DD279880A5

DD279880A5 - Verfahren zur herstellung neuer tetrazolverbindungen

Info

Publication number: DD279880A5
Application number: DD88313201A
Authority: DD
Inventors: John J Wright; Sing-Yuen Sit
Original assignee: Bristol-Myers Company,Us
Priority date: 1987-02-25
Filing date: 1988-02-25
Publication date: 1990-06-20
Also published as: ZA881279B; GB8804235D0

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetrazolverbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R4 jeweils unabhaengig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl sind; R2, R3, R5 und R6 jeweils unabhaengig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy sind;n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy(niederes)Alkyl oder 2-Methoxy-ethoxymethyl ist; X OH oder 0 ist und R8 Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation ist, welches ein nichttoxisches pharmazeutisch vertraegliches Salz bildet. Die erfindungsgemaessen Verbindungen sind wirksame Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A-(HMG-COA)-reduktase und werden als Arzneimittel zur Behandlung von Hypercholesterolaemie, Hyperlipoproteinaemie und Arteriosklerose verwendet. Formel I

Description

Anwendung gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetrazolverbindungen mit folgender allgemeiner Formel I,

,5

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶, tet, η und A wie unten definiert sind, die wirksmae Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym-A-(HMG-CoA)-reduktase sind und als Arzneimittel zur Behandlung von Hypercholesterclämie, Hyperlipoproteinämie und Arteriosklerose verwendet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Diese Anmeldung ist eine teilweise Fortsetzung unserer früheren gleichzeitigen Anmeldung Nr.018,542, registriert am 25. Februar 1987.

Die natürlichen Gärungsprodukte Compactin (R = H), entdeckt von A.Endo et. al. in Journal of Antibiotica, 29,1346-1348 (19761 und Mevinolin (R = CH₃), entdeckt von A.W.Alberts et al. in J. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, V7,3957 (1980) sind sehr aktive antihypercholesterolämische Mittel, die die Biosynthese von Cholesterol beschränken, indem sie das Enzym HMG-CoA-Reductase inhibieren, welches das geschwindigkeitshemmende Enzym und der natürliche Punkt der Cholesterogeneseregulieruiig in Säugetieren einschließlich Menschen ist. Compactin (R = H) und Mevinolin (R = CH₃, Synonym Lovastatin) haben folgende Struktur:

Compactin, R = H Mevinolin, R = CH₃

Außerdem wurde eine Anzahl strukturverwandter synthetischer Verbindungen, die zur Behandlung von Hypercholesterolämie brauchbar sind, in Patenten und anderen Veröffentiichungen beschrieben. Nachfolgend ist die Literatur angegeben, die die am meisten verwandten Synthesen beschreibt.

USA-Patent Nr.4,198,425, erteilt am 15. April 1980 an S.Mistui et al., beschreibt neue Mevalonolactonderivate, die zur Behandlung von Hyperlipidän.ie brauchbar sind und folgende allgemeine Formel haben:

CH

R-

worin A eine Einfachbindung, Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Vinylen bedeutet und R³, R⁴ und R⁵ verschiedene Substituenten bedeuten.

Die Europäische Patentanmeldung EP-24,348, veröffentlicht am 4.Mürz 1981, beschreibt neue hypocholesterolämische und hypolipämische Verbindungen mit folgender Struktur:

ior

worin A H oder Methyl ist, E eine Einfachbindung,-CH₂-,-(CH₂)2-,-(CH₂I₃-oder-CH=CH-ist, R', R² und R³ jeweils verschiedene Substituenten bedeuten; sowie die entsprechenden Dihydroxysäuren, die bei der hydrolytischen Öffnung des Lactonringes gebildet werden.

Das USA-Patent Nr.4,375,475, herausgegeben am I.März 1983 an A.K.Willard et al. beschreibt geneu dieselben Strukturen und ist dem obengenannter. EP-24,348 analog.

