en diclorometano para producir el compuesto del título N-((3-cloropirazin-2-il)metil)acetamida (1,66 g, 46 % de rendimiento) como un sólido marrón. Calculado (M+H): 186,0; Encontrado (M+H): 186,1.
Etapa-3:
Figure imgf000173_0001
Preparación de 8-cloro-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina:
A una solución de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)acetamida (1,66 g, 8,97 mmol) en acetonitrilo (30 mL) y N,N-dimetilformamida (0,6 mL), se añadió oxicloruro de fósforo (2,5 mL, 26,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 h. Luego, el disolvente se eliminó a presión, el residuo resultante se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol al 4 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 8-cloro-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina (1,45 g, 97 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Calculado (M+H): 168,0; Encontrado (M+H): 168,1.
Etapa-4:
Figure imgf000173_0002
Preparación de 1-bromo-8-cloro-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina:
A una solución de 8-cloro-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina (1,45 g, 8,68 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL), se añadió N-bromosuccinimida (1,54 g, 8,68 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 1 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 1-bromo-8-cloro-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina (1,06 g, 79 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Calculado (M+H): 245,9; Encontrado (M+H): 246,0.
Etapa-5:
Figure imgf000173_0003
Preparación de 1-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona:
A una solución de 1-bromo-8-cloro-3-metilimidazo[1,5-a]pirazina (1,06 g) en tetrahidrofurano (10 mL), se añadió ácido clorhídrico acuoso 6 N (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 h. Luego, la mezcla de reacción se concentró y se secó para producir el compuesto del título 1-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (0,82 g, 83 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 227,9; Encontrado (M+H): 228,0.
Etapa-6:
Figure imgf000174_0001
Preparación de etil 2-(1-bromo-3-metil-8-oxoimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)acetato:
A una solución agitada 1-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (0,3 g, 1,32 mmol) en acetona seca (15 mL) se añadió carbonato de potasio (0,54 g, 3,96 mmol) seguido por 2-bromoacetato de etilo (0,29 mL, 2,64 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 2 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título etil 2-(1-bromo-3-metil-8-oxoimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)acetato (0,37 g, 89 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 314,0; Encontrado (M+H): 314,0.
Etapa-7:
Figure imgf000174_0002
Preparación de ácido 2-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-8-oxoimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)acético:
A una solución de etil 2-(1-bromo-3-metil-8-oxoimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)acetato (0,37 g, 1,18 mmol) y ácido (3-cloro-3-fluro-fenil)borónico (0,267 g, 1,53 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano:agua (20 mL, 4:1), se añadió carbonato de potasio (0,49 g, 3,54 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min, se añadió el complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro diclorometano [Pd(dppf)Cl2.DCM] (0,048 g, 0,059 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (60 mL) y se lavó con acetato de etilo (2 x 30 mL). La capa acuosa se separó, se acidificó con una solución de ácido clorhídrico 1,5 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título ácido 2-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-8-oxoimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)acético (0,22 g, 55 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 336,0; Encontrado (M+H): 336,1.
