CH676848A5 - - Google Patents

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CH676848A5
CH676848A5 CH692/88A CH69288A CH676848A5 CH 676848 A5 CH676848 A5 CH 676848A5 CH 692/88 A CH692/88 A CH 692/88A CH 69288 A CH69288 A CH 69288A CH 676848 A5 CH676848 A5 CH 676848A5
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CH
Switzerland
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methyl
bis
tetrazol
fluorophenyl
formula
Prior art date
Application number
CH692/88A
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English (en)
Inventor
Sing-Yuen Sit
John J Wright
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CH676848A5 publication Critical patent/CH676848A5/de

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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Description

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Beschreibung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Tetrazol-Verbindungen, welche potente Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase sind und demzufolge nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose sind. Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls neue Verfahren für die Herstellung der Tetrazol-Verbindungen und gewisse Zwischenprodukte für ihre Herstellung zur Verfügung.
Die natürlichen Fermentationsprodukte Compactin (R=H) bzw. Mevinolin (R=GH3), offenbart durch A. Endo, et al., in Journal of Antibioitics, 29, 1346-1348 (1976) bzw. durch A. W. Alberts, et al., in J. Proc. Nati. Acad. Sei., USA, 77, 3957 (1980) sind sehr aktive antihypercholesterinämische Wirkstoffe, welche die Cholesterin-Biosynthese begrenzen, indem sie das Enzym HMG-CoA-Reduktase, das ge-schwîndîgkeitsbegrenzende Enzym und der natürliche Punkt der Cholesteringenesis-Regulierung in Säugetieren, einschliesslich dem Menschen, hemmen. Compactin (R=H) und Mevinolin (R=CH3, ebenfalls als Lovastatin bekannt) besitzen die nachstehenden Strukturen:
Eine Anzahl von strukturell verwandten synthetischen Verbindungen, die für die Behandlung von Hypercholesterinämie nützlich sind, sind ebenfalls in Patenten und anderen Publikationen beschrieben worden. Der nächstliegende Stand der Technik bezüglich Synthese sind folgende Druckschriften:
US-A-4 198 425 beschreibt neue Mevalonolacton-Derivate, die nützlich sind für die Behandlung von Hyperlipidämie und folgende allgemeine Formel besitzen:
worin A eine direkte Bindung, Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Vinylen darstellt und R3, R und R5 verschiedene Substituenten darstellen.
Die EP-A-24 348 offenbart neue hypercholesterinämische und hypolipämische Verbindungen, welche die folgende Struktur besitzen:
compactin, R«H mevinolin, R«CH
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worin A H oder Methyl ist, E eine direkte Bindung, -CH2-, -(CH2)2-, -CH2)3-, oder -CH=GH- ist, R1, R2 und R3 unabhänggig voneinander verschiedene Substituenten bedeuten und die entsprechenden Dihydroxysäuren, welche aus der hydrolytischen Öffnung des Lactonrings hervorgehen.
US-A-4 375 475 offenbart im wesentlichen die gleichen Strukturen und stimmt mit der EP-A 24 348 überein.
Die EP-A-68 038 offenbart das optisch aufgetrennte trans-Enantiomer, ein Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutischen Zusammensetzungen, weiche eine Verbindung der folgenden Struktur enthalten:
und die entsprechenden Dihydroxy-Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die internationale Patentanmeldung WO 84/02 131, beschreibt Analoge von Mevalono-Lactonen mit der Struktur:
Â
I
3t3
Z 1
worin einer der Reste R und R°
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ist und der andere ein primäres oder sekundäres C-i-e-Aikyi, 03-6-Cycioaikyl oder Phenyl-(GH2)n- bedeutet, X -(CH2)n— oder -CH=CH- ist, n 0,1,2 oder 3 ist,
4S
Z -CH-CH2-C-CH2-C00H OH OH
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ist und R4, R5, R5a und Re verschiedene Substituenten darstellen.
Die internatfonale Patentanmeldung WO 84/02 903 beschreibt Mevalonoiacton-Analoge der Strukturen:
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worin X -(CH2)n,
H
-Cch2)^
X-2 *5a
S1 R4
IB
'(CHz)q--H
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ist, n = 0,1,2 oder 3 und beide Symbole q 0 oder eines 0 und das andere 1 ist und
R6
I
Z « -CH-CH,-C-CHn-COOH
&
«
I
OH
Die EP-A-142 146 beschreibt Oxo-Analoge von mevinolin-artigen antihypercholesterinämischen Mit-55 teln mit der Struktur:
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E I
Z
worin E-CH2-CH2, -CH=CH- oder-(CH2)3- ist und Z
Z is 0
darstellt, worin die gestrichelten Linien mögliche Doppelbindungen darstellen, wobei 0, 1 oder 2 Doppelbindungen vorhanden sind.
In J. Med. Chem., 28, 347-358 (1985), G.E. Stokker, et al., ist die Herstellung und das Testen einer Serie von 5-substituierten 3,5-Dihydroxypentansäuren und ihren Derivaten beschrieben.
In J. Med. Chem., 29, 159—169 (1986), W.F. Hoffman, et al., ist die Herstellung und das Testen einer Serie von 7(substituiertes Aryl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäuren (heptansäuren) und ihrer Lacton-Deri-vate beschrieben. Eine der bevorzugten Verbindungen der geschilderten Serien hat folgende Struktur:
In J. Med. Chem., 29, 170-181 (1986), G.E. Stokker, et al., ist die Synthese einer Serie von 7-[3,5-di-
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substituierfer-(1,r-biphenyl)-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäuren und ihrer Lactone beschrieben. Zwei der bevorzugten, in diesem Artikel beschriebenen Verbindungen besitzen die Strukturen:
HO,
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Xs
US-A-4 613 610 beschreibt Pyrazol-Analoge von Mevalonolacton und seinen Derivaten, welche für 25 die Behandlung der Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose nützlich sind und folgende allgemeine Formet besitzen:
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X z worin X —(CH2)n- -CH=CH-, -CH=CH-CH2- oder -CH2-CH=CH- ist, n = 0,1,2 oder 3 ist und R\ R2, R3, R4, R5> R6j R7 und Z verschiedene Substituenten darstellen.
Keines der oben zitierten Patente oder Artikel umfasst oder schlägt die Möglichkeit der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung vor. Das einzige strukturelle Merkmai, welches eine Te-trazol-Gruppe in der vorliegenden Erfindung umfasst, unterscheidet sich wesentlichen vom zitierten Stand der Technik, während die Verbindung eine wirksame HMG-CoA-Aktivität aufweist Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die neuen Tetrazol-Verbindungen der Formel I
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wobei die Symbole die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen. Die Verbindungen sind Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase und sind nützlich für die Behandlung von Hypercholesterin-ämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose.
Die Erfindung stellt ebenfalls Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I und Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I zur Verfügung.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen gemäss den Definitionen der Patentansprüche 6 und 7 sowie Ausgangs- und Zwischenprodukte gemäss den Definitionen in den Patentansprüchen 8 bis 19. Gegenstand der Erfindung sind schliesslich die Verbindungen gemäss Patentanspruch 20.
Der Ausdruck «Ci-4-Alkyl» und «Ci_4-Alkoxy» bedeutet in den vorliegenden Unterlagen, wenn nicht anders angegeben, verzweigt- und unverzweigt-kettige Alkyl- oder Alkoxygruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl; «Ci-e-Alkyl» umfasst zusätzlich Amyl und Hexyl. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt enthalten sie 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck «Niederalkyl» im Substituent «C-i-^-Alkoxyniederalkyl» bedeutet in den vorliegenden Unterlagen unverzweigt und verzweigt-kettige Alkylgruppen, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Wenn nicht anders angegeben, unter besonderen Umständen, bedeutet der Ausdruck «Halogen» Chlor, Fluor, Brom und lod, während der Ausdruck «Halogenid» in den vorliegenden Unterlagen zweckmässig ein Chlorid, Bromid oder lodidanion bedeutet. Der Ausdruck «ein Kation zur Bildung eines nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes», wie er in den vorliegenden Unterlagen verwendet wird, bedeutet, dass ein Salz umfasst wird, wie nicht-toxische Alkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Magnesiumsalze, das Ammoniumsalz und Salze mit nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylaminen, Dibenzylämin, Pyridin, N-Methylmor-pholin, N-methylpiperidin und anderen Aminen, welche für die Bildung von Salzen von Carbonsäuren verwendet wurden, umfasst werden.
Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck «eine hydrolysierbare Estergruppe», wie er in den vorliegenden Unterlagen verwendet wird, dass eine Estergruppe vorhanden ist, welché physiologisch annehmbar und unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, wie Ci-6-Alkyl, Phenylme-thyl und Pivaloyloxymethyl,
In den Verbindungen der Formel I wird beobachtet, dass alle Doppelbindungen in der trans-Konfigura-tion vorliegen, das heisst (E), wie in den Strukturformeln der vorliegenden Unterlagen angegeben ist.
Da die erfindungsgemässen Verbindungen eines oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen können, umfasst die Erfindung ebenfalls alle möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen der Formel I, wie sie in den Ansprüchen beschrieben werden. Die Verbindungen der Formel I, welche zwei asymmetrische Zentren besitzen, können als vier mögliche Stereoisomere ausgebildet sein, welche als die RR-, RS-, SR- und Ss-Enantiomere bezeichnet werden; alle vier Stereoisomere werden als von der vorliegenden Erfindung umfasst betrachtet. Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, welche die Hydroxygruppen in der 3- und 5-Position tragen, welche als vier mögliche Stereoisomeren auftreten können, weiche als die (3R,5S)-, (3S,5R-, (3R,5R)- und (3S,5S)-Stereoisomere bezeichnet werden. Wie in den vorliegenden Unterlagen verwendet, bedeutet der Ausdruck «(±)Erythro», dass eine Mischung von (3R.5S)- und (3S,5R)-Enantiomeren umfasst wird und der Ausdruck «(±)-threo» bedeutet, dass eine Mischung von (3R,5R)- und (3S,5S)-Enantiomeren umfasst wird. Die Verwendung einer einzigen Bezeichnung, wie (3R,5S) bedeutet, dass vorwiegend nur ein Stereoisomer umfasst wird. Die Lactonformen der Verbindungen der Formel I besitzen ebenfalls zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in der 4- und 6-Position und die resultierenden vier Stereoisomeren werden als die (4R.6S)-, (4S,6R)-, (4R,6R)- und (4S,6S)-Stereoisomere bezeichnet. In den vorliegenden Unterlagen bedeutet der Ausdruck «trans»-Lacton, dass eine Mischung von (4R,6S)-und (4S,6R)-Enantiomere umfasst werden, während der Ausdruck «cis»-Lacton bedeutet, dass eine Mischung von (4R,6R)- und (4S,6S)-Enantîomere umfasst werden. Mischungen von Isomeren können
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in individuelle Isomere aufgetrennt werden, gemäss den an sich bekannten Verfahren, wie beispielsweise die fraktionierte Kristallisierung, Adsorptionschromatographie oder andere zweckmässige Trennverfahren. Die resultierenden Racemate können in üblicher Weise in Antipoden aufgetrennt werden, nachdem eine zweckmässige, salzbildende Gruppe eingeführt worden ist, beispielsweise durch Bildung einer Mischung von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven saizbildenden Mitteln, Trennung der Mischung in diastereomere Salze und Überführen der aufgetrennten Salze in die freien Verbindungen. Die möglichen enantiomeren Formen können ebenfalls durch Fraktionierung durch chirale Hochdruckfiüs-sigchromatographiesäulen aufgetrennt werden.
Falls es gewünscht ist, das (+)-lsomer der Verbindungen der Formel I herzustellen, dann kann das synthetische (±)-lsomer der vorliegenden Erfindung durch optische Auftrennung durch dem Fachmann bekannte Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise ist ein Verfahren zur Trennung' von optischen Antipoden dieser allgemeinen Klasse von Verbindungen in der US-A-4 375 475 beschrieben. Hier wird die Auftrennung eines racemischen (±)-«trans»-Lactones beschrieben, mit einem Überschuss d-(+)-Alpha-Methylbenzylamin (oder des entsprechenden 1-(-)-Alpha-MethyIbenzylamin), wobei die resultierenden zwei diastereomeren Amine aufgetrennt und zu den entsprechenden, beispielsweise Natriumsalzen hydrolysiert werden. Die resultierenden Salze können dann durch übliche Mittel in die entsprechende Säure, Ester und Lacton übergeführt werden. Vorzugsweise können die optisch aktiven Enan-fiomere der Verbindungen der Formel I durch stereoselektive synthetische Verfahren hergestellt werden, wobei einige davon hier beschrieben sind. Die Verwendung von optisch aktiven Reagenzien in Kombination mit zweckmässigen Zwischenprodukten, wie sie hier beschrieben sind, können zur Herstellung der gewünschten Enantiomeren der Verbindungen der Formel I führen.
Da die Verbindungen der Formel l verschiedene Anteile Lösungsmittel enthalten können, wie dies vorwiegend durch Elementaranalyse nachgewiesen wurde, umfasst die vorliegende Erfindung ebenfalls Solvate der Verbindungen der Formel I. In einigen Fällen können die Produkte wahre Solvate sein, während in andern Fällen die Produkte nur zufällig Lösungsmittel enthalten können, oder es kann sich um Mischung von Solvaten, welche zusätzlich zufälliges Lösungsmittel enthalten, handeln. Vorzugsweise enthalten die Solvate Wasser und bevorzugt 1 bis 3 Mol Wasser. In den nachstehenden Beispielen ist die Menge Lösungsmittel angegeben, wenn dies in der Analyse zweckmässig ist, und die Schmelzpunkte sind diejenigen der sotvatisierten Produkte, wenn nicht anders angegeben. In den Verbindungen der Formel 1 sind die Reste R1, R2, R3, R4t rs und R6 unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, Ct-4-Aikyl oder C1-4 Alkoxy. Bevorzugter sind R1 und R4 Wasserstoff und R2, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy und am bevorzugtesten sind R1 und R4 Wasserstoff und R2, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy. Es wird bevorzugt, dass n 0,1 oder 2 ist und bevorzugter ist n = 1. Vorzugsweise ist tet IH-te-trazol-5-yl oder 1-substituiertes-1H-tetrazol-5-y(. Besonders bevorzugt, ist tet 1 -Methyi-1 H-tefrazol-5-yl, 1 -Ethyl-1 H-tetrazol-5-yl, 1-Methylethyl-1H-tetrazol-5-yl oder 1-(2-Methoxyethoxy)methyI-1H-tetra-zol-5-yl und am bevorzugtesten ist tet 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl. X bedeutet -OH oder =0; bevorzugt ist X -OH. Vorzugsweise ist R® Wasserstoff, Ci-e-Alkyl oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation. Am bevorzugtesten ist R® ein pharmazeutisch annehmbares Kation, insbesondere Natrium oder Kalium.
In den Verbindungen der Formel I, worin A zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthält, welche die Hydroxy-Gruppe tragen, wird das Erythro-Isomer bevorzugt und das (3R,5S)-lsomer ist am bevorzugtesten. Die Verbindungen der Formel I, worin A zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in der Lacton-Form enthält, ist das trans-lsomer bevorzugt und das (4R,6S)-lsomer am bevorzugtesten.
Die Verbindungen der Formel I können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, vorzugsweise wird von einer Verbindung der Formel IIa oder IIb ausgegangen, worin R1 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, C-i-t-Alkoxy oder Trifluormethyl sind, R2, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl oder Ci-4-Alkoxy darstellen und R7 C1-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy(nieder)a!kyl, (2-Methoxyethoxy)methyl oder R7a ist, worin R7a Triphenylmethyl darstellt.
Die Verbindungen der Formel IIa und IIb können vorzugweise von gegebenenfalls substituierten Ben-zophenonen III hergestellt werden, durch eine Aldol-Kondensation eines Tetra-substituierten Olefins IV und Oberführung in Tetrazolester V und anschliessend Alkylierung des Tetrazolteiis durch Reduktion der Estergruppe in Verbindungen VI und VII mît anschliessender Oxidation der resultierenden Alkohole VIII und IX, wie dies im Reaktionsschema 1 dargestellt ist.
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Reaktionsschema 1
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c°2c2h5
iv co2c2h5
R-H
c°2c2h5 _j_
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Restionsschema 1 (Fortsetzungì
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IIb
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Im Reaktionsschema 1 sind die Reste R1 bis R? wie oben definiert. Die gegebenenfalls substituierten Benzophenone der Formel III können gemäss der allgemeinen und wohlbekannten Friedel-Crafts-Reak-tion eines substituierten Phenyls, katalysiert durch Lewis-Säuren, z.B. mit Aluminiumchlorid in Tetrachlorkohlenstoff bei etwa 0°C durchgeführt werden. Es ist eine grosse Anzahl von substituierten Ben-zophenonen bekannt, und ihre Herstellung ist in der Literatur beschrieben, während viele andere Verbindungen kommerziell erhältlich sind. Beispielsweise sind viele der Ausgangsmaterialien der Formel II! bei G. Olah in Friedel-Crafts and Related Reaction, Vol. 3, Part. 1 and 2, Interscience Publishers, New York, 1964 und in darin erwähnten Referenzen beschrieben. Die Friedel-Crafts-Reaktion kann eine Mischung von ßenzophenonen produzieren, und dabei kann die Mischung durch übliche Techniken des Standes der Technik getrennt werden.
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Das geeignete Benzophenon der Formel III kann mit Ethylcyanoacetat in einem Lösungsmittelgemisch, welches Eisessig und ein organisches Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol enthält, in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise ß-Aianin, durchgeführt werden. Die Reaktion wird bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt und das produzierte Wasser wird azeotrop mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider oder einer ähnlichen Apparatur entfernt, bis die Herstellung des tetra-substituier-ten Olefins der Formel IV im wesentlichen beendet ist. Die Nitrilgruppe in der Verbindung IV wird dann in den heterocyclischen Tetrazolteil der Verbindung V übergeführt, indem die Reaktion mit Azidotributyl-stannan rein oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylo! bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
Die 1H-Tetrazol-Verbindung der Formel V kann dann mit verschiedenen Alkylierungsmitteln durch bekannte Verfahren alkyiiert werden. Demnach kann das 1 H-Tetrazol der Formel V mit einer starken Base, wie Natriumhydrid in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Diethyl-ether und N,N-dimethylformamid oder Mischungen davon bei einer Temperatur von -30°C bis etwa 50°C und dann mit einem Alkylierungsmittel, beispielsweise Methyliodid, Ethyliodid, Bromtriphenylmethan und dergleichen oder mit Isobutyl in Gegenwart einer starken Säure, wie Schwefelsäure behandelt werden. Die Temperatur ist nicht kritisch und hängt üblicherweise vom verwendeten Alkylierungsmittel ab. Diese nicht-spezifische Alkylierung erzeugt eine isomere Mischung von alkylierten Produkten, welche durch übliche Verfahren, wie Kristallisation oder Chromatographie abgetrennt werden können, wobei die gewünschten 1-substituierten Tetrazol-Verbindungen VI und die 2-substituierten Tetrazol-Verbindungen VII erhalten werden.
Der Fachmann wird feststellen, dass die Kombination der Reaktionsbedingungen mit den spezifischen verwendeten Alkylierungsmitteln vorwiegend ein Isomer produzieren kann. Beispielsweise wenn die Verbindung der Formel V, worin R1 und R4- Para-Fluor sind und R2, R3, R5 und R6 Wasserstoff sind, produziert die Alkylierung der Verbindung V mit lsobutylen vorwiegend das 2-Isomer von Tetrazol, wie dies im Beispiel 32 gezeigt wird. Alternativ können die Bedingungen der Alkylierungsreaktion variiert werden, um die gewünschten Tetrazole VI und VII in Verhältnissen zu erhalten, die von etwa 1:1 bis 5:1 variieren. Wenn eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, worin R7 Wasserstoff ist, wird die Alkylierung einer Verbindung V mit einer Schutzgruppe, wie Triphenyimethyl, bevorzugt. In diesem Fall wird vorwiegend das 2-Isomer der Verbindung VII produziert, wie dies im Beispiel 106 demonstriert wird. Die anschliessende Entfernung der Schutzgruppe wird dann eine Verbindung der Formel I produzieren, worin R7 Wasserstoff ist. Demzufolge sollte es für den Fachmann naheliegend sein, dass die relativen Anteile der alkylierten Produkte VI und VII durch die Reaktionsbedingungen und die verwendeten Reagenzien beeinflusst werden können.
Die Tetrazolester der Formel VI und VII können dann zusammen oder als Mischungen, vorzugsweise individuell nach Abtrennung durch übliche Techniken durch eine Anzahl von bekannten Reaktionen in die Alkohle VIII und IX übergeführt werden. Gemäss einem Reaktionsweg wird die Verbindung der Vi zuerst durch übliche Verfahren, wie eine basische Hydrolyse, d.h. mit Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid hydrolysiert. Die resultierende Säure (d.h. Beispiel 5) wird dann in ein Säurechlorid umgewandelt (Beispiel 6A), wenn mit einem Reagens, wie Oxalylchlorid in Methylenchlorid unter Rückflusstemperatur, umgesetzt wird, und das resultierende Säurechlorid wird dann durch ein Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei -78°C behandelt, wobei die Alkohle der Formel VIII erhalten werden. Die Alkohle der Formel XI können hergestellt werden, ausgehend vom Ester der Formel VII durch eine Serie von ähnlichen Reaktionen, wie sie für die Umwandlung der Ester der Formel VI in die Alkohle der Formel VIII verwendet worden sind. Alternativ und bevorzugter können die Alkohle VIII und XI in einer Stufe aus den entsprechenden Estern VI und VII hergestellt werden, indem mit Reduktionsmitteln, wie Diisobutylaluminiumhydrid in einem nichtreduzierbaren inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei niederen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa-78°C reduziert wird.
Die Mischungen von allylischen Alkohlen der Formeln VIII und IX können leicht durch übliche Oxida-tionsmittel, wie Pyridiniumchlorchromat in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid bei Zimmertemperaturen oxidiert werden. Bevorzugter können die abgetrennten, allylischen Alkohle der Formeln VIII und IX individuell in gleicher Weise oxidiert werden, wie bei der Herstellung der entsprechenden Aldehyde der Formeln IIa und IIb.
Die Verbindungen der Formeln I können aus einer Verbindung der Formel IIa oder IIb durch verschiedene alternative Reaktionsschemen erhalten werden, über verschiedene Klassen von neuen Zwischenprodukten. Die Fachleute werden feststellen, dass die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin n = 0,1 oder 2 ist, notwendigerweise 3 neue Aldehyd-Zwischenprodukte involviert. Wenn demzufolge Verbindungen der Formel I, worin n = 0 ist, hergestellt werden sollen, dann wären die Verbindungen der Formel Ha oder IIb einer zweckmässigen anionischen Alkylierung, wie sie hier beschrieben ist, unterworfen. Wenn jedoch Verbindungen der Formel I, worin n = 1 oder 2 ist, hergestellt werden sollen, dann werden die geeigneten Wittig-Reaktionen durchgeführt, um die nötigen homologen Aldehyde X und XI für das I-Isomer und die Aldehyde XII und XIII für das 2-Isomer herzustellen, wie dies in den Reaktionsschemen 2 bzw. 3 gezeigt wird.
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Reaktionsschema 3
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In den Reaktionsschemen 2 und 3 sind die Reste R1 bis R7 wie vorher definiert und R7 kann ebenfalls R7a sein, welches Triphenylmethyl darstellt. Beispielsweise kann im Reaktionsschema 2 ein allylischer Aldehyd der Formel IIa mit Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen behandelt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann von Zimmertemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Der Bequemlichkeit halber bevorzugen wir, die Reaktion bei Rückflusstemperatur durchzuführen. Es wird darauf hingewiesen, was durch die Fachleute bestätigt wird,
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dass die Reaktionsbedingungen und die Anzahl Äquivalente des verwendeten Triphenylphorphoranyli-den-acetaldehyds pro Äquivalent der Verbindung der Formel IIa kritisch ist. Wenn nur ein oder etwas mehr als ein Äquivalent Wittig-Reagens verwendet werden und die Reaktionsbedingungen nicht sorgfältig kontrolliert werden, wie beispielsweise Zeit, Temperatur, Art der Zugabe usw., dann kann eine Mi-5 schung von Dienaldehyd X und Trienaldehyd XI hergestellt werden. Das Verhältnis der Aldehyde X und XI hängt natürlich von den verwendeten Reaktionsbedingungen ab. In einem spezifischen hier beschriebenen Beispiel, Beispiel 8, wird etwa ein Verhältnis 9:1 eines Aldehydes der allgemeinen Formeln X und XI erhalten, aus dem entsprechenden Aldehyd der Formel IIa. Die Wittig-Reaktion kann ebenfalls zur Unterstützung der selektiven Reaktion und zur Trennung der Verbindungen verwendet werden, indem 10 weniger als ein Äquivalent des Wittig-Reagens beigefügt wird, um vorwiegend den Dienaldehyd X zu produzieren. Beispielsweise führt die Verwendung eines halben Äquivalentes Wittig-Reagens, wie in Beispiel 69 beschrieben, zum gewünschten Dienaldehyd X und zu nicht umgesetztem Aldehyd Ha, welcher nun leichter abgetrennt werden konnte. Vorzugsweise wird die Reaktion mit etwa einem Äquivalent Wittig-Reagens unter kontrollierten Reaktionsbedingungen durchgeführt, wie sie beispielsweise in Bei-15 spiel 77 beschrieben sind, worin der gewünschte Dienaldehyd X ohne irgendeinen nachweisbaren Anteil (durch NMR) des homologen Trienaldehydes hergestellt werden kann. Sollten jedoch die Trienaldehyde der Formel I hergestellt werden, dann wird die Reaktion der Aldehyde der Formel Ha mit mindestens zwei Äquivalenten Wittig-Reagens durchgeführt oder alternativ wird der Dienaldehyd X mit einem zusätzlichen Äquivalent Wittig-Reagens umgesetzt, wobei der Trienaldehyd der Formel XI erhalten wird. Es ist 20 demzufolge für den Fachmann leicht ersichtlich, dass die Herstellung der gewünschten homologen Aldehyde X und XI, worin n == 1 bzw. 2 ist nach Wunsch durch Verwendung des zweckmässigen Anteils Wittig-Reagens und Reaktionsbedingungen kontrolliert werden kann.
Die Umwandlung eines Aldehydes der Formel IIb in einen entsprechenden homologen Dienaldehyd der Formel XII und Trienaldehyd der Formel XIII, gemäss Reaktionsschema 3, kann durch ähnliche Verfah-25 ren durchgeführt werden, wie diejenigen, welche für die Herstellung der Aldehyde der Formeln X und XI beschrieben sind. Es wird darauf hingewiesen, dass einige der vinylogen Aldehyde von Reaktionsschema 2 und 3 leicht und bequem isoliert werden können, während es bei anderen mit Schwierigkeiten verbunden ist. In spezifischen Fällen, wo die Trennung der Aldehyde durch die hier erwähnten chromatographischen Systeme schwierig ist, wird die Mischung der Aldehyde, beispielsweise der Aldehyde X und 30 XII für die nächste Stufe verwendet, wo die Trennung und Isolierung der Dien- und Trienverbindungen leichter durch Chromatographie oder andere übliche Techniken durchgeführt werden kann.
Die Verbindungen der Formel I, worin X -OH ist, können aus Verbindungen der Formeln Ha, IIb, X, XI, XII oder Xlll durch den allgemeinen Reaktionsweg erhalten werden, wie dieser im Reaktionsschema 4 dargestellt ist. Für die Zwecke der Diskussion aller Aldehyde der Reaktionsschemen 2 und 3 sind diese 35 in einer Formel vereinigt und werden als Verbindungen der Formel XIV bezeichnet, worin n = 0,1 oder 2 ist und R1 bis R6 wie vorher definiert sind.
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Reaktionsschema 4
R4-] \- R6
CHO
XXV
R
la
In Reaktionsschema 4 kann das zweitletzte Zwischenprodukt der Formel XV, worin R9 eine hydroly-sierbare Estergruppe, wie eine Methyl-, Ethyl- und t-Butylester-Gruppe ist, aus dem entsprechenden Aldehyd der Formel XIV durch Umsetzen mit dem Dianion von Acetoacetatester, welcher in situ gebildet wird, erhalten werden, wie dies z.B. in den Beispielen 10 und 90 beschrieben ist. Die Reaktion kann in ei-
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nem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran bei niederen Temperatur von -78°G bis etwa Q°C und vorzugsweise von etwa -78°C bis -40°C durchgeführt werden, bis die Reaktion im wesentlichen beendigt ist. Wenn eine Verbindung der Formel XV aus einer Mischung von Aldehyden der Formel XIV hergestellt wird, dann wird die Trennung der Verbindungen der Formel XV, insbesondere worin n = 1 oder 2 ist, vorzugsweise in dieser Stufe durch konventionelle Trenn- und Isoliertechniken durchgeführt.
Der Ketonester der Formel XV kann zum Dihydroxyester der Formel la reduziert werden, indem das Ketonradikal mit bekannten Reduktionsmitteln, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Zinkborhydrid, Disiamylboran, Diboran, Ammoniaboran, t-Butylamin-boran, Pyridin-boran, Lithium-tri-s-butylbor-hydrid oder anderen ähnlichen Reduktionsmitteln des Standes der Technik, welche die Carbonsäureesterreste weder reduzieren noch hydrolysieren, reduziert werden. Vorzugsweise wird die Reduktion in stereospezifischer Weise durch eine 2-Schritt stereospezifische Reaktion durchgeführt, um die Produktion des bevorzugten Erythro-lsomers der Verbindung der Formel l zu maximieren. Die stereospezifische Reduktion einer Verbindung der Formel XV wird mit tri-substituierten Alkylboranen durchgeführt, vorzugsweise mit Triethylboran oder Alkoxydialkylboranen, vorzugsweise Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran (Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)) bei einer Temperatur von etwa -70°C bis etwa Zimmertemperatur. Der hergestellte Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur von -50°G bis -78°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und 1,2-Dimeth-oxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran reduziert. Die Reduktion wird dann durch Zugabe von Methanol beendet. Die resultierende Verbindung der Formel la, welche von der stereospezifischen Reduktion produziert wird, enthält zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, welche die Hydroxygruppe in Erythro-Konfiguration tragen. Demzufolge produziert die Reduktion des Keton-Radikals unter den hier verwendeten Bedingungen vorwiegend erythro-lsomere der Verbindungen der Formel la, und es wird nur ein Meiner Anteil des weniger bevorzugten threo-lsomers erhalten. Das Verhältnis erythro zu threo variiert gemäss der verwendeten spezifischen Verbindungen und den Reaktionsbedingungen. Normalerweise liegt das Verhältnis ungefähr zwischen 9:1 bis 9:8:0,2. Die Verwendung einer nicht spezifischen Reduktion wird Jedoch normalerweise zu einer 1:1 -Mischung von Isomeren führen. Trotzdem kann die Mischung von Isomeren durch konventionelle Techniken getrennt und gereinigt werden und dann in die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch dem Fachmann bekannte Verfahren durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin A definiert ist durch X = OH und R8 Wasserstoff (le), hydroly-sierbare Estergruppe (la) oder ein Kation zur Bindung eines nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes (Ib) und worin A die Form eines Lactones darstellt (Id) können, wie im Reaktionsschema gezeigt, hergestellt oder gewünschtenfalls ineinander umgewandelt werden.
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Reaktionsschema S
Verbindungen der Formel I
la
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Im Reaktionsschema 5 sind die Reste R1 bis R6 tet und n wie vorher definiert, R9 ist eine hydrolysierba-re Estergruppe und M+ ist ein Kation. Die Herstellung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel la, wird vorzugsweise durch Basenhydrolyse durchgeführt mit Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Ethanol und Methanol bei einer Temperatur von 0°C bis etwa 50°C. Die Form des Kations wird normalerweise durch das entsprechende Kation des verwendeten Hydroxides bestimmt. Gewünschtenfalls kann jedoch das Kation gegen ein anderes Kation durch Behandlung mit Ionenaustauscher harzen ausgetauscht werden.
Die Verbindungen der Formel Ic können zu den entsprechenden Lactonen der Formel Id durch übliche Laotonisierungsverfahren cyclisiert werden, beispielsweise durch Heizen der Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und Xytol und azeotrope Entfernung des Wassers, weiches produziert wird, oder durch Behandlung der Verbindung der Formel II in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol, Diethyiether oder Methylenchlorid, mit einer Säure, wie p-ToluoIsulfonsäure in Gegenwart eines Trocknungsmittels, wie beispielsweise Natriumsulphat, Magnesiumsulphat oder Molekularsie-ben. Vorzugsweise wird die Lactonisierung durchgeführt, indem der Carboxylrest mit einem Garbodiimid, wie in den Beispielen beschrieben, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Methylenchlorid oder Ethylacetat ungefähr bei Zimmertemperatur aktiviert wird, um das Lacton der Formel Id herzustellen. Wenn die relative stereochemische Konfiguration der beiden Kohlenstoffatome, welche die Hydroxy-Gruppen tragen, in Formel Ic Erythro ist, dann produziert die Lactonisierung die bevorzugten trans-Lactone der Formel Id, andernfalls produziert die Lactonisierung eine Mischung von trans- und cis-Lactonen.
Die resultierenden Lactone der Formel Id können gewünschtenfalls mit Base oder Säure hydrolysiert werden, um die Verbindungen der Formel lb bzw. Ic herzustellen, oder das Lacton kann in Gegenwart eines Alkohols hydrolysiert werden, um die Verbindung der Formel la herzustellen.
Die Verbindungen der Formel I, worin X im Substituenten A = O ist, können durch Umsetzung eines geeigneten Aldehydes der Formel XIV mit der Phosphonatverbindung der Formel XVI erhalten werden, wie im Reaktionsschema 6 dargestellt.
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Reaktionsschema 6
rv -r6
CHO
XIV
+
ch,0
9 0 OH 0
or och-
XVI
le
Im Reaktionsschema 6 sind R1 bis R6 tet und n, wie vorher definiert und R ist eine hydrolysierbare Estergruppe. Die Herstellung einer Verbindung der Formel le kann wie im Reaktionsschema 6 erläutert in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran und dergleichen, bei einer Temperatur von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels hergestellt werden und vorzugsweise bei Zimmertemperatur in Gegenwart einer zweckmässigen organischen Base. Zweckmässige organische Basen umfassen tertiäre Amine, wie Triethylamin, N-Methylmor-pholin, N-Methylpiperidin, 1,4-Diazobicyclo[2.2.2]octan («DABCO»), 1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en («DBU»), 1,5-Diazobicycio-[4.3.0]non-5-en («DBN») und dergleichen. Die resultierende Verbindung der Formel le, worin R9 eine hydrolysierbare Estergruppe ist, kann gewünschtenfalls durch übliche Verfahren hydrolysiert werden, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R9 in den R8-Sub-stituenten übergeführt wird, wie dies hier beschrieben und im Reaktionsschema 5 illustriert ist.
In einem alternativen Reaktionsweg kann eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der Formel 1, worin n = 1 ist, X -OH ist und tet 1-MethyI-1 H-tetrazol-5-yl ist, durch das im Reaktionsschema 7 beschriebene Verfahren hergestellt werden.
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Reaktionsschema 7
XVII or XVlXa
N-CH-
\ / 3
M
OR1® OR10 0
XVIII
OR
XIX
N-CH,
\ / 3
N=K
9 If
Im Reaktionsschema 7 sind R1 bis R6 wie oben definiert, R9 ist eine hydrolysierbare Estergruppe, R10 istt-Butyldiphenylsilyt und Z ist
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©
F—R13 X® \r13
I-(or12)2
ist, worin R12 Ci-4-AlkyI ist, R13 Phenyi ist, welche substituiert oder durch eine oder zwei der Gruppen Ci-4-Alkyl oder Chlor substituiert ist und X Brom, Chlor oder lod ist. Das Phosphoniumsalz der Formel XVII oder das Phosphonat der Formel XVila ist in der U.S. Patentanmeldung, Serial Number 018 558 beschrieben, die am 25. Februar 1987 eingereicht wurde. Die Verbindungen können mit silylgeschütztem Aldehyd der Formel XVIII umgesetzt werden, um die geschützte Silylverbindung der Forme) XIX herzustellen (die Herstellung des silylgeschützten Aldehydes der Formel XVIII ist in den Verfahren gemäss Tetrahedron Letters, 25, 2435 (1984) und ebenfalls im U.S. Patent 4 571 428 beschrieben). Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise Lithlumdiisopropylamid, n-Butyllithium oder Kalium-t-but-oxid bei einer Temperatur von -78°C bis 0°C durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel XIX kann leicht durch bekannte Verfahren desilyliert werden, wie durch 48% Fluorwasserstoffsäure und vorzugsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Acetonitril, um die Erythroverbindungen der Formel If, einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindung la, herzustellen. Der Substituent R9 kann dann in R8 umgewandelt werden, wie dies hier beschrieben und im Reaktionsschema 5 dargestellt ist.
Wenn vorwiegend ein Stereoisomer einer Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, wird vorzugsweise optisch reines Ausgangsmaterial verwendet. Die verschiedenen Verfahren, welche zur Herstellung eines Isomeres einer Verbindung der Formel I, worin X -OH ist, verwendet werden können, sind in den Reaktionsschemen 8, 9 und 10 erläuert. Das meist bevorzugte Isomer einer Verbindung der Formel I, worin A als definiert ist, ist das (3R,5S)-lsomer und das bevorzugteste Isomer einer Verbindung der Formel I ist dasjenige, worin A als definiert ist, nämlich das (4R,6S)-lsomer. Es wird darauf hingewiesen, dass es erforderlich ist, dass nur eine der obigen Definitionen für A für Verbindungen der Formel I vorliegt, da sie, wie im Reaktionsschema 5 gezeigt, ineinander übergeführt werden können. Zur Erläuterung der Verwendung von optisch reinem Ausgangsmaterial, ist die Herstellung einer bevorzugten Ausführungsform von Verbindungen der Formel l, nämlich dem (3R,5S)-isomer von Verbindungen der Formel If durch drei synthetische Verfahren in den Reaktionsschemen 8,9 und 10 gezeigt.
OH OH O
OH
° 0
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Reaktionsschema 8
Verbindung der Formel XVXX
Verbindung der Formel XVII
(3R,5S} Verbindung der Formel If
Rl W
C4R.6S) Verbindung der Formel Ig
Im Reaktionsschema 8 sind Ri bis R6 wie vorher definiert und R10 ist t-Butyldiphenylsilyl» Die Aus-gangsmaterialien XX und XXII sind bekannt und ihre Herstellung ist in Tetrahedron Letters, 23, 4305 (1982) bzw. im U.S. Patent 4 613 610 beschrieben. Die Verbindung der Formel XVII oder XVIla kann mit einer Verbindung der Formel XX in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel XXI herzustellen, welche dann mit einer Säure in einem Lösungsmittelgemisch, welches Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser enthält, hydrolysiert werden kann und anschliessend einer milden Oxidation mit Pyrïndiumchlorchromat in Methylenchlorid unterworfen wird, um das gewünschte trans-Lacton der Formel XXIII zu erhalten. Alternativ kann das trans-Lacton der Formet XXUI direkt durch Kondensation einer Verbindung der Formel XVII und einer Verbindung der Formel XXII hergesteilt werden. Die Desilylierung mit 48% Fluorwasserstoffsäure in Acetonitril und vorzugsweise mit Te-trabutylammoniumfluorid ergibt das (4R,6S)-Enantiomer einer Verbindung der Formel Ig, welches dann gewünschtenfalls in das (3R,5S)-Enantiomer einer Verbindung der Formel If übergeführt werden kann.
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Reaktionsschema 9
CHO
Xa
OTHP
»4 r5"S .6 5 "T ir R OTHP nn 3 . / OR #»
T Mn / ìdK 0
(3R,5S) Verbindung der Formel If
Der zweite stereospezifische Weg ist im Reaktionsschema 9 gezeigt, worin R1 bis Re wie vorher definiert sind und R9 eine hydrolysierbare Estergruppe darstellt und R10 t-Butyldimethylsilyl ist. Der Dienaldehyd der Formel Xa kann mit Natriumcyanid behandelt werden und das dabei hergestellte Cyanhydrid wird dann in das Tetrahydropyranyl (THP)-Derivat der Formel XXIV übergeführt. Die Verbindung der Formel XXVI kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel XXIV erhalten werden, welche zuerst mit einer starken Base, wie n-Butyllithium mit dem lodester der Formel XXV umgesetzt wird. Die Herstellung des optisch reinen geschützten lodhydrins XXV, worin R10 t-Butyldimethylsilyl ist und R9 Methyl ist, ist in Tetrahedron Letters, 25, 2951 (1985) beschrieben. Die Entfernung der Schutzgruppen kann durch Säurehydrolysen durchgeführt werden, wobei der Keto-Alkohol der Formel XXVII erhalten wird.
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Die stereospezifîsche Reduktion einer Verbindung der Formel XXVII verwendet Natriumborhydrid-diethylboran oder Natriumborhydridalkoxydialkylboran und kann zur Reduktion der 5-Ketogruppe zur gewünschten (5S)-Stereochemie verwendet werden, wobei das (3R,5S)-Enantiomer der Verbindung der Formel If erhalten wird. Demzufolge stellt die Reaktion gemäss Schema 9 ein Verfahren für die Herstellung des (3R,5S)-Enantiomer einer Verbindung der Forme! I dar, indem das optisch reine Ausgangsmate-rial XXV verwendet wird, welches das geeignete substituierte Kohlenstoffatom in der 3-Stellung für die direkt stereospezifische Reduktion der 5-Ketofunktion zur Verfügung stellt.
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Reaktionsschema 10
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Reaktionsschema 10 (Portsetzung)
T IM M
1 W
N-CH
XXXI
C3R,5S) Verbindung der Formel If
Der dritte stereospezifische Weg ist im Reaktionsschema 10 dargestellt, worin R1 bis Re und R9 wie vorher definiert sind. Das Ausgangsmaterial der Formel XXVIII ist bekannt und seine Herstellung ist in Tetrahedron Letters, 25, 5031 (1984). Die Verbindung der Formel XXVIII wird zuerst mit einer nicht-nukleophilen Base behandelt, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und das erhaltene Enolat wird dann mit einem allylischen Aldehyd der Formel Xa umge26
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setzt, um den Triphenylester der Formel XXIX herzustellen. Bei Behandlung der Verbindung der Formel XXIX mit Natriumethoxid in Methanol kann der Methylester der Formel XXX isoliert werden. Bei der Reaktion des Methylesters der Formel XXX mit dem Anion von t-Butylacetat, welches in situ mit einer nicht-nukleophilen Base, wie Lithiumdiisopropylamid gebildet wird, wird der Ketoester der Formel XXXI erhalten. Alternativ kann die Herstellung der Verbindung der Formel XXXI direkt durchgeführt werden, indem der Triphenylester der Formel XXIX mit dem Anion von t-Butylester umgesetzt wird. Die selektive stereochemische Reduktion der resultierenden Ketofunktlonalität der Formel XXXI mit Natriumborhy-drid-diethylboran oder Natriumborhydrid-alkoxydialkylboran, kann zur Herstellung des (3R,5S)-Enantio-mers einer Verbindung der Formel If verwendet werden. Demzufolge stellt das Reaktionsschema 10 ein Verfahren für die Herstellung der (3R,5S)-lsomeren einer Verbindung der Formel I dar, indem das optische reine Ausgangsmaterial der Formel XXVIII verwendet wird, welches das zweckmässig substituierte Kohlenstoffatom in der 5-Stellung zur Verfügung stellt, um die stereospezifische Reduktion der 3-Ke-tofunktion zu steuern. In einem spezifischen Beispiel, worin R1 und R* Fluor sind und R2 bis R6 Wasserstoff darstellen, wird ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel If, welche vorwiegend das (3R,5S)-Enantiomer ist, zur Verfügung gestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur worin
Ri und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen Ci-4-Alkyi, Ci_4-Alkoxy oder Trifluormethyl darstellen;
R2, R3, R5
und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen,Ci-4-Alkyl oder Ci-4-AIkoxy darstellen;
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 inklusive ist;
A ist
X OH 0
^—kX. °dsr
OR8
R7 Wasserstoff, C-i-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxyniederalkyl oder (2-Methoxyethoxy)methyl ist;
X -OH oder =0 ist; und
R8 Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salzes ist.
In einer noch bevorzugteren Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur:
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worin die Reste Ri bis R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy darstellen; R7 Ci^-AIkyl ist und R® Wasserstoff, Ct-ß-Alkyl oder ein Kation zur Bildung eines nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salzes ist In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R7 Methyl.