Die Eumpäische Patentanmeldung EP-68,038, veröffentlicht am 5. Januar 1983, beschreibt und beansprucht das isolierte transisomer. Verfahren zu seiner Darstellung und pharmazeutische Zubereitungen desselben mit der Struktur

sowie die entsprechende Dihydroxysäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Die Internationale Patentanmeldung WO 84/02131, veröffentlicht am 7. Juni 1984, beschreibt Mevalonolacton-Analoge mit folgender Struktur:

worin einer der Substituenten R oder R° ist

und der andere ist irimäres oder secundäres C₁-C₆-AIkYl, C;r-C₆-Cycloalkyl oder Phenyl-(CH₂)_nnistO, 1,2 oder 3;

Z ist -QH-CH₀-C-CH₀-COOH und

I f

OH OH

R⁴, R¹' und R⁶ bedeuten verschiedene Substituenten.

Die Internationale Patentanmeldung VVC 84/02903, veröffentlicht am 2. August 1984, beschreibt Mevalonolacton-Analoge mit der Struktur

X-Z

worin X ist -(CTL) -

j:c=c.

-(CH₂);

η = 0,1,2 oder 3 und beide q sind 0 oder eines ist 0 und das andere 1, und

R⁶

Z · -CH-CH--C-CH.-COOH 1 ' ²

OH

-(CH₂),-

Europäische Patentanmeldung EP-142,146, veröffentlicht am 22. Mai 1985, beschreibt Oxo-Analoge von mevinolinartigen antihyperchol<3sterolämischen Mitteln mit der Struktur

worin E ist -CH₂-CH₂-, -CH=CH- oder (CH₂I₃-; und Z ist

CH.

worin die gestrichelten Linien 0,1 oder 2 mögliche Doppelbindungen bedeuten.

In J. Mod. Chem. 28,347-358 (1985) beschreiben G. E. Stokker et al. die Darstellung und Testung einer Reihe 5-substituier;er 3,5-Dihydroxy-pentansäuren und ihrer Derivate.

In J. Med. Chem. 29,159-169 (1986) beschreiben W. F. Hoffmann et al. die Darstellung und Testung einer Reihe vor:

7-(substituiertes Aryl)-3,5-dihydroxy-hept-6-ensäuren (-heptansäuren) und ihrer Lac'o-ie. Eine der bevorzugten Verbindungen in der zitierten Reihe hat dia Struktur

"⁰XJ"

In J. Med. Chem. 29,170-181 (1986) berichten G.E. Stokker et al. Über die Synthese einer Raihe von 7-(3,5-disubstituierten 1,1 '-Biphenyl-2-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-e.isäuren und ihrer Lactone. Zwei der bevorzugten Verbindungen, die in diesem Artikel genannt werden, haben die Struktur

und

CH

Xf

CH₃

Im USA-Patent-Nr. 4,613,610, ausgegeben am 23. September 1386 an J.R.Wareing, werden für die Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Arteriosklerose brauchbare Pyrazolanaloge von Mevalonolacton und seinen Derivaten mit folgender allgemeiner Formel beschrieben.

worin X ist-(CH₂J_n-, -CH=CH-, -CH-CH-CH₂-OdBr-CH₂-CH=CH-; η ist 0,1, 2, oder 3, und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und Z bedeuten verschiedene Substituenten.

Keines der zitierten Patente und Artikel beschreibt oder schlägt vor die Möglichkeit der Darstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Das einmalige Strukturmerkmal in den vorliegenden Verbindungen, ein Tetrazolring, unterscheidet sich wesentlich von der zitierten Literatur und zeigt dabei deutliche HMG-CoA-Wirkung.

Ziel der Erfindung

Mit der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahiti. zur Herstellung nsuer Tetrazolverbindungen bereitgestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methyl-glutarylcoenzym A (HMG-CoA)-Rsductase und werden als Arzneimittel zur Behandlung und Verbeugung von Hypercholesterolämie, Hyperlipoproteinämie und Arteriosklerose verwendet.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetrazolverbindungen zur Verfügung zu stellen, die Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase sind und zur Behandlung von Hypercholestorolämie, Hyperlipoproteinämie und Arteriosklerose verwendet werden können

Lrfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel I hergestellt,

,5

tet

R' und R⁴ jeweils u-:ibhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C,-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy oderTrifluormethyl sind; R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff. Halogen, C,-C₄-Alkyl oder C)-C₄-Alkoxy sind;

ist;

tet I	oder	O Ii
N-=N
eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
X OH I I

^0H

R⁷ Wasserstoff, C₁-C₄-AIkYl, C,-C₄-Alkoxy-(niederes)Alkyl oder 2-Methoxy-ethoxymethyl ist;

X -OH oder =0 ist und

R⁸ Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation, das eir. nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches

Salz bildet, ist.