Etapa-8:
Figure imgf000174_0003
Preparación de 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona:
A una solución agitada de ácido 2-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-8-oxoimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)acético (0,11 g, 0,32 mmol) y clorhidrato de 3-fluoro-3-metilazetidina (0,082 g, 0,65 mmol) en diclorometano (15 mL) se añadió trietilamina (0,36 mL, 2,62 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Luego se añadió solución de anhídrido 1-propanofosfónico (T3P) (0,35 mL, 0,55 mmol, 50 % en acetato de etilo) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La solución se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (condiciones analíticas: columna: chemsil C 18 (250 mm X 4,6 mm X 5 mic), fase móvil (A): 0,1 % amoníaco en agua, fase móvil (B): acetonitrilo, caudal: 1,0 mL/min, T/%B: 0/20,10/80, 25/90,27/20,30/20) para proporcionar el compuesto del título 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-(3-fluoro-3 metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)-3-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (0,022 g, 16 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó (ppm): 8,59 (dd, J1 = 2 Hz, 7,6 Hz, 1H), 8,29-8,25 (m, 1H), 7,42 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H); 4,38-4,30 (m, 2H), 4,01 (d, J = 19,2 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,63 (d, J = 22 Hz, 3H). Calculado (M+H): 407,1, Encontrado (M+H): 407,1. Pureza por HPLC: 99,71 %.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000175_0001
Ejemplo 432: Preparación de 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-7-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona:
Figure imgf000176_0001
Etapa-1:
Figure imgf000176_0002
Preparación de (3-cloropirazin-2-il)metanamina:
A una solución de 3-cloropirazina-2-carbonitrilo (2 g) en ácido acético (20 mL) se añadió nickel Raney (suspensión al 50 % en agua, 1,6 g). La mezcla resultante se agitó a una presión de hidrógeno de 4 bares a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno para proporcionar el compuesto del título acetato de (3-cloropirazin-2-il)metanamina (2,9 g, crudo) como un sólido marrón. Calculado (M+H): 144,03; Encontrado (M+H): 144,0.
Etapa-2:
Figure imgf000176_0003
Preparación de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)ciclopropanocarboxamida:
A una solución de (3-cloropirazin-2-il)metanamina (5,0 g, 24,63 mmol) en diclorometano (50 mL) se añadió diisopropiletilamina (13,26 mL, 73,89 mmol) seguido por cloruro de ciclopropanocarbonilo (4,46 mL, 49,26 mmol). Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (100 ml), se basificó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 2 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título N-((3-cloropirazin-2-il)metil)ciclopropanocarboxamida (2,5 g, 47 % de rendimiento) como un sólido marrón. Calculado (M+H): 212,05; Encontrado (M+H): 212,1.
Etapa-3:
Figure imgf000177_0001
Preparación de 8-cloro-3-ciclopropilimidazo[1,5-a]pirazina:
A una solución de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)ciclopropanocarboxamida (2,5 g, 12,32 mmol) en acetonitrilo (80 mL) y N,N-dimetilformamida (0,5 mL), se añadió oxicloruro de fósforo (3,4 mL, 36,96 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 h. Luego, el disolvente se eliminó a presión, la mezcla bruta resultante se basificó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol al 3 % en diclorometano para producir el compuesto del título 8-cloro-3-ciclopropilimidazo [1,5-a]pirazina (1,65 g, 68 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Calculado (M+H): 194,04; Encontrado (M+H): 194,1.
Etapa-4:
Figure imgf000177_0002
Preparación de 1-bromo-8-cloro-3-ciclopropilimidazo[1,5-a]pirazina:
A una solución de 8-cloro-3-ciclopropilimidazo[1,5-a]pirazina (1,65 g, 8,54 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL), se añadió N-bromosuccinimida (1,54 g, 8,54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 1-bromo-8-cloro-3-ciclopropilimidazo[1,5-a]pirazina (1,6 g, 69,0 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 271,95; Encontrado (M+H): 272,0.
Etapa-5:
Figure imgf000177_0003
Preparación de 1-bromo-3-ciclopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona:
A una solución de 1-bromo-8-cloro-3-ciclopropilimidazo[1,5-a]pirazine (1,6 g, 5,90 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL), se añadió ácido clorhídrico 6 N (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 h. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml), se basificó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título 1-bromo-3-ciclopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (1,62 g, 99 % de rendimiento) como un sólido marrón. Calculado (M+H): 253,9; Encontrado (M+H): 254,1.