In einer anderen bevorzugteren Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel I die Struktur worin R1 bis RS unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy darstellen und R7 Ci^-Alkyl Ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R7 Methyl.
Die besonders bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind
(a) Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
(b) 9,9-Bis(4-fluorpheny l)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz,
(c) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyi)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
(d) (3R,5S)-Enantiomer von 9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz,
(e) (3R,5S)-Enantiomervon Natrium-9,9-bis(4~fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methy[-1 H-tetrazoi-5-yl)-6,8-nonadienoat,
(f) Trans-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
(g) (4R,6S)-Enantiomner von Trans-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(h) 11 ,l1-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8,10-undecatriensäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz,
(i) Natrium-11,11 -bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8,1 Ö-undecatrienoat,
(j)Trans-6-[4,4-bis(4-fluûrphenyl)-3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyI]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(k) 9,9-Bis(4-fluorpheny!)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz,
(I) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yI)-6,8-nonadienoat,
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(m) 9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadiensäure oder eîn nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz,
(n) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadien.oat, (o) 9,9-Bis(4-fIuorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1-methyIethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadiensäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz,
(p) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1 -(1 -methylethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat,
(q) Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-methyIethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat, (r) 9,9-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz,
(s) Natrium-9,9-bis(4-fIuor-3-methylphenyi)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
(t) 9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nicht-toxisches pharmzeutisch annehmbares Salz, (u) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazoi-5-yl)-6,8-nonadienoat, (v) 9>9-Bis(2,4-dimethylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz,
(w) Natrium-9,9-bis(2,4-dimethylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
(x) 9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(2-methoxyethoxy)-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadiensäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz,
(y) Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(2-methoxyethoxy)methyI-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat,
(z) 9,9-Bis(4-fIuor-2-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
(aa) Natrium-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-5,8-nonadienoat,
(bb) 9,9-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-3l5-dihydroxy-8-(1-1H-tetrazoll-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz,
(cc) Natrium-9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-S-yl)-6,8-nonadienoat.
Weiter stellt die vorliegende Erfindung zum erfindungsgemässen Verfahren die Ausgangsstoffe der folgenden Formel zur Verfügung
CH0
XIV
worin R1 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci^t-Alkyl, Ct-4-Alkoxy oder Trifluor-methyl sind, R2, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci_4-Alkyl oder Ci-*-Alkoxy sind,
ist,
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 inklusive ist und R7 Ci-4-AlkyI, Ci_4-Alkoxyniederalkyl, (2-Meth-oxyethoxy)methyl oder R7a ist, wobei R7aTriphenylmethyl darstellt.
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In einer bevorzugten Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel XIV die Struktur
R?
CHO
R2
R
1 N ' N-R7
V=V
worin R1 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy oder Trifluor-methyl ist, R2, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-AlkyI oder Ci-4-AIk-oxy darstellen, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 inklusive ist, und R7 C-i-4-Alkyl, Ci-4-AlkoxyniederalkyI oder (2-Methoxyethoxy)methyl ist.
In einer noch bevorzugteren Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Fomrel XIV die Struktur worin R1 bis R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy und R7 C1-4-Alkyl ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R7 Methyl.
In einer anderen bevorzugteren Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel XIV die Struktur worin R1 bis R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy darstellen und R7 Ci_4-Alkyl ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R7 Methyt.
RS
R
CHO
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5
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Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt die neuen Zwischenprodukte der folgenden Formel zur Verfügung worin Ri und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Gi-^-Alkyl, Ci_4-Alkoxy oder Trifluor-methyi sind, R2, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C-)_4-Aikkyl oder C1-4-Alkoxy sind, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 inklusive ist,
N^H-R7
w oder _
R7
ist,
R7 Gi-4-Alkyi, Ci-4-Alkoxyniederalkyl, (2-Methoxyethoxy)methyl oder R7a ist, wobei R7a Triphenylme-thyl ist und R9 eine hydrolysierbare Estergruppe darstellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel XV die folgende Struktur worin R1 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alky!, Ci-4-Alkoxy oder Trifluor-methyl ist, R2, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl oder Ci-^-Alk-oxy sind, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 inklusive ist, R7 Ci_4-Alkyi, Ci_4-Alkoxyniederalkyl oder (2-Methoxyethoxy)methyl ist und R9 eine hydrolysierbare Estergruppe ist.
In einer bevorzugteren Ausführungsform besitzen die Verbindungen der Formel XV die Struktur
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R2
worin R1 bis Re unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chior, Methyl oder Methoxy bedeuten und R7 Ci-4-Alkyl ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R7 Methyl. 20 p*ie Verbindungen der Formel I sind kompetitive Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylg!utaryl-coenzym A-Reduktase (HMG-CoA)-Reduktase des geschwindigkeitsbegrenzenden Enzyms in der Cho-Iesterin-Biosynthese und sind demzufolge selektive Suppressoren der Cholesterin-Biosynthese in Tieren, einschliesslich dem Menschen. Demzufolge sind sie nützlich bei der Behandlung von Hyperchole-sterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose. Die biologische Aktivität der Verbindungen der 25 Formel I kann durch die folgenden drei verschiedenen biologischen Tests demonstriert werden.
Test A: in vitro-Hemmung von mikrosomaler HMG-CoA-Reduktase
Die intakte vollaktivierte mikrosomale Form der Rattenleber-HMG-CoA-Reduktase (Untereinheits-30 Molekulargewicht ca. 100 000 Dalton) wurde gemäss Parker, er al., Biochem. Biophys. Res, Commun., 125. 629-635 (1984) hergestellt und als Enzymquelle für die Tests verwendet. Die HMG-CoA-Redukta-se-Aktivität wurde im wesentlichen durch die Methode von Shapiro, et al., Biochem, Biophys. Acta., 370.369-377 (1974) bestimmt, mit dem Modifikationen gemäss Ingebritsen und Gibson, Meth, Enzymol., 71. 486-497 (1981) mit der Ausnahme, dass der interne Standard 3H-Mevalonolacton nach der Beendi-35 gung des Tests zugefügt wurde. In diesem Verfahren wird das Enzym getestet, indem die Bildung des Produktes, 14C-Mevalonat aus dem Substrat [3-14C]-HMG-CoA in Gegenwart von NADPH gemessen wird. Das C-Mevafonat wird in sein Lacton umgewandelt und durch Siliciumoxid-Dünnschicht-Chromato-graphie isoliert (Whatman LK5D, entwickelt in 50:50 BenzohAceton), wobei 3H-MevalonoIacton als interner Standard verwendet wird. Die Tests wurden unter solchen Bedingungen durchgeführt, dass die Pro-40 duktbildung linear war, bezüglich Zeit und Enzymkonzentration.
Zur Messung der Reduktase-Hemmung wurden die Testverbindungen in Wasser oder Dimethylsulf-oxid aufgelöst und mit Puffer A (50 mM Imidazol-HCI, 250 mM NaCI, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 5 mM DDT 20 [iM Leupeptin, pH = 7,2) verdünnt und mit Aliquoten von Mikrosomen inkubiert (80-160 (ig Protein im Puffer A) wonach d,1 -[3-14C]-HMG-CoA (0,33 mM, 2,0 dpm/picomol) und NADPH (3,0 mM) zuge-45 geben wurden. Für jede Verbindung der Tabelle 1 wurde die 50% Hemmkonzentration (IC50) berechnet aus der linearen Regressionslinie der prozentualen Abnahme (von der Kontrolle) der Enzymaktivität aufgetragen gegen log. Inhibitorkonzentration, bestimmt unter Verwendung von mindestens 4 Verdünnungen jeder Testverbindung, welche zweifach durchgeführt wurden.
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Tabelle 1
Hemmung von mikrosomaler HMG-CoA-Reduktase Verbindung von Beispiel Nr. ICso ixmolar
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>330
12
0.037 + 0.01
13
1.09 ±0.29
15
5.7
44
0,16
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1,6
92
0.029
99
0.58
120
0.044
126
0.19
132
1,4
Test B: isolierter Hepatocyten-Cholesterin-Biosynthese-Test
Intakte parenchymale Hepatocyten von männlichen Wistar-Ratten (180-280 g) isoliert, welche mit einer normalen Cholestyramid-enthaltenden Diät gefüttert wurden, wobei die Collagenase-Perfusionsmethode verwendet wurde, wie sie im wesentlichen von Seglen, in Methods in Cell Biology (D. Prescott, ed.) Vol. 13, Seiten 29-83, Academic Press, New York (1976) beschrieben sind. Die Zellpräparate wurden nur verwendet, wenn die Lebensfähigkeit (Trypanbiau-Exklusion) 90% überschritt. Die Cholesterin-Biosynthese wurde bestimmt als Einverleibung von 3H durch Heptacyten aus [3H]-Wasser in sämtliche (celluläre plus mediale) 3ß-Hydroxy-Sterine gemäss Ingebritsen, et al., J. BiOI. Chem., 254. .9986-9989 (1979). Die Hepatocyten-Sterine und Lipide wurden gemäss einer Modifikation der Verfahren durchgeführt, wie sie durch Kates, in Techniques in Lipidology, (M. Kates, ed.), Seiten 349, 360-363, North Holland Pubi. Co., Amsterdam, 1972, beschrieben wurden. Zur Isolierung der Sterine werden die Zellen mit Methanol:Ch!oroform:Wasser (2:1:0,8) extrahiert, wobei die Chloroformphase abgetrennt und mit Benzol extrahiert wird, um Spuren von Wasser zu entfernen, und dann unter Stickstoff getrocknet wird. Der Rückstand wird bei 75°C mit 0,30 N NaOH in Methanoi:Wasser (9:1) verseift. Die alkalische Mischung wird dann dreimal mit Petrolether extrahiert, wobei die nicht verseifbaren Lipide, welche das freie und ebenso das ursprünglich veresterte Cholesterin enthalten, erhalten werden. Der Extrakt wird unter Stickstoff in Gegenwart von Trägercholesterin (0,1 mg) und 10% Benzol getrocknet und der Rückstand in Aceton:Ethanol (1:1) aufgelöst. Schliesslich werden die 3ß-Hydroxy-Sterine mit einem Über-schuss Digitonin ausgefällt, die Ausfällung mit Aceton gewaschen und unter Stickstoff getrocknet und in Toluol:Methanol (1:1) wiederaufgelöst. Die 3H-markierten Sterine werden durch Scintillation quantitativ bestimmt, wobei sie für die Zähleffizienz korrigiert werden. In einigen Tests wurden 14C-Cholesterin als Index für die Wiedergewinnung, welche im Mittel 80 ± 3% betrug, zu den ursprünglichen Extrakten zugegeben.
Zur Messung der Hemmung der Cholesterin-Synthese wurden zweifache oder dreifache aliquote, frisch isolierte Zellen suspendiert (100 mg Nettogewicht in 2,0 ml) in «Eagle's Minimal Essential Medium», welches Bicarbonat und HEPES-Puffer, pH 7,35, plus 2% bovines Serumalbumin enthielt, unter 95% O2 + 5% C02-Atmosphäre. Die Zellen wurden während 10 Min. inkubiert, mit oder ohne Aliquote von Testverbindungen, die als wässrige Lösungen von Natriumsalzen oder als Dimethylsulfoxid-LÖsungen von Lactonen zugegeben wurden. Die Kontrollen erhielten das Vehikulum allein. [3H]-Wasser (1,0 mCI pro ml Inkubationsvolumen) oder 2-14C-Acetat (0,5 p.Ci pro ml Inkubationsvolumen) wurde dann zu jeder Lösung gegeben, und die Zellen wurden unter konstantem Schütteln während 60 Min. bei 37°C inkubiert. Diese Bedingungen produzierten eine zeitlineare Einverleibung des Tritiums oder des 14C in die Sterine. Die ICso-Werte für die Hemmung der Sterin-Synthese durch Testverbindungen, welche in Tabelle 2 dargestellt sind, wurden aus der linearen Regressionskurve von 2% Hemmung (verglichen mit Kontrollen) gegen log. Konzentration unter Verwendung von mindestens vier Inhibitorkonzentrationen berechnet. Der Test B misst demzufolge die Fähigkeit der Testsubstanzen, die intracelluläre Synthese von Cholesterin zu hemmen.
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Tabelle 2
Hemmung der Cholesterin-Biosynthese bei isolierten
Hepatoeyten
Verbindung von Beispiel Nr.
IC50 umolar
12
23.0 ±11
13
24.0
138
7.4
Mevinolin (Lovastatin)
46.0 ±26
TestC: in vivo-Hemmung der akuten Cholesterin-Biosynthese bei Ratten
Männliche Wistar-Ratten (160-200 g, pro Käfig wurden zwei gehalten) wurden unter normaler Diät gehalten (Purina Rat Chow und Wasser, ad libitum) während mindestens 7 Tagen unter einem umgekehrten Beleuchtungsmodus (7 Uhr vormittags bis 5 Uhr nachmittags dunkel). Die Nahrung wurde 15 Std. vor der Dosierung entzogen. Die Verbindungen wurden 8 Uhr vormittags durch intragastrische Intubation unter Verwendung von 0,5 bis 1,0 ml Wasser oder Propylenglykollösungen von Natriumsatzen, Lactonen oder Ester der Testverbindungen verabreicht. Die Kontrollen erhielten gleiche Volumen des Vehikulums.
30 Min. nach Verabreichung der Testsubstanzen wurden den Ratten 0,9 ml 0,9% NaCi-Lösung, welche ungefär 120 fiCi pro kg Körpergewicht Natrium[1-14C]-Acetat (1-3 mCi/mmoles) enthielt, injiziert. Nach 60 Min, Einverteibungsperioden wurden die Ratten zur Gewinnung von Leber- und Blutproben getötet.
Plasma-Aliquote (1,0 ml), die durch Zentrifugation von Heparin + EDTA-behandeltem Blut erhalten wurden und homogenisierte Leber-Aliquote (äquivalent zu 0,50 g Nassgewicht Leber) wurden für die Bestimmung von radiomarkierten 3ß-Hydroxy-Sterinen genommen. Die Sterin-lsolierung für die Leberproben wurde gemäss dem Verfahren von Kates durchgeführt, wie es oben für das Hepatocyten-Verfah-ren (Test B) beschrieben wurde, während die Plasma-Proben direkt verseift wurden, wonach die Digito-nin-zählbaren Sterine isoliert wurden. Die 14C-markierten Sterine wurden durch Flüssig-Scintillationszählung (Wirksamkeits-korrigiert) quantitativ bestimmt. Die mittlere prozentuale Hemmung des einverleibten 14C in die Leber und in das Plasmacholesterin wurden für Gruppen von behandelten Tieren berechnet und mit den mittleren Werten der Kontrollversuche, die simultan durchgeführt wurden, verglichen.
Demzufolge liefert der Test C Informationen über die Fähigkeit der Testsübstanzen, die de novo Biosynthese von Cholesterin in vivo bei Ratten mit oraler Dosierung zu unterdrücken. Beispielsweise ergab die Verbindung gemäss Beispiel 12 unter Verwendung von Test C eine 50% Hemmdosis (EDso) von 0,08 mg/kg sowohl für Plasma- wie auch für Lebercholesterin und für das Referenzmittel Mevinolin einen EDsg-Wert von 0,04 mg/kg, welcher Wert vergleichbar ist mit den Werten, welche für Mevinolin unter Verwendung von ähnlichen Verfahren erhalten wurden (Alberts, et al., Proc: Nati. Acad. Sei., 77. 3957-3961 (1980)).
Die Resultate der obigen in vitro und in vivo-Tests A, B und C zeigen, dass die Verbindungen der Formel I die Cholesterin-Biosynthese hemmen und dass sie demzufolge nützlich für die Behandlung von Hy-percholesterinämie sind.
In einer anderen Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche mindestens eine Verbindung der Formel I in Kombination mit pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind nützlich für die Hemmung der Cholesterin-Biosynthese in einem Tier, welches einen Bedarf dafür hat, und einem solchen Tier wird eine wirksame Cholesterin-hemmende Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I verabreicht.
Für die therapeutische Verwendung wird die pharmakologisch aktive Verbindung der Formel I normalerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, welche als de (oder als einen) essentiellen Wirkstoff mindestens eine solche Verbindung zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Gegebenenfalls kann er ebenfalls ein pharmazeutisch akzeptables Adjuvans oder einen Exzipienten enthalten, wie sie im Stand der Technik üblich sind.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, parenteral oder durch rektale Suppositorien verabreicht werden. Es kann eine Vielzahl von pharmazeutischen Verabreichungsformen verabreicht werden. Demzufolge kann, wenn ein fester Träger verwendet wird, die Zubereitung tablettiert werden, in Pulver- oder Pelletform in eine harte Gelatinekapse! gefüllt werden oder in die Form einer Pille oder Pastille gebracht werden. Der feste Träger kann übliche Exzipienzien, wie Bindemittel, Füllstoffe, Tablettierungsgleitmittel, Sprengmittel, Netzmittel und dergleichen, enthalten. Gewünschtenfalls kann die Tablette durch übliche Verfahren beschichtet sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zubereitung in Form eines Sirups, in einer weichen Gelatinekapsel, in einem sterilen Vehikulum für die Injektion, einer wässrigen oder nicht-wässrigen, flüssigen Suspension vorliegen oder kann ein Trockenprodukt
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für die Rekonstitution mit Wasser oder anderen zweckmässigen Vehikeln vorliegen. Die flüssigen Zubereitungen können übliche Additive, wie Suspensionsmittel, Emulgiermittel, nicht-wässrige Vehikel (einschliesslich essbare Öle), Konservierungsmittel, Geschmacks- und/oder Färbemittel enthalten. Für die parenterale Verabreichung enthält ein Vehikel normalerweise steriles Wasser, mindestens in grossem Anteil, obschon Salzlösungen, Glukoselösungen und dergleichen verwendet werden können. Es können ebenfalls injizierbare Lösungen verwendet werden, worin konventionelle Suspensionslösungen eingesetzt werden können. Konventionelle Konservierungsmittel, Pufferungsmittel und dergleichen können ebenfalls zu den parenteralen Dosierungsformen gegeben werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche einen wirksamen Anteil einer Verbindung der Formel I enthalten, werden in üblicher Weise hergestellt.
Die Dosierung der Verbindungen der Formel I hängt von Faktoren ab, wie dem Gewicht des Patienten oder der Art der Verabreichung, jedoch ebenfalls vom gewünschten Grad der Cholesterin-Biosynthese-Hemmung und von der Potenz der besonderen verwendeten Verbindung. Die Entscheidung bezüglich der zu verwendenden besonderen Dosierung (und die Anzahl der täglichen Verabreichungen) wird vom behandelnden Arzt bestimmt und kann durch Anpassung der Dosierung an die besonderen Umstände variiert werden, damit eine befriedigende Hemmung oder Reduktion der Cholesterin-Biosynthese erzielt wird. Jede orale Dosierungseinheit enthält den aktiven Bestandteil in einem Anteil von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise von etwa 0,05 mg/kg zu 2 mg/kg Körpergewicht. Der aktive Wirkstoff wird vorzugsweise in gleichen Dosen ein- bis viermal täglich verabreicht. Es wird jedoch normalerweise eine kleine Dosis verabreicht und die Dosis wird graduell erhöht, bis zur optimalen Dosis, weiche für die besondere Behandlung ermittelt wurde.
Die Verbindungen der Formel
Ile
1' a a
1 w worin Ri bis R6 wie vorher definiert sind, die eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen, können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, vorzugsweise aus einer Verbindung der Formel
XXXII
worin Ri bis R6 wie vorher definiert sind und R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkoxycarbonyl oder Methyl ist.
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Die Verwendung der Verbindungen der Formel XXXII führt zu einem effizienten und selektiven Verfahren, welches die Alkylierungsmischung vermeidet, wie sie im Reaktionsschema 1 beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formel XXX'tl können aus gegebenenfalls substituierten Benzophenonen der Formel III durch Alkylierung mit einem zweckmässig 5-substituierten 1-Methyltetrazol der Formel XXXIII und anschliessender Dehydrierung des resultierenden, tertiären Alkohols der Formel XXXIV erhalten werden, wie dies im Reaktionsschema 11 gezeigt wird.
Reaktionsschema 11
,11
h-^-cbj N=-N
XXXIII
XXXIV
XXXII
w
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Im Reaktionsschema 11 sind R1 bis R6 und R11 wie vorher definiert. Die gegebenenfalls substituierten Benzophenone der Formel III können gemäss der bekannten und allgemeinen Friedel-Crafts-Reaktion durchgeführt werden. Das Ausgangsmaterial der Formel XXXIII, worin RH Wasserstoff ist, ist im Handel erhältlich, während das Ausgangsmaterial, worin R11 Ci-6-AlkoxycarbonyI oder Methyl ist, erhalten wird durch Umsetzen von 1,5-DimethyItetrazol mit einer starken Base, wie Butyllithium bei einer Temperatur von -70°C bis 0°C und das erhaltene Anion mit Ethylchloroformiat oder Methyliodid behandelt wird.
Das zweckmässige 5-substituierte 1-Methyltetrazol der Formel XXXIII kann mit einer starken Base, wie n-Butyllithium bei niederen Temperaturen von -20°C bis -78°C und vorzugsweise von -40°C bis -78°C in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, 1,2-Dimeth-oxyethan und dergleichen behandelt werden. Das resultierende Anion der Formel XXXIII kann dann mit dem gewünschten Benzophenon der Formel III behandelt werden, um den entsprechenden tertiären Alkohol der Formel XXXIV zu produzieren.
Die Verbindungen der Formel XXXIII können hergestellt werden, aufgrund von Verbindungen der Formel XXXIV durch übliche Dehydrierungsverfahren. Die Dehydrierung kann durchgeführt werden, indem der Alkohol der Formel XXXIV in einem zweckmässigen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Benzol oder Xylo! mit einem kleinen Anteil organischer Säure oder Mineralsäure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure in Gegenwart eines Trocknungsmittel, wie Natriumsulphat, Ma-gnesiumsulphat, Molekularsieben usw. erwärmt wird, wobei das produzierte Wasserazeotrop mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider oder einem ähnlichen Apparat azeotrop entfernt wird. Alternativ kann der Alkohol der Formel XXXIV einfach mit Kaliumhydrogensulphat auf Temperaturen von etwa 190°C erwärmt werden. Im spezifischen Beispiel, worin R11 Ethylcarbonyl ist, kann die Reaktion von Ethyl-1-me-thyl-5-tetrazolylacetat mit einem Benzophenon der Formel III in Gegenwart von Titantetrachlorid und Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt werden, wobei in einem Schritt direkt das entsprechende Olefin der Formel XXXI1 erhalten wird.
Die bevorzugten Aldehyde der Formel Ile können durch verschiedene Verfahren aus den Verbindungen der Formel XXXII hergestellt werden, je nachdem welcher Substituent R11 im Verfahren verwendet wird. Demzufolge wird der Fachmann erkennen, dass die Verbindungen der Formel XXXII, worin R1"1 Ethoxycarbonyl (XXXIIa), Wasserstoff (XXXIlc) oder Methyl (XXXIId) ist, in die Aldehyde der Formel Ilo übergeführt werden können, wie dies im Reaktionsschema 12 dargestellt ist.
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Reaktionsschema 12
ch2oh
XXXIIb xxxii«
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Im Reaktionsschema 12 sînd die Reste Ri bis R6 wie oben definiert. Die Alkohle der Formel XXXIIb können vorzugsweise in einem Schritt durch Reduktion des Tetrazolesters der Formel XXXlIa mit Reduktionsmitteln, wie Diisobutylaluminiumhydrid in einem nicht-reduzierbaren inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid und Tetrahydrofuran bei niederen Temperaturen und vorzugsweise bei etwa -78°C hergestellt werden. Die resultierenden allylischen Alkohole der Formel XXXIIb können dann leicht durch übrige Oxidationsmittel, wie Pyridiniumchlorchromat, in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid bei Zimmertemperatur oxidiert werden, um den gewünschten Aldehyd der Formel Ile zu erhalten. Die Verbindungen der Formel XXXIIc können direkt in die Aldehyde der Formel Ile übergeführt werden, indem das Anion der Formel XXXIIc, welches in situ in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxymethan in Gegenwart einer starken Base mit Ethylformiat behandelt wird.
Die Verbindungen der Formel Ile können ebenfalls aus den Verbindungen der Formel XXXIId hergestellt werden, indem zuerst die Verbindungen der Formel XXXIIg mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines Katalysators, wie Aceto-bis-isobutyronitril oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff behandelt wird und dann das resultierende allylische Bromid der Formel XXXI le mit 2-Nitropropan umgesetzt wird, gemäss dem hier und in Org. Syn. Coll. Vol., IV, 932, beschriebenen allgemeinen Verfahren. Alternativ kann das allylische Bromid der Formel XXXIIe aus dem Alkohol der Formel XXXIIb erhalten werden, indem mit Tetrabrömkohienstoff und Triphenylphosphin umgesetzt wird.
In einem alternativen und bevorzugten Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel If treten die Zwischenprodukte der Formel XVII und XVII auf, wie dies in Reaktionsschema 13 gezeigt wird,
Reaktionsschema 13
r5
In Reaktionsschema 13 sind die Reste R1 bis R6, R12, R13 und X wie vorher definiert. Das allylische Bromid der Formel XXXIIe kann in üblicher Weise mit Phosphinen wie Triphenylphosphin in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Cyclohexan umgesetzt werden, um das Phosphoniumsalz XVII zu erhalten. Alternativ kann das allylische Bromid der Formel XXXIIe in üblicher Weise mit Phosphiten, wie Tri-methylphosphit und Triethylphosphit umgesetzt werden, entweder in reinem Zustand oder in einem iner-
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ten organischen Lösungsmittel und vorzugsweise in reinem Zustand, um die Phosphonate der Formel XVliazu erzeugen.
Die Zwischenprodukte der Formel XVII oder XVIIa können dann in die Verbindungen der Formel If übergeführt werden, durch eine Serie von Reaktionen, wie sie im Reaktionsschema 7 gezeigt sind.
Ein weiteres, besonderes bevorzugtes Verfahren für die Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel If und Ig ist die Verwendung von Zwischenprodukten der Formeln im wesentlichen in der cis-Form, worin R16 und R17 je Ci_4-Alkyl sind oder R16 und R17 zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyelohexyl oder Cycloheptyl bedeuten und R19 Wasserstoff, C-i-4-Alkyl oder ein Metallkation bedeutet. Die Herstellung und die Verwendung der Verbindungen der Formel XXXVa und XXXVb ist in der parallelen U.S. Patentanmeldung, Serial Number (CT-1928), beschrieben.
Die substituierten 1,3-Dioxanverbindungen der Formel XXXVa, XXXVb und andere ähnliche, hier beschriebene Verbindungen enthalten ebenfalls zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in der 4- und 6-Stellung, wie unten gezeigt und die resultierenden vier Stereoisomeren können als die (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R) und (4S,6S)-Ste-reoisomeren bezeichnet werden. Der Ausdruck «trans»-1,3-Dioxan bedeutet in den vorliegenden Unterlagen, dass eine Mischung von (4R,6R) und (4S,6R)-Enantiomeren umfasst werden soll, während der Ausdruck «cis»-1,3-Dioxan bedeutet, dass eine Mischung von (4R,6S)- und (4S,6R)-Enantiomere umfasst werden. Da das am meisten bevorzugte Enantiomer der Lactonverbindungen der Formel Ic zufälligerweise die gleichen (4Rs6S)-stereoisometrischen Bezeichnungen, wie die meist bevorzugten Enantio-mere der 1,3-DÌoxanzwìschenprodukte besitzt, wurde die zusätzliche Bezeichnung «trans» oder «eis» aufgenommen, um eine mögliche Irreführung zu vermeiden.
Die Verbindungen der Formel XXXVa und XXXVb können erhalten werden, indem ein Aldehyd der Formel XXXVI mit einem Ester von Acetoessigsäure umgesetzt wird und dann ein Keton oder Ketai mit einer Verbindung der Formel XXXVIII umgesetzt wird und das resultierende 1,3-Dioxan der Formel XXXIX hydrolysiert wird und gegebenfalls die Säure der Formel XXXX, wie in Reaktionsschema 14 gezeigt, optisch aufgetrennt wird.
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XXXVb
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Reaktionsschema 14
R« 0
0 0
XXXVI
R
*» OH 0 0 ?" ?" J« S
XXXVII XXXVIII
R1' R17
R18 trS o Riv4^t^,A>^ss^Äs0Rit
XXXIX
*s^w tr^O 0 . nxa •
xxxx xxxxi
,it Dir
X
XXXVa . XXXVb
Im Reaktionsschema 14 sind die Reste R14 und R1S unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci_6-Alkyl oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch einen der zwei der Reste Ci_4-Alkyl; Halogen, Ci_4-AIkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, R18 ist eine hydrolysierbare Estergruppe, n ist 0 oder 1 und R1S und R17 sind wie oben definiert. Der Ketoester der Formel XXXVII kann durch die Umsetzung eines Esters von Acetoessigsäure mit einem Aldehyd der Formel XXXVI durch allgemein bekannte Verfahren erhalten werden, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa-78°C in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid und n-Butyllithium.
Die Ausgangsmaterialien der Formel XXXVI, worin m=0 und m=1 sind, sind allgemein bekannt oder können leicht durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel XXXVI,
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worin m=1 ist, können ebenfalls durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XXXVI, worin m=0 ist, mit Wittig-Reagenzien, wie Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd oder durch andere wohlbekannte Verfahren erhalten werden. Der Fachmann wird erkennen, dass die relative Konfiguration der Doppelbindung (m=0) oder der Doppelbindungen (m=1) in den Ausgangsmaterialien der Formel XXXVI trans, 5 eis oder Mischungen davon sein kann. Die relativen Anteile jedes geometrischen Isomers (E) oder (Z) wird durch die kommerzielle Verfügbarkeit oder die verwendeten Reaktionsbedingungen bestimmt. In einem spezifischen, hier beschriebenen Beispiel wird eine Mischung verwendet, die vorwiegend das trans-(E)-lsomer enthält. Obgleich auch ein kleiner Prozentsatz des anderen Isomers durch eine Serie von Reaktionen vorhanden sein kann, wie diese des Schemas 14, ist es für den Fachmann naheliegend, 10 dass der relative Anteile der Isomere nicht kritisch ist, da die Doppelbindung oxidiert wird und dabei durch die Ozonolyse-Reaktion entfernt wird.
Der Ketoester der Formel XXXVII kann zum Dihydroxyester der Formel XXXVIII reduziert werden, indem die Ketogruppe mit einem bekannten Reduktionsmittel umgesetzt wird. Vorzugsweise wird die Reduktion in stereospezifischer Weise durch eine 2stufige, stereospezifische Reduktion vorgenommen, 15 um die Produktion des bevorzugten Erythro-lsomers des Dihydroxyesters der Formel XXXVIII zu fördern. Die stereospezifische Reduktion wird mit trisubstituierten Alkylboranen, vorzugsweise Triethyt-boran oder tri-n-Butylboran oder Alkoxydialkylboranen, vorzugsweise Methoxydiethyiboran oder Ethoxydiethylboran {Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)) bei Temperaturen von -70°C bis Zimmertemperatur durchgeführt. Der hergestellte Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur 20 von -50°C bis -78°G in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, reduziert. Die Reduktion wir dann durch Zugabe von Methanol mit oder ohne Zugabe von wässrigem Wasserstoffperoxid und Puffer beendet. Einige der Verbindungen der Formel XXXVIII sind bekannt und in U.S. Patent Nr. 4 248 889 und 4 650 890 beschrieben.
25 Die Verbindungen der Formel XXXIX können aus den Verbindungen der Formel XXXVIII hergestellt werden, indem ein Keton, wie 2-Propanon, 3-pentanon, Cyclopentanon und Cyclohexanon in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol oder Xylol bei Temperaturen von 20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels in Gegenwart eines kleinen Anteils einer organischen Säure, einer Mineralsäure oder einer Harzsäure, beispielsweise t-Toluolsuifonsäure und 30 Schwefelsäure, umgesetzt wird und gegebenfalls das gebildete Wasser durch ein Trocknungsmittel, wie Natriumsulphat, Magnesiumsulphat oder Molekularsieben oder durch azeotrope Entfernung mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider oder einer ähnlichen Apparatur entfernt wird. Die Reaktion einer Verbindung der Formel XXXVIII mit einem Keton kann ebenfalls mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Alternativ kann die obige Reaktion der Verbindungen der Formel XXXIV mit einem Ketal, wie 35 2,2-Dimethoxypropan, 1,1 -Dimethoxycyclohexan oder dergleichen durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel XXXVa, worin R eine hydrolysierbare Estergruppe darstellt und vorzugsweise Ci_4-Alkyl ist, kann aus den entsprechenden Verbindungen der Formel XXXIX durch Qxida-tion der olefinischen Gruppe durch konventionelle Mittel zu einer Aldehydgruppe erhalten werden. Alternativ wird eine Verbindung der Formel XXXIX zuerst durch basische Hydrolyse hydrolysiert, wobei 40 eine Verbindung der Formel XXXX erhalten wird, welche dann unter Bildung einer Verbindung der Formel XXXVa, worin R19 Wasserstoff ist, oxidiert wird. Eine besonders bequeme Oxidationsmethode ist die Reaktion einer Verbindung der Formel XXXIX oder XXXX in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethylacetat und Methylenchlorid mit Ozon bei Temperaturen von -50°C bis -78°C. Wenn die Reaktion mit Ozon beendet ist, was durch die Farbe der Reaktionsmischung offensichtlich ist, wird 45 das Ozonid-Zwischenprodukt durch Zugabe eines milden Reduktionsmittels, wie Dimethylsulfid und Triphenylphosphin zersetzt, wobei der gewünschte Aldehyd der Formel XXXVa erhalten wird. Die bevorzugten cis-(4R,6S)-Aldehyde der Formel XXXVb können aus entsprechenden racemischen Säuren der Formel XXXX durch bekannte optische Trennmethoden, wie fraktionierte Kristallisation nach der Einführung einer zweckmässigen salzbildenden Gruppe hergestellt werden. Die resultierende Mischung 50 der diastereoisomeren Salze, welche mit einem optisch aktiven salzbildenden Mittel, wie (1S,2R)-Ephed-rin und Alpha-Methylbenzylamin gebildet wird, wird abgetrennt, und das abgetrennte, optisch aufgetrennte Salz wird in eine Verbindung der Formel XXXVb übergeführt. Vorzugsweise ist das salzbildende Mittet (1S,2R)-Ephedrin, und das Trennverfahren ist die fraktionierte Kristallisation. Die Auftrennung kann in einem inerten, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Mischung von 55 Kohlenwasserstoff-Alkohollösungsmittel, wie Hexan-Methanolmischung, worin das optisch aufgetrennte Salz aus der Lösung kristallisiert werden kann. Gewünschtenfalls kann die Säure der Formel XXXVb in ein Salz umgewandelt werden, worin R19 ein Metallkation oder eine hydrolysierbare Estergruppe ist, worin R19 Ct-^-Alkyl ist.
Die am meisten bevorzugten antihypercholesterinämischen Verbindungen der Formel XXXXIVa, 60 XXXXIVb und Ig können aus einer Verbindung der Formel XXXVa oder XXXVb gemäss Verfahren hergestellt werden, wie sie in der parallelen U.S. Patentanmeldung, Serial Number, (CT-1928), William T. Han und John J. Wright, beschrieben sind. Die Verwendung der Aldehyde der Formel XXXVa ist im Reaktionsschema 15 dargestellt, und die Verwendung der chiralen Aldehyde der Formel XXXVb ist im Reaktionsschema 16 dargestellt.
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Reaktionsschema 15
XXXVa
R«4T 4l-R6 R16' R17
^<D 0
XXXXII
" w
OR® XXXXIVa
1 Wn
I
Verbindung der Formel Ig
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Reaktionsschema 16
Rl W
XVII or XVIla
XXXVb
19 XXXXIII
!l w
OR® XXXXIVb
?1 V—N
C4R,6S) Verbindung von Formel Ig
In den Reaklionsschemen 15 und 16 sind R1 bis R6, R16, R17 und R19 wie vorher definiert und Z bedeutet
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ist, worin R12 Ci-4-Alkyl ist, R13 Phenyl ist, welches unsubstituiert oder durch einen oder zwei der Sub-stituenten Ci-4-Alkyl oder Chlor substituiert sein kann und X Brom, Chlor oder lod bedeutet. Die Herstellung des Phosphoniumsalzes der Formel XVII und des Phosphonates der Formel XVIIa ist hier und im Schema 13 beschrieben. Die Reaktion einer Verbindung der Formel XVII oder XVIIa mit einer Verbindung der Formel XXXVa oder XXXVb zur Herstellung einer Verbindung der Formel XXXXII bzw. XXXXIII, worin R19 C-i-4-Alkyl ist, kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie in Tetrahydrofuran und N,N-DimethyIformamid in Gegenwart einer starken Base, wie n-Butyllithium bei einer Temperatur von -50°C bis -78°C durchgeführt werden. Wenn die Reaktion einer Verbindung der Formel XVII oder XVIIa mit einer Verbindung der Formel XXXVa oder XXXVb, worin R19 Wasserstoff ist, durchgeführt wird, werden vorzugsweise 2 Äquivalente einer starken Base, wie n-Butyllithium verwendet. Alternativ kann ein Salz einer Verbindung der Formel XXXVa oder XXXVb mit einer Verbindung der Formet XVII oder XVIIa und einer starken Base behandelt werden. Die Verfahren zur Addition, Saizbitdung und Ylid-Herstellung ist dem Fachmann wohlbekannt. Die Tetrazolverbindungen der Formel XXXXII oder XXXXIII können leicht durch bekannte Verfahren, wie durch milde Säure, z.B. 0,2N HCl und 0,5 N HCl in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran deblockiert werden, wobei die Erythro-verbindungen der Formel XXXXIVa oder die (3R,5S)-Verbindungen der Formel XXXXIVb erhalten werden, welche dann in die trans-Verbindungen der Formel Ig oder in die (4R,6S)-Verbindungen der Formel Ig in üblicher und wohlbekannter Weise umgewandelt werden können.
Einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung stellen die Prodrug-Formen der bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I dar, welche folgende Struktur besitzen worin R1 bis R6 wie vorher definiert sind und R20 Wasserstoff, Ci-e-Alkyl oder ein Metallkation ist und R21 Ci-e-Alkyl, Hydroxy-Ci_6-alkyl, Phenyt-C-i-e-alkyl, Hydroxyphenyl-Ci_6-alkyI, Amido-Ci-e-alkyl, Ct-6-alkoxycarbonyl C-t-eAlkyl, lmidazol-4-yl-C-t-6-alkyl, Ci-6-alkyIthio-Ci_e-alkyl oder lndol-3-yI-Ct-6-alky! ist, worin die Amidoestergruppe in der L-Konfiguration vorliegt.
In den Verbindungen der Formel XXXXV sind Ri bis R6 unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl oder Ci-4-Alkoxy. Bevorzugter sind R1 und R4 Wasserstoff und R2 bis R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Ghior Methyl oder Methoxy und am bevorzugtesten sind R1 und R4 Wasserstoff und R2 bis R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy. Es wird bevorzugt, dass R20 Wasserstoff, Ci-2-Alkyl oder ein Metallkation darstellt. Vorzugsweise ist R21 Ci_4-alkyl, Hydroxy-Ci-2-alkyl, Phenyl-Ci_2-alkyl, Hydroxyphenyl-Ci_2-alkyl, Amido-Ct-2-alkyl, Ci_2-Alkoxy-carbonyl-Ci-2-alkyl, lmidazol-4-yI-Ci-2-alkyl, Ci_2-Alkylthio-Ci-2-alkyl oder Indol-3-yl-Ci-2-alkyl, worin der Amidoesterrest in der L-Konfiguration vorliegt. Das Stereoisomer der Formel XXXXV, welches zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweist, die Hydroxygruppen in den Stellungen 3 und 5 tragen, ist vorzugsweise Erythro, und das meistbevorzugte Stereoisomer ist das (3R,5S) der Formel XXXXV.
Die Verbindungen der Formel XXXXV sind Prodrugs der erfindungsgemässen Verbindungen, welche im Anschluss an eine systemische Verabreichung biologisch zu den nützlichen antihypercholesterinämi-schen Mitteln umgewandelt werden. Die meistbevorzugten Amidosäure- und Amidoesterderivate der Formel XXXXV können aus den (4R,6S)-Verbindungen der Formel If hergestellt werden, indem das allgemeine Verfahren gemäss U.S. Patent 4 678 806 durchgeführt wird. Das Verfahren ist für die meistbevorzugte Ausführungsform in Reaktionsschema 17 erläutert.
COpR
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NHCH I _
XXXXV
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Reaktionsschema 17
XXXXVI
C3R,5S)-Verbindung der Formel XXXXV
In Reaktionsschema 17 sind die Reste R1 bis R6 und R21 wie vorher definiert und R® ist eine hydrolysierbare Estergruppe. Die Verbindungen der Formel If, welche hier beschrieben sind, können mit einem Ester einer zweckmässigen L-Aminosäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels umgesetzt werden, wobei eine Verbindung der Formel XXXXVI erhalten wird. Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel XXXXV hergestellt werden, worin R20 Wasserstoff oder ein Metallkation darstellt, wenn die Verbindung der Formel XXXXV unter kontrollierten Bedingungen hydrolysiert wird, unter Verwendung von verdünntem Alkylhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in üblicher Weise, um eine Verbindung der Formel XXXXV zu erhalten.
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Die erfindungsgemässen Prodrug-Verbindungen können parenteral oder vorzugsweise oral in Form einer Kapsel, einer Tablette, einer injizierbaren Zubereitung oder in einer Form, wie sie hier für die erfindungsgemässen Verbindungen beschrieben ist, verabreicht werden. Die orale Dosiseinheit enthält etwa 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht und kann in gleichen Dosen ein- bis viermal täglich verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel XXXXV können ebenfalls gleichzeitig mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen kationischen Polymeren verabreicht werden, welche fähig sind, Gallensäure in einer nicht-readsorbierbaren Form im gastrointestinalen Trakt zu bilden, wie beispielsweise Cholestyr-amin, Colestipol und Poly[methyI-(3-trimethyl-aminopropyl)iminitrimethylen-dihalogenid]. Die relativen Anteile des Polymers zu den erfindungsgemässen Verbindungen liegt zwischen etwa 10:1 zu etwa 10 000:1.
Beschreibung der spezifischen Ausführunasformen
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C angegeben. Die Schmelzpunkte wurden auf einer Thomas-Hoover Kapillarschmelzpunktapparatur und die Siedepunkte wurden bei einem spezifischen Druck (mmHg) gemessen, und beide Temperaturen sind unkorrigiert. Die magnetische Protonenre-sonanz-(1H NMR)-Spektren wurden auf einem Bruker AM 300-, einem Bruker WM 360- oder Varian T-60 CW-Spektrometer aufgenommen. Alle Spektren wurden in CDCI3, DMSO-d6 oder D2O aufgenommen, wenn nicht anders angegeben, und die chemischen Verschiebungen sind in S-Einheiten abwärts vom internationalen Standard Tetramethylsilan (TMS) angegeben, und die Interprotonen-Kupplungskon-stanten sind in Hertz (Hz) angegeben. Die Spaltmuster wurden folgendermassen bezeichnet: s, Singlett; d, Doublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breiter Peak; und dd, Doublett eines Doubletts. Die magnetische KohIenstoff-13-Kernresonanz (13C NMR)-Spektren wurden auf einem Bruker AM 300-oder Bruker WM 360-Spektrophotometer aufgenommen und wurden Breitband-entkuppelt. Alle Spektren wurden in CDCI3, DMSO-de oder D2O angegeben, wenn nicht anderweitig angegeben mit einem internen Deutermiumschloss und die chemischen Verschiebungen sind in 8-Einheiten vom Tetramethylsilan abwärts angegeben. Die Infrarot-Spektren (IR) wurden auf einem Nicoiet MX-1 FT-Spektrometer von 4000 cm-1 bis 400 cm-1, wobei das Gerät auf eine Absorption von 1601 cm-1 eines Polystyrolfilms kalibriert wurde und die Werte in reziproken Zentimetern (cm-1) angegeben werden. Die relativen Intensitäten sind folgendermassen angegeben: s (stark), m (mittel) und w (schwach). Die optischen Rotationen [AlphajD 25 wurden auf einem Perkin-Elmer 241-Polarimeter in CHCI3 bei den angegeben Konzentrationen bestimmt.