Die Begriffe „Ci-C₄-Alkyl", ,,C₁-C₆-AIkVl" und ,,C₁-C₄-AIkOXy", die hier und in den Ansprüchen verwendet werden (wenn nicht anders angegeben) bedeuten Alkyl- oder Alkoxygruppen mit gerader oder verzweigter Kette wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexy!, usw. Vorzugsweise enthalten diese Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome, ^m meisten bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Dur Begriff „(niederes) Alkyl" in dem Substituenten „C₁-C4-Alkoxy-(niederes)Alkyl", der hier und in den Ansprüchen verwendet wird, bedeutet Alkylgruppen mit unverzweigter oder verzweigter Kette, die 1 bis 4 Kohlensioffatome enthalten, vorzugsweise mit 2 Kohlenstoffatomen. Wenn nicht im Einzelfall anders angegeben, bedeuten der Begriff.'. ialogen", der hier und in den Ansprüchen verwendet wird, Chlor, Fluor, Brom oder Iod, und der Begriff „Halogenid" Chlor: J-, Bromid- oder lodid-anion. Der Begriff „ein Kation, das ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz bildet", der hier u.,d in den Ansprüchen verwendet wird, soll einschließen nichttoxische Alkalimetallsalze wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, das Ammoniumsalz und Salze mit nichttoxischen Aminen wie Trialkylaminen, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methyl-piperidin und andero Anvne, die verwendet wurden, um Salze von Carbonsäuren zu bilde .. Wenn nicht anders angegeben, soll der Begriff „eine hydrolysierbare Estergruppe" der hier und in den Ansprüchen verwandet wird, einschließen ein·? Estergruppe, die physiologisch verträglich und unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar ist, wie C₁-C₆-AIkVl, Benzyl und Pivaloyloxymeihyl.

In den Verbindungen der Formel I sollen alle Doppelbindungen in der trans-Konfiguration d. h. (E) vorliegen, wie in den hier und in den Ansprüchen verwendeten Strukturformeln angegeben.

Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten können, schließt die Erfindung alle möglichen mantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindung der Formel I, wie sie hier und in den Ansprüchen beschrieben werden, ein. Die Verbindungen der Formel I, die zwei Asymmetriozentren enthalten", können vier mögliche Stereoisomare erzeugen, die als (R, R)-, (R, S)-, (S, R)- und (S, S)-Enantiomere bezeichnet werden; alle vier Stereoisomere werden im Rahmen dieser Verbindung in Betracht j,9zogen. Speziell können die Verbindungen der Formel I, die Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung tragen, vier mögliche Stereoisomere bilden, die als (2R, 5S)-, (3S, 5R)-, (3R, 5R)- und (3S, 5S)-Stereoisomer bezeichnet werden. Hier und in den Ansprüchen soll der Begriff „(±)-erythro" das Gemisch der (3 R, 5S)- und (3S, 5R)-Enantiomeren und der Begriff „(±)-threo" das Gemisch der (3R, 5R)-und(3S, 5S)-Enantiomeren bezeichnen. Die Verwendung einer einzelnen Bezeichnung wie (3R, 5S)- soll hauptsächlich ein Stereoisomer bezeichnen. Die Lac .onformen der Verbindungen der Formel I haben ebenfalls zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, und zwar in 4- und 6-Stellung, und die entstehenden vier Stereoisomere können als (4R, 6S)-, (4S, 6R)-, (4R, 6R)- und (4S, 6S)-Stereoisomer bezeichnet werden. Hier und in c".ar\ Ansprüchen soll der Begriff „trans"-Lacton ein Gemisch der (4R, 6S)- und (4S, 6R)-Enantiomeren und der Begriff „cis"-Lacton ein Gemisch der (4R, 6R)- und (4S, 6S)-Enantiomeren bedeuten. Die Isomerengemische können nach bekannten Methoden in die einzelnen Isomere aufgetrennt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, Adsorptionschromatographie oder andere geeignete Trennverfahren. Gebildete Racemate können in herkömmlicher Weise nach Einführung geeigneter salzhiidender Gruppen in die Antipoden aufgetrennt werden, z. B. durch Bildung eines diastereomeren Salzgemisches mit optisch aktiven salzbildenden Reagenzien, Auftrennung des Gemisches in diastereomare Salze und Umwandlung der aufgetrennten Salze in die freien Verbindungen. Die möglichen enantiomeren Formen können auch durch Fraktionierung an chiralen Hochdruck-Flüssigkeitschromatorjraphiesäulen getrennt werden.