Etapa-6:
Figure imgf000178_0001
Preparación de 1-bromo-3-ciclopropil-7-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo [1,5-a] pirazin-8(7H)-ona:
A una solución agitada de 1-bromo-3-ciclopropilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (0,35 g, 1,35 mmol) en acetona seca (30 mL) se añadió carbonato de potasio (0,57 g, 4,18 mmol) seguido por 2-cloro-1 -(pirrolidin-1 -il)etanona (0,27 g, 1,67 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 2 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 1-bromo-3-ciclopropil-7-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (045 g, 84 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Calculado (m H): 383,04; Encontrado (M+H): 383,2.
Etapa-7:
Figure imgf000178_0002
Preparación de 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-7-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo [1,5-a] pirazin-8(7H)-ona:
A una solución de 1-bromo-3-ciclopropil-7-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (015 g, 0,9 mmol) y ácido (3-cloro-3-fluro-fenil)borónico (0,09 g, 0509 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano:agua (20 mL, 4:1), se añadió carbonato de potasio (0,16 g, 1,17 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min y se añadió el complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro diclorometano (Pd(dppf)Ch.DCM) (0,03 g, 0,039 mmol). Luego la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 2 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-7-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (0,041 g, 24 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) ó (ppm): 8,54 (d, J = 6,8Hz, 1H), 8,23-8,23 (m, 1H), 7,57 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,89-6,87 (m, 1H), 5,50-4,79 (m, 1H), 4,79-4,61 (m, 2H), 3,87-3,30 (m, 4H), 2,40-1,94 (m, 3H), 1,08-1,03 (m, 4H). Calculado (M+H): 433,12; Encontrado (M+H): 433,1. Pureza por HPLC: 99,7 %.
Figure imgf000178_0003
Continuación
Figure imgf000179_0001
Continuación
Figure imgf000180_0001
Ejemplo 444: Preparación de 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-(3-fluoro-3-metilazetidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona:
N Níquel Rarrey
(50 % en agua)
Figure imgf000181_0001
Ácido acético,
Figure imgf000181_0002
Hidrógeno 4 bar,
TA. 15 h HC 4 M en DMF, TA, 18 h
Dioxano. TA. 18 h
Etapa-1 Etapa-2
PQCI
Acetromtnlo. DMF
50 rC. 18 h
Figure imgf000181_0003
Etapa-3 Etapa-4 Etapa-5
Figure imgf000181_0004
K
5
Figure imgf000181_0005
Pd(dppf)CI 2 DCM
Kt( .( ' -, Dioxano
Figure imgf000181_0006
Etapa-6 H2O, 100 "C, 18 h
Etapa-7
Etapa 2:
Figure imgf000181_0007
Preparación de N-((3-cloropirazin-2-il)metil)formamida:
A una solución agitada (3-cloropirazin-2-il)metanamina clorhidrato (0,5 g, 2,77 mmol) en diclorometano (20 mL) y N,N-dimetil formamida (4 mL) se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,72 mL, 4,16 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,79 g, 4,16 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,37 g, 2,77 mmol), ácido fómico (0,135 mL, 3,60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 80 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (40 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 2 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título N-((3-cloropirazin-2-il)metil)formamida (0,21 g, 44 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Calculado (M+H): 172,0; Encontrado (M+H): 172,1.
Figure imgf000181_0008
Continuación
Figure imgf000182_0004
Q. Preparación de imidazopirimidinonas
Ejemplo 448: Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-6-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona:
K
Figure imgf000182_0001
Etapa-3 Etapa-4
Figure imgf000182_0003
apa-
Etapa 1:
Figure imgf000182_0002
Preparación de 2-cloro-N-(2,2-dimetoxietil)pirimidin-4-amina:
A una solución de 2,4-dicloropirimidina (1,0 g, 6,71mmol) en etanol (10 mL) se añadieron trietilamina (1,13 mL, 8,05 mmol), 2,2-dimetoxietanamina (0,87 mL, 8,05 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 40 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del título 2-cloro-N-(2,2-dimetoxietil)pirimidin-4-amina (7,2 g, 76 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 218,06; Encontrado (M+1): 218,1.