Die Gaschromatographie-Massenspektren (GC-MS) wurden auf einem Finnigan 4500 Gaschromato-graphie-Quadrupol-Massenspektrometer bei einem lonisationpotential von 70 eV aufgenommen. Die Massenspektren wurden ebenfalls auf einem Kratòs MS-50-lnstrument aufgenommen, wobei die schnelle Atombeschiessung (FAB)-Technik verwendet wurde. Die Massendaten werden im folgenden Format ausgedrückt: ursprüngliches Ion (M+) oder protoniertes Ion (M+H)+.
Die analytische Dünnschicht-Chromatographie (TLC) wurde auf vorbeschichteten Kieselgelplatten (60F-254) aufgenommen und durch UV-Licht, loddämpfe und/oder Färbung mit einer der folgenden Reagenzien sichtbar gemacht: (a) methanolische Phosphomolybdensäure (2%) und erwärmt; (b) Reagenz (a), gefolgt durch 2% Kobaltsulphat in SM H2SO4 und Erwärmung. Die Säulenchromatographie, die ebenfalls als Fiash-Säulenchromatographie bezeichnet wird, wurde ebenfalls in einer Glaskolonne durchgeführt, wobei fein verteiltes Kieselgel (32-63 um auf Kieselgel-H) verwendet wurde und die Brücke etwas oberhalb der athmosphärischen Drücke mit den angegeben Lösungsmitteln waren. Die Ozonolyse-Reak-tionen wurden durchgeführt, indem ein Welsbach-Ozonator Stil T-23 verwendet wurde. Alle Abdampfungen von Lösungsmitteln wurden unter reduziertem Druck vorgenommen. Der hier erwähnte Ausdruck Hexan betrifft eine Mischung von Isomeren C6-Kohlenwasserstoffen, wie durch die American Chemical Society spezifiziert und der Ausdruck «inerte» Atmosphäre ist eine Argon- oder Stickstoffatmosphäre, wenn nicht anders angegeben.
Beispiel 1
Ethyl-2-cyano-3,3-bis-(4-fluorophenyI)-2-propenoat
Eine Mischung von 20,0 g (92 mmoles) von 4,4' -Difluorbenzophenon, 11,0 g (97 mmoles) Ethylcyano-acetat in einem Lösungsmittelgemisch von 100 ml trockenem Benzol und 20 ml Eisessig, die einen kata-lytischen Anteil ß-Aianin (0,9 g) enthielt, wurde unter Rückfluss erwärmt, wobei das Wasser unter Verwendung eines Dean-Stark-Wassereinsatzes abgetrennt wurde. Die Abtrennung des Wassers war während der ersten 2 Std. schnell (0,4 ml gesammelte wässrige Phase), jedoch nachher langsamer. Die azeotrope Destillation wurde während einer Zeitdauer von 14 Tagen fortgesetzt. Die analytischen TLC, die mit 10% EtOAc in Hexanen (v/v) (Merck-Platten, 0,25 mm Silikagel-F) eluiert wurden, zeigten zwei Flecke bei einem Rf= 0,2 (gewünschtes Produkt) und bei einem Rf= 0,45 (4,4'-DifIuorobenzophenenon-Ausgangsmaterial). Die rohe Reaktionsmischung wurde mit Wasser (40 ml x 2) gewaschen, und die kom-
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binierten wässrigen Waschlösungen wurden mit EtOAc (150 ml x2) ausgewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSCU getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei das Produkt als blasse, kubische Kristalle ausgeschieden wurde. Das Rohprodukt wurde gesammelt, mit 1:1 EtOAc in Hexanen (v/v) gewaschen und dann aus 8:1 (Hexan:Ethylacetat v/v) umkristallisiert, wobei 16,2 5 g (56,3%) der analytisch reinen Titeiverbindung erhalten wurde. F = 114-116°C.
IR (KBr) Vmax-" 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cnr1;
1H NMR (CDCIs) 8:1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.08-7.15 (6H, m), 7.40-7.42 (2H, m); «G NMR (CDCI3) 6:13.75, 62.27,104.05,116.69,115.53 (d, 2JC F=22.7 Hz), 115.88 (d, 2Jc_F=22.7 Hz), 131.64 (d, 3Jc_f=9.1 Hz), 132.66 (t, 3Jc_F=9.1 Hz), 134.25, 134,31, 134.36, 164.01 (d, iJc-f=252.9 Hz), 10 164.52 (d, iJc-f=254.0 Hz ), 166.65 ppm.
Anal. Ber. für C18H13NO2F2:
C, 69.01 ; H, 4.15; N, 4.47.
Gefunden: C, 68,91; H, 4.15; N, 4.62.
Beispiel 2
EthyI-3,3-bis(4-fluorophenyi)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat
Ein trockener 50 ml Rundkolben wurde mit 5,0 g (16,0 mmoles) Ethyl-2-cyano-3,3-bis(4-fluorophenyI)-2-propenoat und anschliessend mit 8,0 g (24,1 mmol) Azidotributylstannan (hergestellt durch das in Rev. Trav. Chim., 81, 202-5 (1962) beschriebene Verfahren) und 2,0 ml Toluol des Reagenzien-Reinheitsgrades versetzt. Die heterogene Mischung wurde gerührt und unter Rückfluss (110°C) in einem Ölbad hinter einem Sicherheitsschild erwärmt. Das feste Ausgangsmaterial wurde graduell aufgelöst, wobei ein schwach gelblicher dicker Sirup erhalten wurde und die homogene Mischung wurde unter Rückfluss während 20 Std. erwärmt. Die analytische TLC, ausgewaschen mit 20% MeOH in CHCIs (v/v) zeigte das Produkt bei Rf= 0,26 (Streifen). Die rohe Reaktionsmischung wurde mit einem gleichen Volumenteil Diethylether verdünnt und wurde, in eine intensiv gerührte, gesättigte, wässrige KF-Lösung gegeben (200 ml, enthaltend 2 ml 48% HBF4). Es wurde ein voluminöses Präzipitat (BusSnF) bald nach der Mi-3Q schung beobachtet, und die Hydrolyse wurden während 16 Std. fortgesetzt. Die Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit EtOAc (100 ml x 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über MgSÖ4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Die Titelverbindung wurde aus dem Konzentrat kristallisiert, Ausbeute 4,54 g (77%) weisses, analytisch reines Material; F = 159-161 °C. '
35 IR (KBr) vmax: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s),1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm-1
1H NMR (CDCI3) 5:0.92 (3H, t, J=7.6 Hz), 3.98 (2H, q, J=7.6 Hz), 7.3-6.7 (8H, m), 10 (1H, v.br.); 13Ç NMR (CDCIs) 8: 166.52, 163.54 (d, iJc-f=250.7 Hz), 163.46, (d, iJc-f=262.7 Hz), 157.14, 136.40, 134.74, 131.71 (d, 2Jc_F=67.2 Hz), 131.59 (d, 2Jc_F=66.4 Hz), 115.75 (d, 3Jc_F=i&9 Hz), 115.45 (d, 3Jc-f=18.1 Hz) 62.11,13.47 ppm.
40 Anal. Berechnet für CiaHi4F2N402:
C 60.27; H, 4.06; N, 115.50.
Gefunden; 60.67; H, 3.96; N, 15.72.
Beispiel 3
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Ethyi-3,3-bis(4-f luorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1 -propenoat und Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat
A. EthyI-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat
50
Zu einer Lösung von 0,5 g (1,40 mmoles) Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-prope-noat in 100 ml trockenem Benzol bei 45°C unter Argon wurde 100 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl 2,5 mmoles) in einer einzigen Portion zugegeben. Die gräuliche Suspension wurde bei 45°C während 30 Min. gerührt, und dann wurde 1 ml (16,1 mmoles) Methyliodid zugegeben und die Flasche wurde mit einem 55 Gummistopfen verschlossen. Die Alkylierung wurde bei einer Temperatur von 40-45°C während insgesamt 4 Tagen durchgeführt. Die analytische TLC wurde zweimal mit 20% EtOAc in Hexan eluiert und zwei isomere Produkte bei Rf = 0,16 (Hauptisomer 4) und bei Rf = 0,22 (Nebenisomer 5). Die rohe Reaktionsmischung wurde mit einem gleichen Volumenteil Wasser gewaschen, und die wässrige Phase wurde einmal mit 50 ml Diethylether rückextrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgS04 getrock-60 net und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Das Produkteverhältnis für das 1-lsomer:2-lsomer betrug 5,6:1, wie durch Gaschromatographie und durch 1H NMR-Spek-troskopie bestimmt wurde.
Die, wie oben beschrieben, hergestellte rohe Produktemischung (5,0 g) wurde in 20 ml heissem Ethylacetat, welchem 40 ml heisses Hexan zugeführt wurde, aufgenommen. Die klare Lösung wurde lang-
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sam auf Zimmertemperatur abgekühlt, wobei 2,16 g (52%) der Titelverbindung als farblose grosse Nadeln erhalten wurde; F = 144-145°C.
IR (KBr) vmax: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm-1;
1H NMR (CDCIs) 8:7.4-6.8 (8H, m), 4.06 (2H q, J=7.1 Hz) 3.68 (3H, s), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz);
«C NMR (CDCI3) 5: 165.44, 163.6 (d, iJc-f=250.7 Hz), 163.4 (d, iJc-f=252.9 Hz) 156,85, 152.37, 135.88, 131.32 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 115.94 (d, 9Jc-f=21.9 Hz), 115.64 (d, 2Jc_F=22.7 Hz), 61.84, 33.76, 13.59 ppm;
Anal. Berechnet für C19H16FN4O2:
C, 61.62; H, 4.35; N, 15.13 Gefunden: C, 61.63; H, 4.45; N, 15.21.
B. Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat
Der aus dem Filtrat der Umkristallisation in Stufe A erhaltene Rückstand (2,0 g) (enthaltend etwa gleiche Portionen des 1- und 2-Methyllsomers) wurde durch Kieselgelchromatograhpie (35 g) gereinigt. Die zweckmässigen Fraktionen wurden gesammelt und abgedampft, wobei das kristalline Produkt erhalten wurde. Die Umkristallisation aus Hexan/Ethylacetat-Mischung (9:1 v/v) ergab die Titeiverbindung; F==117—118°C.
IR (KBr) vmax: 1713 (vs), 1600 (s), 1506 (s), 1250 (sh), 1225 (vs), 850 (m) cm-i;
1H NMR(CDCls) 8:7.4-6.8 (8H, m), 4.20 (3H, s), 406 (2H, q, J=7.1 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.1 Hz);
13C NMR (GDCI3) 8: 167.12, 163.02 (d, iJc-f=272.6 Hz), 163.03 (d, iJc-f=225.7 Hz), 162.80, 152.59, 137.03 (d, 4Jc-F=4 Hz), 135.96 (d, <Uc-F=3 Hz), 131.94 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 131.08 (d, 3Jc-f=8.3 Hz), 120.48,115.37 (d, 2Jc_F=21.9 Hz), 115.26 (d, 2Jc_F=22.7 Hz) 61.41, 39.40,13.61 ppm;
Anal. Berechnet für C19H16F2N4O2:
C, 61.62; H, 4.35; N, 15.13.
Gefunden: C, 61.77; H, 4.44; N, 15.38.
Beispiel 4
3,3-Bis/4-fluorphenyl)2-2(1-methyI-1H-tetrazol-5-yl)-2-propensäure
Zu einer Lösung von Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazoI-5-yl)-2-propenoat 4,0 g (10,8 mmoles) in einer Mischung, die 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran enthielt, wurde bei 0°C (Eiswasserbad) eine Lösung von 3 M Lithiumhydrixoid in H2O (9 ml) zugegeben. Die Verse'tfungsreak-tion wurde über Nacht (16 Std.) durchgeführt, wobei eine klare, homogene Lösung erhalten wurde. Die analytischen TLC wurden zweimal mit 30% Ethylacetat in Hexan (v/v) gewaschen und zeigten das gewünschte Produkt beim Beginn, Die rohe Reaktionsmischung wurde angesäuert, indem 10 ml 3 M HCI-Lö-sung zugegeben wurde und das organische Material zweimal durch Ethylacetat (20 ml x 2) extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSCU getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei das Produkt als schwach gelber Feststoff erhalten wurde. Die Umkristallisierung aus einer EtOAc-Hexan-Mischung (1:9; v/v) ergab eine Ausbeute von 3,8 g (100%) der Titelverbindung; F » 205—206°C.
IR (KBr) vmax: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (8) crrr1;
1H NMR (CDCIs) 8:7.9-6.4 (8H, m), 3.68 (3H, s);
«C NMR (CDCI3) 8: 166.57, 163.3 (d, 1Jc-F-249.9 Hz), 163.03 (d, 1JC-F=250 Hz), 155.68, 152.61, 135.58,134.74,131.75 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 131.28 (d, 3Jc_F=9.1 Hz), 117,115.7 (d, 2Jc_F22.6 Hz), 115.4 (d, 2Jc-F=22.6 Hz), 33.6 ppm;
Anal. Berechnet für C17H12F2N4O2:
C, 59.05; H, 3.53; N, 16.37.
Gefunden: C, 59.54; H, 3.58; N, 16.27.
Beispiel 5
3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propensäure
Das allgemeine Verfahren gemäss Beispiel 4 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass das Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat durch Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat ersetzt wurde, wobei nach der Umkristallisation aus Acetat-Hex-an die Titelverbindung in im wesentlichen quantitativer Ausbeute erhalten wurde; F = 154-155°C.
IR (KBr) vmax." 3438 (br), 3000 (br), 1675 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1231 (s), 1225 (s), 1150 (s), 838 (s) cm"i;
1H NMR (CDCI3-DMSO-de) 8: 7.33-7.28 (2H, m), 7.05-6.96 (4H, m), 6.87 (2H, t, J=8.64 Hz), 4.23 (3H, s);
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13G NMR (CDCIa-DMSO-de) 5: 168.70, 163.05 (d, iJc-f=248.4 Hz), 163.07, 162.66 (d, 1Jc-f= 249.9 Hz), 151.81, 136.81,136.22,131.83 (d, 3Jc_f=8.3 Hz), 131.20 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 121.04,115.24 (d, 2Jc_f=21 .9 Hz), 115.14 (d, 2Jc-f=21 .1 Hz) ppm;
Anal. Berechnet für C17H12F2N4O2:
C, 59.65; H, 3.53; N, 16.37.
Gefunden; C, 59.56; H, 3.59; N, 16.36.
Beispiel 6
3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-y!)-2-propenal
A. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenylchlorid
Zu einer Lösung von trockenem (0,1 mmHg bei 80°C) 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)2-propensäure 3,8 g (11,0 mmoles) in 20 ml trockenem Methylenchlorid wurde 4 ml (46,0 mmoles) gereinigtes Oxalylchlorid (redestilliert über CaHz) in einer einzigen Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde graduell auf Rückflusstemperatur während 2 Std. erwärmt. Zur Entfernung des flüchtigen Lösungsmittels wurde die Mischung unter reduziertem Druck abgedampft, dann wurde der Überschuss Oxalylchlorid unter Vakuum (20 mmHg) bei Zimmertemperatur während 2 Std. und unter Hochvakuum (0,1 mmHg) bei 50°C während 16 Std. entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
B. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenol
Das in Stufe A hergestellte Acylchlorid wurde in 150 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und auf -78°C unter Argon abgekühlt. Zu dieser schwach bräunlichen Lösung wurde beim -78°C 8,0 ml Lithiumaluminiumhydrid in THF-Lösungen (1,0 Molar) zugegeben. Die analytische TLC zeigte nach 15 Min. nur einen einzigen mobilen Fleck mit Rf = 0,23 (50% EtOAC in Hexanen v/v). Die rohe Reaktionsmischung wurde mit 2M H2SO4 (20 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Ehtylacetat (40 ml x 2) extrahiert.
Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgS04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 3,64 g (100% der Titelverbindung erhalten wurden. Der rohe allylische Alkohol wurde ohne weitere Reinigung unmittelbar in der nächsten Stufe weiterverwendet MS (CI): m/e = 328 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 3388 (v.br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s), cm"*
1H NMR (CDCIs) 5:7.5-6.9 (8H, m), 4.52 (2H, br), 3.42 (3H, s), 3.75 (IH, br, DzO austauschbar);
1H NMR (DMSO-de) S : 7.5-6.9 (8H, m), 5.23 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.27, (2H, d, J=5.5 Hz), 354 (3H, s) ppm;
C. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazoi-5-yl)-2-propenal
Zu einer intensiv gerührten Lösung des rohen allylischen Alkohols 3,64 g (hergestellt in Stufe B) in 40 ml Methylenchlorid wurde bei Zimmertemperatur 2,6 g (12,0 mmoles) Pyridiniumchlorchromat in einer einzigen Portion zugegeben. Unmittelbar danach zeigte die analytische TLC etwa 50% eines Produktes mit Rf = 0,34 zusammen mit Ausgangsmaterial mit Rf = 0,14 (eluiert mit 50% EtÖAc:Hexanen v/v). Man Hess die Oxidation bei Zimmertemperatur während insgesamt 16 Std. ablaufen, wobei während dieser Zeit das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht wurde und die TLC nur Produkt anzeigte. Die rohe Reak-tionssuspension wurde durch ein Kieselgelbett filtriert, mit 1 110% (v/v) Ethylacetat in Hexan und 1 120% (v/v) Ethylacetat in Hexan gewaschen. Das gewünschte Produkt kristallisierte nach Konzentration unter reduziertem Druck und ergab 2,7 g (74%) der Titelverbindung; F = 141-142°C. MS (CI): m/e == 326 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 3075 (m), 2875(m), 1675 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s), cm-i; 1H NMR (CDCIs) 8:9.63 (1 H, s), 9.5-6.9 (8H, m), 3.74 (3H, s),
«C NMR (CDCI3) 5:188.92, 165.44, 164.68 (d, iJc-f=254.4 Hz), 164.10 (d, iJc-f=255.9 Hz), 151.34, 134.31,133.77 (d, 3Jc-F=8.3 Hz), 132.69,132.23 (d, 3Jc-f=7.5 Hz), 123.70,116.26 (d,2Jc-f=21.9 Hz), 116.18 (d, 2Jc_f=22.7 Hz), 34.10 ppm;
Anal. Berechnet für C17H12F2N4O:
C, 62.58; H, 3.71; N, 17.17.
Gefunden: C, 62.41; H, 3.85; N, 16.98.
Beispiel 7
3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenal
Das allgemeine Verfahren der Stufen A, B und C des Beispieles 6 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass die 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propensäure, die in Stufe A ver50
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wendet wurde, durch 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propensäure (hergestellt In Beispiel 5) ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung als gummiartiger Feststoff in 76% Gesamtausbeute erhalten wurde. MS (CI): m/e = 326 für (M+H)+.
IR (KBr) vmax: 2863 (m), 2750 (w), 1681 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 752 (s), cm-1; 1H NMR (CDCIs) 8: 9.65, 7.34-7.30 (2H, m), 7.15 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.01-6.96 (2H, m), 6.88 (2H, t, J=8.4 Hz), 4.29 (3H, s);
«C NMR (CDCIS) s: 190.08, 164.30 (d, iJc-f=254.4 Hz), 163.5 (d, iJof=252.17 Hz), 163.20, 161.37, 135.55, 133.49, 133.66 (d, 3Jc-f=7.6 Hz), 132.38 (d, 3Jc_F=9.1 Hz), 131.40, 127.54, 115.86 (d, 2Jc-f= 26.4 Hz), 115.57 (d, 2Jç_F= 28.7 Hz), 39.55 ppm;
Anal. Berechnet für C17H12F2N4O:
C, 62.58; H, 3.71; N, 17.17.
Gefunden: C, 62.27; H, 4.22; N, 15.83.
Beispiel 8
5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1 H-tetrazo!-5-yl)-2,4-pentadienal
Zu einer trockenen Mischung von 3,3-bis(4-f!uorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenal 0,70 g (2,1 mmoles) und Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd 0,72 g (2,5 mmoles) unter Argon wurde bei Zimmertemperatur 20 ml trockenes Benzol zugegeben. Die Suspension wurde unter Rückflusstemperatur unter einer Argomatmosphäre erwärmt, und die Reaktion wurde unter Rückflusstemperatur während 30 Min. ablaufen gelassen. Die analytische TLC, die viermal mit 30% Ethylacetat in Hexan (v/v) ausgewaschen wurde, zeigte nur einen Fleck für das Produkt bei Rf = 0,15. Die rohe Reaktionsmischung wurde in eine Kieselgelsäuie, die mit Hexanen gesättigt war, gegossen. Das gewünschte Produkt wurde mit 1,5 120% EtOAc in Hexanan (v/v) eluiert, wobei 0,67 g (89%) der Titelverbindung erhalten wurde, welche sich mittels TLC als homogen erwies.
1H NMR (CDCIs) 5: 9.53 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.47 (1H, d, J-15.7 Hz), 7.4-8.8, m), 5.80 (1H, dd, Ji= 7.4 Hz, J2=15.7 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.58 (3H, s), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz) ppm.
Das Protonen-NMR (300 MHz) des obigen Produktes zeigte, dass es etwa 10% 7,7-bis(4-fluor-phenyl)-6-(1- methyl-1 H-tetrazoI-5-yl)-2,4,6-heptatrienal als Nebenprodukt enthielt, welches nicht leicht entfernt werden konnte. Dieses Material wurde beim nächsten Herstellungsschritt ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 9
5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienaI
Das allgemeine Verfahren des Beispiels 8 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 3,3-bis(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenal, welches darin verwendet wurde, durch 0,67 g (21,0 mmoles) 3,3-bis(4-fluorpheny!)-2-(2-methy!-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (hergestellt gemäss Beispiel 7) ersetzt wurde. Die Reaktion wurde mit 0,64 g (21,0 mmoles) Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd durchgeführt, wobei 0,66 g (90,5%) der Titelverbindung erhalten wurde.
1H NMR (CDCI3) 8 : 9.57 (1H, dt J=6.8 Hz), 7.50 (1H, d, J=16.5 Hz), 7.3-6.8 (8H, m), 5.94 (1H, dd, J=6.8,16.5 Hz), 4.30 (3H, s) ppm.
Beispiel 10
Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyI-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat und Ethyl-11,11 -bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-10-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8,10-undecatrienoat
A. Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat
Zu einer gekühlten Suspension (0°C, Eiswasserbad) NaH (0,64 g, 16,0 mmoles) (60% in Mineralöl) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argon wurde Ethylacetoacetat 2,04 ml (16,0 mmoles) in 4 gleichen Teilen zugefügt. Die homogene klare Lösung wurde bei 0°C während 30 Min. gerührt, wonach tropfenweise 6,4 ml 2,5 M n-BuLi (16,0 mmoles) während einer Zeitperiode von 15 Min. zugegeben wurde. Die orangefarbene Dianionenlösung wurde bei 0°C während einer zusätzlichen Std. gerührt. Das Eiswasserbad wurde durch ein Aceton-Trockeneisbad mit einer Temperatur von -78°C ersetzt, und dann wurde das Dianion durch eine Kanüle in eine Tetrahydrofuranlösung (20 ml), welche 5,5-bis(4-fluorphenyl)-4-(1-methy!-1H-tetrazoi-5-yl)-2,4-pentadienal (2,82 g, 8,01 mmoles) enthielt. Die analytische TLC zeigte als Hauptanteil das gewünschte Produkt bei Rf bei 0,15 (50% EtOAc in Hexanan) und einen kleineren Anteil Produkt bei Rf = 0,2. Die rohe Reaktionsmischung wurde mit 40 ml IN HCl verdünnt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml x 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über
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MgSC>4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das gewünschte Produkt wurde durch Flash-Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 20% EtOAc in Hexanan (v/v) eluiert wurde, wobei 2,26 g (58,5%) der Titelverbindung erhalten wurden. MS (CI): m/e = 483 für (M+H)+.
1R (KBr) vmax; 3450 (v.br), 1738 (s), 1725 (s), 1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm"i; 1H NMR (CDCI3) s: 7.4-6.8 (8H, m), 6.72 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.63 (1H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.13 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3,52 (1H, d, J=3.9 Hz, D2O exchangeable), 3.47 (2H, s), 2.74 (2H, d, J=6.0 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz) ppm;
13C NMR (CDCIs) 8:164.21, 135.98, 132.34 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 131.45 (d, 3Jg-f=9.1 Hz), 115.74 (d, 2Jc_f=21 .9 Hz), 115.74 (d,2Jc-F=21.1 Hz), 100.86, 67.61, 61.58, 49.85, 49.07,33.56,14.10 ppm.
B. Ethyl-11,11-bis(4-fiuorphenyl-5-hydroxy-10-(1 -methyl-1 H-etetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8,10-undecatrienoat
Die Kieselgelsäule der obigen Stufe A wurde weiter eluiert wobei weiter Produkte der kleineren Anteile erhalten wurde (Rf = 0 2), Die wiederholte Flash-Kieselgelchromatographie mit 20% EtOAc In Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung.
1H NMR (CDGI3) 8:7.4-7.1 (4H m) 6.9-6.8 (4H m), 6.58 (1 H, d J=15.5 Hz), 6.31 (1H, ddJ=10.715.0 Hz), 5.80, IH, dd, J=10.7,15.4 Hz) 5.66 (1H, dd J=5.5,15.1 Hz), 4.64 (1 H, m) 4.18 (2H, q J=6.9 Hz), 3.58 (3H s), 3.46 (2H, s) 3.02 (1 H, m), 2.75-2.72 (2H m), 1.27 (3H, t, J=6.9 Hz) ppm.
Beispiel 11
Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat
Zu einer Lösung von Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazot-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (2,19 g 4,53 mmoles) (getrocknet unter Hochvakuum bei 30°C während 48 Std.) in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0°C (Eiswasserbad) wurde unter Argon Triethylboran-Lösung in Tetrahydrofuran (4,8 ml, 4,8 mmoles) in einer einzigen Portion zugegeben. Die Mischung wurde unter Argon während insgesamt 1 Std. gerührt. Das Eiswasser-Kühlbad wurde durch ein Aceton-Trockeneisbad ersetzt, und zur Reaktionsmischung wurde NaBH4 (0,20 g 5,3 mmoles) in einer Portion zugegeben. Die Reaktionssuspenion wurde bei -78°C während 2 Std. gerührt, wobei eine klare homogene schwach-gelbe Lösung gebildet wurde. Die rohe Reaktionsmischung wurde mit 40 ml 1N HCl verdünnt, und anschliessend wurde mit EtOAc (40 ml x 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, über MgS04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei das Produkt als dicker Sirup erhalten wurde, es wurde weiter mit 300 ml Methanol verdünnt, und die Lösung wurde während 16 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen, bevor unter reduziertem, Druck abgedampft wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 2 I 30% EtOAc in Hexanan als Butionsmit-tel verwendet wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und abgedampft, wobei 1,48 g (68%) derTîtelverbîndung erhalten wurden, MS (CI): m/e = 485 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s), cm~i 1H NMR (DMSO-de) 8: 7.4-7.3 (4H, m), 7.04 (2H, t, J=8.9 Hz), 6.9-6.7 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J=1, 15.2 Hz), 5.16 (1H, dd, J=5.6,15.7 Hz), 4.89 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.72 (1H, d, J=5.5 Hz) 4.13 (1H, m), 4.04 (2H, q, J=7 2 Hz), 3.85 (1H, m), 3.75 (3H, s), 2.42, (1H, dd, J=4.6,15 Hz), 2.28 (1H, dd, J=8.3,15 Hz), 5.5 (1H, m), 4 2 (1H, m), 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz);
13C NMR (DMSO-de) St 171.02,163.51,163.05,153.03,145.34,139.46,136.34,132.2 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 131.0 (d, 13Jc_F=9.1 Hz), 125.14,121.64,115.41 (d, 2Jc-f=20.4 Hz), 115.13, (d, 2Jc_F=21.1 Hz), 67.79,64.76, 59.50,44.10,42.34, 33.44,14.01 ppm;
Anal. Berechnet für C25H26F2N4O4:
C, 61.98; H, 5.41 ; N, 11.56.
Gefunden: C, 61.51 ; H, 5.67; N, 11.12.
Beispiel 12
Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nona-dienoat
Zu einer Lösung von EthyI-9,9-bis(4-fIuorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat (1,231 g, 2,54 mmoles) in 35 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C 1N NaOH Lösung, 2,54 ml (1,0 Äquivalent) tropfenweise zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit sollte langsam genug sein, um zu verhindern, dass die Reaktionsmischung ihre Farbe in tiefe Bernsteinfarbe oder rötlich wechselt. Die Reaktionsmischung wurde während 30 Min. bei 0°C gerührt, wobei eine klare homogene Lösung gebildet wird. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, und die Verseifung wurde während 1 weiteren Std. durchgeführt. Die analytische TLC, die mit 20% MeÖH in CHCI3 (v/v) ausgewaschen wurde, zeigte das gewünschte Produkt bei einem Rf = 0,2. Der Hauptteil des organischen Lösungsmittels wurde bei etwa 10° unter reduziertem Druck (20 mmHg) abgedampft. Der resultierende
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dicke Sirup wurde mit 4 ml Wasser verdünnt, und dann wurde die Lösung bei 0,01 mmHg lyophylisiert, wobei 1,126 g (100%) der Titelverbindung als Natriumsalz erhalten wurde, welches offensichtlich etwa 1 Mol Wasser enthielt; F >100°C Zersetzung.
IR (KBr) vmax: 3400 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cirri;
1H NMR (DMSO-de) 8: 7.3-7.4 (4H, m), 7.06 (1H, br, D20 austauschbar), 7.00-7.06 (2H, m), 6.87-6.91 (2H, m), 6.49 (1H, d, J=15.7 Hz) 5.13 (1H, dd, J=5.4,15.7 Hz), 5.05 (1H, br, D20 austauschbar), 4.14 (1 H, m), 3.74 (3H, s), 3.62 (1 H, m), 1.99 (1H, dd, J=3.7,13.5 Hz), 1.80 (1H, dd, J=8.5,13.5 Hz), 1.43 (1 H, m), 1.30 (1H, m);
13C NMR (DMSO-de) 8: 175.87,161.85 (d, 1Jo-f=246.1 Hz), 161.37 (d, iJc-f=246.9 Hz), 153.08,144.97, 139.88, 136.40, 135.51, 132.22 (d, 3Jc-f=8.3 Hz), 130.97 (d, 3Jo-F=8.3 Hz). 124.66,121.74,115.42 (d, 2Jc_f=21 .9 Hz), 115.12 (d, 2Jc_F=23.4 Hz), 68.23, 65.71, 44.50, 43.55,33.45 ppm;
Anal. Berechnet für C23H2iF2N404Na H2O:
C, 55.64; H, 4.67; N, 11,28.
Gefunden: G, 55.24; H, 4.65; N, 10.85.
Beispiel 13
Trans-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyM H-tetrazol-5-yI)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
A. (±)-Erythro-9,9-bis(4-fluorpheny!)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure
Zu einer Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyI)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetra-zol-5-yl)-6,8-nonadienoat (0,64 g, 1,32 mmoles) in 25 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C mit 1,32 ml 1,0 M NaOH-Lösung behandelt. Die schwachgelbe Suspension wurde bei 0°C während 2 Std. gerührt, wobei eine klare, schwachgelbe Lösung erhalten wurde. Die rohe Reaktionsmischung wurde mit 5 ml wässriger HCI-Lösung (2N) verdünnt, und das organische Material wurde mit Ethylacetat (40 ml x 2) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, über MgS04 gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein schwachgelber Gummi erhalten wurde. Die rohe Dihydroxysäure wurde unter Hochvakuum (0,01 mmHg bei Zimmertemperatur während 24 Std.) intensiv getrocknet, wobei sie für die nächste Stufe verwendet wurde.
B.Trans-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyi«1H-tetrazoI-5-yi)-1,3-butadienyi]-tetrahydro-4-hy-droxy-2H-pyran-2-on
Die aus Stufe A erhaltene getrocknete Säure wurde in 100 ml trockenem Methylenchlorid unter Argonatmosphäre bei Zimmertemperatur aufgelöst, wonach 1,7 g (4,0 mmoles) 1-Cye!ohexyl-3-(2-morpho-linoethyl)carbodiimid-metho-p-toluolsulphonat zugegeben wurden. Die Lactonisierung war in weniger als 15 Min. beendet, wie dies die analytische TLC (Rf = 0,12), dreimal mit 50% Ethylacetat in Hexanan eluiert, angezeigt wurde. Der grösste Teil des Lösungsmittels wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser (40 ml) gewaschen, wonach mit Ethylacetat extrahiert wurde (40 ml x 2). Die organischen Phasen wurden vereinigt über MgS04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 0,54 g (89,7%) des Produkts erhalten wurden. Eine reine Probe des Produktes wurde durch eine Säulenpassage durch ein Kieselgelsäurebett erhalten, welches mit 40% Ethylacetat in Hexanan (v/v) extrahiert wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die offensichtlich etwa 2 Mole Wasser enthielt. MS (CI): m/e = 438 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 3425 (br), 1738 (v.s.), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm-i; 1H NMR (CDCIs) 8: 7.26-7.21 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.86 (4H, d, J=6.8 Hz), 6.72 (1H, dd, J=0.8,15.6 Hz), 5.34 (1H, dd, J=7.1,15.6 Hz), 5.18 (1H, m), 4.37 (1H, m), 3.57 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J=4.5, 18 Hz), 2.60 (IH, ddd, J=3.63, 2.5,18 Hz), 2.44 (1H, d, J=2.6 H2, D20 austauschbar), 2.00 (1H, dt, J=18, 1.7 Hz), 1.79 (1H, td, J=2.7,18 Hz) ppm;
«C NMR (CDCI3) 8:169.20,163,162.5,153.20,148.81,135.61,134.95,132.45 (d, 3Jc-F=8 Hz), 132.52, 131.51, (d, 3Jc_f=8 Hz), 130.04, 120.44, 115.95, (d, 2Jc-f=21.9 Hz), 115.83 (d, 2Jc-f=21.9 Hz), 75.67, 62.54,38.58,35.58, 33.64 ppm;
Anal. Berechnet für C23H2oF2N403 2H20:
C. 58.22; H, 5.10; N, 11.81.
Gefunden: C, 59.06; H, 4.45; N, 11.25.
Eine Probe des obigen Lactons wurde aus Cyclohexan-Benzol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als kristalliner Feststoff, der etwa 1 Mol Benzol enthielt, erhalten wurde; F = 106-105°C.
Anal. Berechnet für C23H2oF2N4Q3 CeHe:
C, 67.48; H, 5.07; N, 10.85.
Gefunden: C, 67.44; H, 5.23; N, 10.59.
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Beispiel 14
EthyI-(±)-erythro-9,9-bis(4-{luorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat
A. Efhyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazoI-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 10, Stufe A, wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass darin 5,5-bis(4-fluorpheny])-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal durch 0,66 g (1,87 mmoles) 5,5-bis(4-fIuûrphenyl)-4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal ersetzt wurde, wobei 0,53 g (59%) der Titelverbindung nach einer Kieselgelchromatographie erhalten wurden.
B. Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat
Das Produkt der obigen Stufe A wurde mit Triethylboran und Natriumborhydrid gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 behandelt, wobei 0,37 g (69,5%) der Titelverbindung nach KieselgelGhro-matographie-Reinigung erhalten wurden.
1H NMR (CDCIs) S: 7.30-7.22 (2H, m), 7.07 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.89-6.86 (2H, m), 6.78 (2H, t, J= 8.7 Hz), 6.66 (1H, d, J=15,5 Hz), 5,39 (1H, dd, J=6.3, 15.5 Hz), 4.41 (1H, m), 4.2 (1H, m), 4.27 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.92 (1H, br, D2O austauschbar), 3.69 (1H, br, D2O austauschbar), 2.47-2.42 (2H, m), 1.66-1.58 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz);
«C NMR (CDCIs) 5t 172.29, 162.52 (d, iJc-f=249.9 Hz), 161.94 (d, \lc-f=248.4 Hz), 145.74, 137.59, 137.33, 136.87, 132.37 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 131.69 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 128.53, 124.90, 115.50 (d, 2Jc-F= 21.1 Hz), 115.2 (d, 2Jc_f=20 Hz), 72.11, 68.07, 60.74,42.52, 41.73, 39.42,14.17 ppm.
Beispien 5
Ethyl-(+)-erythro-11,1 1-bis(4-fiuorphenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yi)-6,8,10-unde-cantrienoat und Natrium-(±)-erythro-11,11 -bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8,10-undecatrienoat
A. Ethyl-(±)-erythro-11,11 -bis(4-fiuorphenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8,10-undecatrienoat
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 11 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass das darin verwendete Ethyl-9,9-bis(4-fIuorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yI)-3-oxo-6,8-nonadienoat durch 0,12 g Ethyl-11,1 l-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-10-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8,10-unde-catrienoat (hergestellt gemäss Beispiel 10, Stufe B) ersetzt wurde, wobei 50 mg (42%) der Titelverbindung nach Kieselgelchromatographie erhalten wurden.
1H NMR (CDCIs) S: 7.4-6.8 (8H, m), 6.57 (1H, d, J=15.4 Hz), 6.29 (1H, dd, J=10.8, 15.1 Hz), 5.80 (1H, dd, 4=10.7,15.4 Hz), 5.07 (1H, dd, J=5.7, 15.1 Hz), 4.44 (1H, q, J=5.8 Hz), 4.24 (1H, m), 4.16 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.83 (IH, br, D2O austauschbar), 3.65 (1H, br. D2O austauschbar), 3.58 (3H, s), 2.47 (2H, d, J=6.3 Hz), 1.62 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz);
13C NMR (CDCIs) 5:172.43, 162.87 (d, iJc-f=257.46 Hz), 162.47 (d, iJc-f=249.91 Hz), 153.45 146.20, 138.62,135.98,135.50,133.98,132.39 (d, 3Jc-F=8.3 Hz), 131.48 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 131.18,129.80,129.16, 121.95, 115.75 (d, 2Jc-f=22.0 Hz), 115.67 (d, 2Jc_F=22.0 Hz), 71.72, 68.34, 60.82, 42.45, 41.57, 33.54, 14.16 ppm.
B. Natrìum-(±)-erythro-11,11 -bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yI)-6,8,10-undecatrienoat
Das Produkt der obigen Stufe A wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren in Beispiel 12 verseift, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
1H NMR (DMSO-de) 5:7.5-6.8 (8H, m), 6.44 (1H, d, J=15.5 Hz), 6.17 (1H, dd, J=11.4,14.8 Hz), 5.7 (2H, m) 4.14 (IH, q, J=5.5 Hz), 3.7 (2H, br, D20 austauschbar), 3.67 (3H, s), 3.90 (1H, m), 2.02 (1H, d, J= 11.7 Hz), 1.84 (1H, dd, J=8.6,14.4 Hz), 1.46 (1H, m), 1.29 (1H, m) ppm.
13C NMR (DMSO-de) S: 176.12,152.81,141.50,136.25,135.62,134.02,132.35,132.24,127.72,128.04, 122.17,115.48 (d, 2Jc_f=21 .9 Hz), 115.19 (d, 2Jc-f=21 .1 Hz), 68.31, 65.73,44.59,43.57,33.40 ppm.
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Beispiel 16
Trans-6-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,3-butandienyl]-tetrahydro-4-hy-droxy-2H-pyran-2-on
Das allgemeine Verfahren gemäss Beispiel 13, Stufe A und Stufe B wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass das verwendete Ethyl-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetra-zol-5-yl)-6,8-nonadienoat durch 370 mg Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-te-trazol-5-yl)-6,8-nonadienoat ersetzt wurde und dabei 146 mg (44%) der Titelverbindung erhalten wurde nach Kieselgelchromatographie. MS (CI): m/e = 439 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 3438 (v.br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (vs), 1219 (vs), 1153 (s), 1056 (m), 1031 (m), 838 (s) cm-1;
1H NMR (CDCIs) 8:7.29-6.82 (8H, m), 6.69 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.44 (1H, dd, J=9.0,15.6 Hz), 5.24 (1H, m), 4.27 (3H, s), 4.30 (1H m), 4.21 (1H, s, D2O austauschbar), 3.69 (1H, br.s D2O austauschbar), 2.6-2.4 (2H, m), 2.1-1.7 (2H, m);
«C NMR (CDCIs) 8: 169.94, 162.70 (d, iJc_F=249.2 Hz), 162.12 (d, iJc-F=249.9 Hz), 147.68, 147.47, 137.27,136.11,132.36 (d, 3Jc-f=8.3 Hz), 131.71 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 131.17,131.10,130.88,128.62,124.28), 115.52 (d, 2Jc_F=20.4 Hz), 114.95 (d, 2Jc_F=21.9 Hz), 76.16, 62.33, 39.49,38.66,35.99 ppm;
Anal. Berechnet für C23H20F2N4O3 2H2O:
C, 58.22; H, 5.10; N, 11.81.
Gefunden C, 58.92; H, 4.62; N, 11.21.
Beispiel 17
Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 12 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass das verwendete Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyf-1H-tetrazol-5-yl)6,8-nonadienoat durch Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat ersetzt wurde, wobei nach Gefriertrocknung eine quantitative Ausbeute der Titelverbindung als Natriumsalz, welches offensichtlich etwa 1 Mol Wasser enthielt, erhalten wurde.
IR (KBr) vmax: 3413 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1500 (s), 1400 (s), 1219 (s), 1088 (s) cm-1;
1H NMR (DMSO-de) 8: 7.36-6.82 (8H, m), 6.50 (1H, d, J=15.5 Hz), 5.28 (1H, dd, J=5.8, 15.5 Hz), 5.0 (1H, br, D2O austauschbar), 4.9 (1H, br. D2O austauschbar), 4.28 (3H, s), 4.13 (1H, d, J=5.94 Hz), 3.64 (1H, m), 2.03 (1H, dd, J=3.6,14.9 Hz), 1.85 (1H, dd, J=8.7,14.9 Hz), 1.5-1.2 (2H, m);
13C NMR (DMSO-de) 8: 176.25, 103.18, 161.47, (d, 1Jc-F=240 Hz), 143.15, 137.60, 136,40, 125.48, 115.12,114.46, 68.52, 65.84, 44.61, 43.55 ppm.
Anal. Berechnet für C23H2iF2N404Na H2O:
C, 55.64; H, 4.67; N, 11.29,
Gefunden: C, 55.22; H, 4.79; N, 11.21.
Beispiel 18
Phenylmethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadienoat
3,3-Bis(4-fluorphenyI)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-prop-2-enal (2,50 g, 7,7 mmoles), Phenylmethyl-6-(dimethylphosphono)-s-hydroxy-5-oxohexanoat (3,93 g, 11 mmoles) und wasserfreies Lithiumbromid (1,40 g) wurden in Acetonitril vereinigt und mit 1,8-Diazobicyclo-[5.4.0]undec-7-en (1,2 ml, 8,0 mmoles) behandelt. Die Mischung wurde unter Argon bei 23°C während 44 Std. gerührt, bevor sie im Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde zwischen CH2CÌ2 (50 ml) und eiskaltem H3PO4 (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na2S04 getrocknet und abgedampft, wobei 4,2 g eines orangen Schaums erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde auf Siliciumdioxid vorabsorbiert und dreimal einer Flash-Chromatographie unterworfen auf einer Kiesel-gel (10-40)-Säule, mit 40% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel, wobei 0,36 g der Titelverbindung erhalten wurde. MS (CI): m/e = 545 für (M+H)+
IR (KBr) vmax: 3440 (OH), 1735 cm~i (C(=0)0CH2);
1H NMR (CDCIs) 8: 2.50 (d, 2H, C-2 or C-4 CH2, J = 6.2), 2.63 (d, 2H, C-2 or C-4 CH2, J = 5.9), 3.33 (s, 1H, OH), 3.50 (s, 3H, NCHs), 4.42 (m, 1H, CHOH), 5.09 (s, 2H, -OCH2), 5.80 (d, 1H, C-5 oiefinisch H, J = 16), 6.85-7.34 (m, 13H, ArH), 7.52 (d, 1 H, C-7 oiefinisch H, J = 16).
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Beispiet 19
Natrium-(±)-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yi)-5-oxo-6,8-nonadienoat
Phenylmethyl-9,9-bìs(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadie-noat (0,34 g, 0,62 mmoles) wurde in Tetrahydrofuran (4 ml) und Wasser (1 ml) aufgelöst. 1N Natriumhydroxid (0,62 ml, 062 mmoles) wurden zugegeben, und die Lösung wurde während 6 Std. bei 24°C, Die Mischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 x 50 ml) gewaschen. Der wässrige Teil wurde gefriergetrocknet, wobei 0,17 g (52%) der Titelverbindung erhalten wurden; F. = 166-180°C (Zersetzung).