Wenn es gewünscht wird, das (+)-lsomer der Verbindungen der Formel I herzustellen, kann das synthetische (±)-lsomer der vorliegenden Verbindung nach bekannten Trennverfahren aufgelöst werden. Als Beispiel eines Trennverfahrens in dieser allgemeinen Verbindungsklasse beschreibt das USA-Patent Nr.4,375,475, erteilt am 1. März 1983 an A. K. Willard et al., die Auftrennung eines racemischon (±)-trans-Lactons mit überschüssigem (+)-1-Phenyl-ethylamin (oder dem entsprechenden (-)-1-Phenylethylamin), Auftrennung der entstehenden .iwei uiastereomeren Amine und Hydrolyse z. B. zu dem entsprechenden Natriumsalz. Das entstehende Salz kann dann auf herkömmliche Weise in die entsprechende Säure, den Ester und das Lacton umgewandelt werden. Vorzugsweise können die optisch aktiven Enantiomeren der Verbindungen der Formel I nach stereoselektiven Syntheseverfahren dargestellt wemen, von denen einige hier beschrieben werden. Die Verwendung optisch aktiver Reagenzien in Verbindung mit der hier beschriebenen geeigneten Vorstufe führt zu dem gewünschten Enantiomer der Verbindung der Formel I.

Da die Verbindungen der Formei I unterschiedliche Mengen Lösungsmittel zu enthalten scheinen, wie meistens durch die Elementaranalyse ausgewiesen, soll die vorliegende Erfindung auch die Solvato der Verbindungen der Formel I umfassen. In einigen Fällen scheint es, daß die Punkte echte Solvate sind, in anderen Fällen können die Produkte lediglich anhaftende Lösungsmittel enthalten oder ein Gemisch des Solvats mit etwas anhaftendem Lösungsmittel sein. Vorzugsweise ist das Solvat Wasser, insbesondere 1-3 Mol Wasser. Die nachfolgenden Beispiele geben die Lösungsmittelmenge wenn möglich in der Analyse an. Die Schmelzpunkte sind die der solvatisierten Produkte, wenn nicht anders angegeben.

In den Verbindungen der Formel I sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, C|-C₄-Alkyl oder Cj-C₄-AIkOXy. Mehr bevorzugt sind als R¹ und R⁴ Wasserstoff und als R², R³, R⁶ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy, und am meisten bevorzugt sind als R' und R⁴ Wasserstoff und als R², R³, R_b und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy. Vorzugsweise ist η 0,1 oder 2, mehr bevorzugt als η ist 1. Vorzugsweise ist tet 1 H-Tetrazol-5-yl oder 1 -substituiertes 1 H-Totrazol-5-yl. Mehr bevorzugt als tet ist 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl, l-Ethyl-1 H-tetrazol-5-yl, 1-lsopropyl-i H-tetrazol-5-yl oder 1-(2-Methoxy-ethoxymethyl)-1 H-tetrazol-5-yl, und am meisten bevorzugt als tet ist 1-Methyl-1 H-tetrazol-5-yl. Vorzugsweise ist X -OH oder =0, am meisten bevorzugt als X ist -OH. Vorzugsweise ist R⁸ Wasserstoff, C,-C₆-Alkyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation. Am meisten bevorzugt als R⁸ ist ein pharmazeutisch verträgliches Kation, speziell Natrium oder Kalium.

Bei den Verbindungen der Formel I, worin A zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthält, die Hydroxygruppen tragen, ist das erythro-lsomer bevorzugt; am meisten bevorzugt ist das (3 R, 5S)-Isomer. Bei den Verbindungen der Formel I, worin A zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in der Lactonform enthält, ist das trans-lsomer bevorzugt; am meisten bevorzugt ist das (4R,6S)-lsomer.