Etapa 2:
Figure imgf000183_0001
Preparación de imidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona:
A ácido sulfúrico concentrado (0,66 ml, 12,43 mmol), se añadió 2-cloro-N-(2,2-dimetoxietil)pirimidin-4-amina (0,9 g, 4,14 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió sobre agua helada y se basificó con bicarbonato de sodio sólido. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó para obtener el compuesto del título imidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona(0,27 g, 48 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Calculado (M+H): 136,04; Encontrado (M+1): 136,2.
11
Etapa 3: HN N
Figure imgf000183_0002
Preparación de etil 2-(5-oxoimidazo[1,2-c]pirimidin-6(5H)-il)acetato:
A una mezcla de imidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona (3,8 g, 28,12 mmol) y carbonato de potasio (11,66 g, 84,36 mmol) en acetona seca se añadió 2-bromoacetato de etilo (6,22 mL, 56,24 mmol). La mezcla resultante se calentó a 55 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 3,5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título etil 2-(5-oxoimidazo[1,2-c]pirimidin-6(5H)-il)acetato (4,3 g, 69 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Calculado (M+H): 222,08; Encontrado (M+H): 222,1.
Etapa 4:
Figure imgf000183_0003
Preparación de etil 2-(3-yodo-5-oxoimidazo[1,2-c]pirimidin-6(5H)-il)acetato:
A una mezcla de etil 2-(5-oxoimidazo[1,2-c]pirimidin-6(5H)-il)acetato (2,0 g, 9,05 mmol) y acetato de sodio (2,22 g, 27,14 mmol) en metanol (50 mL) se añadió yodo (6,9 g, 27,14 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La reacción mostró la presencia de material de partida. De nuevo (6,9 g, 27,14 mmol) de yodo se añadió y se agitó durante 19 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (500 mL), se lavó con una solución saturada de tiosulfato de sodio (200 mL), agua (200 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 6 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título etil 2-(3-yodo-5-oxoimidazo[1,2-c]pirimidin-6(5H)-il)acetato (1,48 g, 47 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Calculado (M+H): 347,98; Encontrado (M+1): 348,0.
Etapa 5:
Figure imgf000183_0004
Preparación de ácido 2-(3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-oxoimidazo[1,2-c]pirimidin-6(5H)-il)acético:
A una solución de etil 2-(3-yodo-5-oxoimidazo[1,2-c]pirimidin-6(5H)-il)acetato (0,2 g, 0,58 mmol) y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico (0,12 g, 0,58 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano:agua (5 mL:2 mL) se añadió carbonato de potasio (0,24 g, 1,73 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 10 min. Luego se añadió complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro diclorometano [Pd(dppf)Cl2.DCM] (0,05 g, 0,06 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de celita y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con agua (25 mL) y se lavó con acetato de etilo (20 mL). La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (pH~4) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto crudo, el cual se trituró con éter de dietilo al 50 % en n-pentano para proporcionar el compuesto del título ácido 2-(3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-oxoimidazo[1,2-c]pirimidin-6(5H)-il)acético (0,11 g, 55 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Calculado (M+H): 356,06; Encontrado (M+H): 356,1.
Etapa 6:
Figure imgf000184_0001
Preparación de 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-6-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona:
A una solución de ácido 2-(3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-5-oxoimidazo[1,2-c]pirimidin-6(5H)-il)acético (0,08 g, 0,23 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadieron clorhidrato de 3-fluoropirrolidina (0,05 g, 0,45 mmol) y trietilamina (0,25 mL, 1,80 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió solución de anhídrido 1 -propanofosfónico (0,3 mL, 0,45 mmol, solución al 50 % en acetato de etilo). La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (25 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 3 % en diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto del título 3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-6-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona (0,025 g, 27 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 m Hz , DMSO-cfe) 5 (ppm): 7.85- 7,78 (m, 2H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,48-5,23 (m, 1H), 4,86-4,67 (m, 2H), 3.85- 3,32 (m, 4H), 2,24-2,06 (m, 2H). Calculado (M+H): 427,11; Encontrado (M+1): 427,1. Pureza por HPLC: 99,83 %.