IR (KBr) vmax: 1585 cirri (COO-);
IH NMR (DMSO-de) 5:1.76 (dd, 1H, C-4 CH, J = 8.4,16), 1.97 (dd, 1H, C-4 CH, J = 3,5,16), 2.42 (m, 1H, C-2 CHz), 3.71 (s, 3H, NCHs), 3.93 (m, 1H, CHOH), 5.80 (d, 1H, C-6 oiefinisch H, J = 16), 6.89-6.94 (m, 2H, ArH), 7.06-7.12 (m, 2H, ArH), 7.30 (d, 1H, C-7 oiefinisch H, J = 16), 7.38-7.41 (m, 4H, ArH).
Anal. Berechnet für C23HigF2N404Na 3.5H2O:
C, 51.21 ; H, 4.86; N, 10.39.
Gefunden: C, 51.44; H, 3.97; N, 9.46.
Beispiel 20
Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyi)-2-[1 -(1 -methy lethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat und EthyI-3,3-bis(4-fluorpheny!)-2-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat
A. Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(1-methyIethyl)-2-H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat
Zu einer gekühlten (-78°C, Trockeneis/Aceton) Lösung von Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyI)-2-(1H-te-trazol-5-yI)-2-propenoat (2,6 g, 7,3 mmoles) (hergestellt gemäss Beispiel 2) in 20 ml getrockneten N,N-dimethytformamid unter Argon wurde NaH (0,44 g, 11,0 mmoles; 60% in Mineralöl) zugegeben, wonach 2-lodpropan (2,0 ml, 20,0 mmoles) im Reagenzien-Reinheitsgrad in einer einzigen Portion beigefügt wurde. Die dicke Reaktionsmischung wurde unter Argon bei -78°C während 30 Min. gerührt, und die Mischung wurde langsam während einer Zeitdauer von 16 Std. auf Zimmertemperatur aufgewärmt. Die analytische TLC, einmal mit 50% Ethylacetat in Hexanan eluiert, zeigte nur einen einzigen Fleck bei Rf = 0,86. Die weisse Suspension wurde mit 40 ml halb-gesättigter Kochsalzlösung verdünnt, und anschliessend wurde 20 ml Ethylacetat beigefügt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgS04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Die analytische TLC wurde viermal mit 8% (v/v) Ethylacetat in Hexanen eluiert, und zeigte zwei Flecke bei Rj = 0,38 (21) und Rf = 0,49 (21 a). Die gewünschten Produkte wurden durch Kieselgelsäulenchromato-graphie gereinigt, wobei mit 8% EtOAc in Hexanen eluiert wurde. Das schnell wandernde Produkt wurde gesammelt, wobei 1,64 g (56,5%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS (CI): m/e = 399 für (M+H)+;
1H NMR (CDCIs) 8:7.29-6.85 (8H, m), 4.94 (1H, Heptett, J=6.7 Hz), 4.09 (2H, q, J=6.9 Hz), 1.50 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.01 (3H, t, J=6.9 Hz);
13C NMR (CDCI3) 8: 167.04, 163.20 (d, iJc-F=248.4 Hz), 162.82 (d, iJc-f=240 Hz), 152.65, 136.85, 136.19,131.83 (d,3Jc_F=8.3 Hz), 131.04 (d, 3Jc_f=8.3 Hz), 115.97,115.85,115,34 (d, 2Jc-f=21.9 Hz), 115.11 (d, 2Jc-f=21 .9 Hz), 61.38, 56.48,22.04,13.68 ppm.
B. Ethyi-3,3-bis(4-fluorphenyl-2-[1 -(1 -methylethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat
Die Kieselgelsäule der obigen Stufe A wurde weiter mit 8% EtOAc in Hexanen eluiert, wobei das langsamer wandernde Produkt (Rf = 0,38) erhalten wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt, wobei 0,95 g (32,7%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS (CI): m/e = 399 für (M+H)+;
1H NMR (CDCIs) s: 7.25-6.85 (8H, m) 4.30 (1H, Heptett, J=6,8 Hz), 4.04 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.26 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.1 Hz);
«C NMR (CDCIs) 8:165.6,162.7 (d, iJc-f=200 Hz), 155.7,135.8,134.2,132.1 (d, 3Jc-f=8.3 Hz), 131.0 (d, 3Jc_f=6.8 Hz), 115.8 (d2Jc-f=21.9 Hz), 115.7 (d, 2Jc_F=21.9 Hz), 61.81, 51.07,22.18,13.61 ppm.
Beispiel 21
3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[1 -(1 -methylethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-2-propensäure
A. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[1 -(1 -methylethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-2-propensäure
Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat (0,95 g, 2,39 mmoles) in 20 ml 1:1 (v/v) Mischung von Tetrahydrofuran und Methanol wurde eine wässrige Lösung von LiOH (4,0 ml, 3 Molar) in einer einzigen Portion zugegeben. Die Reak-
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tionsmischung wurde bei 0°C während 15 Min. gerührt, wonach auf Zimmertemperatur erwärmt wurde. Die Verseifung wurde bei Zimmertemperatur während 4 Std. durchgeführt und ergab eine sehr blasse klare Lösung. Die rohe Reaktionsmischung wurde mit 12 ml 2M H2SO4 verdünnt, und das Produkt wurde mit Diethylether (2 x 40 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSC>4 getrocknet, unter reduziertem Druck konzentriert und dann intensiv unter Hochvakuum (0,01 mmHg) bei Zimmertemperatur während 24 Std. getrocknet, wober die Titelverbindung erhalten wurde. Die Propensäure wurde dann in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
B. 3,3-Bis(4-f!uorphenyl)-2-[1-(1 -methylethyl)-1 H-tetrazoi-5-yl]-2-propenolchlorid
Eine Lösung von getrockneter Säure, hergestellt gemäss Stufe A in 20 ml trockenem Methylenchlorid wurde bei Zimmertemperatur mit 4 ml Oxalylchlorid (redistilliert über CaH2) behandelt. Die Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre während 2 Std. unter Rückfluss erwärmt, wobei eine leicht bräunliche Lösung erhalten wurde. Die meisten der flüchtigen Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck abgedampft und die letzten Spuren Oxalylchlorid wurden unter dem Hochvakuum (0,01 mmHg) bei Zimmertemperatur während 12 Std. entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
C. 3,3-Bis(4-fluorphenyI)-2-[1-)1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-2-propenol
Das in Stufe B hergestellte Säurechlorid wurde in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran, wonach 1,8 ml Lithiumaluminiumhydrid (1,0 Molar in Tetrahydrofuran) unter einer Argonatmosphäre bei -78°C langsam zugegeben wurde. Die analytische TLC, einmal mit 30% EtOAc in Hexanan (v/v) eluiert, zeigte das Alkoholprodukt mit einem Rf = 0,46. Die rohe Reaktionsmischung wurde in verdünnte H2SO4 (2N in H2O) gegossen, und das gewünschte Produkt wurde mit drei Teilen (3 x 40 ml) Diethylether eluiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt über MgS04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 1,07 g der Titelverbindung erhalten wurde, welche ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt wurde.
D. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[1 -(1 -methylethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-2-propenaI
Der allylische Alkohol (0,96 g), hergestellt in Stufe C, wurde in 45 ml trockenem Methylenchlorid bei Zimmertemperatur aufgelöst, und zu dieser intensiv gerührten Lösung wurden 0,64 g (2,96 mmoles) Pyri-dinium-chlorchromat in einer einzigen Portion zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung während 4 Std. gerührt wurde, wurde eine analytische TLC durchgeführt, wobei einmal mit 10% EtOAc in Hexanan (v/v) und zweimal mit 20% EtOAc in Hexanan (v/v) eluiert wurde, wobei ein Hauptprodukteflecken bei Rf = 0,22 beobachtet wurde. Die rohe Mischung wurüe in ein Kieselgelbett von einer Dicke von 1-1/2 Zoll gegossen und mit 20% EtOAc in Hexanen eluiert, wobei 0,51 g (53%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS (CI): m/e = 355 für (M+H)+.
Beispiel 22
3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[2-)1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 21, Stufen A, B, C und D, wurden wiederholt, mit der Ausnahme, dass das Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat, das verwendet wurde, durch Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-[2-(1 -methylethy!)-2H-tetrazo!-5-yl]-2-propenoat ersetzt wurde, wobei die Titel verbindung in 88%iger Ausbeute erhalten wurde.
Beispiel 23
Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat und Ethyl-11,11-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-10-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8,10-unde-
catrienoat
A. 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-[1-(1-methyiethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal und 7,7-bis(4-fluorphenyl)-6-[1 -(1 -methylethyl)-1 H-tetrazol-5-y l]-2,4,6-heptatrienal
Zu einer trockenen Mischung von 3,3-bis(4-fIuorphenyl)2-[1-(1-methy!ethyJ)-1H-tetrazol-5-yl]-2-pro-penal (0,51 g, 1,4 mmoles) und Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd (0,48 g, 1,6 mmoles) unter Argon und bei Zimmertemperatur wurden 24 ml trockenes Benzol zugegeben. Die schwach bräunliche Suspension wurde heftig gerührt und in einem Ölbad auf etwa 120°C erwärmt. Die Mischung wurde schnell erwärmt, und der Rückfluss wurde über Nacht fortgesetzt (ca. 16 Std.). Die analytische TLC der bräunlichen Lösung, fünfmal mit 20% EtOAc in Hexanen (v/v) zeigte nur einen Flecken bei Rf = 0,26; es wurden keine Spuren des als Ausgangsmaterial verwendeten Aldehydes entdeckt. Die rohe Reaktionsmischung
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wurde auf einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit etwa 1 I 25% EtOAc in Hexanen (v/v) eluiert. Die zweckmässigen Fraktionen ergaben 0,54 g (99%) einer Mischung der Titelverbindungen, welche sich bei der TLC als homogen erwies. Dieses Material wurde für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
B, EthyI-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[1 -(1 -methylethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadie-noat und Ethyl-11,11~bis(4-fluorpheny!)-5-hydroxy-10-[1 -(1 -methylethyl)-1 H-tetrazoI-5-yl]-3-oxo-6,8,l 0-undecatrienoat
Das Dianion von Ethylacetoacetat (0,36 ml, 2,8 mmoles) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) wurde wie in Beispiel 10 beschrieben unter Verwendung von NaH (0,11 g, 2,8 mmoles) hergestellt (60% in Mineralöl) und 2,5 M n-BuLi in Hexan (1,2 ml, 3,0 mmoles) wurden bei 0°C unter Argon zugegeben. Die Diaionenlösung wurde nach einer Kühlung auf -78°C mittels einer Kanüle in eine Tetrahydrofuranlösung (5 ml) transferiert, wobei letztere eine Temperatur von -78°C und 0,52 g (1,4 mmoles) Dienal- und Trienalverbindun-gen enthielt, welche in Stufe A hergestellt wurden. Die Reaktionsmischung wurde bei -78" unter Argon während 15 Min. gerührt. Die zweimal mit 50% EtOAc in Hexanen eluierte analytische TLC zeigte im wesentlichen einen Fleck bei Rf = 0,41 zusammen mit einer kleineren Komponente bei Rf = 0,47. Die schwach bräunliche Reaktionsmischung wurde mit 5 ml 2M H2SO4 verdünnt und mit EtOAc (2 x 40 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgS04 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Die Produkte wurden gereinigt tfnd durch Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert, wobei 20% EtOAc in Hexanen (v/v) als Elutionsmittel verwendet wurde. Die geeigneten Fraktionen mit einem Rf von 0,41 wurden vereinigt und abgedampft, wobei 0,29 g (41%) der Titelverbindung EthyI-9,9-bis(4-fIu-orphenyl)-5-hydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat.
1H NMR (CDCIs) S: 7.29-7.25 (2H, m), 7.12 (2H, t, J=8.64 Hz), 6.93-6.81 (4H, m), 6.75 (1H, d, J=15.5 Hz), 5.27 (1H, dd, J=5.64, 15.5 Hz), 4.62 (1H br.q, J=5.7 Hz), 4.29 (1H, Heptett; J=6.6 Hz), 4.17 (2H, q, J=9.1 Hz), 3.46 (2H, br.s), 2.72 (2H, d, J=6.0 Hz), 1.26 (3H, t, J=9.1 Hz), 1.3-1.2 (6H, br. Buckel) ppm.
Die geeigneten Fraktionen mit einem Rf- = 0,47 wurden vereinigt und abgedampft, wobei 0,13 g (17,3%) der Titelverbindung Ethyl-11,11 -bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-10-[1 -(1 -methylethyl)-1 H-tetrazoI-5-ylJ-3-0x0-6,8,1O-undecatrienoat.
1H NMR (CDGI3) 8: 7.29-7.22 (2H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 6.91-6.80 (4H, m), 6.59 (1H, d, J=15.4 Hz), 6.29 (1H, dd, J=10.7,15.2 Hz), 5.70 (1H, dd, J=10.7,15.4 Hz), 5.84 (1H, dd, J=9.9,15.5 Hz), 4.62 (2H, br), 4.27 (1H, Heptett, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.46 (2H, s), 3.1 (1H, br, DaO austauschbar), 2.75-2.69 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.38-1.05 (6H, br. Buckel gehinderte Rotation an Isopropylgruppe) ppm.
Beispiel 24
Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat und Ethyt-7,7-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-6-[2-(1 -methyiethyl)-2H-tetrazol-5-yli-3-oxo»6-heptenoat
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 23, Stufe A, wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass das 3,3-bis(4-fIuorphenyl)-2-[-1(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-2-propenal, das darin verwendet wurde, durch 3,3-bis(4-fluörphenyl)-2-[2-(1-methyiethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal ersetzt wurde, wobei vonwiegend 5,5-bis(4-fluorphenyl)-4-[2-(1 -methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal in 82%iger Ausbeute erhalten wurde; MS (CI): m/e = 381 für (M+H)+ . Dieses Produkt wurde dann dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 23, Stufe B, unterworfen, wobei EthyI-9,9-bis(4-fluorphenyI)-5-hydroxy-8-[2-(1-methylethy()-2H-tetrazol-5-yI]-3-oxo-6,8-nonadienoat erhalten wurde, welches etwas unabtrennbares EthyI-7,7-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-6-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yli-3-oxo-6-heptenoat in 69,7%iger Ausbeute erhalten wurde.
1H NMR (CDCIs) 8:7.31-7.11 (2H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 6.91-6.78 (4H, m), 6.72 (1H, d, J=15.5 Hz), 5.46 (1H, dd, J=5.91,15.7 Hz), 4.95 (1H, Heptett J=6.8 Hz), 4.64 (1H, br.S), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.46 (2H, s), 2.75-2.72 (2H, m), 1.49 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz) ppm.
Beispieles
Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazoI-5-yl)-6,8-no-nadienoat
Eine Lösung von Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[1 -(1 -methylethyl)-1 H-tetrazoI-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat, 0,29 g (0,57 mmoles) in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0°C (Eiswasserbad) unter Argon wurde mit 0,65 ml Triethylboran in Tetrahydrofuran (1,0 molare Lösung) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei -5° bis 0°C während 1 Std. gerührt, bevor sie auf -78°C (Trockeneis/Aceton-bad) unter Argon gekühlt wurde. Zu dieser schwach gelben Lösung wurde festes NaBH4 (25 mg, 0,66 mmoles) zugegeben, und die Reduktion wurde bei -78°C während einer Zeitdauer von 2 Std. durchge58
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führt. Die Reduktion wurde beschleunigt, durch Zugabe von 25 |il absolutem Ethanol. Nach einer zusätzlichen Stunde wurde die analytische TLC einmal mit 1:1 (v/v) EtOAc in Hexanen eluiert, wobei das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials gezeigt wurde. Die kalte Reaktionsmischung wurde mit 20 ml 1M H2SO4 verdünnt, und das organische Material wurde mit EtOAc (2 x 40 mi) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSÛ4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein schwach gelber Sirup erhalten wurde. Der Sirup wurde in 200 ml MeOH aufgenommen, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Die analytische TLC, die zweimal mit 50% EtOAc in Hexanen eluiert wurde, zeigte vorwiegend einen Hauptfleck bei Rf = 0,32. Die Reinigung mittels Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 30% (v/v) EtOAc in Hexanen ergab 0,23 g (79%) der Titelverbindung.
IR (KBr) vmax: 3438 (v.br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cnri;
1H NMR (CDGI3) 5: 7.29-7.25 (2H, m), 7.12 (2H, t, J=8.6 Hz), 6.61-6.93 (4H, m), 6.73 (1H', d, J=15.8 Hz), 5.25 (1H, dd, J=15.8, 6.5 Hz), 4.42 (1H, q, J=5 Hz), 4.30 (1H, heptet, J=6.7 Hz), 4.22 (1H, m), 4.22 (2H, v.br. D20 exchangeable), 4.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.47-2.45 (2H, m), 1.59-1.57 (2H, m) 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.4-1.0 (6H, br, gehinderte Rotation an der isopropylgruppe);
«C NMR (CDCIs) 5: 172.26, 162.8 (d, iJc-F=250.7 Hz), 162.41 (d, iJc-F=250.7 Hz), 152.10, 146.19, 138.44,137.88,135.98,135.40,132.32 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 131.72 (d, 3Jc_f=8.3 Hz), 127.61,121.81,115.71 (d, 2Jc-f=21.1 Hz), 115.48 (d, 2Jc-f=21.1 Hz), 71.63, 68.20, 60.77, 50.78, 42.29, 41.68, 24-20 (s.brfür Iso-propylsignal wegen eingeschränkter Rotation), 14.14 ppm;
Anal. Berechnet für C27H30F2N4Ö4:
C, 59.11 ; H, 6.25; N, 10.21.
Gefunden: C, 60.40; H, 5.66; N, 9.91.
Beispiel 26
Ethyl-(±)-erythro-11,11-bis(4-fIuorphenyl)-3,5-dihydroxy-10-[1-(1-methylethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-6,8,10-undecatrienoat
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 25 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass das verwendete Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-lH-tetrazoI-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat durch Ethyl-11,11 -bis(4-fiuorphenyl)-5-hydroxy-10-[1-(1-methylethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8,10-un-decatrienoat (0,13 f, 0,24 mmole) ersetzt wurde, wobei 140 mg der Titelverbindung produziert wurde.
1H NMR (CDCIs) S: 7.29-7.22 (2H, m), 7.13 (2H, t, J=8.6 Hz), 6.92-6.80 (4H, m), 6.58 (1H, d, J=15.4 Hz), 6.27 (1H, dd, J=10.7,15.1 Hz), 5.70 (1H, dd, J=10.6,15.5 Hz), 5.66 (1H, dd, J=5.8,15.4 Hz), 4.43 (1H, q, J=6,0 Hz), 4.27 (1H, heptet, J=6.5 Hz), 4.24 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7,2 Hz), 3.91 (1H, br, D20 austauschbar) 3.78 (1H, br, D20 austauschbar), 2.48-2.43 (2H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 1.42-1.32 and 0.97-0.67 (v.br. Buckel für isopropyl-signale), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz) ppm.
Beispiel 27
Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nondienoat und Ethyl-(±)-erythro-7,7-bis(4-fIuorphenyl)-3,5-dihydroxy-6-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6-heptenoat
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 25 wurde wiederholt, mit Ausnahme, dass das verwendete 9,9-Bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat durch
Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat, welches etwas Ethyl-7,7-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-6-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6-heptenoat enthielt (hergestellt in Beispiel 24) ersetzt wurde, wobei nach einer Kieselgel-Säulenchromato-graphie die Titelverbindung in 53% bzw. 38%iger Ausbeute erhalten wurde.
1H NMR (CDCIs) 5: 7.28-7.23 (2H, m), 7.07 (2H, t, J=8.6 Hz), 6.86-6.71 (4H, m), 6.66 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.45 (1H, dd, J=6.4,15.8 Hz), 4.95 (1H, Heptett, J=6.7 Hz), 4.43 (1H, br), 4.22 (1H, br), 4.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.90 (1H, br, D2O austauschbar), 3.64 (1H, br, D2O austauschbar), 2.47-2.43 (2H, m), 1.67-1.60 (2H, m), 1.48 (6H, d, J=6.7 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz);
«C NMR (CDCIs) 5: 172.32, 163.77, 162.53 (d, iJc-f=248.4 Hz), 161.86 (d, iJc-f=247.6 Hz), 145.61, 137.88,137.05,136.28,132.38 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 131.64 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 131.19,131.08,128.36,125.42, 115.58 (d, 2Jc_f=21.9 Hz), 114.67 (d, 2Jc_F=21.9 Hz), 72.15, 68.08, 60.74, 56.41, 42.54, 41.73, 22.04, 14.17 ppm bzw.
1H NMR (CDCIs) 6: 7.30-7.26 (2H, m), 7.07 (2H, t, J=8.6 Hz), 6.94-6.70 (2H, m), 6.83-6.77 (2H, m), 4.92 (1H, heptet, J=6.7 Hz), 4.24 (1H, m), 4.92 (1H, m, Methin-Proton, das an die eine der Hydroxy-Gruppen angrenzt) 4.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.00 (1H, d, J=6.5 Hz, D2O austauschbar), 3.54 (1H, d, J=2.5 Hz), 2.45-2.42 (2H, m), 1.85 (2H, t, J=6.1 Hz), 1.48 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.47 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.1 Hz),
«C NMR (CDCIs) 8: 172.18, 162.91, 162.51, (d, iJc-f=248.4 Hz), 162.00 (d, iJc-f=246.9 Hz), 146.44,
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CH 676 848 A5
137.33,135.98,131.26 (d, 3Jc-f=8.3 Hz), 131.19 (d, iJc-F=8.3 Hz), 128.33,115.52 (d, 2Jc-f=21,1 Hz), 114.73 (d, 2Jc-F=21 .9 Hz), 71.31, 67.77, 60.65, 56.50, 41.85, 41.45, 21.98,14.18 ppm,
Beispiel 28
Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-lH-tetrazol-5-yl]-6,8-nondienoat
Zu einer Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1-methylethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat (230 mg, 0,45 mmoles) in 10 ml Tetrahydrofuran bei 0°C (Êiswasserbad) wurde 450 pl (1,0 Äquivalent) 1N NaOH-Lösung zugegeben. Die Emulsion wurde bei 0°C während 1 Std. gerührt, wobei eine klare, homogene Lösung erhalten wurde. Die analytische TLC, die zweimal mit 50% EtOAc in Hexanen eluiert wurde, zeigte nur einen unbeweglichen Fleck am Ursprung, Der grösste Teil der flüchtigen Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck bei 10-15°C entfernt, und die wässrige Lösung wurde unter einem Hochvakuum bei 0°C gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung quantitativer Ausbeute erhalten wurde; F. >120*0 Zersetzung.
IR (KBr) vmax: 3438 (v.br), 1600 (s), 1581 (s), 1513 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1160 (s), 838 (s) cm-»; 1H NMR (DMSO-de) 8: 7.41-7.29 (4H, m), 7.07-6.91 (4H, m), 6.53 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.06 (1H, dd, J=5.4, 15.7 Hz), 4.48 (1H, Heptett, J=6.6 Hz) 4.14 (1H, q, J=5.9 Hz), 3.64 (1H, m), 3.8-3.2 (2H br. Buckel), 2.02 (1H, dd, J=3.6,15.0 Hz), 1.84 (1H, dd, J=8.4,14.9 Hz), 1.5-1.3 (1H,m), 1,3-1.1 (1H, m), 1.15 (6H, br.s, die isopropyl-signale zeigten eine eingeschränkte Rotation);
"C NMR (DMSO-de) 8:176.30,161.82 (d, 1Jo-f=246.1 Hz), 161.41 (d, iJc-f=246,9 Hz), 151.53,144.45, 139.87, 136.11, 135.45, 132.14 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 131.28 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 125.39,122.23,115.44 (d, 2Jc_f=21 .9 Hz), 115.05 (d, 2Jc_f=21 .9 Hz), 68.14, 65.68,50.05,44.48,43.48, 22.06 ppm;
Anal. Berechnet für C25H2sF2N404Na 2H2O:
C, 55.35; H, 5.39; N, 10.32.
Gefunden: C, 54,63; H, 4.79; N, 9.35.
Beispiel 29
Natrium-(±)-erythro-11,11-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-10-[1-(1-methylethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-6,8,10-undecatrienoat
Das Produkt von Beispiel 26 wurde dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 28 unterworfen, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde; F. >100°C Zersetzung,
IR (KBr) vmax: 3425 (v.br), 1600 (s ), 1575 (sh, s), 1513 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1163 (s), 838 (s) cm"i; 1H NMR (DMSO-de) 8: 7,42-7.30 (4H, m), 7.14-7.03 (2H, m), 6.92-6.87 (2H, m), 6.46 (1H, d, J=15.4 Hz), 6.17 (1H, dd, J=14.8,15.4 Hz), 5.72 (1H, dd, J=5.2,14.9 Hz), 5.61 (1H, dd, J=1Q.9,15.3 Hz), 5.0 (1H, br), 4.48 (1H, heptet, J=6.6 Hz), 4.12 (1H, m), 3.64 (1H, br), 2.01 (1H, d, J=12.6 Hz), 1.84 (1H, dd, J=8.0, 14.3 Hz), 1,6-0.8 (6H, s.br. Buckel, die Isopropylsignale zeigten eine beschränkte Rotation);
13C NMR (DMSO-de) 8: 175.93, 162 (d, 1Jc-f 250 Hz), 161 (d, 1Jc-f 250 Hz), 151.35, 144.71, 141.56, 136.09,135.57,133.82,132.31 (d, 3Jc_f=8.3 Hz), 131.41 (d, 3Jc-f=8.3 Hz), 128.65,127.61,122.58,115.46 (d, 2Jc-f=21-1 Hz), 115.14 (d, 2jg_f=21.9 Hz), 68.41, 65.83, 50.11, 44.65, 43.51, 22.07 (s.br Signale für Iso-propyl- Kohlenstoff) ppm.
Beispiel 30
Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(1-methylethy[)-2H-tetrazo!-5-yl]-6,8-nonadienoat
Das gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 27 hergestellte Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat wurde nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 28 behandelt, wobei die Titeiverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde; F. >120°C Zersetzung.
IR (KBr) vmax:3438 (v.br), 1600 (s), 1513 (s), 1483 (m), 1400 (m), 1321 (s), 1225 (s), 1188 (m), 1156 (s),838 (S) cm-1;
1H NMR (DMSO-de) 8: 7.29-7.22 (4H, m), 6.95 (2H, t, J=8.8 Hz), 6.84-6.78 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.34 (1H, dd, J=5.6,15.6 Hz), 5.02 (1H, heptet, J=6.7 Hz), 4.15 (1H, q, J=5.9 Hz), 3.65 (1H, q, J-4.0 Hz), 3.37 (2H, br.S, D20 austauschbar), 2.04 (1H, dd, J=15.0, 3.5 Hz), 1.85 (1H, dd, J=8.6,15.1 Hz), 1.40 (6H, d, J=6.7 Hz), 1.47-1.23 (2H, br. Buckel);
13Ç NMR (DMSO-de) 8: 176.28, 162.88, 161.59 (d, iJc-F=246.13 Hz), 160.94 (d, iJc-f=245.4 Hz), 143.20,139.49,137.81,136.26,132.06 (d, 3Jc_f=8-3 Hz), 131.30 (d, 3Jc_f=8.3 Hz), 130.93,126.00,125.85, 115.32 (d, 2Jc_f:=21.9 Hz), 114.46 (d, 2Jo_F=21.9 Hz), 79.09, 68.53, 65.83, 55.72, 44.64, 43.53, 30.36, 21.69 ppm.
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55
CH 676 848 A5
Anal. Berechnet für C25H25F2N404Na 2H2O:
C, 55.35; H, 5.39; N, 10.32;
Gefunden: C, 55.96; H, 4.86; N, 10.27,
Beispiel 31
Natriunv(±)-erythro-7,7-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-6-[2-(1-methylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6-heptenoat
Das gemäss Beispiel 27 hergestellte Ethyl-7,7-bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-6-[2-(1-methyl-ethyl)-2H-tetrazol-5-yl]6-heptenoat wurde gemäss dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 28 behandelt, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde; F. >120°C Zersetzung.
IR (KBr) vmax: 3438 (s, v.br), 1600 (s), 1575 (5), 1512 (s), 1406 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm-1; 1H NMR (DMSO-de) 8: 7.41-7.36 (2H, m), 7.23 (2H, t, J=8.7 Hz), 6.93 (2H, t, J=8.8 Hz), 6.86-6.82 (2H, m), 4.98 (1H, heptet, J=6.7 Hz), 4.67 (1H, t, J=6.7 Hz), 3.76 (1H, m), 3.35 (br.S, D2Q austauschbar), 1.99 (1H, dd, J=3,15.0 Hz), 1.80-1.63 (3H, m), 1.41 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.38 (3H, d, J=6.5 Hz);
13C NMR (DMSO-de) 8:176.42, 161.34 (d, iJc-f=244.6 Hz), 160.7 (d, iJc-f=237.1 Hz), 162.25,143.93, 137.88, 136.44, 131.11 (d, 3Jc_F=8.0 Hz), 130.85 (d, 3Jc_f=8.0 Hz), 114.97 (d, 2Jc_f=21.1 Hz), 114.33 (d, 2Jc_f=21.1 Hz) 67.76, 65.80, 55.40, 43.12, 42.89, 30.33, 21.78, 21.58 ppm (nichtäquivalente isopropyi-si-gnale);
Anal. Berechnet für C23H23F2N404Na H2O:
C, 55.42; H, 5.05; N, 11.24;
Gefunden: C, 56.01; H, 4.94; N, 10.79.
Beispiel 32
Ethyi-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat
Zu einer gerührten Suspension von 10 g Ethyl-3,3-bis-(4-fiuorphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-prope-noat in 250 ml trockenem Diethylether, weicher auf -50°C abgekühlt war, wurde langsam 60 ml flüssiges Isobutylen zugegeben, welches vorher aus gasförmigem Material durch ein Trockeneis/Alkoholbad kondensiert wurde. Unter fortgesetztem Rühren und Kühlung wurde 50 ml konzentrierte Schwefelsäure langsam und vorsichtig zugegeben. Die Mischung wurde dann in einen rostfreien Stahl-Parr-Behälter eingeschlossen und bei -30°C während 40 Std. gerührt. Nach dem Ablassen des Drucks wurde die Mischung langsam und vorsichtig zu einem Überschuss gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben. Die wässrige Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, über Dinatriumsulphat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 7,8 g (67,8%) der Titelverbindung erhalten wurde. F. 143-144°C. IR (KBr) vmax: 3438 (v.br.), 1738 (s), 1625 (s), 1600 (s), 1240 (s), 1225 (s), 842 (s) cm~i;
1H NMR (CDCIs) 8:7.29-7.24 (2H, m), 7.07-6.84 (6H, m), 4.10 (2H, q), 1.59 (9H, s), 1.03 (3H, t) ppm. Anal. Berechnet für CaiH22F4N402:
C, 64.07; H, 5.38; N, 13.58.
Gefunden: C, 64.15; H, 5.25, N, 13.58.
Beispiel 33
3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal
A. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenol
Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-3,3-bis(4-fIuorphenyl) 2-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat (2,0 g, 4,8 mmoles) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) unter Argon bei -78°C wurde 10 ml Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (1,0 Molar Lösung in Methylenchlorid) während einer Zeitdauer von 3 Min. zugegeben. Die Reduktion wurde bei -78°C unter Argon während 2 Std. durchgeführt. Die analytische TLC, zweimal mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexanen eluiert, zeigte kein Ausgangsmaterial bei Rf = 0,42 und einen Hauptfleck bei Rf = 0,14 für das gewünschte Produkt. Die rohe Reaktionsmischung (bei -78°C) wurde mit 10 ml 2N HCl verdünnt und anschliessend mit Ethylacetat (2 x 40 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft und unter Hochvakuum bei Zimmertemperatur über Nacht getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
1H NMR (60 MHz) (CDCI3) 8: 7.4-6.9 (8H, m), 9.7 (=1/4H, s, kleine Aldehydmenge), 4.6 (2H, d, J=6 Hz), 1.56 (9H, s) ppm.
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CH 676 848 A5
B.3,3-Bis(4-fluûrphenyI)-2-I2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal
Der [ri Stufe A hergestellte rohe allylische Alkohol wurde in 60 ml Methylenchlorid aufgelöst, und zu dieser kräftig gerührten Lösung wurde bei Zimmertemperatur und unter Argon Pyridiniumchlorchromat (1,2 g, 5,5 mmoles) in einer einzigen Portion zugegeben. Die schwach exotherme Oxidation wurde bei Zimmertemperatur während 2 Std. durchgeführt. Die analytische TLC, zweimal mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexanen eluiert, zeigte den Aldehyd bei einem Rf = 0,35. Die rohe Reaktionsmischung wurde einer Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unterworfen und mit 1 I 5% (v/v) Ethylacetat in Hexanen eluiert, wobei 1,59 g (89%) eines TLC-homogenen Produktes erhalten wurde. Die Umkristallisation aus einer Ethylacetat-Hexan-Mischung ergab die reine Titel Verbindung; F. 131-133°C.
IR (KBr) vmax: 3488 (m), 1669 (s), 1600 (s), 1508 (s), 1475 (m), 1231 (s), 1219 (s), 1156 (s), 850 (s) cnr"i; 1H NMR (CDCI3) 5; 9.72 (IH, s), 7.38-7.33 (2H, m), 7.17 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.00-6.84 (4H, m), 1.63 (9H, s);
13C NMR (CDCIs) 8:190.14,164.27 (d, iJc-f=246.1 Hz), 163.35 (d, iJc-f=240 Hz), 162,5,160.9,135.82 133 58, (d, 3Jg-f=8.3 Hz), 132.26 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 128.4,115.85 (d, 2Jc_f=21 .9 Hz), 115.22 (d, 2Jc_f=21.9 Hz), 63.95,29.24 ppm;
Anal. Berechnet für C20H18F2N4O:
C, 65.21 ;H, 4,92; N, 15.21.
Gefunden: C, 65.33; H, 4.93; N, 15.44.
Beispiel 34
5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-[2-(1,1 -dimethylethy l)-2H-tetrazol-5-yI]-2,4-pentadienal
Zu einer warmen gerührten Lösung von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(1,1-dimethyIethyl)-2H-tetrazol-5-yi]-2,4-pentadienai (1,59 g, 4,3 mmoles) in 60 ml trockenem Benzol unter Argon wurde Triphenyiphos-phor-analydenacetaldehyd (1,45 g, 4,7 mmoles) in einer einzigen Portion zugegeben. Die Reagenzien lösten sich schnell in der warmen (55°C) Lösung, und die homogene Mischung wurde graduell erwärmt bis zum Rückfluss während 16 Std. Die analytische TLC, die fünfmal mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde, zeigte das gewünschte Produkt bei Rf = 0,52. Die rohe Reaktionsmischung wurde auf einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit 10% (v/v) Ethylacetat in Hexanen eluiert, wobei 1,7 g Produkt erhalten wurde. Die Umkristallisation aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung ergab die reine Titelverbindung; F. 171-174°C.
IR (KBr) vmax: 3000 (s), 1675 (s) 1669 (s) 1600 (s), 1508 (s), 1225 (s), 1159 (s), 1119 (s), 843 (s) cm"i; 1H NMR (CDCIs) 8: 9.55 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.5Q (1H, d, J=15.6 Hz), 7.33-7.26 (2H, m), 7.18-7.13 (2H, m), 6.92-6.79 (4H, m), 5.96 (1H, dd, J=7.5,15.6 Hz), 1.63 (9H, s);
13C NMR (CDCIs) 8:193.38, 163.5 (d, iJc-f=240 Hz), 162.5 (d, iJc-f=240 Hz), 154.5, 151.5, 149.49, 137.0, 135.5, 132.81 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 132.05 (d, 3Jc_f=8 HZ), 115.80 (d,2Jc-f=21.9 Hz), 114.98 (d, 2Jc-f=21 .9 Hz), 64.3,29.23 ppm;
Anal. Berechnet für C22H20F2N4O:
C, 66.99; H, 5.10; N, 14.18.
Gefunden: C, 67.14; H, 5.17; N, 14.55.
Beispiel 35
Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yI)-6l8-nonadienoat
A. Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadi-enoat
Zu einer Lösung des Dianions von Ethylacetoacetat (400 nl, 3,1 mmoles) in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde wie in Beispiel 10 beschrieben gebildet, wobei 130 mg (3,2 mmoles) NaH (60% in Mineralöl) und 2,5 M n-BuLi in Hexanen (1,27 ml, 3,2 mmoles) bei 0°C unter Argon verwendet wurden. Die orange Dianionen-Lösung wurde nach ihrer Abkühlung auf -78°C über eine Kanüle in eine Tetrahydrofuran-Lö-sung (12 ml) bei -78°C transferiert, welche Lösung 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-[2-(1,1dimethylethyl)-2H-te-trazol-5-yl]-2,4-pentadienal (0,96 g, 2,4 mmoles) enthielt. Die Reaktionsmischung wurde bei -786C während 5 Min. gerührt. Die analytische TLC, die einmal mit 50% (v/v) Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde, zeigte den Hauptproduktefleck bei Rf = 0,35. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml 1N HCl verdünnt, und das organische Material wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) eluiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulphat getrocknet, unter reduziertem Druck verdampft und unter einem Hochvakuum (0,001 mmHg) bei Zimmertemperatur über Nacht (16 Std.) getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, welche ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet wurde.
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CH 676 848 A5
B. Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-3-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl)6,8-nonadîenoat
Das rohe Keton aus Stufe A wurde in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argon bei 0°C aufgelöst. Zu dieser schwach bräunlichen Lösung wurde 3,0 ml 1,0 molares Triethylboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde während 1,5 Std. auf 0°C abgekühlt, bevor es auf -78°C tiefgekühlt wurde (Trockeneis/Aceton-Bad). Zu dieser gerührten Lösung wurde 120 mg (3,2 mmoles) NaBI-U gegeben, und die Reduktion wurde während einer Periode von 3 Std. bei -78°C durchgeführt. Die kalte Reaktionsmischung wurde mit 10 ml IN HCl verdünnt, und das Produkt wurde mit Ethylacetat (40 ml x 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulphat getrocknet und bis zur Trockenheit abgedampft. Das Rohprodukt wurde in 200 ml absolutem Methanol aufgenommen, und die Lösung wurde während 16 Std. gerührt. Die analytische TLC, die einmal mit 50% (v/v) Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde, zeigte nur einen Hauptfleck bei Rf = 0,31. Die Silikagel-Säulenchromatographie, unter Elution mit 10-20% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel, ergab 1,07 g (83,5%) der Titelverbindung.
IR (KBr) vmax: 3438 (s), 2988 (s), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (v.s.), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm-1; 1H NMR (CDCIs) 8: 7.28-7.24 (2H, m), 7.07 (2H, t, J=8.6 Hz), 6.86-6.73 (4H, m), 6.69 (1H, d, J= 15.7 Hz), 5.48 (1H, dd, J=6.3,15.8 Hz), 4.44 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.85 (1H, br, D2O austauschbar), 3.50 (1H, br. D2O austauschbar), 2.48-2.45 (2H, m), 1.69-1.54 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.26(3H,t,J=7,0Hz);
«C NMR (CDCIs) S: 172.38, 162.5 (d,iJc-F=249.2 Hz), 161.82 (d, iJc-F=248.4 Hz), 145.53, 137.96, 136.96, 136.29, 132.35 (d, 3Jc_F=8.3 Hz), 131.61 (d, 3Jo_F=7.6 Hz), 128.39, 125.58, 115.31 (d, 2Jc_F= 21.9 Hz), 114.59 (d, 2Jc-F= 21.9 Hz), 72.24, 68.10, 63.75, 60.75, 42.52, 41.62, 29.16,14.15 ppm.
Anal. Berechnet für: C28H32F2N4O4 H2O:
C, 61.75; H, 6.29; N, 10.28.
Gefunden: C, 61.22; H, 6.03; N, 10.02.
Beispiel 36
Natrium-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(1,1-dimethylethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure, Natriumsalz
Zu einer Lösung von Ethyl-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(1,1-dimethylethyl)-2H-tetrazol-5-yl-6,8-nonadienoat (330 mg, 0,63 mmoles) in 6 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurde 630 jil 1 molare NaOH-Lösung zugegeben. Die trübe Suspension wurde bei 0°C während 30 Min. und dann bei Zimmertemperatur während zusätzlichen 2,5 Std. gerührt, wobei eine klare homogene Lösung gebildet wurde. Die analytische TLC, die einmal mit 50% (v/v) Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde, zeigte kein anderes Ausgangsmaterial als der immobile Fleck am Ursprung. Der Hauptteil der flüchtigen Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck bei etwa 10 bis 15°C abgedampft. Die Lösung des Natriumsalzes des Produktes wurde unter einem Hochvakuum gefriergetrocknet, wobei 320 mg (quantitativ) der Titelverbindung erhalten wurde; F. >120°C Zersetzung.
IR (KBr) Vmax". 3413 (v.br), 1600 (s), 1575 (s), 1503 (s), 1338 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm-1; 1H NMR (DMSO-de) 8: 7.29 (4H, d, J=7.2 Hz), 6.95 (2H, t, J=8.9 Hz), 6.83-6.78 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=15.5 Hz), 5.37 (1H, dd, J=5.6, 15.6 Hz), 5.0 (1H, br. D20 austauschbar), 4.16 (1H, q, J=6.1 Hz), 3.67 (1 H, m), 3.37 (1H, br. D20 austauschbar, 2.05 (1H, dd, J=15.1,3.5 Hz), 1.86 (1H, dd, J=8.6,15.1 Hz), 1.53-1.29 (2H, m),1.54 (9H, s);
«C NMR (DMSO-de) 8: 176.40,162.50, 161.54 (d,\Jc-F=246.1 Hz), 160.98 (d,iJc-F=259.7 Hz), 143.15, 139.54,137.87,136.23,132.0 (d,3Jc_F=8.3 Hz), 131.25 (d,3Jc-F=7.6 Hz), 125.91,115.31 (d,2Jc-F=21.9 Hz), 114.43 (d,2Jc-F=21.9 Hz), 68.45, 65.75, 63.35, 44.64,43.52, 28.53 ppm.
Anal. Berechnet für: C26H27F2N404Na H20;
C, 56.11 ; H, 5.61 ; N,10.07.
Gefunden: C, 56.96; H, 5.06; N, 9.99.
Beispiel 37
4,4'-Difluor-3,3'-dimethylbenzophenon
2-Fluortoluol (8 ml, 73 mmoles) wurde zu einer kräftig gerührten Mischung von Aluminiumchlorid (61,43 g, 460 mmoles) und Tetrachlorkohlenstoff (1,35 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 10 Min. wurde 2-Flu-ortoluol (92 ml, 837 mmoles) in Tetrachlorkohlenstoff (57 ml) tropfenweise während 4 Std. zugegeben, und die Mischung wurde während 2 Std. bei 0°C gerührt. WARNUNG: Es tritt eine spontane kräftige Reaktion auf, nach der Zugabe von 2-Fluortoluol. Die Mischung wurde auf -20°C abgekühlt und mit 20 N HCl (250 ml) gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgS04). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand in Benzol
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aufgelöst (200 ml) und mit Wasser (200 ml) und Essigsäure (50 ml) behandelt. Nach einem Rühren während 15 Std. wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet (MgS04) und abgedampft. Die Kristallisation aus Ethanol ergab 50 g (49%) der Titelverbindung; F. 128-130°C.
IR (KBr) vmax: 1650 cm-1.
IH NMR (CDCIs) S: 7.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H).
Anal. Berechnet für: O15H12F2O:
C, 73,16; H, 4.91 Gefunden: C, 72.96; H, 4.80.
Beispiel 38
1,1-Bîs(4-fiuor-3-methylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-ethanol
Eine Lösung von 1,5-Dimethyitetrazol (2,55 g, 26 mmoles) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) bei -78°C wurde mit n-Butyllithium (12,5 ml einer 2,5 M-Lösung in Hexan, 31,2 mmoles) behandelt, und die Mischung wurde während 15 Min. gerührt. 4,4'-Difluor-3,3-dimethylbenzophenon (5 g, 20,3 mmoles) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zur Mischung gegeben und während 1 Std. gerührt und dann mit 2N HCl (250 ml) gequencht. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 50 ml) eluiert, und die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (MgSCH) und abgedampft. Der Rückstand wurde durch eine Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 20% (v/v) Ethylacetat/Hexan als Eluttonsmittel verwendet wurde und 3,7 g (52%) des Produktes erhalten wurde. Die Umkristallisation aus Ethylace-tat/Hexanen ergab die Titelverbindung; F. 41-42°C.
IR (KBr) vmax: 3400 (br) cm-1;
1H NMR (CDCIs) 5: 7.20 (d, J=7.1 Hz), 2M), 7.10 (m, 2H), 6.88 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.20 (s, 6H);
Anal. Berechnet für: C18H18F2N4O:
C, 62.79; H, 5.27; N, 16.27..