Die Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen Verfuhren hergestellt werden, vorzugsweise ausgehend von einer Verbindung der Formel Ha oder Hb ,

CHO

Ha

worin R' und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C)-C₄-AIkVl₁Ci-C₄-AIkOXy oder Trifluormethyl sind; R², R³, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-C₄-Alkyl oder Ci-C₄-Alkoxy sind und R⁷ Ci-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy-(niederes) Alkyl, 2-Methoxy-ethoxymethyl oder R^7a ist, worin R^7a Triphenylmethyl ist.

Die Verbindungen der Formeln Ma und Mb können aus gegebenenfalls substituierten Benzophenonen III durch Aldolkondensation zu dem tetrasubstituierten Olefin IV und Umwandlung in dun Tetrazolester V, anschließende Alkylierung der Tetrazoleinheit und Reduktion der Estergruppe in den Verbindungen Vl und VII mit anschließender Oxydation der entstehenden Alkohole VIII und IX erhalten werden, wie im Reaktionsschema 1 angegeben.

Reaktionsschema 1 Reaction Scheme 1

III

CO₂C₂K₅

IV

CO₂C₂H₅

N-H

VI

CO₂C₂H₅

Reaktionsschema 1 (Fortsetzung)

Reaction Scheme 1 (Continued)

VIII

CH₂OH

IX

Ha

lib

Im Reaktionsschema 1 sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁵ und H⁷ wie oben definiert. Die gegebenenfalls substituierten Benzophanone der Formel III können nach der allgemeinen und bekannten Friedel-Crafts-Reaktion einos durch Lewis-Säuren katalysierten Phenyls hergestellt werden, z. 3. mit Aluminiumchlorid in Tetrachlorkohlenstoff bei etwa O⁰C. Eine große Anzahl substituierter Benzophenone ist bekannt, und ihre Herstellung ist beschrieben, während viele andere käuflich zu erhalten sind. Beispielsweise sind viele der Ausgangsmaterialien der Formel III beschrieben in G.OIah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol.3, Part 1 und 2, lnterscience Publishers, New York, 1964, sowie dort angegebene Literaturstellen. Die Friedel-Crafts-Reaktion kann zu einem Gemisch von Bent.ophenonen führen, und wenn ein solches entsteht, kann dieses nach herkömmlichen Verfahren getrennt werden.

Das entsprechende Benzophenon der Formel III kann mit Cyanessigester in einem Lösungsmittelgemisch, welches Eisessig und ein organisches Lösungsmittel wie Benzen oder Toluen enthält, in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise ß-Alanin, behandelt werden. Die Reaktion wird bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, und das gebildete Wasser wird azeotrop mit einer Dean-Stark-Faile oder einer ähnlichen Vorrichtung entfernt, bis die Bildung des tetrasubstituierten Olefins IV im wesentlichen vollständig ist. Die Nitrilgruppe in Verbindung IV wird dann in die heterocyclische Tetrazoleinheit der Verbindung V umgewandelt durch Umsetzung mit Azidotributylstannan in reiner Form oder in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzen, Toluen oder Xylen bei der Rückflußtemperatur dieses Lösungsmittels.

Die 1 H-Tetrazolverbindung der Formel V kann dann mit verschiedenen Alkylierungsmittein nach bekannten Methoden alkyliert werden. So kann das 1 H-Tetrazol der Forme! V mit einer starken Base wie Natriumhydrid in einem nicht reagierenden Lösungsmittel, z. B. Benzen, Toluen, Diethylether und Ν,Ν-Dimethyl-formamid oder einem Gemisch davon bei einerTemperatur zwischen -3O⁰C und etwa 50°C und dann mit einem Alkylierungsmit'ol, z. B. Melhyliodid, Ethyliodid, Bromtriphenylmethan usw. versetzt werden oder mit Isobutylen in Gegenwart einer starten Säurt wie Schwefelsäure umgesetzt werden. DieTemperatur ist

nicht entscheidend und richtet sich üblicherweise nach dem verwendeten AlkylierungSmittel. Diese nichtspezifische Alkylierung führt zu einem Isomerengemisch von Alkylierungsprodukten, die nach herkömmlichen Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie in die gewünschten 1-substituierten Tetrazolverbindungen Vl und die 2-substituierten Tetrazolverbindungen VII getrennt werden können.