Tabla 47: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000184_0002
Continuación
Figure imgf000185_0003
Ejemplo 452: Preparación de 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-8 metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona:
Figure imgf000185_0001
Etapa 1:
Figure imgf000185_0002
Preparación de 5-bromo-2-cloro-N-(2,2-dimetoxietil)pirimidin-4-amina:
A una solución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (5,0 g, 21,94 mmol) en etanol (100 mL) se añadieron trietilamina (3,7 mL, 26,33 mmol) y 2,2-dimetoxietanamina (2,53 mL, 24,14 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (50 mL), salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo al 20 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del título 5-bromo-2-cloro-N-(2,2-dimetoxietil)pirimidin-4-amina (5,4 g, 83 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 295,97; Encontrado (M+H): 296,0.
Etapa 2:
Figure imgf000186_0001
Preparación de 8-bromoimidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona:
A ácido sulfúrico concentrado (2 mL), se añadió 5-bromo-2-cloro-N-(2,2-dimetoxietil)pirimidin-4-amina (1,0 g, 3,37 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua helada y el pH se ajustó a 6 a 7 usando solución de hidróxido de sodio 2 N. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó para obtener el compuesto del título 8-bromoimidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona (0,25 g, 34 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Calculado (M+H): 213,95; Encontrado (M+1): 214,0.
Etapa 3:
Figure imgf000186_0002
Preparación de 8-bromo-6-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona:
A una mezcla de 8-bromoimidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona (2,0 g, 9,344 mmol) y carbonato de potasio (3,87 g, 28,03 mmol) en N,N dimetilformamida seca, se añadió 2-cloro-1-(3-fluoropirrolidin-1-il)etanona (1,85 g, 11,21 mmol). La mezcla resultante se calentó a 75 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua fría (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (60-120) usando metanol al 3 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 8-bromo-6-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona (1,0 g, 46 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 343,01; Encontrado (M+H): 343,0.
Etapa 4:
Figure imgf000186_0003
Preparación de etil 6-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-8-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona:
A una solución de 8-bromo-6-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona (0,87 g, 2,54 mmol)) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (1,07 mL, 7,61 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 10 minutos. Luego se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio [Pd(pph3)4] (0,3 g, 0,25 mmol) y carbonato de potasio (1,75 g, 12,77 mmol) bajo atmósfera de argón y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 4 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título etil 6-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-8-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona (0,36 g, 51 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. Calculado (M+H): 279,12; Encontrado (M+H): 279,2.
Etapa 5:
Figure imgf000187_0001
Preparación de 6-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-3-yodo-8-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona:
A una mezcla de etil 6-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-8-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona (0,36 g, 1,29 mmol) y acetato de sodio (0,53 g, 6,47 mmol) en metanol (20 mL) se añadió yodo (1,6 g, 6,47 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se diluyó con una solución de tiosulfato de sodio 5 M (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 4 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 6-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-3-yodo-8-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona (0,26 g, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco. Calculado (M+H): 405,01; Encontrado (M+1): 405,0.
Etapa 6:
Figure imgf000187_0002
Preparación de 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-8-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona:
A una solución de 6-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-3-yodo-8-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona (0,18 g, 0,45 mmol) y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico (0,08 g, 0,45 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano:agua (20 mL, 1:1), se añadió carbonato de potasio (0,18 g, 1,33 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 10 min. Luego se añadió el complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro diclorometano [Pd(dppf)Ch.DCM] (0,04 g, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de celita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 4 % en diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto del título 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-8-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona (0,072 g, 40 % de rendimiento) como sólido marrón pálido.1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó (ppm): 7,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 5,48-5,23 (m, 1H), 4,82­ 4,62 (m, 2H), 3,85-3,38 (m, 4H), 2,30-1,96 (m, 5H). Calculado (M+H): 407,1; Encontrado (M+H): 407,1. Pureza por HPLC: 99,57 %.