Gefunden: C, 62.73; H, 5.32; N, 16.16.
Beispiel 39
1,1 -Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-y l)-ethen
Eine Mischung von 1,1-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-ethanol (3,58 g, 10,9 mmoles) und Kaliumhydrogensutphat (530 mg) wurde auf 195°C während 1,5 Std. erwärmt. Die Mischung wurde auf 70°C abgekühlt, und Chloroform (50 ml) wurde zugegeben. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert, wobei 3,38 g (100%) der Titelverbindung erhalten wurde; F. 138-1396C.
1H NMR (CDCIs) 5:7.20-6.80 (m, 6H), 6.65 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
Anal. Berechnet für: Ci8HibF2N4:
C, 66.25; H, 4.95; N, 17.17.
Gefunden: C, 66.15; H, 5.05; N, 17.24.
Beispiel 40
3,3-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal
Eine Lösung von 1,1-Bis(4-f!uor-3-methyIphenyl)-2-(1-methy!tetrazol-5-yl)ethen (3,58 g, 11,0 mmoles) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei -78°C mit n-Butyllithium (5,3 ml einer 2,5 M-Lösung in Hexan, 13,25 mmoles) behandelt, und die Lösung wurde während 0,5 Std. bei -78°C gerührt. Ethylformiat (1,33 ml, 1,22 g, 16,5 mmoles) wurde zugegeben, und die Mischung wurde während 1 Std. auf 23°C erwärmt und dann mit 2N HCl (250 ml) gequencht. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert, und dann wurden die organischen Phasen getrocknet (MgSCU) und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei 20% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel verwendet wurde, wobei 2,2 g (57%) der Titelverbindung als Schaum erhalten wurde. MS (CI): m/e = 355 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 1660 cm-1;
"IH NMR (CDCIs) 8:9.62 (s, 1H), 7.25-7.05 (m, 3H), 6.85-6.65 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (s,3H).
Anal. Berechnet für: C19H16F2N4O:
C, 64.41 ;H, 4.56; N, 15.82.
Gefunden: C, 64.60; H, 4.70, N, 15.62.
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Beispiel 41
5>5-Bis(4-fluor-3-methylphenyI)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadÌenaI
Zu einer Mischung von 3,3-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (2,12 g, 5,98 mmoles) undTriphenylphosphoranyliden-acetaldehyd (1,89 g, 6,2 mmoles) unter einer Argon-Atmosphäre wurde trockenes Benzol (26 ml) zugegeben. Die Suspension wurde unter Argon in einem Ölbad schnell auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die Feststoffe lösten sich sehr schneit bei Rückflusstemperatur und die Farbe wurde stark bräunlich. Die Reaktion wurde bei Rückflusstemperatur während insgesamt 60 Min. durchgeführt. Die analytische TLC, zehnmal mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexanen eluiert, zeigte das gewünschte Produkt bei Rf = 0,35. Die rohe Reaktionsmischung wurde auf ein kurzes Kieseigelbett gegossen und mit 2 I 20% (v/v) Ethylacetat in Hexanen eluiert, wobei 2,12 g (93,3%) der Titelverbindung (TLC-homogen) erhalten wurde. MS ((CI): m/e = 381 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 1679 (s), 1606 (s), 1591 (s), 1500 (s), 1438 (m), 1250 (s),1231 (s), 1138 ($), 1125 (s) cm-1;
1H NMR (CDCIs) 5: 9.53 (1H, d, J=7.47 Hz), 7.44 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.15-7.09 (3H, m), 6.9-6.7 (3H, m), 5.80 (1H, dd, J=15.6,7.44 Hz), 3.55 (3H, s), 2.33 (3H, d, J=1.9 Hz), 2.11 (3H, d, J=1.8 HZ);
«C NMR (CDCIa) 5:192.51, 162.4 (d,iJc-f=250.7 Hz) 162.0 (d,iJc-f=250 Hz), 156.23, 152.57, 147.82, 134.88, 134.83, 134.37, 133.77 (d,3Jc_F=6.04 Hz), 133.19, (d,3Jc-F=6.04Hz),131.94,130.04 (d,3Jc_f= 8.31 Hz), 129.32 (d,3Jc-F=8.31 Hz), 126.22, 126.00, 119.57, 115.66 (d,2Jc_f=23.4 Hz), 115.59 (d,2Jc-f= 23.41 Hz), 33.64,14.59,14.36 ppm;
Anal. Berechnet für: C21H18F2N4O:
C, 66.31; H, 4.77; N, 14.73.
Gefunden: C, 66.36; H, 4.71; N, 14.15.
Beispiel 42
EthyI-9,9-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat
Eine Lösung des Dianions von Ethylacetoacetat (1,42 ml, 11,1 mmoles in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde, wie in Beispiel 10 beschrieben, unter Verwendung von 450 mg (11,3 mmoles) NaH (60% in Mineralöl) und 4,5 ml (11,1 mmoles) 2,5M n-BuLl in Hexan bei 0°C unter Argon gebildet. Die orange Dianionen-Lösung wurde nach ihrer Abkühlung auf-78pC mittels einer Kanüle in eine Tetrahydrofuran (15 ml) transferiert, die 5,5-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-4-(1 -methyl-1 H-tetrazoI-5-yl)-2,4-pentadienal (2,12 g, 5,6 mmoles) bei -78°C transferiert. Die Reaktionsmischung wurde während 15 Min. bei -78°C gerührt. Die analytische TLC, die einmal 50% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, zeigte ein Hauptprodukt bei Rf = 0,61. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml 1N HCl verdünnt, und die organischen Reste wurden mit Ethylacetat (2 x 30 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSC>4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein biasser Sirup erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde auf einer Silikagel-Säule chromatographiert, wobei mit 35% (v/v) Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde, wobei 1,39 g (48,7%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS (CI): m/e = 511 für (M+H)+;
1R (KBr) vmax: 3219 (v.s, br), 3000 (s), 1744 (s), 1719 (s), 1500 (s), 1325 (m), 1250 (s), 1231 (s), 1119 (s), 1035 (s), 735 (s) cm-1;
1H NMR(CDCI3) 8: 7.1-7.0 (3H, m), 6.8-6.6 (3H, m), 6.68 (1H, d, J=15.63 Hz), 5.30 (1H, dd, J=5.76, 15.63 Hz), 4.63 (1H, br), 4.18 (2H, q, J=6.96 Hz), 3.54 (3H, s), 3.44 (2H, s), 2.93 (1H, br, D2O austauschbar), 2.65-2.75 (2H, m), 2.29 (3H, d, J=1.65 Hz), 2.08 (3H, d, J=1.41 Hz), 1.27 (3H, t, J=6.96 Hz);
«C NMR (CDCI3 8: 166.66, 161.52 (d,iJc-f=248.40 Hz), 161.13 (d,lJc-f=250.66 Hz), 153.53, 148.08, 135.64, 135.26, 135.03, 133.44 (d,3Jc-f=4.53 Hz), 132.71 (d,3Jc_F=4.53 Hz) 129.58 (d,3Jc-F=8.31 Hz), 128.73 (d,3Jc-F=7.55 Hz), 128.36,125.33,125.44,120.47,115.21 (d,2Jc_F=21.90 Hz), 67.93, 61.59,49.86, 49.07,33.56,14.46 (d,3JcM==11.33 Hz), 14.33,14.09 ppm;
Anal. Berechnet für: C27H28F2N4O4 H2O:
C, 61.36, H, 5.72, N, 10.60.
Gefunden: C, 62.47; H, 5.59; N, 8.23.
Beispiel 43
Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazoI-5-yl)-6,8-no-nadienoat
Das Ethyl-9,9-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nona» dienoat (1,39 g, 2,7 mmoles), hergestellt gemäss Beispiel 42, wurde in 30 ml Tetrahydrofuran unter Argon bei 0°C (Eiswasserbad) aufgelöst. Zu dieser gelben Lösung wurden 3 ml (3,0 mmoles) Triethyiboranlö-sung in Tetrahydrofuran (1M in Tetrahydrofuran) in einer einzigen Portion zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C während 1 Std. gerührt, und anschliessend wurde sie auf-78°C (Trockeneis/Aceton-Bad) ab65
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gekühlt. Zu dieser gekühlten, schwach gelben Lösung wurde trockenes NaBhU (0,12 g, 3,2 mmoies) zugegeben, und die Reaktion wurde bei -78°C während einer weiteren Std. ablaufen gelassen. Die rohe Reaktionsmischung wurde bei -78°C mit 20 ml 1N HCl verdünnt, und die kalte Suspension wurde auf Zimmertemperatur erwärmt. Die organischen Rückstände wurden mit Ethylacetat (2 x 30 ml) extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein dicker Sirup erhalten wurde. Das Rohmaterial wurde in 250 ml Methanol aufgenommen, und die Lösung wurde während 16 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die analytische TLC der methanolischen Lösung (2 mit 50% (v/v) Ethylacetat in Hexanen eluiert), zeigte das Produkt mit einem Rf = 0,10. Das Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie, unter Elution mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexanen chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt, wobei 0,95 g (68%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS (CI): m/e = 513 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 3438 (s), 3000 (s), 1735 (s), 1500 (s), 1441 (s), 1250 (s), 1230 (s), 1119 (s) cirri;
1H NMR (CDCIs) 5: 7.08-7.02 (3H, m), 6.77 (1H, t, J=8.91 Hz), 6.69-6,63 (2H, m), 6.66 (1H, d, J= 15.7 Hz) 5,31 (IH, dd, J=6.12, 15.7 Hz), 4.42 (IH, br) 4.22 (1H, br), 4.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.80 (1H, br» D2O austauschbar), 3,72 (1H, br. D2O austauschbar), 3.56 (3H, s), 2.45 (2H, d, J=6.12 Hz), 2.28 (3H, d, J=1.65 Hz), 2.08 (3H, d, J=1.5 Hz), 1.8-1.57 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7.2Hz);
«C NMR (CDCI3) S: 172.47, 161.1 (d,iJc-F=248.4 Hz), 153.66, 147.5, 137.66, 137.31,135.78,133.36, 132.68 (d,3Jc-F=6.04 Hz), 129.58 (d,3Jc-F=8.31 Hz), 128.68 (d,3Jc-F=8.31 Hz), 127.43, 125.50, 115,16 (d,2Jc_F=22.65 Hz), 71.98, 68.40, 60.88, 42.37, 41.45, 33.56,14.53,14.33,14,15 ppm;
Anal. Berechnet für: C27H30F2N4O4:
C, 63.27; H, 5.90; N, 10.93.
Gefunden: C, 62.80; H, 6,17; N, 10.34.
Beispiel 44
Natrium-(i)-erythro-9,9-bis(4-fIuor-3-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat
Zu einer Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-3I5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat (0,80 g, 1,56 mmoles) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0°C unter Argon wurden 1,0 N NaOH-Lösung (1,56 ml) in einer einzigen Portion zugegeben. Die schwach gelbe Färbung wurde bei 0°C (Eiswasserbad) während 2 Std. unter Bildung einer schwachen transparenten Lösung gerührt. Die analytische TLC unter Elution mit 20% (v/v) Methanol in CHCIs zeigte ein Produkt mit Rf s 0,16. Die meisten organischen flüchtigen Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck abgedampft, und das gewünschte Produkt wurde unter Hochvakuum gefriergetrocknet, wobei 0,8 g (quantitativ) der Titelverbindung erhalten wurde, welche etwa 1 Mol Wasser zu enthalten schien.
1R (KBr) vmax: 3425 (v.br), 1575 (s), 1500 (s), 1438 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1116 (s) cirri;
1H NMR (DMSO-de) 8: 7.26-7.19 (3H, m), 6.95 (1H, t, J=8.91 Hz), 6.78-6.70 (2H, m), 6.49 (1H, d, J=15.5 Hz), 5.13 (1H, dd, J=5-43, 15.5 Hz), 4.15 (1H, br. q, J=6.03 Hz), 3.68 (3H, s), 3,67 (1H, br), 3.45 (2H, v. br, D20 austauschbar), 2.26 ( 3H, br.s), 2.05 (3H, br.s), 2.05 (1H, br), 1.85 (1H, dd, J=8.37, 14 Hz), 1.55-1.25 (2H, m);
13C NMR (DMSO-de) 8: 175.09, 159.03 (d,iJc-F=242.36 Hz), 160.08 (d,lJc-F=242.36 Hz), 151.84, 144.17, 138.35, 135.01 (d,3Jc-F=3.78 Hz) 134.12 (d,3Jc-F=3.02 Hz), 131.83 <d,3Jc-F=4,53 Hz), 130.83 (d,3Jc_F=3.78 Hz), 128.34 (d,3Jc-F=8.31 Hz), 127.11 (d,3Jc_F=8.31 Hz), 123 84, 123.52, 123.30,123.10, 112.87,120.49,113.99 (d,2Jc_F=22.65 Hz), 113.69 (d,2Jc_F=23.41 Hz), 67.66, 65.12,44.12,43.24,33.18, 14.0,14.15 ppm;
Anal. Berechnet für: C25H2sF2N404Na 2H2O:
C, 55.35; H, 5.39; N, 10.33.
Gefunden: C, 55.01; H, 5.01; N, 9,82.
Beispiel 45
Ethyl-3 3-bis(4-fluorphenyI)-2-(1 -ethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat und Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat
A. Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yi)-2-propenoat
Zu einer Lösung von 10,0 g (0,028 Mol) Ethyl-3,3-bis(4-fiuorphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-prope-noat (hergestellt in Beispiel 2) in 75 ml N,N-dimethyIformamid wurde 1,2 g 60% Natriumhydrid (0,03 Mol) in Mineralöl zugegeben. Nach Rühren während einer halben Std. war die Natriumhydridtösung aufgelöst, und 8,5 g (0,056 Mol) lodethan wurde zugegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 16 Std, gerührt mit 400 ml Wasser verdünnt und mit CH2CI2 extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan trituriert, um das Mineralöl zu entfernen.
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CH 676 848 A5
Der Rückstand wurde auf Kieselgel adsorbiert, indem er in Methylenchlorid aufgelöst und zu trockenem Kieselgel gegeben wurde und anschliessend im Vakuum zu einem trockenen Pulver konzentriert wurde. Das Material wurde oben auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit 10% (v/v) Ethylacetat in Hexan eluiert, wobei 4,9 g (45,5%) der Titelverbindung erhalten wurde; F. 113-114,5°C.
IR (KBr) vmax: 1710 (s), 1601 (s), 1505 (s), 1160 (s), 596 (s), 550 (s) cnr«;
•>H NMR (CDCIs) 5:7.31-7.28 (m, 2H) 7.11-6.85 (m, 6H) 4.56 (q, 2H) 4.10 (q, 2H) 1.51 (t, 3H) 1.02 (t, 3H) ppm;
«C NMR (CDCi3 ) S: 167.03, 165.62 (d), 165.28 (d), 162.64,160.64 (d), 160.34 (d), 152.76,136.86 (d), 136.00 (d), 131.92 (d), 131.75 (d), 131.10(d), 130.92 (d), 115.53 (d), 115.35 (d), 115.13 (d), 114.96(d),61.41, 48.31,14.51,13.70 ppm;
Anal. Berechnet für: C20H18F2N4O2:
C, 62.50; H, 4.73; N, 14.58.
Gefunden: C, 62,28; H, 4.72; N, 14.51.
B. Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-ethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat
Die geeigneten Fraktionen, welche aus der fortgesetzten Elution von Kieselgelsäule von Stufe A mit 10% (v/v) Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel erhalten wurden, wurden abgedampft, wobei 5,1 g (47,4%) der Titelverbindung erhalten wurde; F. 97-995C.
IR (KBr) Vmax: 1720 (s), 1605 (s), 1507 (s), 1160 (s), 845 (s), 540 (s) cnr«;
1H NMR ( CDCIs) 8:7.40-6.90 (m, 8H), 4.00 (q, 2H), 3.88 (q, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.00 (t, 3H) ppm;
Anal. Berechnet für: C20H18F2N4O2:
C, 62.50; H, 4.73; N, 14.58.
Gefunden: C, 62.27; H, 4.73; N, 14.51.
Beispiel 46
3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoI
Zu einer Lösung von Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-ethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat (1.0 g, 2,6 mmoies) bei -78°C in Methylenchlorid wurde schnell 7,8 ml (7,8 mmoles) Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (1 Molar in Methylenchlorid) zugegeben. Nach Rühren während 45 Min. wurde die Mischung mit 1N HCl gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt getrocknet (MgSCU) und im Vakuum konzentriert. Das verbleibende Öl wurde mit Hexan trituriert wobei 0,9 g (100%) der Titelverbindung erhalten wurde; F. 103-111°C.
1H NMR (CDCIs) 6:7.41-7.34 (m, 2H) 7.18-7.09 (m, 2H) 6.91-6.87 (m, 4H) 4.7 (s, 2H) 3.80 (q, 2H) 1.21 (t, 3H) ppm;
13C NMR (CDCI3) 8:166.04,165.91 (d), 165.47 (d), 161.08,160.84,156.02,135.78 (d), 134.22 (d), 131.73 (d), 131.69 (d), 131.55 (d), 131.51 (d), 116.01 (d), 115.94 (d), 115.57 (d), 115.50 (d), 61.91, 42.85, 14.13 ppm;
Anal. Berechnet für: C18H16F2N4O:
C, 63.16; H, 4,72; N, 16.37.
Gefunden: C, 62.99; H, 4.73; N, 16.40.
Beispiel 47
3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenol
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 46 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass das verwendete Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-ethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat durch 1,0 g Ethyl-3,3-bis (4-f lu-orphenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat ersetzt wurde, wobei 0,9 g der Titelverbindung produziert wurde; F. 82-84°C.
1H NMR (CDCIs) 8: 7.30-7.33 (m, 2H) 7.08-6.87 (m, 6H) 4.57 (d, 2H) 4.48 (d, 2H) 2.88 (t, 1H) 1,43 (t, 1H);
«C NMR (GDGI3) 8:165,04,164.82 (d), 164.67 (d), 160.12,159.78,147.08,137.56 (d), 136.45 (d), 131,47 (d), 131.43 (d), 131.34 (d), 131.25 (d), 115.53 (t), 115.13 (t), 114.72 (d), 62.89, 48.24,14,40 ppm;
Anal. Berechnet für: Ci8Hi6F2N40:
C, 63.16; H, 4.72; N, 16.37.
Gefunden: C, 63.22; H, 4.74; N. 16.41.
67
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
R5
CH 676 848 A5
Beispiel 48
3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-ethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenal
Pyridiniumchlorchromat (0,9 g) wurde zu einer Lösung von 0,8 g (2,3 mmoles) 3,3-Bis(4-fIuorphenyl)-2-(1 -ethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenol in Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wurde leuchtend gelb und dunkelte mit der Bildung einer dunklen Gummiausfällung. Nach dem Rühren bei Zimmertemperatur während 16 Std. wurde die Mischung direkt in eine Kieselgelsäure gegossen und mit Methylenchlorid eluiert wobei 0,65 g (83%) der Titelverbindung erhalten wurde; F. 144-145°C.
IR (KBr) vmax: 1680 (s), 1600 (s), 1515 (s), 1135 (s), 855 (s), 840 (s);
1H NMR (CDCIs) 5:9.65 (1H, s), 7.36-7.20 (4H, m), 7.05-6.88 (4H, m), 4.01 (2H, q), 1.88 (3H, t); 13CNMR (CDCI3) 8:189.02,167.07 (d), 166.51 (d), 164.68,162.04,150.41,133.65 (d), 133.48 (d), 132.34 (d), 132.18 (d), 124.11,116.46 (d), 116.34 (d), 116.02 (d), 115.90 (d), 43.00,14.34 ppm;
Anal. Berechnet für: CtsHt4F2N40:
C, 63.53; H, 4.15; N, 16.47.
Gefunden: C, 62.90 H, 4,13; N, 16.37.
Beispiel 49
3,3-Bis(4-fIuörphenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenal
Die Reaktion von 4,0 g (12,0 mmoles) von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(2-ethyI-2H-tetrazol-5-yi)-2-pro-penol mit Pyridiniumchlorchromat (4,5 g) wurde gemäss dem in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren durchgeführt, wobei 3,25 g (79,7%) der Titelverbindung erhalten wurde; F. 138-139°C,
1H NMR (CDCIs) 8: 9,70 (1H, s), 7.39-7.32 (2H, m) 7.23-7.14 (2H, m) 7.04-6.86 (4H, m) 4.62 (2B, q) 1.56 (3H, t);
«C NMR (CDCIs) 8:190.04, 166.71 (d), 165.86 (d), 163.01,161.68, 161.16 (d), 160.86 (d), 135.62 (d), 135.55 (d), 133.69 (d), 133.53 (d), 132.37 (d), 137.19 (d), 127.74116.06 (t), 115.59 (t), 115.17 (t), 48.45,14.59 ppm:
Anal. Berechnet für: C18H14F2N4O:
C, 63.53; H, 4.15; N, 16.47.
Gefunden: C, 63.53 H, 4.11; N, 16.74.
Beispiel 50
5,5-Bis(4-fIuorphenyl)-4-(l-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal
Eine Lösung von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-ethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (0,65 g 1,9 mmoles) und 0,64 g (2,1 mmoles) Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd in Benzol wurde auf Rückflusstemperatur während 2 Std. erwärmt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand durch Kiesel-gelsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Methylenchlorid eluiert wurde, wobei 0,55 g (79,7%) der Titelverbindung erhalten wurde; F. 163-165°C.
1H NMR (CDCIs) 5: 9.54 (1H, d,) 7.49 (1H, d), 7.42-6.96 (8H, m), 5.76 (1H, dd), 8.89 (2H, q), 1.27 (3H,
t);
«C NMR (CDCIs) 8:192.41,166.21 (d), 165.77 (d), 161.18,160.71,155.04,151.58,150.10,148.34,148.27, 147.91,138.90,134.97,134.53,132.77,132.60,132.20,132.03,120.35,116.43,116.26,116.03,115.78,42,66, 14.30 ppm;
Anal. Berechnet für: C20H16F2N4O:
C, 65.57; H, 4.41; N, 15.30.
Gefunden: C, 65.32; H 4 77 N, 14.76.
Beispiel 51
5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal
Das Verfahren von Beispiel 50 wurde wiederholt unter Verwendung von 3,25 g (9,5 mmoles) 3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propenal und 3,05 g (10,0 mmoles) Triphenylphos-phoranyliden-acetaldehyd, wobei 3,3 g (95%) der Titelverbindung hergestellt wurden; F. 117-120°C.
1H NMR (CDCIs) 8:9.54 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.34-7.11 (4H, m), 7.00-6.78 (4H, m), 5.94 (1H, dd), 4.60 (2H, q), 1,52 (3H, t);
«C NMR (CDCIs ) 8:193.23,165.83, 165.08, 162.91, 160.83, 160.10, 154.47,151,28,149.46,140.21, 132.89,132.72,132.13,132.00,130.56,116.00,115.56,115.28,114.89, 48.46,14.63 ppm;
Anal. Berechnet für: C20H10F2N4O:
C, 65.57; H, 4.41; N, 15.30.
Gefunden: C, 65.36; H, 4.40; N, 15.64.
68
5
10
15
20
25
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35
40
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50
55
CH 676 848 A5
Beispiel 52
Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-ethyl-1 H-tetrazoI-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat
Zu einer Lösung von 0,5 g (1,4 mmoles) von 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(1-ethyI-lH-tetrazoI-5-yl)-2,4-pentadienal in Tetrahydrofuran bei -50°C wurde 1,75 ml 0,8M (1,4 mmoles) einer frisch zubereiteten Ethylacetoacetat-dianion-Lösung (beschrieben in Beispiel 10) zugegeben. Die Lösung wurde während 30 Min. bei -50°C und dann während der nächsten 30 Min. auf-10°C aufwärmen gelassen. Die Lösung wurde mit 1N HCl gequencht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und 0,4 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurde. MS (Cl): m/e = 497 für (M+H)+;
1H NMR (CDCIs) 8:7.29-7.11 (4H, m), 6.87-6.83 (4H, m), 6.72 (1H, d), 5.24 (1H, dd), 4.62 (1H, m), 4.16 (2H, q), 3.88 (2H, q), 3.44 (2H, s), 3.30 (1H, d), 2,71 (2H, d), 1.25 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCI3) s: 166.69, 165.31, 164.92, 160.32, 159.95, 152.64, 146.82, 136.7, 135.98, 135.34, 135.26,135.18,132.38,132.20,131.62,131.45,128.26,121.25,115.92,115.78,115.48,115.34,91.48,67.75, 61.51, 49.87,49.14, 42.55,14.27,14,09 ppm.
Beispiel 53
Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)3-oxo-6,8-nonadienoat
Zu einer Lösung von 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yi)-2,4-pentadienal (2,0 g) in 20 ml Tetrahydrofuran wurde bei -40°C 6,9 ml 0,8 M (5,5 mmoles) frisch zubereitete Ethylacetoacetat-dianion-Lösung (beschrieben in Beispiel 10) zugegeben. Die Lösung wurde bei -40°C während 30 Min. gerührt und dann auf -10°C erwärmen gelassen. Nach insgesamt 1 Std. wurde die Reaktion mit 1N HCl gequencht. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, über Magnesiumsulphat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 0,4 g reine Titelverbindung erhalten wurde; MS (Cl): m/e = 496 für M+;
1H NMR (CDCIs) 8: 7.29-7.22 (2H, m), 7.13-7.04 (2H, m), 6.90-6.78 (4H,m), 6.71 1H, d), 4.68-4.48 (3H,m), 4.15 (2H, q), 3.45 (2H, s), 2.73 (3H, d with broad Shoulder), 1.49 (3H, t), 1.27 (3H, t) ppm;
«C NMR (CDCIs) 8:164.95, 164.28, 163.91, 159.99, 159.39, 145.98, 137.64, 137.56, 136.20, 136.06, 135.21,132.42,132.25,131.71,131.53,128.90,115.54,115.10,114.93,114.48,91.31,68.11,61.44,49.93, 49.36, 48.28,14.62, 14.10 ppm;
Eine zusätzliche Menge von 1,55 g der rohen Titelverbindung wurde ebenfalls erhalten, welche ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
Beispiel 54
Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat
Zu einer Lösung von Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (0,5 g, 1,0 mmoles) in Tetrahydrofuran bei 0°C wurde 1,1 ml (1,1 mmoles) Diethylboran-Lösung (1,0 M-Lösung in Tetrahydrofuran). Die Lösung wurde während 2,5 Std, gerührt und dann auf -78°C abgekühlt. Natriumborhydrid (0,08 g, 2,0 mmoles) wurde anschliessend mittels 0,5 ml Methanol zugegeben. Nach Rühren während 2,5 Std. bei -78°C wurde die Mischung mit einem äquivalenten Volumen Hexan verdünnt und mit 1N HCl gequencht und anschliessend mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und im Vakuum konzentriert und dann in Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur während 16 Std. gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und das Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Elution mit 2% Methanol in Chloroform gereinigt, wobei 0,3 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurde. MS (El): m/e = 498 für M+;
1H NMR (CDCIs) 8; 7.27-7.13 (4H, m), 6.88-6.84 (4H, m), 6.71 (1H, d), 5.28 (1H, dd), 4.18 (1 H, m), 4.17 (3H, q überbreit m), 3,88 (2H, q), 3.71 (2H, dd), 2.45 (2H, d), 1.59 (3H, t), 1.28 (3H, t), ppm.
13C NMR (CDCI3) 8: 172.37, 165.26, 164.87, 160.31, 159.90, 146.38, 137.77, 135.89, 135.82, 135.28, 132.29,132.17,131.61,131.43,127.39,121.48,115.89,115.75,115.49,115.30,71.80, 60.86,42.48,42.25, 41.47,14.26,14.18 ppm.
Beispiel 55
Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat und Ethy!-(±)-erythro-7,7-bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-ethyi-2H-tetrazol-5-yl)-6-heptenoat
A. Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-ncnadienoat
69
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 676 848 A5
Zu einer Lösung von 1,55 g (3,0 mmoles) von rohem Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(2-ethy[-2H-tetrazol-5y!)-3-oxo-6,8-nonadienoat (hergesteilt in Beispiel 53) in Tetrahydrofuran wurde bei 0°C 3,3 ml (3,3 mmoles) einer 1M Triethylboran-Lösung (1,0 M-Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben). Nach Röhren während 2,5 Std. wurde die Lösung auf -78°C abgekühlt, und 0,25 g (6,3 mmoles) Natriumborhydrid gefolgt durch 1,2 ml Methanol wurden zugegeben. Nach Rühren während weiteren 2,5 Std. wurde die Reaktionsmischung mit gleichen Volumen Hexan verdünnt und mit 1N HCl gequencht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulphat) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst und bei Zimmertemperatur während 16 Std. gerührt. Die Methanollösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mittels Kiesetgelchromatographie unter Elution mit 1% Methanol in Trichlormethan gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck abgedampft, wobei 0,65 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurde. MS (El): m/e = 498 M+;
1H NMR (CDCIs) 5: 7.30-7.02 (4H, m), 6.80-6.72 (4H, m), 6.68 (1H, d), 5.45 (4H, dd), 4.52 (2H, q), 4.48 (1H, m), 4.15 (3H, q over m), 3.72 (1H, m), 2.45 (2H, dd), 1.67 (2H, m), 1.45 (3H,t), 1,25 (3H,t) ppm;
«C NMR (CDCIs) 8: 164.92, 164.29, 164.11, 163.99, 159.98, 159.34, 145.65, 141.24, 137.69, 134.64, 136.83,136.20,136.21,132,39,132.23,131.69,131.51,128.40,125.09,115.53,115.10,114.93,114,51,72.17, 68.09, 60.78,48.26,42.50, 41.66,14.68,14.19 ppm.
B. EthyI-(±)-erythro-7,7-bis(4-fiuorphenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6-heptenoat
Die geeigneten Fraktionen der Elution der Kieselgelsäule in Stufe A wurden vereinigt und abgedampft, wobei 0,2 g der Titelverbindung erhalten wurde; F. 124-128°C. MS (El): m/e = 473 für MH+;
1H NMR (CDCIs) 8: 7.32-6.78 (8H, m), 4.93 (1H, m), 4.55 (2H, q), 4.17 (3H, q over m), 3.88 (1H, d), 3.64 (IH, d), 2.45 (2H, dd), 1.83 (2H, m), 1.46 (3H, t),1.27 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCIs) S: 177.18, 164.94, 164.44, 163.16, 160.01, 159.51, 146.58, 137.11, 137.05, 135.92, 135.86,131.31,131.15,130.98,127,98,115.73,115.31,115.01,114.58,71.44,68.56,67.86,65.28,60.72, 48.33,42.44,41.74,41.44,41.36,14.53,14.21 ppm;
Anal. Berechnet für: C24H26F2N4O4 0.5 H2O:
C, 59.87; H, 5.66; N, 11.64.
Gefunden: C, 59.62; H, 5.62; N, 11.21.
Beispiel 56
Natrium-(i)-erythro-9,9-bis(4-fIuorphenyl)-3,5-dihydro-xy-8-(1-ethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat
Eine Lösung von 1,0 g (2,0 mmoles) Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-ethyl-1 H-tetra-zol-5-yl)-6,8-nonadienoat und 2 ml (2,0 mmoles) 1N Natriumhydroxid in 25 ml Ethanol wurde während 45 Min. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand im Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wurde im Vakuum gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, welche ungefähr 1 Mol Wasser zu enthalten schien; F. 193-203°C. MS (FAB); m/e = 493 für (M+H)+;
1R (KBr) vmax: 3200 (v.br), 1650 (br), 1600 (s), 1580 (s), 1510 (s), 1410 (br), 1230 (s), 850 cm-1;
1H NMR (CDCIs) 8: 7.37-7.29 (4H, m), 7.05-6.88 (4H, m), 6.50 (1H, d), 5.08 (1H,.dd), 4,12 (1H, m), 4.04 (2H, q), 3.62 (1H, m), 3.35 (2H), 2.03-1.78 (2H, m), 1.46-1.23 (2H, m), 1.18 (3H, t) ppm;
Anal. Berechnet für: C24H23F2N404Na H2O:
C, 56.48; H,4.94;N, 10.98.
Gefunden: C, 56.28; H, 4.96; N, 10.56.
Beisoiet 57
Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-ethyI-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat
Eine Lösung von 0,65 g (1,3 mmoles) Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyI)-3,5-dihydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat und 1,3 ml (1,3 mmoles) in 1N Natriumchloridlösung in 25 ml Ethanol wurde während 1 Std. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wurde im Vakuum lyophilisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde; F. = 170-190°C. MS (FAB): m/e = 493 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 3200 (v.br), 1650 (br), 1605 (s), 1580 (s), 1512 (s), 1410 (br), 1230 (s), 850 (s) cm-1; 1H NMR (DMSO-de) 8:7.34-6.79 (8H, m), 6.50 (1H, d), 5.31 (1H, dd), 5.0 (1H, br.m), 4.58 (2H, q), 4.13 (IH, m), 3.63 (1H, m), 3.35 (1H, br.m), 2.03-1.78 (2H, m), 1.46-1.21 (2H, m), 1.34 (3H,t) ppm.
Anal. Berechnet für: Cs4H23F2N404Na 1.3 H2O:
C, 55.88; H, 5.00; N, 10.86.
Gefunden: C, 55.41; H, 4.67; N, 10.54.
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Beispiel 58
Natrium-(±)-erythro-7,7-bis(4-{luorphenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-6-heptenoat
Eine Lösung von 0,2 g (0,45 mmoles) Ethyl-(±)-erythro-7,7-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yI)-6-heptenoat (hergestellt in Beispiel 55, Stufe B) und 0.45 ml (0,45 mmoles) 1N Natriumhydroxid-Lösung in 10 ml Ethanol wurden während 1 Std. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst. Die wässrige Lösung wurde im Vakuum gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
1H NMR (CDCIs) 5: 7.3-6.7 (8H, m), 5.7 (2H, br.m), 4.8 (1H, m), 4.4 (2H, q), 3.9 (1H, m), 3.65 (1H, m), 2.7 (2H, m), 1.9 (2H, m), 1.2 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCI3) 5: 179.64, 164.64, 164.26, 163.27, 163.59, 159.71, 159.35, 145.67, 137.52, 137.46, 136.06, 135.98, 131.34, 131.20, 129.12,115.65,115.22,114.86,114.44,70.30,58.26,48.18,18.41, 14.48 ppm;
Anal. Berechnet für: C22H2iF2N404Na 2H20:
C, 52.59; H, 5.02; N, 11.16.
Gefunden: C, 52.81 ; H, 5.32; N, 9.64
Beispiel 59
1,1 -Bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethanol
Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (8,9 g, 91,0 mmoles) 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei -60°C mit n-Butyllithium (48 ml von 1,89M-Lösung, 91,0 mmoles) behandelt. Nach Rühren während 20 Min. wurde 2,2'-4,4'-TetramethyIbenzophenon (18 g, 76 mmoles) (hergestellt durch das Verfahren gemäss Am. Chem. Soc., 81,4858 (1959)) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben, und die Lösung wurde während 1 Std. gerührt, während dieser Zeit wurde sie auf -20°C erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde mit 1N HCl gequencht und dann mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulphat) und abgedampft, wobei 22 g der Titelverbindung erhalten wurde; F. 175-177°C.
IR (KBr) vmax-. 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) crrr";
1H NMR (CDCIs) 8: 7.26 (2H, d), 6.95-6.83 (4H, m), 4.00 (IH, s), 3.82 (2H, s), 3.41 (3H, s), 2.23 (6H, s), 1.83 (6H, s) ppm;
13C NMR (CDCIs) 8:152.34,139.28,137.32,135.79,133.24,126.26,125.92, 77.47, 35.04, 32.99, 21.28, 20.76 ppm;
Anal. Berechnet für: C20H24N4O:
C. 71.41; H, 7.20; N, 16.67.
Gefunden: C, 70.82; H, 7.26; N, 16.45.
Beispiel 60
1,1 -Bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethen
Eine Mischung von 1,1-Bis(2,4-dimethylphenyI)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazoI-5-yl)ethanol (1,8 g, 5,4 mmoles) und Kaliumhydrogensulphat (100 mg) wurde in einem auf 190°C erwärmten Ölbad plaziert. Nach 15 Min. wurde die Schmelze abgekühlt und Methylenchlorid zum Rückstand gegeben. Die unlöslichen Bestandteile wurden entfernt und die Lösung abgedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropylether umkristallisiert, wobei 1,2 g der Titelverbindung erhalten wurde; F. 143-143,5°C.
IR (KBr) vmax: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s) 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm"*;
1H NMR (CDCIs) 8: 7.15-6.80 (6H, m), 6.60 (1H, s), 3.40 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.85 (3H, s) ppm;
13C NMR (CDCIs) 8: 154.18, 152.21, 138.54, 138.38, 138.06, 135.67, 135.40, 135.18, 131.78, 131.72, 129.90,129.66,126.77,126.55,111.99,33.65, 21.02,20.69,19.95 ppm;
Anal. Berechnet für: C2oH22N4:
C, 75.45; H, 6.97; N, 17.60.
Gefunden: C, 75.04; H, 7.03; N, 17.63.
Beispiel 61
3l3-Bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenal
Eine Lösung von 1,1-Bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-y!)-ethen (1,0 g, 3,1 mmoles) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit n-Butyllithium (1,64 ml, 1,89 M-Lösung, 3,1 mmoles) bei -78°C behandelt. Nach Rühren unter Kühlung während 30 Min. wurde Ethylformiat (0,3 g, 4,0
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mmoles) zugegeben und die Mischung unter Kühlen während 2 Std. gerührt. Die Reaktion wurde mit 1N HCl gequencht und mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden getrocknet (Magnesiumsulphat) und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Sili-kagel unter Elution mit 10% (v/v) Ethylacetat in Hexanen gereinigt, wobei 0,9 g Produkt in Form eines Öls erhalten wurde. Die Trituration des Öls mit Isopropylether ergab die Titelverbindung als Feststoff; F. 117—120°C. MS (Cl): m/e = 347 für (M+H)+;
1H NMR (CDCI3) 8: 9.58 (1H, s), 7.25-6.78 (7H, m), 3.70 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.90 (3H, s) ppm;
«G NMR (CDCI3) 8: 189,49, 168.80, 151.05, 140.87, 140.26, 137.06, 135.86,134.87, 133.28, 132.04, 129.60,126.62,125.28.34.17, 21.21, 21.06, 20.37, 20.07 ppm;
Anal. Berechnet für: C21H22N4O:
C, 72.81 ;H, 6.41; N, 16.18;
Gefunden: C, 72.99; H, 6.43; N, 16.09.
Beispiel 62
5,5-Bis(2,4-dimethyIphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal
Eine Lösung von 3,3-Bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenaI (4,5 g, 13,0 mmoles) und Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd (4,1 g, 13,0 mmoles) in Benzol wurde unter Rückfluss während 6 Std. erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Elution mit 10% (v/v) Ethylacetat in Hexanen gereinigt, wobei 5,9 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurde. MS (CI): m/e = 373 für (M+H)+;
IR (KBr) Vmax: 1742 (s), 1680,1615,1450 (s), 1130 (s), 830 (s), 810 (s) cnT«;
1H NMR (CDCIs) 8:9.42 (1H, d), 7.3 (1H, d), 7.14-6.85 (6H, m), 5.80 (1H, dd), 3.52 (3H, s), 2.35 (3H, S), 2.20 (6H, s), 1.85 (3H, s) ppm;
«C NMR (CDCIs) 5:192.53, 158.44, 152.18, 150.60, 148.18, 139.45, 139.25,136.14, 135.98, 135.18, 134.63,131.78,131.70,131.28,130.10,126.45,126.25,121.26, 33.61, 20.90, 20.71, 20.18,20.11 ppm;
Anal. Berechnet für: C23H24N4O:
C, 74.17; H, 6.50; N, 15.05.
Gefunden: C, 72.82; H, 6.85; N, 13.33.
Beispiel 63
Ethyl-9,9-bis(2,4-dimethy]phenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 42 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass das 5,5-Bis(4-fluor-3-methyIpheny!)-4-(1-methyi-lH-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal, welches darin verwendet wurde, durch 5,9 g (16,0 mmoles) 5,5-Bis(2,4-dimethylphenyl)-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal ersetzt wurde und das erhaltene rohe Material durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Elution mti 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid gereinigt wurde, wobei 4 g der Titelverbindung erhalten wurden.
1H NMR (CDCIs) 8:7.10-6.95 (3H, m), 6.83-6.75 (3H, m), 6.50 (1H, d), 5.30 (1H,dd), 4.60 (1H, m), 4.14 (2H, q), 3.60 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.0 (1H, bs), 2.70 (2H, d), 2.35 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.90 (3H, s), 1.28 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCIs) 8: 202.15, 166.59, 153.39, 149.71, 138.17, 136.15, 135.98, 135.81, 135.32, 134.96, 131.63,131.42,130.34, 130.04,128.22, 126.36, 126.21, 122.03, 67.91, 61.34,49.79,49.24, 33.76,21.06, 20.89,20.49, 20.28,14.02 ppm;
Anal. Berechnet für: C29H34N404:
C, 69.31 ;H, 6.82; N, 11.15.
Gefunden: C, 68.29; H, 6.91 ; N, 10.88.
Beispiel 64
Ethy!-(±)-erythro-9,9-bis(2,4-dimethylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yI)-6,8-nonadi-enoat
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 43 wurde wiederholt, dass das verwendete Ethyl-9,9-bis(4-fIuor-3-methylphenyI)-5-hydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat durch 4 g (8,0 mmoles) EthyI-9,9-bis(2,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat ersetzt wurde und das erhaltene Rohmaterial mittels Kieselgelsäulenchromatographie unter Elution mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid gereinigt wurde, wobei 2,5 g der Titelverbindung erhalten wurde. MS (Cl): m/e = 505 für (M+H)+;
m NMR (CDCIs) 8: 7.10-6.90 (3H, m), 6.85-6.68 (3H, m), 6.43 (1H, d), 5.30 (1H, dd), 4.40 (1H, m),
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4.35-4.08 (3H, q over m), 3.90 (1H, s), 3.78 (1 H, s), 3.58 (3H, s), 2.47 (2H, d), 2.30 (3H, s), 2.15 (6H, s), 1.88 (3H, s), 1.60 (2H, m), 1.25; (3H, t) ppm;
«C NMR (CDCI3) 5: 172.23, 153.67, 149.39, 149.31, 138.18, 136.87, 136.14, 135.95, 135.52, 131.75, 131.54, 130.17, 127.62, 126.47, 126.32, 122.37, 72.05, 68.26, 60.76, 42.48, 41.70, 33.86, 21.18, 21.00 20.64,20.40,14.21 ppm;
Anal. Berechnet für C29H36N4O4:
C, 69.03; H, 7.20; N, 11.11.
gefunden: C, 68.13; H, 7.25; N, 10.84.
Beispiel 65
Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(2,4-dimethylphenyI)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-no-nadienoat
Zu einer Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis-(2,4-dimethylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat (2,5 g, 4,95 mmoles) in Ethanol wurde Natriumhydroxid-Lösung (4,95 ml einer 0,1 N-Lösung, 4,95 mmoles) zugegeben. Nach Rühren während 1,5 Std. zeigte die analytische TLC, eluiert mit 25% (v/v) Ethylacetat in Hexan kein Ausgangsmaterial. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und das gewünschte Produkt wurde unter dem Hochvakuum gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung als beiges Pulver erhalten wurde. MS (FAB): m/e = 498 für M+;
IR (KBr) vmax: 3200 (v.br), 1620 (Shoulder), 1580 (br), 1450,1410,705 (s) arH;
1H NMR (D20) 8: 6.93-6.41 (6H, m), 6.31 (1H, d), 5.21 (1H, dd), 4.23-4.17 (1H, m), 3.93 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.59 (2H, q), 2.31-2.10 (2H, m), 2.01 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.65-1.48 (1.5H, m), 1.12 (=2H, t) ppm;
Anal. Berechnet für C77H31N4O4 Na 0.7 mol EtOH:
C, 64.27; H, 6.69; N, 10.56 Gefunden: C, 64.48; H, 6.84; N, 10.56.