Bekanntlich kann durch Kombination von Reaktionsbedingungen mit einem speziellen Alkylierungsmittel vorwiegend ein Isomer erhalten werden. Beispielsweise wird bei der Alkylierung der Verbindung V, worin R¹ und R⁴ p-Flour sind und R², R³I, R⁵ und R⁶ Wasserstoff sind, mit Isobutylen vorzugsweise das 2-substituierte Tetrazol erhalten, wie in Beispiel 32 gezeigt. Andererseits können die Alkylierungsbedingungen so variier werden, daß das Mengenverhältnis der gebildeten Tetrazole Vl und VII zwischen 1:1 und 5:1 schwankt. Wenn Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, bei denen R⁷ Wasserstoff ist, wird die Alkylierung der Verbindung V mit einer Schutzgruppe wie Triphenylmethyl vorgezogen. In diesem Falle wird vorwiegend das 2-lsomer der Verbindung VII gebildet, wie in Beispiel 106 gezeigt. Anschließende Entfernung der Schutzgruppe führt dann zu einer Verbindung der Formel I, worin R⁷ Wasserstoff ist. So können die relativen Mengen der Alkylierungsprodukte Vl und VII durch die Reaktionsbedingungen und die verwendeten Reagenzien beeinflußt werden. Die Tetrazolester der Formeln Vl und VII können dann als Gemisch oder vorzugsweise nach Auftrennung nach Standardverfahren einzeln durch die Reihe bekannter Reaktionen in die Alkohole VIII und IX umgewandelt werden. Nach einem Reaktionsweg wird die Verbindung der Formel Vl zuerst nach herkömmlichen Methoden hydrolysiert, z. B. durch basische Hydrolyse mit Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid. Die entstehende Säure (Beispiel 5) wird dann durch Umsetzung mit einem Reagenz wie Oxalylchlorid in Methylenchlorid bei Rückflußtemperatur in ein Acylchlorid umgewandelt (Beispiel 6A), und dieses wird mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei -73⁰C zu den Alkoholen der Formel VIII reduziert. Die Alkohole der Formel IX können aus dem Ester der Formel VII durch eine ähnliche Reihe von Reaktionen hergestellt werden. Alternativ und mehr bevorzugt können die Alkohole VIII und IX aus den entsprechenden Estern Vl und VII durch Reduktion mit Reduktionsmitteln wie Diisobutylaluminiumhydrid in einem nicht reduzierbaren inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -78⁰C in einer Stufe hergestellt werden.

Das Gemisch der Allylalkohol der Formeln VIII und IX läßt sich mit herkömmlichen Oxydationsmitteln wie Pyridiniumchlorochromat in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid bei Raumtemperatur leicht oxydieren. Mehr bevorzugt wird jedoch, die getrennten Allylalkohol der Formeln VIII und IX auf die gleiche Weise einzeln zu den entsprechenden Allylaldehyden der Formeln Ila und Ilb zu oxydieren.

Die Verbindungen der Formel I können aus einer Verbindung der Formel Il a oder Ii b nach verschiedenen alternativen Reaktionsschemata über verschiedene Klassen neuer Zwischenprodukte hergestellt v/erden. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin η 0,1 oder 2 ist, muß notwendigerweise zu drei neuen Aldehyd-Zwischenprodukten führen. So wird, wenn Verbindungen der Formel I mit η = 0 dargestellt werden sollen, die Verbindung der Formel Il a oder Il b der entsprechenden anionischen Alkylierung, wie im folgenden beschrieben, unterworfen. Wenn jedoch Verbindungen der Formel I mit η = 1 oder 2 hergestellt werden sollen, werden die entsprechenden Wittig-Reaktionen durchgeführt, um die notwendigen neuen homologen Aldehyde X und Xl für das 1-lsomer und die Aldehyde XII und XIII für das 2-lscmer herzustellen, wie in den Reaktionsschemata 2 und 3 gezeigt.