Tabla 48: Los siguientes compuestos se prepararon mediante el método descrito anteriormente:
Figure imgf000187_0003
Continuación
Figure imgf000188_0001
R. Ejemplo biológico
Las células HEK293 con construcciones que confieren expresión estable del gen GRIN1 y expresión inducible por tetraciclina del gen GRIN2B (Chantest, Cleveland, OH) se cultivan a ~ 75 % de confluencia en matraces de cultivo de tejidos a 37 °C, 5 % de CO2. La expresión de NR2B se induce mediante incubación durante la noche con 0,3-0,4 pg/ml de tetraciclina en presencia de a RL-158962,5 mM a 37 °C, seguido de movimiento a 30 °C durante 3-5 horas. Las células se recolectan a continuación usando TripleExpress™ (Life Technologies, Carlsbad, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante, primero retirando el medio de cultivo, enjuagando con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (libre de Ca2+ y Mg2+), y luego agregando reactivo TripleExpress™. Las células recolectadas se centrifugan, se lavan dos veces en solución salina equilibrada de Hank libre de Ca2+ y Mg2+ con HEPES 20 mM y glucosa 10 mM, pH 7,4 (solución de HHnoCa), y se cuentan, la viabilidad se evaluó usando azul tripán. Las células se cargan con colorante sensible al fluo-8 Ca2+ en solución de HHnoCa de acuerdo con las instrucciones del fabricante (AAT Bioquest, Sunnyvale, CA), incubando a 37 °C durante 20 minutos seguido de 25 minutos a 22-25 °C. Luego de un lavado en HHnoCa para eliminar el tinte extracelular, las células se resuspenden en HHnoCa y se cultivan en placas a 2x107-3x107 células por pocillo en un volumen de 25 pl/pocillo en placas de fondo transparente de pared negra de 384 pocillos (Hamamatsu, Middlesex, NJ). Luego, las placas se centrifugan para crear una monocapa en los pocillos y se almacenan en la oscuridad hasta su uso.
Antes del análisis, se preparan placas de compuesto con cada compuesto a 6 veces la concentración final deseada. A partir de soluciones madre a 10 mM en DMSO al 100 %, los compuestos se colocan en las cantidades deseadas usando un manipulador de líquidos ECHO (Labcyte, Sunnyvale, CA) en pocillos de una placa de 384 pocillos y luego se diluyen con 50 pl de HHnoCa que contiene 750 nM de Ro 25-6981 y 120 pM de ácido 5,7-dicloroquinurénico (ambos adquiridos de Tocris Bioscience (Bristol, Inglaterra) y mantenidos como soluciones madre 10 mM en DMSO al 100 %). Para asegurar la disolución completa del compuesto, estas placas se colocan en un agitador orbital durante al menos una hora. También se prepara antes del ensayo una placa coagonista que contiene HHnoCa con glutamato 240 pM, glicina 2,4 mM y CaCl2 7,2 mM, que es 2,4 veces la concentración final deseada de cada reactivo. Tanto la placa compuesta como la placa coagonista son placas de polipropileno de 384 pocillos de Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA.