Beispiel 66
Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[1 -(2-methoxyethoxy)-methyl-1 H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat und 'Ethyl-3,3-bis (4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat
Natriumhydrid (0,67 g 60% in Mineralöl, 14,0 mmoles) wurde zu einer Lösung von Ethyl-3,3-bis(4-flu-orphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat (5,0 g, 14,0 mmoles) (hergestellt gemäss Beispiel 2) in Dime-thylformamid (50 ml) gegeben, und die Mischung wurde gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. MEM-Chlorid (2-Methoxyethoxymethylchlorid) (3,5 g, 28,0 mmoles) wurde dann zugegeben und die Mischung während 64 Std. gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt (200 ml) und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und die Lösung im Vakuum konzentriert, wobei 6 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurde, in einem Verhältnis von ungefähr 1:1, wie durch 1H NMR nachgewiesen wurde. MS (Cl): m/e ) 445 für (M+H)+;
1H NMR (CDCI3) 8: 7.29-6.84 (8H, m), 5.84 (2H, s), 5.43 (2H, s), 4.06 (2H, m), 3.53-3.40 (4H, m), 3.37 (3H, s), 0.99 (3H, m) ppm;
«C NMR (CDCIs) 8: 166.23, 165.90, 165.78, 165.59, 165.12, 163.15, 162.34, 160.93, 160.77, 160.62, 160.20, 157.36, 153.61,152.20,136.66, 136.61, 135.94,135.88,134.53,134.45, 132.20, 132.03, 131.88, 131.73,131.19,131.03,130.87,120.04,115.85,115.66,115.49,115.42,115.22,115.05,114.96,95.54,92.21, 80.97, 76.79, 71.69, 71.10, 70.95, 69.53, 69.09, 67.37, 66.73, 61.70, 61.38, 58.89, 36.35, 31.30, 27.80, 26.76,17.65,13.60,13.52 ppm;
Beispiel 67
3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[1 -(2-methoxyethoxy)methyl-1 H-tetrazol-5-yl]-2-propenol und 3,3-Bis(4-fluor-phenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenol
Eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (65 ml 1 M-Lösung, 65,0 mmoles) in Methylenchlorid wurde zu einer Lösung, enthaltend 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[1-(2-methoxyethoxy)methyl-1H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat und Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-prope-noat (6,0 g, 13,0 mmoles) (hergestellt in Beispiel 66) in Methylenchlorid (50 ml) bei -78°C zugegeben. Nach Rühren während 3 Std. bei -78°C wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe eines Überschusses an 1N HCl hydrolysiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 5,2 g der Titelverbindungen als Öl in etwa einem Verhältnis von 1:1 erhalten wurde, wie dies durch 1H NMR nachgewiesen wurde: MS (El): m/e = 402 für 1M+;
Anal. Berechnet für C20H20F2N4Ö3:
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C, 59.70; H, 5.02; N, 13.93.
Gefunden: C, 59.89; H, 5.09; N, 13.99.
Beispiel 68
3,3-Bis(4-fIuorphenyl)-2-[l"(2-methoxyethoxy)methyl-1H-tetrazoI-5-yl]-2-propenal und 3,3-Bis(4-fluor-phenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal
Pyridiniumchlorchromat (6,6 g) wurde zu einer Lösung, die 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[1-(2-methoxy-ethoxy)methyl-1H-tetrazol-5-yl]-2-propenol und 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)methyI-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenol (5,2 g, 13,0 mmoles) (hergestellt in Beispiel 67) in Methylenchlorid zugegeben. Nach Rühren während 18 Std. bei Zimmertemperatur bekam die Reaktionsmischung eine dunkle Färbung unter Formung eines gummiartigen Präzipitates. Die Reaktionsmischung wurde dekantiert und die Methylenchlortd-Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Methylenchlorid gereinigt, wobei 3 g der Titelverbindungen als Öl in ungefähr einem Verhältnis von 1:1 erhalten wurde, wie dies durch 1H NMR nachgewiesen wurde. MS (El): m/e = 400 M+;
1H NMR (CDCIs) 5: 9.73 (1H, s), 9.60 (1H, s), 7.44-6.91 (9H, m), 5.92 (2H, s), 5.57 (2H, s), 3.68-3.38 (7H, m) ppm;
13C NMR (CDCIs) 5: 189.62, 188.78, 166.87, 166.57, 166.34, 165.68, 165.60, 163.17, 161.85, 161.65, 161.55, 161.29,160.66,151.11, 134.39, 134.33, 133.43,133.55, 133.37, 133.08,132.42,132.25, 132.06, 129.34,129.19,128.96,127.22,123.65,116.12,115.94,115.69,115.50,115.26,115.07,80.92,77.01,70.87, 69.40, 69.26,68.83, 62.06, 58.78, 50.23, 46.41 ppm;
Anal. Berechnet für C20H18F2N4O3:
C, 60.00; H, 4.54; N, 13.99.
Gefunden: C, 58.11, H, 4.65; N, 13.19.
Beispiel 69
3,3-Bts(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yI]-2-propenal und 5,5-Bis(4-fIuorphenyl)-4-[1-(2-methoxyethoxy)methyl-1 H-tetrazoi-5-yl]-2,4-pentadienaI
A.3,3-Bis(4-fIuorphenyl)-2[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenaI
Eine Lösung, die 3,3-Bts(4-fluorphenyl)-2-[1 -(2-methoxyethoxy)methyl-1H-tetrazo[-5-yI]-2-propenal und 3,3-Bis(4-fIuorphenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H-tetrazol-5-yiJ-2-propenal (3,5 g, 8,75 mmoles) (hergestellt gemäss Beispiel 68) und Triphenylphosphoranyliden-acefaldehyd (1,33 g, 4,4 mmoles) in Benzol (50 ml) enthielt, wurde unter Rückflusstemperatur während 6 Std. erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf einer Kie-selgelsäule unter Elution mit 15% (v/v) Ethylacetat in Hexan gereinigt. Die Konzentration der geeigneten Fraktionen ergab eine wirksame Trennung und Isolierung der nicht umgesetzten Titelverbindung. MS (Cl): m/e = 401 für (M+H)+;
1H NMR (CDCIs) 8:9.70 (1H, s), 7.40-6.80 (9H, m), 5.85 (2H, s), 3.60-3.40 (4H, m), 3.35 (3H, s) ppm; «C NMR (CDCI3) 8:189.66,166.66, 165.76, 163.21, 161.72, 163.21, 161.72, 161.64, 160.75, 149.10, 135.46,135.38,133,61,133.44,133.27,133.16,132.79,132.64,132.31,132.14,131.94,131.86,127.32,116.01, 115.91,115.56,115.14,80.99,70.91, 69.46, 58.89 ppm;
B.5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-[1-(2-methoxyethoxy)-methyi-1H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienaI
Die weitere Elution der Kieselgelsäule der obigen Stufe A ergab das gewünschte Produkt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck abgedampft, wobei 1,1 g der Titelverbindung erhalten wurde. MS (Cl): m/e = 427 für (M+H)+;
1H NMR (CDCIs) 5:9.60 (IH, d), 7.45 (1H, d), 7.38-6.80 (8H, m), 5.70 (1H, dd), 5.30 (2H, s), 3.68-3.40 (4H, m) 3.30 (3H, s) ppm;
«C NMR (CDCI3) 8:192.42, 166.17, 165.72, 161.16, 160.70,155.23, 152.49, 147.96, 135.04, 134.96, 134.55,134.48,132.90,132.73,132.21,132.04,131.85,119.94,116.31,116.08,115.87,115.64,76.67,71.01, 69,53,58.96 ppm.
Beispiel 70
5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazoI-5-yl]-2,4-pentadienäl
Eine Lösung von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)methy[-2H-tetrazol-5-ylJ-2-propenaI (1,4 g, 3,5 mmoles) und Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd (1,3 g, 4,3 mmoles) (isoliert gemäss Beispiel 69, Stufe A) in 25 ml Benzol wurde während 12 Std. auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die Reak-
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tionsmischung wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchro-matographie auf Kieselgei unter Elution mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 0,9 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurde, MS (Cl): m/e = 427 für (M+H)+;
1H NMR (CDCI3) 5: 9,52 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.32-7.10 (4H, m), 6.92-6.75 (4H, m), 5.85 (3H, s über dd), 3.6-3.5 (4H, m), 3.35 (3H, s) ppm;
«C NMR (CDCI3) 5: 193.07, 165.85, 165.04, 163.50, 160.85, 160.07, 154.72, 149.12, 136.61, 136.59, 135.29,135.24,133.64,133.47,132.84,132.67,132.35,132.13,131.96,131.91,123.79,115.99,115.55,115.35, 114.93, 81.12, 70.96, 69.55, 58.98 ppm.
Beispiel 71
Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[1-(2-methoxy-ethoxy)methyl-1H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat
Ethylacetoacetat-dianion (2,6 ml einer frisch zubereiteten Lösung gemäss Beispiel 10) wurde zu einer Lösung von 5,5-Bis(4-fluorpheny1)-4-[1-(2-methoxyethoxy)methyl-1H-tetrazoI-5-yl]-2,4-pentadienal (1,1 g, 2,6 mmoles) in 15 ml Tetrahydrofuran bei -40°C zugegeben. Nach Rühren während 2 Std. zeigte die analytische TLC, eluiert mit 25% (v/v) Ethylacetat in Hexan, das Ausgangsaldehyd, und demzufolge wurden weitere 1,2 ml Dianionen-Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C aufgewärmt und dann mit 1N HCl gequencht. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit Magnesiumsulphat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 1 % (v/v) Methanol in Methylenchlörid gereinigt, wobei 0,9 g der Titelverbindung als
01 erhalten wurde. MS (Cl): m/e = 557 für (M+H)+ ;
1H NMR (CDCI3) 8: 7.5-6.6 (9H, m), 5.43 (2H, s), 5.00 (1H, dd), 4.6 (1H, m), 3.7-3.4 (6H, s über m), 3.30 (3H, s), 2.72 (2H, d), 1.22 (3H, t) ppm.
Beispiel 72
Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[2-(2-methoxy-ethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat
Ethylacetoacetat-dianion (2,1 ml frisch zubereiteter 1 M-Lösung, wie in Beispiel 10 beschrieben) wurde zu einer Lösung von 5,5-bis(4-fluorphenyl)-4-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-2,4-pen-tadienal (0,9 g, 2,0 mmoles) in 15 ml Tetrahydrofuran bei -505C zugegeben. Nach 1 Std. Rühren wurden weitere 1 ml Dianion-Lösung zugegeben und die Mischung während weiteren 30 Min. gerührt. Die Reaktion wurde mit 1N HCl gequencht und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei 0,55 g der Titeiverbindung erhalten wurde. MS (Cl). m/e = 557 für (M+H)+;
1H NMR (CDCI3) 8: 7.30-7.05 (4H, m), 6.90-6.70 (5H, m), 5.85 (2H, s), 5.35 (1H, dd), 4.70-4.53 (1H, m), 4.17 (2H, q), 3.48 (4H, m), 3.38 (3H,s), 2.72 (2H, d), 1,26 (3H, t) ppm;
13C NMR (CDCI3) 8: 202.03, 190.30, 166.60, 164.88, 164.36, 164.15, 159.92, 146.22, 137.49, 137.41, 135.13,132.29,132.13,131,63,131.47,131.18,131,05,131,02,130.93,128.67,124.46,115.45,115.03,114.92, 114.51, 91,16, 80.80, 70.84, 69.28, 67.96,61.37, 58.90, 49.82, 49.18,14.01 ppm.
Beispiel 73
Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(2-methoxyethoxy)methyl-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat
Zu einer Lösung von Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[1-(2-methoxyethoxy)methyl-1H-tetra-zol-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat (0,9 g, 1,6 mmoles) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei -10°C wurde Triethyl-boran (2,1 ml einer 1 M-Lösung) zugegeben, und die Mischung wurde während 45 Min. gerührt, wobei während dieser Zeit die ursprünglich gelbe Lösung entfärbt wurde. Die Lösung wurde auf —78°C abgekühlt, und dann wurde Natriumborhydrid (0,13 g, 3,2 mmoles) und Methanol (0,75 ml) zugegeben. Nach
2 Std. bei -78°C wurde die Lösung mit 50 ml Hexan verdünnt und mit 1N HCl hydrolisiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden mit MgSC>4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (30 ml) aufgelöst und die Lösung während 40 Std. gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei 0,4 g der Titeiverbindung erhalten wurde. MS (Cl): m/e = 559 (M+H)+;
1H NMR (CDCIs) 8: 7.4-6,8 (8H, m), 6.65 (1H, d), 5.40 (2H, s), 4.95 (1H, dd), 4.4-3.5 (8H, m), 3.30 (3H, s), 2.40 (2H, d), 1.80-1.35 (2H, m), 2.20 (3H, t) ppm.
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Beispiel 74
Ethyl-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat
Zu einer Lösung von Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-[2-(2-methoxyethoxy)methyI-2H-te-trazoI-5-yl]-3-oxo-6,8-nonadienoat (0,9 g, 1,6 mmoles) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei 0°C wurde Triethyl-boran (2,1 ml einer 1 M-Lösung, 2,1 mmoles) zugegeben, und die Lösung wurde während 1,5 Std. gerührt, wobei während dieser Zeit die gelbe Phase verschwand. Die Mischung wurde auf —'75°C gekühlt und Natriumborhydrid (0,13 g, 3,2 mmoles) und Methanol (0,9 ml) wurden zugegeben. Nach dem Rühren während 2 Std. wurde die Lösung mit 50 ml Hexan verdünnt und durch Zugabe von 1N HCl hydrolisiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst und die Lösung während 16 Std. gerührt. Die methanolische Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rest durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 1,5% (v/v) Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei 0,6 g der Titelverbindung erhalten wurde. MS (Gl); m/e= 559 für (M+H)+;
1H NMR (CDCIs) 8: 7.38-7.04 (4H,m), 6.92-6.65 (5H, m), 6.92 (2H, s), 6.40 (1H, dd), 4.45 (1H, m), 4.15 (3H, q über m), 3.43 (4H, s), 3.32 (3H, s), 2.45 (2H, d), 1.72-1.65 (2H, m), 1.25 (3H, t) ppm;
«C NMR (CDCIs) 8: 172.45, 165.05, 164.69, 164.32, 160.12, 159.40, 146.06, 137.75, 137,70, 136.96, 136.13,132.44,132.28,131.82,131.66,131.40,131.25,131.05,128.32,124.91,115.65,115.40,115.23,114.92, 114.69, 80.97,72.25,71.05, 69.48, 68.22, 60.90, 59.15, 42.53, 41.06,14.27 ppm.
Beispiel 75
Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fIuorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(2-methoxyethoxy)methyl-1H-tetrazoI-5-ylJ-6,8-nonadienoat
Eine Lösung von Ethyi-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)3,5-dihydroxy-8-[1-(2-methoxyethoxy)-me-thyl-1H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat (0,3 g, 0,54 mmoles) und Natriumhydroxid (0,54 ml einer IN-Lö-sung, 0,54 mmoles) in Ethanol (15 ml) wurde während 3 Std. gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und das gewünschte Produkt wurde unter Hochvakuum gefriergetrocknet, wobei 250 ml der Titeiverbindung hergestellt wurde, welche ungefähr 2 Mole Wasser zu enthalten schien. F. 11Q-135°C. MS (FAB): m/e= 553 für (M+H)*;
1H NMR (D20) 5: 7.38-7.33 (2H, m), 7.22-7.18 (2H, t), 6.98-6.89 (4H, m), 6.67 (1H, d), 5.50 (2H, s), 5.23 (1H, dd), 4.27 (1H, m), 3.93 (1H, m), 3.61-3.46 (4H, m), 3.28 (3H, s), 2.30-2.28 (2H, m), 1.68-1,50 (2H, m) ppm;
«C NMR (D20) 8: 181.37, 165.49, 165.02, 162.75, 162.27, 149.52, 138.74, 137.38, 136.57, 133.84, 133.75,132.97,132.88,129.29,121.34,116.98,116.73, 116.49, 78.19, 72.00, 71.02,70.74,68.31, 59.58, 46.05,44.11 ppm;
Anal. Berechnet für Ca6H27F2N406 Na 2H20:
C, 53.06; H, 5.31; N, 9.53.
Gefunden: C, 53.36; H, 5.04; N, 9.02.
Beispiel 76
Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(2-methoxyethoxy)methyl-2H-tetrazol-5-yl]-8,9-nonadienoat
Eine Lösung von Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-2-(2-methoxyethoxy)-methyl-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat (0,45 g, 0,81 mmoles) und Natriumhydroxid (0,81 ml einer 1N-Lösung, 0,81 mmoles) in Ethanol (10 ml) wurde während 30 Min. gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und das gewünschte Produkt wurde unter Hochvakuum gefriergetrocknet, wobei 350 g der Titelverbindung als oranges Pulver erhalten wurde. F. 175-190°C. MS (FAB) : m/e = 551 für (M-H)~; IR (KBr) vmax: 3400 (v.br), 1603,1585,1515 (s), 1410 (br), 1230, 842 (s) cm"1;
1H NMR (DaO) 8: 7.17-7.11 (2H, m), 7.02-6.97 (2H, t), 6.81-6.58 (5H, m), 5.86 (2H, s), 5.35 (1H, dd), 4.26 (1H, m), 3.97-3.93 (1H, m), 3.41-3.24 (4H, m), 3.22 (3H, s), 2.33-2.21 (2H, m), 1.67-1.48 (2H, m) ppm;
Anal. Berechnet für C26H27F2N406 Na 0.5H20:
C, 55.62; H, 5.03; N, 9.98; H20,1.60.
Gefunden: C, 55.46; H, 5.03; N, 9.79; H20,1.89.
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Beispiel 77
5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal
Zu einer Mischung von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yI)-2-propenal (71,6 g, 0,22 mmoles) und Triphenylphosphoranylidin-acetaldehyd (66,8 g, 0,22 mmoies) wurde 1,1 I trockenes Benzol zugegeben, und die Lösung wurde unter Rückfluss während einer Zeitdauer von 30 Min. erwärmt. Die Reaktion wurde während 2 Std. bei Rückflusstemperatur ablaufen gelassen. Die analytische TLC, unter fünfmaliger Elution mit 30% (v/v) Ethylacetat in Hexanen zeigte nur einen Hauptfleck bei Rf = 0,37 für das gewünschte Produkt. Die rohe, heisse Reaktionsmischung wurde mit einem äquivalenten Volumen Hexan verdünnt, und die warme Mischung wurde rasch durch ein Aktivkohle-Bett filtriert. Das Filtrat wurde bei Zimmertemperatur stehen gelassen, von welchem 58,12 g (75,2%) des gewünschen Produktes gesammelt wurde. Eine zweite Kristallisation aus dem Filtrat ergab vorwiegend Triphenylphosphinoxid. Die Konzentration des Filtrâtes ergab eine zusätzliche Menge des gewünschten Produktes, wobei ein Total von 71 g (91,8%) der Titelverbindung erhalten wurde. Das kombinierte Material wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei die reine Titelverbindung erhalten wurde; F. 164-165°C. Ein 1H NMR des umkristallisierten Materials zeigte kein nachweisbares doppel-homologisiertes Produkt.
Anal. Berechnet für C19H14F2N4O:
C, 64.77; H, 4.01; N, 15.90.
Gefunden: C, 65.20; H, 4.09; N, 16.03.
Beispiel 78
3,3-Bis(4-fluorphenyI)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-propenal
A. 1,1 -Bis(4-fiuorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethanol
Zu einer Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (0,98 g, 10,0 mmoles) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei -30°C wurde n-Butyllithium (4,7 ml 2,12 M-Lösung, 10,0 mmoles) zugegeben. Nach dem Rühren während 0,25 Std. wurde die Lösung auf -50°C abgekühlt und 4,4'-Dilfuorbenzophenon (1,74 g, 8,0 mmoles) wurde zugegeben. Nach dem Rühren während 1 Std. bei -50°C und 1 Std. bei—10°C wurde die Reaktion mit 1N Chlorwasserstoffsäure gequencht. Die Mischung wurde mit Methyienchlorid extrahiert, getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 40% (v/v) Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 2,0 g der Titelverbindung erhalten wurde. F. 116-118°C.
Anal. Berechnet für C16H14F2N4O:
C, 60.76; H, 4.47; N, 17.72.
Gefunden: C, 60.62; H, 4.52; N, 17.63.
B. 1,1-Bis(4-fiuorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazoI-5-yl)ethen
Eine Mischung von 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethanol (4,2 g, 12,7 mmoles) (hergestellt in Stufe A) und Kaliumhydrogensulphat wurde auf 195°C während einer halben Stunde erwärmt. Nach Abkühlung wurde die Mischung in Chloroform aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, wobei 3,9 g der Titelverbindung erhalten wurde; F. 169-171 °C.
Anal. Berechnet für C16H12F2N4:
C. 64.43; H, 4.06; N, 18.88.
Gefunden: C, 63.93; H, 4.00; N, 19.25.
C. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)propenal
Zu einer fein verteilten Suspension von 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen (1,0 g, 3,3 mmoles) (hergestellt in Stufe B) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei -80°C wurde n-Butyllithium (1,54 ml, 2,14 M-Lösung, 3,3 mmoles) zugegeben, wobei eine dunkel-violette Farbe gebildet wurde. Nach dem Rühren während 40 Min. bei -80°C wurde Ethylformiat (0,32 g, 4,3 mmoles) zugegeben, und die Mischung wurde während 2,5 Std. bei -80°C gerührt. Die Mischung wurde mit 1N Salzsäure hydrolisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, wobei 0,77 g eines gelben Feststoffes erhalten wurden. F. 128-131 °C. Der Feststoff wurde aus Isopropylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 0,55 g der Titelverbindung erhalten wurden; F. 130-132°C.
Anal. Berechnet für C17H12F2N4O:
C, 62.58; H, 3.71 ;N, 17.18.
Gefunden: C, 62.15; H, 3.82; N, 16.75.
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Beispiel 79
5,5-BÌs(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal
Eine Lösung von 3,3-Bis(4-fiuorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)propenaI (1,0 g, 3,07 mmoies) und Triphenyiphosphoranyliden-acetaldehyd (0,93 g, 3,07 mmoles) in Benzol wurde unter Rückfluss während 1 Std. erwärmt. Das Benzol wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 15% (v/v) Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 0,7 g der Titeiverbindung erhalten wurde; F. 156-157,5°C.
Anal. Berechnet für C19H14F2N4O:
C, 64.77; H, 4.01 ;N, 15.91.
Gefunden: C, 65.13; H, 4.05; N, 15.71.
Beispiel 80
3,3-Bis-(4-fluûrphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazoi-5-yl-2-propenal
A. 5-Ethyl-1-methyl-1 H-tetrazol
Zu einer Aufschlämmung von 1,5-Dimethyltetrazol (4,9 g, 0,05 mmoles) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen (20 ml, 0,05 Mol) während einer Periode von 15 Min. bei -80°C und unter einer inerten Atmosphäre zugegeben. Diese Mischung wurde während 30 Min. gerührt und es entstand ein gelblicher Niederschlag während dieser Zeit. Methyliodid (3,7 ml, 0,06 Mol) wurde dann während einer Zeitdauer von 15 Min. zugegeben. Nach Rühren während weiteren 30 Min. wurde die klare Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3 x 50 ml). Die wässrige Phase wurde mit Chloroform (2 x 25 ml) gewaschen, und die kombinierten organischen Phasen wurden über Natriumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch Destillation gereinigt, wobei 5,2 g (92%) der Titelverbindung erhalten wurde; F. 89-90°C bei 0,05 mmHg.
1H NMR (CDCIs) 8:4.05 (s, 3H), 2.86 (q, 2H), 11.41 (t, 3H);
«C NMR (CDCI3) 8:156.0, 33.24,16.75,11.20.
B. 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)propanol
Zu einer Lösung von 5-EthyI-1-methyl-1 H-tetrazol (5,6 g, 0,05 Mol) (hergestellt in Stufe A) in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 2,5 M n-Butyllithium (20 ml, 0,05 Mol) in Hexan während 5 Min. bei -78°C (Badtemperatur) und unter einer inerten Atmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde während 30 Min. gerührt, und eine Lösung von 4,4 -Difluorbenzophenon (10,8 g, 0,5 Mol) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde während 5 Min. zugegeben. Diese Mischung wurde während 2 Std. gerührt, währenddem die Badtemperatur langsam auf -20°C erwärmt wurde. Die Reaktion wurde mit 1N HCl gequencht und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) und Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Natriumsulphat getrocknet und konzentriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein weisser Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde durch Umkristallisation aus Ethanol/Hexan gereinigt, wobei 10,8 g (65%) der Titelverbindung erhalten wurde; F. 160-161 °C.
IR (KBr) vmax". 3400 cm-1;
1H NMR (CDCIs) S: 7.8-7.02 (m, 8H), 5.95 (s, 1H), 4.65 (q, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.29 (d, 2H).
«C NMR (CDCIs) 8:162.57,162.37, 159.14, 156.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13, 127.52, 127.42, 114.67,114.41,114.38,78.56, 36.99,33.43,14.52.
Anal. Berechnet für C17H16F2N4O:
C. 61.81; H, 4.88; N, 16.96.
Gefunden: C, 61.79; H, 4.90; N, 17.09.
C. 1,1-Bis(4-fiuorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1-propen
Eine Aufschlämmung von 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazoI-5-yl)propanot (8,25 g, 0,025 Mol) (hergestellt in Stufe B) und 100 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in Xylo! (60 ml) wurde unter Rückfluss mit einem Dean & Stark-Wasserausscheidungsgerät während einer Zeitdauer von 12 Std. erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N NaOH (10 ml), während sie warm war, und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die Konzentration der organischen Phase ergab gebrochen weisse Kristalle des Produktes. Dieses wurde durch Umkristallisation aus Ethanol/Hexan gereinigt, wobei 7,1 g (91%) der Titeiverbindung als weisse Kristalle erhalten wurde; F. 146-147°C.
IR (KBr) vmax: 1575; 1500 cnrt
1H NMR (CDCIs) 8:7.42-6.85 (m, 8H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3) 8:163.37, 163.08, 160.13, 155.61, 144.60, 145.34, 136.47, 136.42, 136.24, 136.19, 131.65,131.54,131.11,131.01,119.53,115.51,115.27,115.22, 33.50,21.20.
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Anal. Berechnet für C17H14F2N4:
C. 65.37; H, 4.51; N, 17.94.
Gefunden: C, 65.64; H, 4.61; N, 18.09.
D. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-1 -brom-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propen
Eine Aufschlämmung von 1,1-Bis(4-fIuorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1-propen (61,46 g, 0,197 Mol) (hergestellt in Stufe C), N-Bromsuccinamid (35,06 g, 0,197 Mol) und einer katalytischen Menge von Azobis Isobutyronitril oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff (1,2 I) wurde unter Rückfluss unter einer inerten Atmosphäre während einer Zeitdauer von 2 Std. erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, und der Feststoff aus der Reaktion wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der erhaltene Feststoff wurde aus To-luol/Hexan umkristallisiert, wobei 72 g (93%) der Titelverbindung in Form von weissen Kristallen erhalten wurde; F. 159-160°C.
IR (KBr) vmax: 1600 cm-1.
1H NMR (CDCIs) S: 7.5-7.1 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
13C NMR (CDCIs) 6: 163.94, 163.74, 160.60, 160.45, 143.42, 149.68, 135.20, 135.15, 134.69, 131.43, 131.31,130.90, 130.80,119.57, 115.94,115.77,115.65,115.50.
Anal. Berechnet für Ci7Hi3F2BrN4:
C, 52.19; H, 3.34; N, 14.32.
Gefunden: C, 52.58; H, 3.47; N, 14.49.
E. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenal
Zu einer Lösung von Natriumethoxid (3,93 g Natrium-Metall, 0,17 Mol) in 500 ml absolutem Ethanol wurde 2-Nitropropan (16,66 g, 0,187 Mol) langsam während 5 Min. zugegeben. Die in der obigen Stufe D hergestellte Brom-Verbindung (67,1 g, 0,17 Mol) wurde portionenweise während einer Zeitdauer von 10 Min. zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 2 Std. gerührt, und der Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CH2CI2 (500 ml) aufgelöst, mit Wasser (250 ml) gewaschen und über Natriumsulphat getrocknet. Die organische Phase wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in heissem Toluol (350 ml) gelöst und die Trituration mit Hexan (350 ml) ergab 50,6 g (91%) der Titelverbindung als weisse Kristalle. F. 135-137°C
Beispiel 81
[1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propen-3-yl]triphenylphosphonium-bromid
Eine Aufschlämmung von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-1-brom-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95 g, 0,005 Mol) (hergestellt in Beispiel 80, Stufe D) und Triphenylphosphin (1,3 g, 0,005 Mol) in Cyclo-hexan (25 ml) wurde unter Rückfluss erärmt. Die Reaktionsmischung bekam nach 30 Min. eine klare Lösung, und ein weisser Niederschlag erschien nach 1 Std. Die Mischung wurde während zusätzlichen 8 Std. erwärmt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Dieses weisse Pulver wurde im Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei 3,0 g (92%) der Titeiverbindung erhalten wurden; F. 254-255°C.
1R (KBr) Vmax: 3450,1600,1500,1425 cm"i.
1H NMR (DMSO-de) 8:7.92-6.80 (m, 23H), 4.94 (6d, 2H), 3.83 (s, 3H);
«C NMR (DMSO-de) 8:163.53,163.36,160.28,160.87,154.04,153.89,152.76,135.11,134.79,134.16, 133.68,133.54,130.53,13.0.45,130.35,130.21,130.07,118.02,116.89,116.18,115.89,115.62,115.32,111.43, 111.39, 34.22, 28.88, 28.22.
Anal. Berechnet für Cs5H28BrF2N4P:
C, 64.31; H, 4.32; N, 8.57.
Gefunden: C, 64.02; H, 4.37; N, 8.89.
Beispiel 82
Methy!-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyI-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadie-noat
Zu einer Aufschlämmung von Phosphoniumbromid (0,326 g, 0,5 mmoles) (hergestellt in Beispiel 81) und Methyl-erythro-3,5-bis(diphenyl-t-butylsilyloxy)-6-oxo-hexanoat (hergestellt gemäss dem allgemeinen Verfahren von P. Kapa, et al. in Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) und in U.S. Patent 4 571 428 vom 18. Februar 1986, P.K. Kapa) (0,26 g, 0,4 mmoles) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) wurde Kalium-t-butoxid (0.067 g, 0,6 mmoies) bei -20°C (Badtemperatur) unter einer inerten Atmosphäre zugegeben. Die Aufschlämmung wurde eine rote Lösung und wurde während 18 Std. bei -10°C gerührt. Die Reaktion
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wurde durch Zugabe von Ammoniumchloridlösung (10 ml) und Extraktion mit Methylenchlorid (2 x 30 ml) aufgearbeitet. Die organische Phase wurde über Natriumsulphat getrocknet und konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch eine Kieselgelpassage gereinigt und die Hauptfrakfion wurde als Öl (160 ml) isoliert. Das Öl (160 mg) wurde mit 1M Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran (2 ml) gerührt und wenige Tropfen Ersessig wurden während einer Zeitdauer von 18 Std. zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen (10 ml) und mit Ethylacetat extrahiert (3 x 20 ml). Die organische Phase wurde über Natriumsulphat getrocknet und konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch Kieselgel-FIash-Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat:Hexan (2:1) gereinigt, wobei 0,08 g (75%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurde. MS (Gl): m/e = 471 für (M+H)+;
1H NMR (CDCIs) 8:7.26-6.6 (m, 9H), 5.37 (dd, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.47 (d, 2H), 1.58 (m, 2H).
Es wurde ebenfalls eine Fraktion von höherer Polarität isoliert (ca. 20 mg) und als entsprechendes trans-Lacton identifiziert.
Beispiel 83
4,4-'Dilfuor-2,2'-dimethylbenzophenon
Zu einer wohlgerührten Mischung von Aluminiumchlorid (6,1 g, 46,0 mmoles) in Tetrachlorkohlenstoff (14 ml) bei 0°C wurde 3-Fluortoluol (1 g aus insgesamt 10 g, 90,0 mmoles) zugegeben und die Mischung wurde während 10 Min. gerührt. Der Rest des 3-Fluortoluols in 3 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde zugegeben und die Mischung wurde bei 0°C während 4 Std. gerührt. Die Mischung wurde auf -20°C abgekühlt und durch Zugabe von 25 mMN Salzsäure hydrolisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde während 16 Std. mit einer Mischung von Benzol (20 ml), Wasser (20 ml) und Eisessig (5 ml) gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden über Magnesiumsulphat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die analytische TLC des Rückstandes zeigte drei Flecke Rf = 0,67, 0,59 und 0,56 (5% (v/v) Ethylacetat in Hexan auf Kieselgel). Die Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mît 0,5% (v/v) Ethylacetat in Hexan und die Sammlung der geeigneten Fraktionen, die Material enthielten mit Rf = 0,67 (5% (v/v) Ethylacetat in Hexan) ergab 1,3 g der Titelverbindung; F. 50-52°C. MS (Cl): m/e = 247 für (M+H)+;
1H NMR (CDCIs) 8:7.26 (2H, dd), 6.96 (2H, dd), 6.87 (2H, dt), 2.42 (6H, s).
Anal. Berechnet für C15H12F2O:
C, 73.17; H, 4.92.
Gefunden: C, 73.34; H, 5.02.
Beispiel 84
2,4-Difluor-4,2'-dimethyIbenzophenon
Die Konzentration der geeigneten Fraktionen der Kieselgelsäulenchromatographie von Beispiel 83 enthaltend Material mit Rf = 0,59 ergab 2,4 g der Titeiverbindung; F. 29-31 "C. MS (Cl): m/e = 347 für (M+H)+;
1H NMR (CDCIs) 8:7.53 (1H, t), 7.39 (1H, dd), 7.19-6.85 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.39 (3H, s).
Anal. Berechnet für C15H12F2O:
C, 73.17; H, 4.92.
Gefunden: C, 73.34; H, 4.86.
Beispiel 85
2,2'-Difluor-4,4'-dimethylbenzophenon
Die Konzentration der geeigneten Fraktionen der Kieselgelsäulenchromatographie von Beispiel 83, enthaltend ein Material mit Rf = 0,56 und die Trituration des Rückstandes mit Hexan ergab 1,2 g der Titeiverbindung; F. 84-85°C.
1H NMR (CDCIs) 8: 7.57 (2H, t, JH-h=8 Hz, Jfh=8 Hz), 7.02 (2H, d. Jh-H=8 Hz), 6.89 (2H, d, Jfh=8 Hz), 2.39 (6H, s).
Anal. Berechnet für C15H12F2O:
C, 73.17; H, 4.92.
Gefunden: C, 73.19; H, 4.88.
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Beispiel 86
1,1 -Bîs(4-fIuor-3-methylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5»yl)ethanol
Zu einer Suspension von 1,5-Dimethyltetrazoi (3,8 g, 39,0 mmoles) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei -40°C wurde Butyliithium (17,7 ml einer 2,2 M-Lösung, 39,0 mmoles) zugegeben. Nach Rühren während 10 Min. wurde 4,4'-Difluor-2,2'-dimethylbenzophenon (8 g, 32,5 mmoles) zugegeben und die Lösung wurde während 3 Std. gerührt. Die Reaktion wurde mit 1N Salzsäure abgeschreckt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulphat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 7,5 g der Titelverbindung erhalten wurden; F. 186-188°C.
Anal. Berechnet für C18H18F2N4O:
C: 62.99; H, 5.27; N, 16.27 Gefunden: C, 63.01; H, 5.34; N, 16.18,
Beispiel 87
1,1-Bis(4-fluor-3-methylphenyi)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethen
Eine Mischung von 1,1-Bis-(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanol (0,5 g, 1,5 mmoles) und p-Toiuolsulfonsäure (0,2 g) wurde unter Rückfluss in Toluol (30 ml) während 16 Std. erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Diethylether (50 ml) verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonat-iösung und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulphat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, wobei 0,3 g der Titelverbindung erhalten wurden; F. 120-125°C.
Anal. Berechnet für CirHirFpN*:
C, 66.25; H, 4.95; N, 17.17,
Gefunden: C, 66.55; H, 4.92; N. 16.84.
Beispiel 88
3,3-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenaI
Zu einer Lösung von 1,1-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-ethen (1,6 g, 5,0 mmoles) in Tetrahydrofuran bei -70°C wurde Butyliithium (2,3 ml einer 2,2 M-Lösung, 5.0 mmoles) zugegeben. Nach Rühren während einer Viertelstunde wurde Ethylformiat (0,44 g, 6,0 mmoles) zugegeben und die Mischung wurde während 2 Std. gerührt. Die Reaktion wurde mit IN Salzsäure gequencht und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 1,0 g der Titelverbindung erhalten wurde. F. 135-136°C.
Anal. Berechnet für C19H16F2N4O:
C, 64.41; H, 4.56; N, 15.82.
Gefunden: C, 64.22; H, 4.59; N, 15.50.
Beispiel 89
5,5-Bis(4-fiuor-2-methylphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal
Eine Lösung von 3,3-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazoi-5-yl)-2-propenal (0,88 g, 2,5 mmoles) undTriphenylphosphoranyliden-acetaldehyd (0,75 g, 2,5 mmoles) in Benzol (50 ml) wurde unter Rückfluss während 3 Std. erwärmt. Die Lösung wurde durch Abdampfen entfernt und der rohe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid extrahiert wurde. Die Fraktionen, die Material mit Rf = 0,9 (1:20 (v/v) Methanol-Methylenchlorid) enthielten, wurden kombiniert und konzentriert, wobei 0,8 g der Titelverbindung erhalten wurde; F. 75-95°C. MS: M+ = 380;
1H NMR (CDCIs) 8: 9.52 (1H, d), 7.30-6.67 (7H, m), 5.82 (1H, dd), 3.62 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.00 (3H,
s).
Anal. Berechnet für C21H18F2N4O:
C, 66.31 ;H, 4.78; N, 14.73.
Gefunden: C, 65.76; H, 4.85; N, 14.52.
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Beispiel 90
tert-Butyl-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadi-enoat
Zu einer Lösung von 5,5-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienai (1,0 g, 2,5 mmoles) in Tetrahydrofuran bei -50°C wurde das Dianion vom t-Butyl-acetoacetat zugegeben (2,5 ml einer 1 M-Lösung, 2,5 mmoles) hergestellt durch Zugabe von t-Butyl-acetoacetat (4,0 g, 25,0 mmoles) in Tetrahydrofuran (4 ml) zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,0 g einer 60% Dispersion, 25,0 mmoles) in Tetrahydrofuran bei -5°C, gefolgt durch Abkühlen auf ~30°C und die Zugabe von Butyliithium (11,4 ml einer 2,2 M-Lösung, 25 mmoles). Nach Rühren während 1,5 Std. zeigte die analytische TLC Ausgangsaldehyd, wonach weitere 0,5 ml Dianionen-Lösung zugegeben wurden. Die Lösung wurde eine weitere halbe Stunde gerührt und mit 1N Salzsäure gequencht. Die Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei 0,6 g der Titelverbindung erhalten wurde; F. 65-72°C.
Anal. Berechnet für C29H32F2N4O4:
C, 64.68; H, 5.99; N, 10.41.
Gefunden: C, 64,50; H, 5,98; N, 10.16.
Beispiel 91
tert-Butyl-(+)-erythro-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazoI-5-yl)-6,8-nonadienoat
Zu einer Lösung von t-Butyl-9,9-bis(4-f|uor-2-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (2,5 g, 4,6 mmoles) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei -5°C wurde Triethylboran (6,0 ml einer 1 M-Lösung, 6,0 mmoles) zugegeben und die Lösung wurde während 1 Std. gerührt. Während Kühlung auf —78°C wurde Natriumborhydrid (0,36 g, 9,0 mmoles) und Methanol (2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei -78°C während 2 Std. gerührt und mit Hexan (15 ml) verdünnt. Die Mischung wurde mit 1N Salzsäure hydrolisiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst und die Lösung während 18 Std. gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei 1,7 g der Titeiverbindung als weisses Pulver erhalten wurden; F. 75-806C.
1H NMR (CDCIs) 8:7,15-6.60 (7H, m), 6.43 (1H, d), 5.26 (1H, dd), 4.42 (1H, m), 4.18 (1H, m), 3.92 (1H, s), 3.64 (3H, s), 2.39 (2H, d), 2.26 (3H, bs), 2.04 (3H, s), 1.57 (2H, m), 1.43 (9H, s);
Anal. Berechnet für C29H34F2N4Ö4:
C, 64.44; H, 6.34; N, 10.37.
Gefunden (korr. für 0.28% H20): C, 64.14; H, 6.41 ; N, 10.16.
Beispiel 92
Natrjum-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3I5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yI)-6l8-nonadienoat
Zu einer Lösung von t-Butyl-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazoi-5-yl)-6,8-nonadienoat (1,65 g, 3,05 mmoles) in Ethanol (50 ml) wurde Natriumhydroxid (3,05 ml 1N-Lösung, 3,05 mmoles) zugegeben und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 3 Std. und bei 50°C während 1 Std. gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wobei 1,3 g der Titeiverbindung erhalten wurde, die offensichtlich etwa 1 Mol Wasser enthielt; F. 215-225°C (Zersetzung).
Anal. Berechnet für C25H25F2N4O4 Na H2O:
C, 57.26; H, 5.19; N, 10.69.
Gefunden: C, 57.30; H, 5.20; N, 10.00.
Beispiel 93
1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethanol
Zu einer Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (4,6 g, 4,7 mmoles) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei -50°C wurde Butyllithium-Lösung (21,4 ml einer 2,2 M-Lösung, 4,7 mmoles) zugegeben. Nach Rühren während 10 Min. wurde eine Lösung von 2,2-Difiuor-4,4'-dimethylbenzophenon in Tetrahydrofuran (15 ml) zugegeben. Die Lösung wurde während 2,5 Std. gerührt, wobei während dieser Zeit die Temperatur auf -10°C angehoben wurde. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1N Salzsäure gequencht Die Phasen wurden abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen
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Phasen wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert und aus Isopropylacetat umkristallisiert, wobei 8,0 der Titelverbindung erhalten wurden; F. 150-151 °C. MS: M+ = 344.
Anal. Berechnet für C18H18F2N4O:
C, 62.79; H, 5.27; N, 16.27.
Gefunden: C, 62.84; H, 5.23; N, 16.28.
Beispiel 94
1,1-Bis(2-fluor-4-methyIphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethen
Eine Lösung von 1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethanol (7,3 g, 21,0 mmoles) in Toluol (200 ml) mit p-Toluolsulfonsäure (3 g) wurde unter Rückfluss während 14 Std. erwärmt. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit Diethylether verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulphat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde mit isopropylether trituriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde; F. 58-60°C.
Anal. Berechnet für C18H16F2N4:
C, 66.25; H, 4.95; N, 17.17.
Gefunden: C, 66.27; H, 4.94; N. 16.93.
Beispiel 95
3,3-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazoI-5-yl)-2-propenal
Zu einer Lösung von 1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen (1,6 g, 5,0 mmoles) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei -78°C wurde Butyliithium (2,3 ml einer 2,2 M-Lösung, 5 mmoles) zugegeben. Nach Rühren während 15 Min. wurde Ethylformiat (0,44 g, 6,0 mmoles) zugegeben und die Lösung wurde unter Kühlung während 2 Std. gerührt. Die Reaktion wurde mit 1N Salzsäure gequencht und die Mischung mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und abgedampft. Die Rückstände wurden aus Isopropylacetat auskristallisiert, wobei 0,66 g der Titeiverbindung erhalten wurde; F. 154-155°C.
Anal. Berechnet für C19H16F2N4O:
C, 64.41; H, 4.56; N, 15.82;
Gefunden: C, 64.44; H, 4.63; N, 15.58.
Beispiel 96
5,5-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)2,4-pentadienal
Eine Lösung von 3,3-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yI)-2-propenal (1,35 g, 3,8 mmoles) und Triphenylphosphoranylliden-acetaldehyd (1,16 g, 3,8 mmoles) in Benzol wurde unter Rückfluss während 3 Std. erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Die Fraktionen, welche Material mit einem Rf = 0,9 enthielten (Methanol/Methylenchlorid; 1:20 (v/v)) wurden vereinigt und konzentriert, wobei 1,3 g der Titelverbindung erhalten wurde; F. 88-108°C.
Anal. Berechnet für C21H18F2N4O:
C, 66.31; H, 4.78; N, 14.73.
Gefunden: C, 66.34; H, 4.96; N, 14.37.
Beispiel 97
tert-Butyi-9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadi-enoat
Zu einer Lösung von 5,5-Bis(2-fIuor-4-methylphenyl)-4-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (1,3 g, 3,4 mmoles) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei -50°C wurde das Dianion von t-Butylacetoacetat (3,4 ml einer 1 M-Lösung, 3,4 mmoles) zugegeben. Nach Rühren während 2 Std. wurden weitere 0,7 ml Dianionen-Lösung zugegeben und die Lösung wurde während einer weiteren Std. gerührt. Die Reaktion wurde mit 1N Salzsäure gequencht und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wober 1,3 g der Titeiverbindung erhalten wurde; F. 55-63°C.