El ensayo se realiza añadiendo primero 10 pl de solución de cada pocillo de la placa de compuesto descrita anteriormente a la placa de células usando un manipulador de líquidos CyBiWell (Analytik Jena AG, Jena, Alemania), seguido de 10 minutos de preincubación en la oscuridad. Las placas de células se cargan luego en un lector de placas Hamamatsu FDSS 6000. Después de una línea base de 30 segundos, se añaden 25 pl a cada pocillo de la placa de coagonista y se registra la señal de fluorescencia durante otros 2 minutos. El software FDSS aplica sombreado y corrección de autofluorescencia, y las mediciones de fluorescencia sin procesar resultantes se exportan en forma de una relación de fluorescencia para cada pocillo a su propia lectura en el tiempo cero en el experimento. En cada placa, los pocillos de control negativo consisten en pocillos donde están presentes Ro 25-6981 y ácido 5,7 dicloroquinurénico y se aplica un coagonista en ausencia de cualquier compuesto de ensayo añadido. En estas condiciones, se suprime la respuesta de Ca2+ al coagonista. Los pocillos de control positivo también presentes en cada placa contienen ácido 5,7-dicloroquinurénico pero no Ro 25-6981, de modo que la adición de coagonistas da como resultado una gran respuesta de Ca2+. Los compuestos probados se evalúan sobre la base de su capacidad para revertir la supresión de la respuesta de Ca2+ mediada por Ro 25-6981, que se cuantifica como el % de reversión = 100*(R-Rneg)/(Rpos-Rneg) donde R es la relación de fluorescencia para el compuesto de prueba al final del experimento y Rneg y Rpos son las relaciones finales para los controles negativo y positivo, respectivamente. Usando esta ecuación, un compuesto volvería a 0 % si no tuviera ningún efecto sobre la supresión del flujo de Ca2+ mediada por Ro 25-6981, mientras que un compuesto que revirtiera por completo el efecto de Ro 25-6981 (al nivel de coestimulación agonista) volvería al 100 %.
Los resultados del ensayo anterior se muestran en la Tabla 49.
TABLA 49
Figure imgf000189_0001
Continuación
Figure imgf000190_0001
Continuación
Figure imgf000191_0001
Continuación
Figure imgf000192_0001
Continuación
Figure imgf000193_0001
Continuación
Figure imgf000194_0001
Continuación
Figure imgf000195_0001
Continuación
Figure imgf000196_0001
Continuación
Figure imgf000197_0001
Continuación
Figure imgf000198_0001
Continuación
Figure imgf000199_0001
Continuación
Ej. Respuesta n.°.
Figure imgf000200_0001
Nombre IUPAC recuperada (%)
Figure imgf000200_0002
Continuación
Figure imgf000201_0001
Continuación
Figure imgf000202_0001
Continuación
Figure imgf000203_0001
Continuación
Figure imgf000204_0001
Continuación
Figure imgf000205_0001
Continuación
Figure imgf000206_0001
Continuación
Figure imgf000207_0001
Continuación
Figure imgf000208_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto representado por la Fórmula I
    Figure imgf000209_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    los anillos A y B son un sistema heteroaromático [5,6] o [6,6] condensado;
    Q es N o CR6;
    T es N o CR6; y
    y es 0 o 1 en el que
    cuando y es 1, U1 y U2 son C; W y V se seleccionan cada uno independientemente de CR6; uno de Y y X es CR3 y uno de Y y X es CR6; y
    cuando y es 0:
    X es CR3 o NR33;
    W se selecciona del grupo que consiste en CR6, N o S;
    V se selecciona del grupo que consiste en N, NR7, CR6, S y O;
    U1 y U2 pueden ser cada uno C o N; en el que cuando uno de U1 y U2 es N, el otro es C; y cuando Q es CR6, T es N, W es CR6 y X es CR3; V no es S;
    L1 es un enlace o alquileno C1-4 opcionalmente interrumpido por O, y opcionalmente sustituido en un carbono no unido al nitrógeno del anillo con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, ciano y -NRaRb;
    R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido en un carbono con uno, dos o más sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, hidroxilo y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos;
    R3 es fenilo, tiofenilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógenos;
    R33 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo C3-6, en el que R33 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquil C1-6-S(O)2-, alquilcarbonilo C1-6, RaRbN-SO2-, NRaRb, C(O)OH, alcoxicarbonilo C1-4 y NRaRbcarbonilo; en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquil C1-6-S(O)2- y alquilcarbonilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano y NRaRb; R6 se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, C(O)OH, C(O)H, -C(=NH)-NRaRc, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, en el que dicho alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en -NRaRb, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, hidroxilo, C(O)H, y =NRa y dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado del grupo que consiste en NRaRb, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, hidroxilo, C(O)H y =NRa I, y