1H NMR (CDCI3) 8:7.05-6.53 (7H, m); 5.28 (1H, dd), 4.60 (IH, m), 3.75 (3H, s ), 3.35 (2H, s), 3.05 (1H, bs), 2.69 (2H, d), 2.39 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.45 (9H, s).
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Anal. Berechnet für G29H32F2N4O4:
C, 64.68; H, 5.99; N, 10.41.
Gefunden (korr. für 0.21% H2O): C, 64.33, H, 6.07; N, 10.21.
Beispiel 98
t-Butyl-(±)-erythro-9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazoI-5-yl)-618-nonadîenoat
Zu einer Lösung von t-Butyl-9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-5-hydrdoxy-8-(1-methyIo-1H-tetrazof-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (1,3 g, 2,4 mmoles) in Tetrahydrofuran wurde bei -5°C Triethylboran (3,1 ml einer 1 M-Lösung , 3,2 mmoles) zugegeben. Nach Rühren bei -5°C während 1 Std. wurde die Lösung auf -75°G abgekühlt und Natriumborhydrid (0,2 g, 4,8 mmoles) und Methanol (1 ml) wurden zugegeben. Nach Rühren bei —75°C während 2 Std. wurde die Mischung mit 10 ml Hexan verdünnt und mit einem Über-schuss von 1N Salzsäure hydrolisiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSCU) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 19 Std. gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und ergab 0,6 g der Titeiverbindung als weisses Pulver; F. 73-77°C.
Anal. Berechnet für G29H34F2N4O4:
C, 64.44; H, 6.34; N, 10.37.
Gefunden: C, 64.07; H, 6.45; N, 9.87.
Beispiel 99
Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(2-fIuor-4-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyI-1H-tetrazoI-5-yl)6,8-nonadienoat
Zu einer Lösung von t-Butyl-9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazoI-5-yl)-6,8-nonadîenoat (0,6 g, 1,1 mmoles) in Ethanol (20 ml) wurde Natriumhydroxid (1,1 ml einer lN-Lö-sung, 1,1 mmoles) und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 3 Std. und bei 50°C gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wobei 0,44 g der Titeiverbindung erhalten wurde, welche ungefähr 1 Mol Wasser zu enthalten schien; F. 200-205°C (Zersetzung).
AnaL Berechnet für G25H25F2N4O2 Na H2O:
C, 57.26; H, 5.19; N, 10.69.
Gefunden: C, 57.00; H, 5.27; N, 10.05.
Beispiel 100
Natrium-(3R,5S)-9>9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8-dienoat
A. (lS)-2-Hydroxy-1,2,2-triphenylethyl-(3S)-7,7-bis-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6-(1-methyl-1 H-tetra-zoI-5-yl)-hepta-4,6-dionat
Eine Lösung von Diisopropylamin (5,33 ml; 3,85 g, 38,1 mmoles) in getrockneten Tetrahydrofuran (40 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Butyliithium (15,2 ml einer 2,5 M-Lösung in Hexan, 38 mmoles) behandelt und die Mischung wurde auf 23°C während 15 Min. erwärmt. Die Lösung wurde auf —78°C abgekühlt und eine Suspension von (S)-(-)-1,2,2-triphenyl-2-hydroxyethyl-acetat (5,07 g, 19,2 mmoies) (hergestellt gemäss dem Verfahren in Tetrahedron Letters, 5031-5034 (1984)) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) bei —78°C zugegeben. Der Mischung wurde eine Erwärmung auf 0°C während 15 Min. erlaubt. Die erhaltene orange-farbene Lösung wurde auf -78°G abgekühlt und mit einer Lösung von 5,5'-Bis-(4-fluor-phenyl)-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (8 g, 22,73 mmoles) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt. Nach Rühren bei -78°C während 20 Min. wurde die Reaktion mit 2N HCl (80 ml) gequencht und das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSCU) und Im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 30% (v/v) Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 9,4 g (90% auf Basis des chirälen Acetates) der Titelverbindung erhalten wurden. [Alpha] = -41,1° (c=1,16; CH2CI2).
1H NMR (DMSO-de) 8:7.45-6.80 (m, 23H), 6.54 (s, 1H), 6.50 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.15 (dd, J=15.6 Hz, J'=5.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.70 (s, 0.3H kleineres Diastereoisome-res), 3.65 (s, 2.7H grösseres Diastereoisomeres), 2.29 (m, 2H).
«C NMR (DMSO-de) 6:194.01,170.16,169.32,163.64,163.16,160.36,159.90,153.00,147.77,145.95, 145.09, 144.50, 138.00,136.88, 136.42, 135.40, 133.04, 132.28, 131.76, 131.00, 128.54, 127.38, 127.05, 126.61,126.44,125.74,121.40,115.94,115.60,115.40.115.06,78.74,78.36,67.50 (Diastereomeres), 66.75 (grösseres Diastereomeres), 59.67,41.97, 33.47, 20.68,14.01.
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B. Metyh-(3S)-7,7-bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)hepta-4,6-dienoat
Eine Lösung des Triphenylesters, hergestellt gemäss Stufe A (9,4 g, 13,74 mmoles) in trockenem Methanol (40 ml) wurde zu einer Lösung von Natrium-Metall (2,1 g, 91 mmoles) in trockenem Methanol (300 ml) gegeben und die resultierende Mischung wurde bei 23°C während 30 Min. gerührt. Die Reaktion wurde mit 2N HCl (100 ml) gequencht und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 70 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 40% (v/v) Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 4,08 g (70%) der Titelverbindung erhalten wurden [AIphajD = é 28.94° (c = 0.85; CH2CI2)
IR (Film) vmax: 3400 (br), 1735,1500,1220 cm-1.
1H NMR (CDCI3) 8: 7.30-6.60 (m, 8H), 6.725 (dd, J= 15.8 Hz, J'= 1.4 HZ, 1H), 6. 34 (dd, J= 15.9Hz, J'=5.6 HZ, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.14 (br s, 1H), 2.50 (m, 2H).
«C NMR ( CDCI3 ) 8:172.27, 164.61,164.20, 161.29, 160.88, 153.43, 147.46, 136.04,135.26,132.38, 132.26, 131.48,131.37,128.01,120.96, 115.91,115.56,68.17,51.85, 40.84,33.57.
C. tert-Butyl-(5S)-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazoI-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-dienoat
Eine Lösung von Diisopropylamin (2,77 ml, 2 g, 19,8 mmoles) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Butyliithium (8,1 ml einer 2,5M-Lösung in Hexan, 20,25 mmoles) behandelt und die resultierende Mischung wurde während 15 Min. auf 23°C erwärmt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und t-Butylacetat (2,55 ml, 2,2 g, 18,9 mmoles) wurde zugegeben und die Lösung wurde bei 0°C während 15 Min, gerührt auf-78°C abgekühlt und dann zu einer Lösung des Methylesters gemäss Stufe B (2 g, 4,69 mmoles) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei -78°C zugegeben. Die resultierende Lösung wurde während 30 Min. auf 23°C erwärmt und dann mit 2N Salzsäure (20 ml) gequencht. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und im Vakuum abgedampft und der Rückstand, welcher durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 35% (v/v) Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde, ergab 1,858 g (78%) der Titelverbindung.
[Alpha]D25= + 19,44° (c=1.08, CH2CI2).
IR (Film) Vmax: 3400 (br), 1735,1710,1595,1510,1220,1155 cm-*.
1H NMR (CDCI3) 8: 7.30-6.80 (m, 8H), 6.72 (dd, J=15.6 Hz, J'=0.9 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=15.6 Hz, J'=5.5 Hz, 1H), 4.61 (br, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
«C NMR (CDCI3) 8: 202,88, 168.05, 164.61, 164.16, 161.29, 160.85, 153.50, 147.30, 136.01, 132.40, 132.29, 131.51, 131.39, 127.88, 121.00,115.88,115.83,115.60,115.54,82.35,67.85,51.10,49.10,33.59, 27.99.
D.tert-Butyl-(3R,5S)-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8-dienoat
Eine Lösung des ß-Ketoesters, hergestellt gemäss Stufe C, (1,85 g, 3,62 mmoles) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde mitTriethylboran (3,9 ml 1 M-Lösung in THF, 3,9 mmoles) behandelt und die Mischung wurde bei 23°G während 1 Std. gerührt, während trockene Luft durch die Lösung geblasen wurde. Ethanol (600 jxl) wurde zugegeben und die Mischung auf -78°C abgekühlt und mit Natriumborhydrid (320 mg, 8,42 mmoles) behandelt und bei -78°C während 20 Min. gerührt. Die Reaktion wurde mit 2N HCl (20 ml) gequencht und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSC>4) und abgedampft und der Rückstand in Methanol (30 ml) aufgelöst und während 3 Std. bei 23°C stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfung im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von 40% (v/v) Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt und ergab 962 mg (52%) der Titelverbindung.
1H NMR (CDCI3) 8: 7.30-6.80 (8H, m), 6.71 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=15.6Hz, J'=7 Hz, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.15 (br s, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.36 (d, J=6,1 Hz, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
13C NMR (CDCI3) 8: 172.00, 164.52,164.12, 153.57, 146.79, 137.98, 132.38, 132.26, 131.46, 131.35, 127.00,121,25,115.85,115.80,115.57, 115.51, 81.66, 71.88, 68.54, 42.34, 42.36,33.59, 28.10.
E. Natrium-(3R,5S)-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8-dienoat
Eine Lösung des Dihydroxyesters gemäss Stufe D (35 mg, 0,068 mmoles) in Ethanol (2 ml) wurde mit 1N NaOH-Lösung (68 jxl, 0,068 mmoles) behandelt und die Mischung wurde während 30 Min. bei 23°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser
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(2 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet, wobei 36 mg (100%) der Titelverbindung erhalten wurden; F. >110°C Zersetzung.
[Alpha]da5= -22,2° (c=0,32, H2O). Das 1H NMR und 13C NMR sind identisch mit dem (±)-Erythro-Pro-dukt gemäss Beispiel 12.
Beispiel 101
EthyI-1-methyl-5-tetrazolylacetat
Zu einer Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (10 g) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran und 20 ml Hex-amethyl-phosphoramid bei -78°C (Trockeneis/Aceton) unter einer Argonatmosphäre wurde tropfenweise 50 mt (1,2 Äquivalent) n-Butyllithium (2,5M in Hexan) zugegeben. Die Deprotonierung von 1,5-Dime-thyltetrazol liess man bei —78°C während 40 Min. ablaufen und dann bei —20°C während 30 Min. Die Anionenlösung wurde wiederum auf -78°C gekühlt und mittels einer Kanüle während 45 Min. iri eine kalte (-78°C) Lösung geleitet, welche 12 ml Ethylchloroformiat in 50 ml Tetrahydrofuran enthielt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässriger 2N HCl und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Rückstand aus dem organischen Extrakt wurde mittels KieselgeJ-Flash-Chromatographie gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und abgedampft, wobei 4 g des Produktes erhalten wurden. Das Produkt wurde weiter durch Umkristallisierung aus Ethylace-tat/Hexanen gereinigt, wobei 3,52 g (21%) der Titelverbindung erhalten wurde; F. 64— 66°C.
Anal. Berechnet für C6H10N4O2:
C, 42.35; H, 5.92; N, 32.92.
Gefunden: C, 42.40; H, 5.98; N, 33.15.
Beispiel 102
EthyI-2,2-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat
Eine Mischung von Titanium-tetrachlorid (2 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (2 ml) wurde zu 15 ml Tetrahydrofuran bei -78°C unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Die Suspension wurde bei -78°C während 30 Min. gerührt, bevor 0,2 g 4,4'-Difluorbenzophenon zugegeben wurde. Nach Rühren während weiteren 30 Min. wurde eine Lösung von 0,15 g Ethyl-1 -methyl-5-tetrazolylacetat in 1 ml trockenem Pyridin tropfenweise zugegeben. Die dunkle bräunliche Suspension wurde bei -78°G während 15 Min. gerührt und dann wurde sie auf 0°C erwärmen gelassen, wobei eine dicke Paste gebildet wurde. Die Mischung wurde während 24 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen, bevor sie in Wasser gegossen wurde. Die wässrige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Die analytische TLC unter fünfmaliger Elution mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexanen zeigte das gewünschte Produkt bei Rf = 0,3. Die Reinigung durch präparative Chromatographie auf 2 20 x 20 cm2 0,25 mm TLC-Platten, die zweimal mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexanen eluiert wurden, ergab die Titeiverbindung, welche identisch war mit der Verbindung von Beispiel 3, Stufe A.
Beispiel 103
Erythro-9,9-bis(fluorphenyI)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäurehydrat
A. 5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal
Eine Mischung von 448 g (1,37 Mol) 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propenal und 445 g (1,46 Mol) Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd in 5,5 I Toluol wurde unter Rühren auf 55°C erwärmt Nach Ausschalten der Wärmequelle erhöhte sich die Temperatur auf 62°C. Nach 20 Min. wurde erwärmt und die Temperatur von 60°C wurde während 30 Min. aufrechterhalten. Die analytische TLC zeigte, dass die Reaktion beendet war (50% Ethylacetat in Hexan). Lithiumbromid (128 g, 1,47 Mol) wurde zur Mischung gegeben und bei 60° während 1 Std. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 900 ml siedendem absolutem Alkohol aufgelöst Zu dieser Lösung wurde langsam 900 ml Hexan zugegeben. Nach 16 Std. bei Zimmertemperatur und 2 Std. bei Tiefkühlertemperatur wurde die Mischung filtriert und ergab 418 g (86,6%) der Titel Verbindung; F. 161-165°C.
Anal. Berechnet für G19H14N4F2O:
C, 64.77; H, 4.00; N, 15.90 Gefunden: G, 64.94; H, 3.97; N, 15.82.
B. tert-Butyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat
Eine Lösung von 144 g (0,91 Mol) t-Butylacetoacetat in 400 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise
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während 1,5 Std. zu einer Mischung von 44,0 g (1,10 Mol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 100 ml Hexan und 500 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0°C gegeben. Nach der Zugabe dieser Mischung wurde während 2,3 Std. gerührt. Eine Lösung von 2,5M n-Butyliithium in Hexan (360 ml, 0,91 Mol) wurde tropfenweise während 1 Std. zugegeben. Nach Rühren bei 0°C während 1 Std., wurden 200 g (0,57 Mol) des in Stufe A hergestellten Aldehydes zugegeben, alles auf einmal, und die Temperatur wurde auf 20°C angehoben. Nach Rühren während 1 Std. in einem Eiswasserbad, wurde 1200 ml 10% wässrige Chlorwasserstoffsäure während 1 Std. zugegeben. Die organische Phase wurde mit 2 x 300 ml Wasser, 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulphat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abgedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, welche ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
C. t-Butyl-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat
Das Produkt von Stufe B wurde in 1 I Tetrahydrofuran aufgelöst und 908 ml (0,908 Mol) 1,0 M Triethyl-boran in Tetrahydrofuran wurde während 45 Min. zugegeben. Es wurde Luft während 5 Min. in die Lösung geblasen, wobei eine schwach gefärbte Lösung erhalten wurde. Die resultierende Lösung wurde während 2 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf -74°C abgekühlt und 4,0 g Natriumborhydrid wurde zugegeben.
Nach 15 Min. wurden zusätzliche 32,0 g (36,0 g insgesamt, 0.951 Mol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach Rühren während 1 Std. wurden 540 ml Methanol vorsichtig während 1,5 Std. zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit 540 ml 10% wässriger Salzsäure verdünnt und dann bei Zimmertemperatur während 16 Std. gerührt. Wasser (200 ml) wurde zugegeben und das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die wässrige Mischung wurde mit 2 x 500 ml Methylenchlorid extrahiert, kombiniert und mit 2 x 400 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter reduziertem Druck abgedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, welche ohne weitere Reinigung erhalten wurde.
D. Erythro-9,9-bis(4-fIuorpheny)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazoI-5-yl)-6,8-nonadiensäurehy-drat
Das Produkt von Stufe C wurde in 1 I 95% Ethanol aufgelöst, mit 1 I einer 1 N-wässrigen Natriumhydridlösung behandelt und bei Zimmertemperatur während 60 Std. gerührt. Diese wurde mit 2 I Wasser verdünnt und dann wurden 2 x 800 ml Hexan und 5 x 800 ml Diethylether gewaschen. Zur gerührten wässri-gen Phase wurden tropfenweise 1,0411N Salzsäure während einer Zeitdauer von 4 Std. zugegeben. Die Mischung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 245 g (91%) der Titeiverbindung als Monohydrat; F. 111 -120°C (Zersetzung).
Anal. Berechnet für C23H22F2N404-H20:
C, 58.22; H, 5.10; N, 11.81 ; H20, 3.80 Gefunden: C, 59.28; H, 5.12; N, 11.53; H20,3.02.
Eine Probe wurde aus 50% wässrigem Methanol umkristaliisiert. Die Lösung folgte bei 74°C und wurde langsam abgekühlt und geimpft. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 16 Std. wurden die festen Bestandteile durch Filtration abgetrennt, mit 50% wässrigem Methanol gewaschen und luftgetrocknet, wobei die Titeiverbindung erhalten wurde; F. 107-115°G. Dieses Produkt wurde aus 90% wässrigem Ethylacetat umkristallisiert. Die Lösung erfolgte bei Rückflusstemperatur und wurde langsam abgekühlt und bei 50°C geimpft. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 16 Std. wurde der Feststoff gesammelt, mit kalten wässrigem Ethylacetat gewaschen und luftgetrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde; F. 122-128°C (Zersetzung).
Beispiel 104
Ka!ium-(±)-erythro-9,9-bis(4-f!uorphenyi)-3,5-dihydroxy-8-(1-rnethyI-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadie-noat
Zu einer heissen Lösung von Erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat (20,0 g, 42 mmoles) in 200 ml 2-Propanol wurde 3,0 g Kaliumhydroxid in 50 ml 2-Propanol zugegeben. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde in 100 ml 2-Propanol aufgelöst, abgekühlt und das Lösungsmittel wurde dekantiert. Der Rückstand wurde dann in 100 ml 2-Propanol aufgelöst, auf Rückflusstemperatur erwärmt und gerührt, bis die Lösung graduell auf Zimmertemperatur abgekühlt war. Nach 3 Std. wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit 2-Propanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Das Produkt wurde pulverisiert, bei 82°C unter einem Hochvakuum während 16 Std. getrocknet, wobei 10,5 g der Titelverbindung erhalten wurde; F. 131-145-C (Erweichung bei 127°G).
Anal. Berechnet für: C23H2iN4C>4F2K-0.3H20:
C, 55.26; H. 4.36; N, 11.21; H20,1.08 Gefunden: C, 55.44; H, 4.47; N, 11.05; H20,1.38.
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Beispiel 105
trans-6-[4,4-Bîs(4-fJuorphenyI)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Verfahren A
Eine Mischung von 308 g (0,649 Mol) der Säure, erhalten gemäss Beispiel 103 und 149 g (0,724 Mol) Dicyclocarbodiimid in 6,2 I Ethylacetat wurde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 6 Std. wurde die Mischung filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Dieser Rückstand in 500 ml Toluol wurde mit dem ähnlichen Rückstand in 500 ml Toluol, hergestellt aus dem zweiten Versuch unter Verwendung von 310 g der Säure gemäss Beispiel 103 und 148 g Dicyclohexylcarbodiimid vereinigt. Die kombinierte Lösung wurde mit 1 I Toluol verdünnt und auf 60°G erwärmt. Nach Rühren der geimpften Mischung während 5,5 Std. wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit 300 ml Toluol gewaschen und luftgetrocknet, wobei 446 g (78,2%) der Titelverbindung erhalten wurde; F. 146-148°C.
Anal. Berechnet für: C23H20F2N4O3:
C, 63.01; H, 4.60; N, 12.78 Gefunden: C, 62.93; H, 4.81 ; N, 12.78.
Verfahren B
Eine Mischung von 4,3 g der Säure gemäss Beispiel 103 in 40 ml Toluol wurde bis zur Rückflusstemperatur erwärmt und das Wasser, welches dabei erzeugt wurde, wurde unter Verwendung eines Dean-Stark-Abscheiders entfernt. Nach 5 Std. wurde das Produkt durch Filtration gesammelt, mit Toluol gewaschen und luftgetrocknet, wobei 3,5 g der Titelverbindung erhalten wurden; F. 151-154°C.
Anal. Berechnet für: C23H20F2N4O3:
C, 63.01; H, 4.60; N, 12.78 Gefunden; C, 62.78; H, 4.64; N, 12.72.
Beispiel 106
Ethyl-3,3-bis(4-fluorphenyI)-2-[2-(2-triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoat
Zu einer Lösung von 0,64 g (16 mmoles) 50% Natriumhydrid in 7,5 ml trockenem Dimethylformamid wurde 5,7 g (16 mmoles) Ethyl-3,3-bis(4-fiuorphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat zugegeben und die resultierende Mischung wurde während 30 Min. gerührt. Zur erhaltenen Lösung wurde 5,7 g (18 mmoles) Bromtriphenylmethan zugegeben und die Mischung während 24 Std. gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser auf 200 ml verdünnt und die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration gesammelt. Das Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 6,1 g der Titeiverbindung erhalten wurden; F. 161-162°C (Zersetzung).
Anal. Berechnetfür: C37H28F2N4Ô2:
C, 74.24; H, 4.72; N, 9.36 Gefunden: C, 74.31 ; H, 4.74; N, 9.63
Beispiel 107
3,3-Bis(4-fiuorphenyl)-2-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenoi
Zu einer gerührten Lösung von 3 g (5 mmoles) Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-[2-triphenylmethyl-2H-tetrazoI-5-yl]-2-propenoat in 50 ml Methylenchiorid bei -70°C, wurden 10 ml (15 mmoles) Diisobutyl-alumi-niumhydrid-Lösung (1,5 M in Methylenchlorid) zugegen und die Lösung während 3 Std. gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 2,1 g der Titeiverbindung erhalten wurden; F. 176-178°C.
Anal. Berechnet für: C35H26F2N4O:
C, 75.53; H, 4.71; N, 10.07 Gefunden: C, 75.75; H, 4.57; N, 10.22
Beispiel 108
3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal
Zu einer Lösung von 2,2 g (4,0 mmole) 3,3-Bis(4-fIuorphenyl)-2-[2-(triphenyImethyl)-2H-tetrazol5-yl)-2-propenol in 100 ml Methylenchlorid wurde 7 g aktiviertes Mangandioxid zugegeben. Nach Rühren der erhaltenen Mischung während 20 Std. wurden die unlöslichen Bestandteile durch Filtration entfernt
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und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei eine quantitative Ausbeute der Titelverbindung erhalten wurde; F. 208°C (Zersetzung).
Anal. Berechnet für C35H24F2N4O:
C, 75.81 ;H, 4.37; N, 10.11 Gefunden: C, 73.56; H, 4.44; N, 9.54.
Beispiel 109
5,5-Bis(4-fluorphenyl)-4-[2-(triphenylrnethyl)2H-tetrazol-5-yl|-2,4-pentadienal
Zu einer Lösung von 1,75 g (3,15 mmoles) 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-Ì2~(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2-propenal in 50 ml trockenem Benzol wurde 0,96 g (3,15 mmoles) Triphenylphosphoranyliden-ace-taldehyd zugegeben und die Lösung wurde unter Rückfluss während 96 Std. erwärmt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie auf Aluminiumoxid (Alcoa Chemicals, Grad F-20) unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei nach Konzentration der geeigneten Fraktionen 0,95 g der Titel verbindung erhalten wurden; F. 122-124°C.
Anal. Berechnet für: C37H26F2N4O:
C, 76.54; H, 4.52; N, 9.65 Gefunden: C, 75.84; H, 4.86; N, 9.46
Beispiel 110
tert-Butyl-9,9-bis(4-fIuorphenyl)-5-hydroxy-3-oxo-8-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nona-dienoat
Eine Lösung des Dianions von t-Butylacetoacetat (1,2 ml einer 0,5M~Lösung, 0,6 mmoles), hergestellt wie in Beispiel 90 beschrieben, wurde zu einer Lösung von 5,5-Bis(4-fIuorphenyl)-4-[2-(triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal in Tetrahydrofuran bei -70°C zugegeben. Nach Rühren während 2,5 Std. bei —70°C wurde die Reaktion mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert, die Etherlösung mit Magnesiumsulphat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde, welches ohne Reinigung verwendet wurde. MS: m/e = 738 für (M+),
Beispiel 111
Dinatrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-di-hydroxy-8-(1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat
A. tert-Butyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat
Zu einer Lösung von t-Butyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-3-oxo-8-[2-(triphenyImethyl)-2H-te-trazol-5-yl]-6,8-nonadienoat (2,8 g, 3,8 mmoles) in Tetrahydrofuran bei 0°C wurde Triethylboran (3,8 ml, 1 M-Lösung) in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Rühren während 0,5 Std. wurde die Lösung auf-70°C abgekühlt und Natriumborhydrid (0,4 g, 10 mmoles) und Methanol (2 ml) wurden zugegeben. Nach Rühren während 3 Std. bei -70°C wurde die Reaktion mit Wasser gequencht und die Mischung mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der zurückbleibende Gummi wurde in 100 ml Methanol aufgelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Methanollösung wurde im Vakuum konzentriert, wobei 3,0 g der Titelverbindung als Gummi erhalten wurde, welcher in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
B. tert-Butyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat
Eine Lösung der Verbindung gemäss Stufe A (0,8 g, 1,08 mmoles) in 50 ml Methanol wurde mit 3 ml I N Salzsäure angesäuert. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 2 Std. wurde die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mehrere Maie mit Hexan gewaschen und der Rückstand im Vakuum getrocknet, wobei 0,5 g der Titelverbindung als gummiartiger Feststoff erhalten wurde, welcher in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
C. Dinatrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1H-tetrazol-5-yI)-6,8-nonadienoat
Das Produkt von Stufe B wurde in 50 ml Ethanol aufgelöst und 2 ml (2 mmoles) 1N Natriumhydroxid-Lösung wurde zugegeben. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 16 Std. wurde die Lösung im Vakuum konzentriert Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wobei 0,45 g der Titelverbindung als trockenes Pulver erhalten wurden; F. 100-105°C.
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Beispiel 112
DimethyI-[3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-propen-1-yl]-phosphonat
Eine Aufschlämmung von 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-1 -brom-2-(1 -methyl-1 H-tetrazoI-5-yI)-2-propen (1,17 g, 3,0 mmoles) und Trimethylphosphit (0,41 g, 3,3 mmmoles) wurde während 5 Min. auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde der Überschuss an Trimethylphosphit im Vakuum entfernt, wobei ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde aus einer Ethylace-tat/Hexan-Mischung umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als reiner weisser Feststoff erhalten wurde; F. 140-141 °C.
IR (KBr) vmax: 1604,1511 cm-1;
1H NMR (CDCIs) 8:7.7-6.8 (8H, m), 3.6 (3H, s), 3.5 3H,s), 3.42 (3H, s), 3.2 (2H, d);
Anal. Berechnet für: G19H19F2O3N4P:
C, 54.29; H, 4.56; N, 13.33 Gefunden: C, 53.83; H, 4.48; N, 13.50.
Beispiel 113
MethyI-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-di-hydroxy-8-1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadie-noat
Zu einer Lösung des Phosphonats (0,84 g, 2,0 mmoles) (hergestellt gemäss Beispiel 112 wurde ein Äquivalent n-BuLi (2,0 mmoles) bei -78°C (Trockeneis/Aceton) zugegeben und die resultierende tiefrot gefärbte Lösung wurde bei -78°C während 15 Min. gerührt. Methylerythro-3,5-bis(diphenyl-t-butylsily-loxy)-6-oxo-hexanoat (hergestellt gemäss den allgemeinen Verfahren gemäss P. Kapa, et al., in Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) und in US. Patent 4 571 428) (1,30 g, 2,0 mmoles) in THF (2 ml) wurde zugegeben und die Mischung während 24 Std. gerührt. Während dieser Zeitdauer wurde der Reaktionsmischung eine Erwärmung auf Zimmertemperatur erlaubt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5 mi Ammoniumchlorid gequencht und dann mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft zu einem gelben Öl. Das Öl wurde mit 1M-Tetra-n-butylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran (4 ml) welche einige Tropfen Eisessig enthielt während einer Zeitdauer von 24 Std. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen (20 mi) und mît Methylenchlorid (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulphat getrocknet, konzentriert und das Öl wurde mittels Kieselgel-Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat Hexan (2:1) gereinigt, wobei 0,284 g (41%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurde. MS (Cl); m/e = 471 für (M+H)+;
1H NMR (CDCIs) 5:7.26-6.6 (9H, m), 5.29 (IH, dd), 4.42 (1H, m), 4.28 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.54 (3H, s), 2.42 (2H, d), 1.5 (2H, m).
Beispiel 114
1-(4-flurophenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1 -phenyl-ethanol
Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (29,25 g, 0,298 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (400 ml) wurde auf -78°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (133 ml einer 2,5M-Lösung in Hexan, 0,3325 Mol) während 30 Min. behandelt. Die Mischung wurde bei -78°C während 30 Min. gerührt und mit 4-Fluorbenzophe-non (50 g, 0,25 Mol) behandelt. Die Mischung wurde bei -78°C während 30 Min. gerührt und im Zeitraum von 2 Std, auf 23°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit 2N Salzsäure (100 ml) gequencht und das organische Lösungsmittel wurde durch Abdampfung entfernt. Der Rückstand wurde mit Trichlormethan (2 x 100 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Natriumsulphat getrocknet und abgedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Die chromatographische Reinigung unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel ergab die Titeiverbindung als weissen Feststoff (46,3 g, 62%). F. 113-114°C (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan). MS (Cl): m/e = 299 für (M+H)+:
IR (KBr) vmax: 3300 (br), 1605,1510 cm~i;
1H NMR 8:7.34-7.15 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.67 (s, 3H) ppm;
«C NMR 8: 163.57, 160.29, 152.28, 144.94, 141.12, 141.08, 128.43, 127.87, 127.75, 127.67, 125,76, 115.25,114.96,77.03,35.82,33.45 ppm;
Anal. Berechnet für; C16H15FN4O:
C, 64.42; H, 5.07; N, 18.79 Gefunden: C, 64.32; H, 5.05; N, 18.84
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Beispiel 115
(E)-1 -(4-FIuorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-y!)-1 -phenylthen und (Z)-1 -(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yI)-1-phenylethen
Eine Mischung von Tetrazolylethanol (3,2 g, 10,74 mmoles) (hergestellt in Beispiel 114) und Kaliumhy-drogensulphat (800 mg) wurde auf 195°G während 30 Min. erwärmt. Nach Abkühlen auf 100°C wurde Chloroform (30 ml) zugegeben und die Mischung trituriert, bis die meisten der festen Bestandteile aufgelöst waren. Das unlösliche anorganische Material wurde durch Filtration und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, wobei eine Mischung der Titelverbindungen als hellbrauner Feststoff erhalten wurde (2,8 g, 93%). Auskristallisiert aus Ethylacetat/Hexan. MS (Cl): m/e = 281 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 1640,1600,1510,1445,1220 cm-1;
1H NMR 8:7.50-6.90 (m, 9H), 6.75 (s, 1H), 3.60 (s, 1.7H), 3.43 (s, 1.3H) ppm;
13CNMRS:165.19,164.58,161.26,153.14,152.97,152.22,152.13,140.53,137.81,136.71,133.99,133.94, 131.74,131.62,130.38,129.67,129.29,128.85,128.65,128.38,115.97,115.74,115.66,115.45,108.29,108.15, 33.70 ppm;
Anal. Berechnet für: C16H13FN4:
C, 68.56; H, 4.68; N, 19.99 Gefunden: C, 68.63; H, 4.77; N, 20.37
Beispiel 116
(E)-3-(4-Fluorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yI)-3-phenyIpropenal und (Z)-3-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-phenylpropenal
Eine Suspension des Olefins (20 g, 71,43 mmoles) (hergestellt gemäss Beispiel 115) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde auf -78°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (31,5 ml einer 2,5M-Lösung in Hexan, 78,75 mmoles) behandelt und die resultierende Mischung wurde bei -78°C während 30 Min. gerührt. Ethylformiat (6,9 g, 93 mmoles) wurde zugegeben und die Mischung bei -78°C während 2 Std. gerührt und während 1Std. auf 23°C erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 2N HCl (100 ml) gequencht, das organische Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat (3 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet, abgedampft und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 35% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung als Mischung von Aldehyden ergab (7,75 g, 35%). MS (Cl): m/e = 309 für (M+H)+.
1H NMR 5:9.67 (s, 0.66H), 9.64 (s, 0.33H), 7.70-6.90 (m, 9H), 3.74 (s, 1H), 3.68 (s, 2H) ppm;
Beispiel 117
(E,(E)-5-(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-5-phenyl-2,4-pentadienaI
Eine Mischung der Aldehyde (5,1 g, 16,56 mmoies (hergestellt gemäss Beispiel 116) und Formylmethy-lentriphenylphosphoran (5,05 g, 16,56 mmoles) und Benzol (200 ml) wurden zusammen unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre während 2 Std. erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von 30% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei das Produkt als oranger Schaum erhalten wurde (4,56 g). Die fraktionierte Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab die Titeiverbindung als orange Kristalle (0,93 g, 17%); F. 137-138°C (Auskristallisiert aus Ethylacetat/Hexan). MS (Cl): m/e = 335 für (M+H)+;
1H NMR 8: 9.54 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7.35-6.80 (m, 9H), 5.84 (dd, J=7.4 Hz, J'=15.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H) ppm;
«C NMR 8:192.54,147.86,132.09,131.97,130.64,130.41,128.96,116.17,115.87, 33.62 ppm.
Beispiel 118
Ethy[-(E),(E)-9-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-y[)-9-phenyl-3-oxonona-6,8-die-noat
Eine Suspension von Natriumhydrid (175 mg, 80% Dispersion, 5,83 mmoles) in trockenem THF (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Ethylacetoacetat (725 jxl, 740 mg, 5,69 mmoles) behandelt und bei 0°C während 10 Min. gerührt. Eine Butyllithium-Lösung (2,3 ml einer 2,5M-Lösung, 5,75 mmoles) wurde zugegeben und die Mischung bei 0°C während 15 Min. gerührt.
Eine Lösung des Aldehydes (860 ml, 2,57 mmoles) (hergestellt gemäss Beispiel 117) in trockenem THF (10 ml) wurde zugegeben und die Mischung während 15 Min. bei 0°C gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 2N HCl (30 ml) gequencht und das organische Lösungsmittel wurde durch Abdampfen ent91
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fernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei 40% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmitte! verwendet wurden und die Titeiverbindung in Form eines gelben Gummis erhalten wurde (954 mg, 80%). MS (Cl): m/e = 465 für (M+H)+;
IR (film) Vmax: 3400 (br), 1730,1600,1510 cm"i;
1H NMR 8:7.20-6.60 (m, 9H), 6.54 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.16 (dd, 1H), 4.40 (br, 1H), 4.00 (q and br, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.08 (t, 3H) ppm.
Beispiel 119
EthyI-(±)-(E),(E)-erythro-9-(4-fIuorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazot-5-yl)-9-phenyInona-6,8-dienoat
Eine Lösung der ß-Ketoester (950 mg, 2,045 mmoles) (hergestellt in Beispiel 118) in trockenem THF (20 ml) wurde mit einer Lösung von Triethylboran (2,25 ml in 1 M-Lösung in THF, 2,25 mmoles) behandelt und bei 23'C während 1 Std. gerührt. Ethanol (400 jxl) wurde zugegeben und die Mischung auf -78°C abgekühlt und mit NaBH4 behandelt (200 mg, 5,26 mmoles). Nach 1 Std. wurde die Reaktion durch Zugabe von 2N HCl gequencht und das organische Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt.
Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei 60% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel verwendet wurde und die Titeiverbindung als gelber Gummi erhalten wurde (330 mg, 35%). MS (Cl): m/e = 467 für (M+H)+;
1R (KBr) vmax: 3400 (br), 1725,1600,1500 cnH;
1H NMR 5:7.30-6.80 (m, 9H), 6.70 (dd, J = 1.0 Hz, J' = 15.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 5.9 Hz, J' = 15.7 Hz, IH), 4.41 (m, 1 H), 4.25 (brs, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (br m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.1 Hz, 3H) ppm;
«C NMR S: 172.40, 164.47, 161.17, 153.66, 148.07, 139.94, 138.21, 137.75, 135.55, 132.40, 132.30, 130.36,129.82,129.46,128.67,128.47,127.29,121.05,115.74,115.45,71.89, 69.35, 68.34, 60.83, 60,34, 42.34,41.53,41.22,33,56,14.13 ppm.
Beispiel 120
Natrium-(±)-(E),(E)-erythro-9-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazoI-5-yl)-9-phenyl-nona-6,8-dienoathydrat
Eine Lösung des Dîhydroxyesters (160 mg, 0,343 mmoles) (hergestellt gemäss Beispiel 119) in Ethanol (5 ml) wurde mit 1N NaOH (343 nl, 0,343 mmoles) behandelt und die resultierende Lösung wurde bei 23°C während 1 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst (2 ml) und gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung als heilbrauner Feststoff erhalten wurde (155 mg); F. 130-137°C.
IR (KBr) Vmax: 3400 (br), 1560,1510 cnrH;
1H NMR (DMSO-de) S: 7.50-6.80 (m, 9H), 6.51 (d, J=15.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5.4 Hz, J' = 15.7 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.70 (s,3H), 3.65 (br, 1H), 3.35 (br, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.40 (m, 2H) ppm;
13C NMR (DMSO-de) 8; 176.42,163.42,153.17,146.07,140.03,139.73,135.70,135.64,132.20,132.09, 128.72,128.42,128.07,127.98,124.83, 121.51,115.51,115.22, 66.22, 65.69, 44.46, 43,59,33.42 ppm.
Anal. Berechnet für: C23H2gFN404Na.H20:
C, 57.74; H, 5.06; N, 11.72 Gefunden: C, 58.70; H, 5.10; N, 11.16
Beispiel 121
2(1-Methyltetrazol-5-yl-1,1-diphenylethanol
Eine Lösung von 1,5-dimethyltetrazol (20 g, 0,204 Mol) in trockenem THF (200 ml) wurde auf-78°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (91 ml einer 2,5-moiaren Lösung in Hexan, 0,227 Mol) behandelt und die Mischung wurde bei -78°C während 30 Min. gerührt. Benzophenon (31,3 g, 0,171 Mol) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei -78°C während 30 Min. gerührt und auf 23°C aufwärmen gelassen und während 15 Std. gerührt. Die Mischung wurde mit 2N Salzsäure (100 ml) gequencht und mit Ethylacetat (3 x 150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei die Titeiverbindung als weisser Feststoff erhalten wurde (10,5 g, 22%); F. 175-176°C (auskristallisiert aus Ethylacetat/Hexan), MS (Cl): m/e = 281 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 3300 (br), 1530,1500 cm~i;
1H NMR 5:7.50-7.20 (m, 10H), 5.45 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ppm;
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«C NMR 5:152.36,145.63,128.16,127.28,126.05,125.94,77.70,35.90,33.76 ppm;
Anal. Berechnet für: C16H16N4O:
C, 68.56; H, 5.76; N, 20.00 Gefunden: C, 68.62; H, 5.81; N, 20.10.
Beispiel 122
2.2-Dipheny 1-1 -(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethen
Eine Mischung von 2(1-methyItettrazol-5-yl)-1,1-diphenylethanol (2,15 g, 7,68 mmoles) und KHSO4 (300 mg) wurde auf 200°C während 20 Min. erwärmt. Die abgekühlte Mischung (50°C) wurde mit Trichlor-methan (50 ml) trituriert und das organische Lösungsmittel wurde vom anorganischen Rückstand dekantiert. Die Abdampfung ergab die Titelverbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffes (1,7 g, 85%); F. 174-148°C (kristallisiert aus Ethylacetat/Hexan). MS (Cl): m/e = 263 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 1640,1500,1445 cm-1;
1H NMR 8:7.50-7.00 (m,10H), 6.78 (s, 1H), 3.43 (s, 3H) ppm;
«C NMR 8: 153.94, 152.18, 140.40, 137.83, 129.54, 129.37, 128.94, 128.59, 128.38, 128.28, 108.22, 33.56 ppm.
Anal. Berechnet für: C16H14N4: C, 73.27; H, 5.38; N, 21.36 Gefunden: C, 73.25; H, 5.43; N, 21.43.
Beispiel 123
3.3-Diphenyl-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)propenal
Eine Lösung von 2,2-DiphenyI-1-(1-methyI-1H-tetrazol-5-yl)-ethen (3,75 g, 14,29 mmoles) in trockenem THF (40 ml) wurde auf -78°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (6,3 ml einer 2,5M-Lösung in Hexan, 15,75 mmoles) behandelt und die resultierende Mischung bei -78°C während 30 Min. gerührt. Ethylformi-at (1,5 ml, 18,58 mmoles) wurde zugegeben und die Mischung bei -78°C während 2 Std. gerührt. Die Reaktion wurde mit 2N Salzsäure gequencht und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 x 30 ml) und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 25 bis 35% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei das Ausgangsmaterial (1,35 g, 36%) und die gewünschte Titelverbindung (1,65 g, 39%) erhalten wurden; F. 185-186°C (auskristallisiert aus Ethylacetat/Hexan). MS (El): m/e == 290 für M+;
IR (KBr) vmax: 1675,1600,1445 cm"i;
1H NMR 5:9.66 (s, 1H), 7.70-6.90 (m, 10H), 3.66 (s, 3H) ppm;
13C NMR 8:189.45,167.79,151.44,138.35,136.65,131.54,131.34,130.96,129.63,128.71,123.55,33.91 ppm.
Anal. Berechnet für: C17H14N4O:
C, 70.34; H, 4.87; N, 19.30 Gefunden: C, 70.63; H, 4.99; N, 19.33.
Beispiel 124
(E)-4-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yI)-5,5-bis-(phenyl)-2,4-pentadienal
Eine Lösung des Aldehydes (1,33 g, 4,57 mmoles) (hergestellt in Beispiel 123) und Triphenylphos-phoranyliden-acetaldehyd (1,5 g, 4,87 mmoies) wurde unter Rückfluss in Benzol (50 ml) während 24 Std. erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt, unter Verwendung von 30% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel, wobei die Titelverbindung als gelber Schaum erhalten wurde (1 g, 71%). MS (Cl): m/e = 317 für (M+H)+;
1H NMR 8:9.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.10 (m, 10H), 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 16 Hz, J' = 7.5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) ppm.
Beispiel 125
Methyi-(E)-9,9-diphenyl-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8-dienoat
Methylacetoacetat (0,525 ml, 4,87 mmoles) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,160 g, 80% Dispersion in Mineralöl) in THF bei 0°C zugegeben und während 10 Min. gerührt. n-Butyllithium (2,14 ml, 2,5M-Lösung in Hexanen) wurde zugegeben und die Reaktionslösung während 15 Min. gerührt. Diese Lösung wurde zu einer Lösung des Aldehydes (1,0 g, 3,2 mmoles) (hergestellt gemäss Beispiel 124) in THF bei 0°C zugegeben und während 30 Min. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2N HCl
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(30 ml) behandelt und mit Ethylacetat (3x15 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulphat getrocknet und abgedampft. Der rohe Rückstand wurde mit Hexan trituriert (3 x 25 ml), dann in Tetrahydrofuran/Methanol (4:1, 20 ml) aufgelöst und mit Triethylboran (3,2 ml, 1 M-Lösung in THF) behandelt. Während 10 Min. wurde Luft durch die Lösung geblasen und die ReaktionslÖsung während weiteren 50 Min. gerührt. Die Lösung wurde dann auf-78°C abgekühlt und mit Natriumborhydrid (120 mg, 3,2 mmoies) behandelt und während 1 Std. gerührt. Die Reaktion wurde mit 2M Salzsäure (100 ml) gequencht und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert; Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (30 ml) aufgelöst und während 15 Min. gerührt Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt, wobei 50% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel verwendet wurde und die Titeiverbindung als gelbes Öl erhalten wurde (470 mg, 33%).MS (Cl): m/e = 435 (M+H)+;
1H NMR 5:7.80-6.80 (m, 10H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 16 Hz, J' = 6 Hz, 1H), 4.60-4.10 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H) ppm.
Beispiel 126
Natrium-(±)-(E)-erythro-9,9-diphenyl-3,5-dihydroxy-8-(1-methyt-1H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8-dienoathy-drat
Der Methylester (470 mg, 1,08 mmoles (hergestellt in Beispiel 125) wurde in Ethanol (10 ml) aufgelöst und mit 1N Natriumhydroxid (1,08 ml) behandelt. Die Reaktion wurde während 1 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde gefriergetrocknet, wobei ein hellgelbes Pulver erhalten wurde (500 mg, 100%); F. 145-150°C.