    R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, heteroarilo y fenilo; en el que alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y cicloalquilo C3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, ciano, -Si(Rs)0-3, -O-Si(Rs)0-3, y NRaRb, donde Rs es H o alquilo C1-6 y donde dicho alcoxi C1-4 está opcionalmente sustituido con halógeno o -Si(Rs)0-3;
    Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3, e hidroxilo;
    Ra y Rb se seleccionan independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilcarbonilo C1-4, -C(O)-O-alquiloC1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-3; en el que el alquilo C1-3 y el cicloalquilo C3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono no unido al nitrógeno por uno o más sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en flúor, ciano, oxo e hidroxilo; o Ra y Rb, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-6 que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, o N; y donde el anillo heterocíclico de 4-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido en un carbono no unido al nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, metilo, ciano, oxo e hidroxilo.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que el sistema heteroaromático [5,6] o [6,6] condensado se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000210_0001
    El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que el sistema heteroaromático [5,6] condensado se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000210_0002
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el sistema heteroaromático [5,6] condensado es:
    Figure imgf000210_0003
    5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que L1 es -CH2-.
    6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el compuesto está representado por:
    Figure imgf000211_0001
    en el que:
    U1 y U2 pueden ser cada uno C o N; en el que cuando uno de U1 y U2 es N, el otro es C;
    T es N o CR6;
    R66 y R67 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno, dos, tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano y NRaRb; y
    V se selecciona del grupo que consiste en N, NR7, CR66 y S.
    7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que U1 es N y U2 es C.
    8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que V es NR7.
    9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, representado por:
    Figure imgf000211_0002
    en el que V es NR7 o S.
    10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, piridilo y fenilo; en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-4.
    11. Un compuesto representado por:
    Figure imgf000211_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido en un carbono con uno, dos o más sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, hidroxilo y alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres halógenos;
    R3 es fenilo, tiofenilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógenos;
    R6 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo, fenilo, -C(=NH)-NRaRc, C(=N-OH)-H, C(=N-OH)-alquilC1-6, -NRaRb, C(O)OH, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, NRabcarbonilo, y RaRbN-SO2-; en el que el fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, alcoxi C1-4, -NRaRb, =NRa, -C(=NH)-NRaRc, y RaRbN-SO2; y en el que alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y cicloalquilo C3-6 están cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, alcoxi C1-4, halógeno, NRaRb, =NRa, -C(=NH)- NRaRc, ciano, y RaRbN-SO2-,
    R66 y R67 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno, dos, tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano y NRaRb; y
    R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, heteroarilo y fenilo; en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y cicloalquilo C3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, ciano, -Si(Rs)0-3, -O-Si(Rs)0-3, y NRaRb; en el que Rs es H o alquilo C1-6 y en el que dicho alcoxi C1-4 está opcionalmente sustituido con halógeno o -Si(Rs)0-3; Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3 e hidroxilo;
    Ra y Rb se seleccionan independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo y alquilo C1-3; en el que alquilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, ciano, oxo e hidroxilo; o
    Ra y Rb, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-6 que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, o N.
    12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo y fenilo; en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, ciano y NRaRb, en el que dicho alcoxi C1-4 está opcionalmente sustituido con halógeno o -Si(Rs)0-3 y en el que dicho Rs es hidrógeno o alquilo C1-6.
    13. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una composición farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de un trastorno neuropsiquiátrico.
    15. El compuesto o composición farmacéuticamente aceptable para su uso según la reivindicación 14, en el que el trastorno neuropsiquiátrico se selecciona de esquizofrenia, depresión, un trastorno del espectro autista y síndrome de Rett.
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