IR Vmax: 3400 (br), 1610,1425,1360 cnH;
1H NMR (DMSO-de) 5: 7.60-6.60 (m, 10H), 6.52 (d, J=16 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=16 Hz, J'=5.5 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m,1H), 3.80-3.55 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (brs, 2H) 2.10-1.10 (m, 5H) ppm.
Anal. Berechnet für: C23H23N404Na.H20:
C, 59.99; H, 5.47; N, 12.17 Gefunden: C, 59.18; H, 5.46; N, 10.96.
Beispiel 127
2.2-Bis(4-methoxypbenyl)-1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen
Eine Lösung von 1,5-Dimethyltetrazol (20 g, 0,204 Mol) in trockenem THF (200 ml) wurde auf-78°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (91 ml einer 2,5M-Lösung in Hexan, 0,227 Mol) behandelt und die Mischung wurde während 30 Min. bei -78°C gerührt. 4,4'-Dimethoxybenzophenon (41,3 g, 0,171 Mol) wurden zugegeben und die Mischung bei -78°C während 30 Min. gerührt und dann während 2 Std. auf 23°C erwärmt. Die Mischung wurde mit 2N Salzsäure (100 ml) angesäuert und das organische Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 x 300 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan auskristallisiert, wobei ein hellbrauner Feststoff (48 g) erhalten wurde, welcher sich als eine Mischung des gewünschten Produktes und des ursprünglichen Aldol-Ad-duktes erwies (1,1 -Bis(4-methoxyphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethanol). Diese Mischung wurde in Xylol (180 ml) aufgelöst und unter Rückfluss während 1 Std. Toluolsulphonsäure in einer Dean-Stark-Apparatur erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Ether (100 ml) verdünnt und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration entfernt, wobei die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff erhalten wurde (40 g); F. 146-147°C (auskristallisiert aus Ethylacetat/Hexan). MS (Cl): m/e = 323 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 1605,1520,1250 cm-*;
iH NMR «: 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H) ppm;
13C NMR 5:160.79,160.16,153.29,133.33,131.25,130.32,129.95,127.36,114.14,113.69,105.57,55.40, 55.28, 33.71 ppm.
Anal. Berechnet für: CirHirNaOp:
C, 67.07; H, 5.63; N, 17.38 Gefunden: C, 66.93; H, 5.63; N, 17.05.
Beispiel 128
3.3-Bis(4-methöxyphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazot-5-yl)propenal
Eine Lösung des Olefins (4,6 g, 14,29 mmoles) (hergestellt in Beispiel 127) in trockenem THF (50 ml) wurde auf -78°C abgekült und mit n-Butyllithium (6,3 ml einer 2,5M-Lösung in Hexan, 15,75 mmoles) behandelt und die resultierende Lösung wurde während 30 Min. bei -78°C gerührt. Es wurde Ethylformiat
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(1,5 m]) zugegeben und die Mischung wurde während 2 Std. bei -78°C gerührt. Die Mischung wurde mit 2N KCl gequencht und das organische Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säurenchromatographie unter Verwendung von 25 bis 35% Ethylacetat/ Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei Ausgangsmaterial (0,84 g, 18%) erhalten wurde. Eine weitere Elution ergab die gewünschte Titelverbindung (1,78 g, 36%); F. 130-131 °C (auskristallisiert aus Ethylacetat/Hexan). MS (Cl): m/e = 351 für (M+H)+;
IR (KBr) vmax: 1675,1605,1515,1260 cm"1;
1H NMR 8: 9.59 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, IH), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 3H) ppm;
13C NMR 8:189.51,167.47,162.59,161.98,152.30133.91,132.29,130.79,129.35,121.05,114.20,114.15, 55.80,55.40, 33.94 ppm.
Anal. Berechnet für C19H19N4O3:
C, 65.14; H, 5.18; N, 15.99 Gefunden: C, 64.96; H, 5.22; N, 15.75.
Beispiel 129
5,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-penta-2,4-dienal
Eine Lösung von 3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-propenal (1,7 g, 4,86 mmoles) in Benzol (100 ml) wurde mitTriphenylphosphoranyliden-acetaldehyd (1,55 g, 5,1 mmoles) und unter Rückfluss während 3 Std. erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei 30% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel verwendet wurde und die Titelverbindung als gelber Schaum erhalten wurde (1,35 g, 74%). MS (Cl): m/e = 377 für (M+H)+;
IR (KBr) Vmax: 1675,1590,1510 cm-1;
1H NMR 8: 9.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J=7.6 Hz, J'=15.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 3H) ppm;
"C NMR 8:192.89,161.40,160.97,157.91,153.29,149.41,133.90,132.77,132.29,132.00,131.71,131.65, 131.25,130.81,117.21,114.18,114.12,55.49,55.32,33.61 ppm.
Beispiel 130
Ethyi-(E)-9,9-bis(4-methoxyphenyi)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxonona-6,8-dienoat
Ethylacetoacetat (825 p.l, 842 mg, 6,48 mmoles) wurde zu einer Suspension NaH (206 g, 80% Dispersion, 6,86 mmoles) in trockenem THF (20 ml bei 0°C zugegeben und die resultierende Mischung wurde bei 0°C während 10 Min. gerührt. Eine Lösung aus n-Butyllithium (2,7 ml einer 2,5M-Lösung in Hexan, 6,75 mmoles) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei 0°C während 10 Min. gerührt. Eine Lösung des Aldehydes (1,3 g, 3,46 mmoles) (hergestellt gemäss Beispiel 129) in trockenem THF (20 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei 0°C während 15 Min. gerührt. Zum Abschrecken der Reaktion wurden 2N HCl zugegeben und anschliessend wurde das Lösungsmittel durch Abdampfung entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 40% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittei gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelber Schaum erhalten wurde (1,165 g, 66%).
IR (KBr) vmax: 3450 (br), 1750,1710,1610,1510 cnH;
1H NMR 8:7.30-6.60 (m, 9H), 5.27 (dd, J = 6.1 Hz, J' = 15.9 Hz, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s,3H), 3.69 (s,3H), 3.47 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.17 (brs, 1H), 2.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6.0 Hz, 3H) ppm;
«C NMR 8: 202.48, 160.09, 159.70, 154.16, 149.40, 134.16, 132.57, 132.14, 131.99, 131.22, 129.08, 118.34,113.79, 68.17,61.47,55.34,55.17,49.94,49.33, 33.56,14.09 ppm.
Beispiel 131
Ethy]-(±)-(E)-erythro-9,9-bis(4-methoxyphenyl)-3,5-di-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazoI-5-yl)-nona-6,8-dienoat
Eine Lösung des ß-Ketoesters (1 g, 1,97 mmoles) (hergestellt gemäss Beispiel 130) in trockenem THF (50 ml) und Methanol (300 fil) wurde mit einer Lösung von Triethylboran (2,15 ml einer 1 M-Lösung in THF) behandelt und die Mischung wurde bei 23°C während 1 Std. gerührt. Die Lösung wurde auf -78°C abgekühlt und mit NaBH4 (110 mg, 2,92 mmoles) behandelt. Nach 1 Std. bei -78°C wurde die Reaktion mit 2N
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HCl gequencht und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 30 ml extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulphat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung als leichtes Öl erhalten wurde (136 mg).
IR (KBr) Vmax: 3450 (br), 1750,1710,1610,1510 cm-1.
1H NMR 8:7.70-6.50 (m, 9H), 5.80 (dd, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (t, 3H) ppm;
«C NMR 8:172.38,160.18,159.29,154.32,148.92,138.54,136.19,132.81,132.29,132.20,132.11,131.90, 131.51,131.22,128.59,128.41,128.36,118.97, 113.90, 113.34, 72.15, 66.31, 60.75,55.35, 55.20,42.74, 42.14,41.73,41.48,33.50,14.18.
Beispiel 132
Natrium-(±)-(E)-erythro-9,9-bis(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat-dihydrat
Eine Lösung des Esters (95 mg, 0,196 mmoles) (hergestellt gemäss Beispiel 131) in Ethanol (15 ml) wurde mit IN NaOH-Lösung (196 jil) behandelt und die Mischung wurde bei 23°C während 1 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde im Wasser (2 ml) aufgelöst und gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung als braunes Pulver erhalten wurde (95 mg, 100%); F. 175-180°C.
[R (KBr) vmax: 3400 (br), 1600,1575,1510 cm"i;
1H NMR (DMSO-de) 5:7.70-6.65 (m, 9H), 6.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 5.6 Hz, J' = 15.7 Hz, 1H), 4.14 (br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.10-1.80 (br, 2H), 1.50-1.20 (br, 2H) ppm;
13C NMR (DMSO-de) 8:159.25,158.80,153.78,138.13,132.75,131.88,131.60,131.42,131.30,130.41, 128.68,128.53,125.72,113.74,113.48, 68.56, 65,89, 55.14, 54.99, 44.68, 43.68, 33.34.
Anal. Berechnet für: C25H27NaN4.O6.2H2O:
C, 55.76; H, 5.81; N, 10.41 Gefunden: C, 54.43; H, 5.04; N, 8.15.
Beispiel 133
cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenyiethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure-methylester
Methyl-3,5-dihydroxy-7-phenyl-5-enolat (98% Diastereomere Reinheit) (2,37 g, 9,48 mmoles) wurde mit 2,2-Dimethoxypropan (20 ml) und einer katalytischen Menge von p-ToluolsuIfonsäure während 16 Std. gerührt. Die Lösung wurde zwischen Diethylether und verdünnter, wässriger Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Natriumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Nach der Umkristallisation aus Iso-propylether wurden 1,70 g (62%) der Titelverbindung erhalten als weisser Feststoff; F. 84-86,5°C,
Alternativ können 0,2 g festes Natriumcarbonat zur 2,2-Dimethoxypropan-Lösung gegeben werden und die Lösung kann heftig gerührt werden. Der Feststoff wird durch ein Falten-Filterpapier filtriert. Der Überschuss an 2,2-Dimethoxypropan wird unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird, welcher aus Isopropylether umkristallisiert wird.
1H NMR (CDCIs) 8:7.37-7.19 (5H, m), 6.59 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 15.9, 6.4 Hz), 4.57-4.35 (1 H, m), 4.42-4.35 (1 H, m), 3.68 (3H, s), 2.58 (1 H, d, J = 15.6,6.9 Hz), 2.14 (1H, dd, J = 15.6,6.3 Hz), 1.74-1.61 (1H, m), 1.52 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.45-1.35 (1H, m).
Anal. Berechnet für: C17H22Ó4:
C, 70.32; H, 7.63 Gefunden: C, 70.24; H, 7.69.
Beispiel 134
cis-2,2-DimethyI-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure
Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure-methylester (8,5 g, 29,3 mmoles) in 1N NaOH (32 ml) und Methanol (64 ml) wurde während 15 Min. unter Rückfluss erwärmt. Nach Abdampfen unter reduziertem Druck wurde die wässrige Lösung einmal mit Diethylether gewaschen und 1N HCL (33 ml) angesäuert. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Ethylacetat/lsopropylether umkristallisiert, wobei 7,2 g (90%) der Titeiverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde; F. 153-155°C.
1H NMR (CDCIs) d: 7.37-7.20 (5H, m), 6.60 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.14 (1H, dd, J «. 16.0, 6.4 Hz), 4.59-4.54 (1H, m), 4.43-4.35 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J = 16.0,7.2 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 16.0,5.3 Hz), 1.77-1.72 (1H, m), 1.54 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.50-1.36 (1H, m).
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Anal. Berechnet für: C16H20O4:
C, 69-54; H, 7.30 Gefunden: C, 69.20; H, 7.33.
Beispiel 135
Optische Trennung von cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenyl-ethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure
Zu racemischem cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenyIethyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure (0,31 g, 1,1 mmoles) (hergestellt gemäss Beispiel 134) wurde in einer siedenden Lösung von Hexan/Ethanol, welche (1S.2R)-Ephedrin (0,2 g, 1,1 mmoles) enthielt, aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde sehr langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt, wobei 0,21 g (41,4%) eines farblosen chiralen Salzes erhalten wurden (die Verwendung von diastereomerisch reinen Impfkristallen ist während der optischen Trennung empfohlen); F. 170-171 °C.
Die chirale Säure wurde durch eine saure Aufarbeitung befreit (siehe Infra) und ihre enanziomeri-sche Reinheit wurde als 100% bestimmt durch 1H NMR unter Verwendung von L-phenyitrifluormethyl-carbinol als chirales Lösungsmittel. [Alpha]d25 = +5,45° (c=1, CHCI3).
Beispiel 136
cis-(4R,6S)-2,2-Dimethyl-6-formyl-1,3-dioxan-4-essigsäure
Die getrennten Salze von cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure und (1S,2R)-ephedrin (6,6 g, 14,9 mmoles) (hergestellt gemäss Beispiel 135) wurde zwischen 0,5N HCl (30 ml) und Diethylether verteilt. Die Etherschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsul-phat/Natriumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei 4,1 g (99,6%) der freien Säure erhalten wurden. Diese Säure wurde in trockenem Methylenchlorid (100 ml) aufgelöst und Ozon wurde durch diese Lösung bei —'78°C geblasen, bis sie eine tiefblaue Färbung hatte. Das überschüssige Ozon wurde durch Durchblasen von Stickstoff entfernt und die gebildeten Ozonide wurden durch Zugabe von CH3SCH3 (5 ml) und Erwärmen der Lösung auf Zimmertemperatur und 16 Std.-igem Stehen zersetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Isoamyl-ether (ca. 100 ml) aufgelöst. Das Benzaldehyd, welches während der Ozonolyse gebildet war, wurde zusammen mit Isoamylether unter reduziertem Druck azeotrop abdestilliert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
1H NMR (CDCI3) 8: 9.57 (1H, s), 4.40-4.30 (2H, m), 2.60 (1H, dd, J = 16.0, 7.0 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 16.0, 6.0 Hz), 1.88-1.83 (1H, m) 1.49 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.42-1.31 (1H, m).
Beispiel 137
cis-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fiuorphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure
Die in Beispiel 136 hergestellte rohe chirale Säure wurde in trockenem THF (50 ml) aufgelöst und die resultierende Lösung wurde in einem 250 ml Dreihalskolben transferiert, welcher mit Stickstoff gespült und mit einem mechanischen Rührer versehen war. Nach einer kräftigen Rührung der Lösung und Abkühlung auf-78°C wurde tropfenweise n-Buli (2,5M in Hexan, 5,96 ml) zugegeben. Gegen Ende der Addition wandelte sich die Lösung in eine Suspension eines weissen Feststoff-ähnlichen Gels um.
Ein separates Reaktionsgefäss, welches Dimethyl-[3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2-propen-1-yl]-phosphonat (6,2 g, 14,7 mmoles) (hergestellt gemäss Beispiel 112) in THF (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre enthielt, wurde auf -78°C abgekühlt und n-Buli (2,5 M in Hexan, 5,96 ml) wurde langsam zugegeben. Die erhaltene rot-braune Lösung wurde während 15 Min. bei -78°C gerührt. Die Lösung des Phosphonatanions wurde durch eine doppelendige Nadel in die obige kräftig gerührte Suspension mit einer Temperatur von -78°C, die das Lithiumsalz der chiralen Säure enthielt, übergeführt. Nach der Zugabe wurde die erhaltene braune Lösung während 30 Min. bei -78°C und während 16 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Die THF-Lösung wurde zwischen 0,5N Salzsäure und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (zweimal) gewaschen, mit Natriumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert (66:33:1/Diethylether:Hexan:Essigsäure), wobei 3,8 g (51,6%) Gesamtausbeute des ursprünglichen Ephedrinsalzes, Toluol wurde zur azeotropen Entfernung der verbleibenden Essigsäure verwendet, der Titelverbindung als Salz erhalten wurde. [Alpha]o25 +1061° (c=2,23, CHCI3).
1H NMR (CDCIs) 8:7.24-6.82 (8H, m), 6.62 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 5.32 (1H, dd, J = 15.0, 5.7 Hz), 4.42-4.37 (1H, m), 4.30-4.23 (1H, m), 3.51 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J = 15.9, 7.0 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 15.9, 5.6 Hz), 1.62-1.57 (1 H, m), 1.46 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.30-1.20 (1H, m).
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Beispiel 138
trans-(4R,6S)-6-[4,4-bìs(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Gis-(4R,6S)-6-I4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-2,2-dimethyl-
I,3-dioxan-4-essigsäure (3,7 g, 7,45 mmoles) wurden in einer Lösung von THF (90 ml) und 0,2N HcL (60 ml) aufgelöst und während 16 Std. stehengelassen. Die Lösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (zweimal) gewaschen, mit Natriumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in trockenem Methylenchlorid (60 ml) aufgelöst und während 4 Std. in Gegenwart von 1 -Cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)-carbodi-imidmetho-p-toluolsulfonat (6,6 g, 15,6 mmoles) gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Natriumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (1:1/Ethylacetat:Diethylether) gereinigt. Nach der Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan wurde 1,33 g (4,1%) der Titelverbindung in Form eines weissen Feststoffes erhalten^. 172—173°C. [Alpha]d25 =+237, 8° (c=2,17, CHCls).
Beispiel 139
Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadienoat
Zu einer kalten (-30°C) Lösung von Methyl-acetoacetat (41,5 g, 357 mmoies) in THF (500 ml) wurde Li-thium-diisopropylamid (476 mi, 1,5M-Lösung in Cyclohexan, 714 mmoles) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde während 15 Min. bei -30°C gerührt. Nach Abkühlen auf -78aC wurde 2,4-hexadienal (34,3 g, 357 mmoles) zugegeben und die Lösung wurde während 10 Min. bei -78°C und während 16 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der zurückbleibende Sirup wurde zwischen IN HCi und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (zweimal) gewaschen, mit Natriumsulphat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (Diethylether:Hexan/2:1), wobei 18,5 g (24,4%) der Titeiverbindung als Öl erhalten wurde.
1H NMR for (E) (E) isomer (200MHz, CDCIs) 8: 6.3 (1H, dd, J = 14.7, 11.9Hz), 6.02 (1H, dd, J = 14.7,
II.9Hz), 5.75 (1H, dq, J = 14.7, 6.4Hz), 5.5 (1H, dd, J = 18.7, 6.4Hz), 4.74-4.5 (IH, m), 3.73 (3H, s), 3.51 (2H, s), 2.6 (2H, d, J = 5.8Hz), 1.77 (3H, d, J = 6.4Hz).
Beispiel 140
MethyI-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat
Zu einer kalten (-15°C) Lösung von Methyl-3-hydroxy-5-oxo-6,8-decadienoat (18,5 g, 86,9 mmoles) in THF (300 ml) wurde Triethylboran (1M in THF, 113 ml, 113 mmoles) zugefügt und die Mischung wurde während 20 Min. gerührt. Nachdem die Mischung auf -78°C abgekühlt war, wurden NaBH* (6 g, 159 mmoles) und Methanol (37,5 ml) zugegeben. Die Lösung wurde kräftig während 30 Min. bei -78°C und bei Zimmertemperatur während 3 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck und der Rückstand wurde zwischen 1N Salzsäure und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Natriumsulphat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (DiethyIether:Hexan/3:1), wobei 7,95 g (42,7%) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
1H NMR for (E) (E) isomer (360MHz, CDCIs) 8: 6.18 (1H, dd, J = 15.1,10.4Hz), 6.00 (1H, dd, J == 15.1, 10.4Hz), 5.69 (1H, dq, J = 15.1, 7.0Hz), 5.52 (1H, dd, J = 15.1, 6.7Hz), 4.46-4.37 (1H, m),4.29-4.22 (IH, m), 3.69 (3H, s), 2.60-2.42 (2H, m), 1.72 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.74-1.57 (2H,m).
Beispiel 141
Methy]-cis-4-(1,3-pentadienyI)-1,5-dioxaspiro-[5.5]undecan-2-acetat
MethyI-3,5-dihydroxy-6,8-decadienoat (7,6 g, 35,5 mmoles) und p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) wurde zu Cyclohexanon (10 g, 100 mmoles) gegeben und während 16 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Die gelbe Lösung wurde direkt auf eine Kieselgelsäure aufgetragen und das Produkt wurde mit Diethyl-ether:Hexan (1:4) eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, wobei 3,52 g (33,6%) der Titeiverbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
1H NMR for (E) (E) isomer (360MHz , CDCIs) 5: 6.16 (1H, dd, J = 15.1,10.6Hz), 6.00 (1H, dd, J = 15.1, 10.6Hz), 5.71-5.65 (IH, dd, J = 15.1, 6.5Hz), 5.47 (1H, dd, J = 15.1, 6.4Hz), 4.44-4.39 (1H, m), 4.35-4.30 (1H, m), 3.66 (3H, s), 2.52 (1H, dd, J = 1.54, 7.9Hz), 2.30 (1H, dd, J = 15.4,6.5Hz), 2.1-1.18 (12H, m), 1.72 (3H, d, J = 6.5Hz).
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Anal. Berechnet für; C17H26O4:
C, 69.36; H, 8.90 Gefunden: C, 69.59; H, 9.16.
Beispiel 142
cis-4-(1,3-pentadienyl)-1,5-dioxaspiro[5.5]-undecan-2-essigsäure
Methyi-4-(1,3-pentadienyi)-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-acetat (3,5 g, 12,4 mmoles) wurde unter Rückfluss in einer Lösung von 1N Natronlauge (13 ml) und Methanol (26 ml) erwärmt. Das Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt und die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit 1N HCl angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulphat getrocknet und konzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristailisiert, wobei 2,0 g (55,9%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde; F. 144-146.5°C.
1H NMR (360MHz, CDCI3) 8: 6.18 (1H, dd, J = 18.0,12.5Hz), 5.72 (1H, dq, J = 18.0, 7.7Hz), 5.99 (1H, dd, J = 18.0,12.5Hz), 5.48 (1H, dd, J = 18.0,7.6Hz), 4.45-4.37 (1H, m), 4.37-4.25 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 18.9, 8.8Hz), 2.48 (1H, dd, J = 18.9,6.1 Hz), 2.60-1.30 (12H, m), 1.73 (3H, d, J = 7.7Hz).
Anal. Berechnet für: C16H24O4:
C, 68.54; H, 8.62 Gefunden: C, 68.36; H, 8.55.
Beispiel 143
cis-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-essigsäure
A. 4-Formy]-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-essigsäure
Ozon wurde durch eine Lösung von 4-(1,3-pentadienyl)-1,5dioxaspiro[5.5]undecan-2-essigsäure (570 mg, 2,0 mmoles) in Methyienchoirid (25 ml) bei -78°C. Nachdem die Lösung eine blaue Farbe angenommen hatte, wurde Stickstoff durch die Lösung geleitet, um den Ozonüberschuss zu entfernen. Dann wurde Dimethylsulfid (0,5 ml) zugegeben und die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei die Titeiverbindung als viskoses Öl erhalten wurde, welches ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
1H NMR (60Hz, CDCI3) 8: 9.57 (1H, s), 4.52-4.14 (2H, m), 2.60-2.31 (2H, m), 2.10-1.10 (12H, m).
B. cis-4-[4,4-bis(4-f|uorpheny])-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5yl)-1,3-butadienyl]-1,5-dioxaspiro[5.5]-undecan-2-säure
Zu einer Lösung von Dimethyl-[3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazoI-5-yi)-2-propenyl]-phosphonat (1,7 g, 4 mmoles) in THF (20 ml) bei -78°C wurde n-BuLi (1,6 ml, 4 mmoles, 2,5M in Hexan) zugegeben. Die resultierende braunrote Lösung wurde während 30 Min. bei -78°C gerührt. Unter Venwendung einer doppelendigen Nadel wurde die Lösung zu einer Lösung überführt, weiche' 4-Formyl-1,5-di-oxaspiro[5.5]undecan-2-essigsäure (hergestellt gemäss Stufe A) in THF (10 ml) enthielt, transferiert und die Temperatur bei -78°C gehalten. Nach der Beendigung des Überführens wurden die kombinierten Reaktionsmischungen bei -78°C während 1 Std. und bei Zimmertemperatur während 4 Std. gerührt. Die Lösung wurde dann zwischen 0,5N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (zweimal) gewaschen, mit Natriumsulphat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (Diethylether:Hexan:Essig-säure/ 50:20:1 ), wobei 342 mg (31,9%) Gesamtausbeute der Titeiverbindung als gelber Schaum erhalten wurde.
1H NMR (360MHz, CDCI3) 8: 7.25-6.84 (8H, m), 6.66 (1H, d, J = 16.0Hz), 5,32 (1H, dd, J = 16.0, 5.10Hz), 4.45-4.25 (2H, m), 3.52 (3H, s), 2.56 (1H, dd, J = 16.0, 7,6Hz), 2.44 (1H, dd, J = 16.0, 5.1 Hz), 1.89-1.17 (12H, m).
Beispiel 144
trans-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyHH-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Eine Mischung von 4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-1,5-di-oxyspiro[5.5]undecan-2-essigsäure (280 mg, 0,52 mmoles) in 20 ml THF/0,5N HCl (1:1) wurde während 16 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde zwischen Kochsalzlösung und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (zweimal) gewaschen, mit Natriumsulphat getrocknet und konzentriert. Der resultierende Schaum (126 mg) wurde in trockenem Methylenchlorid
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(10 ml) aufgelöst und mit 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (0,24 g) behandelt. Nach 16 Min. bei Zimmertemperatur wurde die Lösung unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Die geeigneten Fraktionen ergaben 38 mg (16,6%) der Titelverbindung ais farbloses Öl, welches eine racemische Mischung der Verbindung von Beispiel 7 darstellt.
Beispiel 145
Methyl-2,2-dimethyI-6-formyl-1,3-dioxan-4-acetat cis-2,2-Dimethy[-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-essigsäure-methylester (hergestellt gemäss Beispiel 133) wurde in Methanol (10 ml) aufgelöst und Ozon wurde durch die Lösung bei -78°C geleitet, bis die Farbe der Lösung in blau umschlug. Es wurde Stickstoff durch die Reaktionsmischung geleitet, um das überschüssige Ozon zu entfernen und dann wurde Dimethylsulfid zugegeben und die Temperatur wurde wiederum auf Zimmertemperatur erhöht. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende Öl wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei Ether/Hexan (3:1) als Elutionsmittel verwendet wurde und die Titeiverbindung erhalten wurde,
1H NMR (360MHz, CDCI3) 5:9.53 (1H, s), 4.40-4.23 (2H, m), 3.69 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J = 15.8, 7.02 Hz), 2.37 (IH, dd, J = 15.8,5.98 Hz), 1.85-1.76 (1 H, m), 1.44 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.35-1.23 (1H, m).
Beispiel 146
Die allgemeinen Verfahren der Beispiele 80, Stufen B, C und D und der Beispiele 112,137 und 138 wurden sequentiell wiederholt, mit der Ausnahme, dass das verwendete 4,4'-Difluorbenzophenon in Beispiel 80, Stufe B ersetzt wurde durch einen äquivalenten Anteil
(a) 2,2',4,4'-Tetramethoxybenzophenon
(b)3,3',4,4'-Tetramethoxybenzophenon
(c) 2,2',4,4-Tetramethylbenzophenon
(d) 3,3',4,4'-Tetramethylbenzophenon
(e) 3,3',5,5'-Tetramethylbenzophenon
(f) 4-Fluor-2,4,6-trimethylbenzophenon
(g) 2,2',3,3',4,4'-Hexamethoxybenzophenon
(h)2,2',4}4',6,6'-HexamethyIbenzophenon
(i)4-Methoxy-2,5-dimethylbenzophenon
(j) 4'-Methoxy~2,4,6-trimethylbenzophenon
(k) 2,2',4,4'-Tetrachlorobenzophenon
(l)2,2',5,5'-Tetrachiorobenzophenon
(m) 2>2',6,6'-Tetrachlorobenzophenon
(n) 3,3-Dichlor-benzophenon
(0) 4,4'-Dichlor-benzophenon
(p)2,2-Dichlor-4,4'-dimethoxybenzophenon
(q) 2,4-Dichlor-4'-trifIuoromethylbenzophenon
(r) 2,2'-Difluor-benzophenon
(s) 3,3*-Diftuor-benzophenon
(t) 2,2-Pimethoxybenzophenon
(u) 2,2-Dimethoxy-3,3-dimethylbenzophenon
(v) 2,2'-Dimethoxy-5,5'-dimethylbenzophenon
(w) 2,4-Dimethoxy-2'-trifluoromethylbenzophenon
(x) 2,4-Dimethoxy-4-trifluoromethylbenzophenon
(y) 2',4'-Dimethoxy-2,4,6-trimethylbenzophenon
(z) 2,2-DimethyIbenzophenon
(aa) 3,3'-Dimethylbenzophenon (bb) 4,4'-Dimethylbenzophenon (cc) 4'-FIuor-2,4-dimethoxybenzophenon (dd) 4,4'-bis(Trifluoromethyl)benzophenon (ee) 4'-Ghtor-2,4,6-trimethylberizophenon (ff) 4,4'-Dibrombenzophenon (gg)2,2'-Dibrom-4,4'-dimethoxybenzophenon (hh) 2-Chlor-4,4'-dlmethoxybenzophenone (ii) 2,2'-Dichlorbenzophenon bzw.
wobei erhalten wurde:
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(a) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,4-dîmethoxyphenyl)-3-(l-methyl-1H-tetrazoI-5-yl)-l,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(b) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-blg(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(c) Trans-(4RI6S)-6-[4,4-bis(2,4-dimethyIphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(d) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3,4-dimethylphenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(e) T rans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3,5-dimethylphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yI)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(f) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-fluorphenyl)-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(g) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,3)4-trimethoxyphenyl)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2- on,
(h)Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-3-(1-methyI-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(i)Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-methoxyphenyl)-4-(2,5-dimethyl-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(j) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-methoxyphenyl),4-(2)4,6-trimethylphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(k) Trans-(4R,6S)-6-[4J4-bis(2,4-dichlorphenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(k) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bîs(2,5-dichlorphenyI)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(!) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bîs(2,6-dichlorphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(m) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3-chlorphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahy dro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(n) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-chlorphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahy dro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(o) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-chlor-4-methoxyphenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(p) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-dichIorphenyl)-4-(4-trifluormethylphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(q) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-fluor pheny l)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(r) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(s) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-methoxyphenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(t) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-methoxy-3-methylphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(u) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bîs(2-methoxy-5-methylphenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-py ran-2-on,
(v) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-dimethoxy-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(w) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-dimethoxy-4-(4-trifluormethylphenyI)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(x) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-dimethoxy-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(z) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-methylphenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadîenyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(aa) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(3-methylphenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(bb) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-methylphenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(cc)Trans-(4R,6S)-6-t4-(4-fluorphenyl)-4-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(dd) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-trifluoromethylphenyl)-3-(1*-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(ee) Trans-(4R,6S)-6-[4-(4-chlorphenyl)-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H- pyran-2-on,
(ff) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-brom-phenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
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(gg) Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(2-brom-4-methoxyphenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyi]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(hh) Trans-(4R,6S)-6-[4-(2-chlor-4-methoxyphenyl) ,4-(4-methoxyphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
(il) Trans-(4R,6S)-6-[4J4-bis(2-ch!orphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
Beispiel 147
Methyi-N-f9,9-bis(4-fluorphenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadi-en-1-yl]-L-leucinat
Wenn eine Verbindung von trans-(4R,6S)-6-[4,4-bîs(4-fluorphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazoI-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hidroxy-2H-pyran-2-on in Tetrahydrofuran mit mindestens einem Äquivalent L-Leuctin-methylester (hergestellt in situ aus dem Hydrochloridsalz) behandelt und auf Rückflusstemperatur erwärmt wird, erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 148
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 147 oder Beispiel 1 in U.S. Patent 4 678 806 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass der hier verwendete L-Leucinmethylester durch einen äquimolaren Anteil von
(a) L-Serin-methyl-ester,
(b) L-Phenylalanine-methyl-ester
(c) L-Tyrosin-methyl-ester,
wobei erhalten wurde
(a) Methyl N-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3(R),5(S)dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadien-1-yl]-L-serinat,
(b) Methyl N-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3(R),5(S)dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1 -oxo-6,8-nonadien-1 -yl]-L-phenylalaninat
(c) Methyl N-9,9-bis(4-fluor phenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tGtrazol-5-yl)-1 -oxo-6,8-nonadien-1-yl]-L-tyrosinat.
Beispiel 149
N-[9,9-bis(4-fluorphenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1-oxc-6,8-nonadien-1-yl]-L-Ieucin
Wenn eine Lösung der Verbindung von Beispiel 147 in Dioxan-Wasser bei einer Temperatur von etwa 0°C mit 1N NaOH behandelt und dann nach der Aufarbeitung angesäuert wird, erhält man die Titeiverbindung.
Beispiel 150
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 149 oder Beispiel 2 im U.S. Patent 4 678 806 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass die in Beispiel 147 verwendeten Verbindungen durch die Verbindungen von Beispiel 148 ersetzt wurden, wobei man folgende Produkte erhielt:
(a) N-[9,9-Bis(4-fiuorphenyl)-3(R) ,5(S)-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1 -oxo-6,8-nonadien-1-ylJ-L-serin,
(b) N-[9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-6,8-nonadien-1yll-L-phenylalanin
(c) N-[9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3(R) ,5(S)-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1 -oxo-6,8-nonadien-1 -yl]-L-tyrosin

Claims (26)

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
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T
worin
R1 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci_4-Alkyl, C-i-4-Alkoxy oder Trifluormethyl sind,
R2, R3, RS und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci_4-Alkyl oder C-i-4-Alkoxy sind und tet irVi w
oder
A
tt N
V l
N—K.
ist,
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 inklusive ist
X OH 0
oder
OR
8
ist,
R7 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl, Ci^-Alkoxyniederalkyl oder (2-Methoxyethoxy)methyi ist,
X -OH oder =0 ist und
R8 Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation eines nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes darstellt, und Solvate davon.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel worin
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Ri und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten
R2 R3.R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-4.-Alk.yI oder Ci-4-Alkoxy bedeuten,
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 inklusive ist,
* OH O
0 oder
OR
O'
ist,
R7 Wasserstofff, Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxyniederalkyl oder (2-Methoxyethoxy)methyl ist,
X-OH oder =0 ist) und
Rs Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salzes darstellt.
3. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin n = 1 ist.
4. Verbindung gemäss Anspruch 3 der Formel worin rt r2 r3, r4j rs und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy bedeuten,
OH OH CJ
\ or8 oder ist
R7 Wasserstoff oder C-i-4-Alkyl ist, und R8 Wasserstoff, Ci-e-Alkyl oder ein Kation zur Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salzes ist.
5. a) EthyI-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
b) Erythro-9,9-bis(4-fluorphenyI)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz oder Hydrat davon,
c) (3R,5S)-Enantiomer von 9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
d) Erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure-monohydrat,
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e) (3R,5S)-Enantiomer von 9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyI-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure-monohydrat f) Natrium-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazoI-5-yl)-6,8-nonadienoat,
g) (3R,5S)-Enantiomer von Natrium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
h) Kalium-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
i) (3R,5S)-Enantiomer von Kalium-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat,
j) trans-6-[4,4-Bis(4-f luorphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
k) (4R,6S)-Enantiomer von 6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienayl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
I) Erythro-11,11 -bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1 -methyl-1 H-tetrazoI-5-yl)-6,8,10-undecatriensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Salz, m) trans-6-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-3-(2-methyl-2H-tetrazo[-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-
4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
n) Erythro-9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Salz davon, o) 9,9-Bis(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-6,8-nonadiensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Salz davon, q) Ethyl-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(1 -methylethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoat,
r) Erythro-9J9-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Salz davon, s) trans-6-[4,4-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-3-(1 -methyi-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
t) Erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)3,5-dihydroxy-8-(1-ethyi-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Salz, u) Erythro-9,9-bis(2,4-dimethylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-teirazol-5-y!)-6,8-nonadiensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Salz davon, v) Erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1 (2-methoxyethoxy)-methyl-1 H-tetrazoi-
5-yl]-6,8-nonadiensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Saiz, w) Erythro-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Salz,
x) (3R,5S)-Enantiomer von 9,9-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Salz, y) trans-6-[4,4-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyi]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
z) (4R,6S)-Enantiomer von 6-[4,4-Bls(4-fluor-2-methylphenyi)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onJ
aa) Erythro-9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Salz, bb) Erythro-9-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yì)-9-phenylnona-6,8-diensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Salz,
cc) (3R,5S)-Enantiomer von 9-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-9-phenylnona-6,8-diensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Salz, dd) trans-6-[4-(4-Fiuorphenyl)-4-phenyl-3-(1-methyl-1 H-tetrazo!-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
ee) (4R,6S)-Enantiomer von 6-[4-(4-Fluorphenyl)-4-phenyl-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
ff) Erythro-9,9-diphenyl-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Saiz, gg) Erythro-9,9-bis(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch annehmbares Salz als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss der Definition von Anspruch 1, worin R8 = H oder ein Kation eines nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der Formel
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oder mit einem oder zwei Äquivalenten Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel worin n = 1 oder 2 ist, erhalten wird,
b) das Ausgangs- oder Endprodukt von Stufe a) mit dem Dianion von Acetoacetat umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel
worin R9 eine hydrolysierbare Estergruppe ist und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, erhalten wird,
c) der Ketonester von Stufe b) reduziert wird, indem mit einem trisubstituierten Alkylboran und anschliessend mit Natriumborhydrid und danach mit Methanol umgesetzt wird, und d) die Esterfunktion R9 mittels einer basischen Hydrolyse in einem organischen Lösungsmittel abgespalten wird, wobei eine Verbindung der Formel l erhalten wird, worin R9 ein Kation darstellt,
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e) das Produkt von d) angesäuert wird, wobei eine Verbindung der Formel l erhalten wird, worin R8 Wasserstoff ist, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss der Definition von Anspruch 1, worin A das Lacton der Formel ist, dadurch gekennzeichnet, dass gemäss den Verfahren nach Anspruch 6 eine Verbindung der Formel I, worin R8 Wasserstoff ist, hergestellt und die erhaltene Verbindung eyclisiert wird, indem die Car-boxygruppe mit einem Carbodiimid in einem inerten organischen Lösungsmittel aktiviert wird.
8. Eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R3, R4, R5- R6, n und tet wie im Anspruch 1 definiert sind und R9 eine hydrolysierbare Estergruppe darstellt als Zwischenprodukte in den Verfahren gemäss den Ansprüchen 6 und 7.
9. Zwischenprodukte gemäss Anspruch 8 der Formel worin R1, R2, R3, R4 ,R5. R6 und n wie im Anspruch 1 definiert und R7 Ci-4-Alkyl, Ci-4-Alkoxyniedera!kyl oder (2-Methoxyethoxy)methyl ist und R9 eine hydrolysierbare Estergruppe darstellt.
10. Zwischenprodukte gemäss Anspruch 8 oder 9, worin n = 1 ist.
11. Zwischenprodukte gemäss einem der Ansprüche 8, 9 und 10, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy und R7 C1-4-Alkyl ist.
12. a) Ethyl-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazoI-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat,
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tt) EthyI-(5S)-9,9-bis(4-fluorphenyi)-5-hydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat,
c) tert-Butyl-9,9-bis(4-f[uorphenyI)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat,
d) tert-Buty!-(5S)-9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat,
e) EthyI-9,9-bis(4-fluor-3-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yI)-3-oxo-6,8-nonadienoat,
f) EthyI-9,9-bis(2,4-dimethylphenyl)-5-hydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat,
g) tert-ButyI-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazoI-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat,
h) tert-Butyl-(5S)-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat,
i) tert-Butyl-9,9-bis(2-fluor-4-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat,
k) Ethyi-9-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-9-phenyl-3-oxo-6,8-nonadienoat, I) MethyI-9,9-diphenyi-5-hydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat, m) Ethyl-9j9-bis(4-methoxyphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat, als Zwischenprodukte gemäss Anspruch 8.
13. Verbindungen der Formel worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und tet wie im Anspruch 1 definiert sind und R? Gi-4-Alkyi, Ci-4-AIkoxynie-deralkyl oder (2-Methoxyethoxy)methyl oder Triphenylmethyl ist, ais Ausgangsstoffe in den Verfahren gemäss Anspruch 6 und 7.
14. Ausgangsstoffe gemäss Anspruch 13 der Formel worin R1, R?, R3, R4, RS und R6 wie im Anspruch 1 definiert sind und R7 Ci-4-AlkyI, Ci^-Alkoxyniederal-kyl oder (2-Methoxyethoxy)methyl ist.
15. Ausgangsstoffe gemäss Anspruch 14, worin R7 Methyl ist.
16. Ausgangsstoffe gemäss Anspruch 15, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl und Methoxy.
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17.a) 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-propenal,
b) 3,3-Bis-(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-propenal,
c) 3,3-Bis-(2,4-dimethylphenyI)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)propenal,
d) 3,3-Bis-(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-propenat,
e) 3,3-Bis-(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-propenal,
f) 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-[2-triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yiJ-propenal,
g) 3-(4-FluorphenyI)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-phenylpropenal,
h) 3,3-Diphenyl-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-propenal,
i) 3,3-Bis-(4-methoxyphenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-propenal, als Ausgangsstoffe gemäss Anspruch 13.
18. Verbindungen der Formel
CHO
worin R1, R2, R3, r4. r5, R6 unci tet wie im Anspruch 1 definiert sind, n 1 oder 2 ist, und R7 Ct-4-Alkyl, Ci-4-AlkoxyniederaIkyl oder (2-Methoxyethoxy)methyl oder Triphenylmethyl ist, als Zwischenprodukte in den Verfahren gemäss Anspruch 6 und 7.
19. Zwischenprodukte gemäss Anspruch 18 der Formel koxyniederalkyl oder (2-Methoxyethoxy)methyl ist.
20. Zwischenprodukte gemäss Anspruch 19, worin n = 1 ist.
21. Zwischenprodukte gemäss Anspruch 19 oder 20, worin R7 Methyl ist.
22. Zwischenprodukte gemäss Anspruch 21, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl und Methoxy.
23. aa) 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal,
bb) 5,5-Bis-(4-fluor-3-methylphenyI)-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2,3-pentadienaI, cc) 5,5-Bis-(2,4-dimethylphenyl)-4-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal, dd) 5,5-Bis-(4-fluor-2-methylphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal, ee) 5,5-Bis-(2-fluor-4-methyIphenyl)-4-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal, ff) 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-4-[2-(triphenyImethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-2,4-pentadienal, 99) 5-(4-Fluorphenyl)-4-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5yl)-5-phenyl-2,4-pentadienal,
hh) 5,5-Diphenyl-4-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)2,4-pentadienal,
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ii) 5,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-4-(1 -methyl-1 H-tetrazoi-5-yl)-2,4-pentadlenal als Zwischenprodukte gemäss Anspruch 18.
24. Verbindungen der Formel worin FP, R2, R3, R4- Rs und R6 wie im Anspruch 1 definiert sind und R20 Wasserstoff, Ct-s-Alkyl oder ein Metallkation ist und R21 C-f-e-Alkyl, Hydroxy-Ci_6-alkyl, Phenyl-Ci_6-aikyl, Hydroxyphenyl-Ci-e-alkyi, Amido-Ct-e-alkyl, Ci_6-Alkoxycarbonyl-Ci-6-aikyl, lmidazol-4-yl-Ci_6-alkyl, Ci-e-Alkylthio-Oi-e-alkyl oder Indoi-3-yi-Ci-e-alkyl ist, worin der Aminoesterrest in der L-Konfiguration vorliegt.
25. Verbindung gemäss Anspruch 24, worin R20 Wasserstoff, Ci_2-Alky! oder ein Metalikation ist und R21 Ci-4-Alkyl, Hydroxy-Ci-2-aIkyl, Phenyl-Ci-2-alkyl, Hydroxyphenyl-Ci-2-alkyI, Amido-Ci-2-al-kyi, Ct-2-Aikoxycarbonyl-Ci-2-alkyl, lmidazol-4-yl-Ci-2-alkyi, Ci-2-Alkylthio-Ci-2-alkyl oder lndol-3-yì-Ci—a-Alkyl ist, worin der Amidoesterrest in der L-Konfiguration vorliegt.
26. Verbindung gemäss Anspruch 25, worin R21 C-i-4-Alkyl, Hydroxymethyl, Phenylmethyl oder Hy-droxyphenylmethyl ist, worin der Amidoesterrest in der L-Konfiguration vorliegt.
R2
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