Reaktionsschema 2 Reaction Scheme 2

lie

CHO

XI

Reaktionsschema 3 Reaction Scheme 3

lib

CHO

·' U

XII

XIII

In den Reaktionsschemata 2 und 3 sind R', R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ wie oben definiert; R⁷ kann auch R^7a sein, welches Triphenylmethyl ist. Im Reaktionsschema 2 kann beispielsweise ein Allylaldehyd der Formel Ha mit Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd in einem inerten Lösungsmittel wie Benzen, Toluen, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan oder Ähnlichem behandelt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch nr J kann zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gehalten werden. Aus Bequemlichkeit bevorzugen wir, die Reaktion bei Rückflußtemperatur zu führen. Die Reaktionsbedingungen und die Zahl der Äquivalente Triphenylphosphoranylidenacetaldqhyd je Äquivalent einer Verbindung der Formel Ma ist natürlich von entscheidender Bedeutung. Wenn nur oin oder etwas mehr als ein Äquivalent Wittig-Reagenz angewendet wird, jedoch die Reaktionsbedingungen nicht sorgfältig kontrolliert werden, z. B. Zeit, Temperatur, Zugabeweise usw., kann ein Gemisch aus dem Dienaldehyd X und dem Trienaldehyd Xl entstehen. Das Verhältnis der Aldehyde X und Xl hängt natüi 'ich von den Reaktionsbedingungen ab. Bei einem speziellen Beispiel, Beispiel 8, wird ein Mengenverhältnis von etv/a 9:1 der Aldehyde der allgemeinen Formeln X und Xl aus dem entsprechenden Aldehyd der allgemeinen Formel Ha gebildet. Die Wittig-Reaktion kann auch benutzt werden, um die selektive Reaktion und Trennung von Verbindungen zu unterstützen, indem weniger als ein Äquivalent des Wittig-Reagenzes eingesetzt wird, wobei vorwiegend der Dienaldehyd X gebildet wird. Die Verwendung von '/2 Äquivalent Wittig-Reagenz, wie in Beispiel 69 beschrieben, liefert den gewünschten Dienaldehyd X und nicht umgesetzten Aldehyd Ma, die leicht getrennt werden können. Vorzugsweise wird die Reaktion mit etwa einem Äquivalent Wittig-Reagenz unter kontrollierten Reaktionsbedingungen durchgeführt, z. B. wie in Beispiel 77 beschrieben, wobei der gewünschte Aldehyd X erhalten wird, ohne daß

NMR-Gpektroskopisch der homologe Trienaldehyd nachweisbar war. Wenn jedoch die Trienaldehyde der Formel Xl hergestellt werden sollen, wird die Reaktion des Aldehyds der Formel Il a mit mindestens zwei Äquivalenten Wittig-Reagenz durchgeführt, oder der Dienaldehyd X wird mit einem weiteren Äquivalent Wittig-Reagenz zu dem Trienaldehyd Xl umgesetzt. Demgemäß kann die Bildung der gewünschten homologen Aldehyde X und Xl, worin η 1 oder 2 ist, nach Wunsch kontrolliert werden, indem die entsprechende Menge Wittig-Reagenz und die entsprechenden Reaktionsbedingungen angewendet werden. Die Umwandlung eines Aldehyds der Formel Il b in die entsprechenden homologen Dienaldehyde der Formel XII und Trienaldehyde der Formel XIII, wie in Reaktiinsschema 3 dargestellt, kann nach ähnlichen Methoden erfolgen wie oben für die Herstellung der Aldehyde der Formeln X und /' beschrieben. Einige der vinylogen Aldehyde der Reaktionsschemata 2 und 3 lassen sich leicht und bequem isolieren, während dies bei anderen schwieriger ist. In speziellen Fällen, in denen die Aldehyde mit Hilfe der hier verwendeten Chromatographiesysteme schwer zu trennen sind, wird das Aldehydgemisch, z. B. die Aldehyde X und Xl für den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt, nach dem die Trennung und Isolierung von Dien- und Trienverbindungen durch Chromatographie oder andere herkömmliche Verfahren leichter sein kann.

Die Verbindungen der Formel I, worin X-OH ist, können aus einer Verbindung der Formel Il a, Il b, X, Xl, XII oder XIII nach dem in Reaktionsschema 4 gezeigten allgemeinen Reaktionsweg hergestellt werden. Zum Zwecke der Diskussion sind alle Aldehyde der Reaktionsschemata 2 und 3 zu einer Formel XIV zusammengefaßt, worin η 0,1 oder 2 ist und R', R², R³, R⁴, R⁵ und R^e wie oben definiert sind.

Reaktionsschema 4

CHO

ti

tee

XIV

Im Reaktionsschema 4 kann das vorletzte Zwischenprodukt der Formel XV, worin R⁹ eine hydrolysierbare Estergruppe wie Methyl-, Ethyl oder tei i-üutylester ist, aus dem entsprechenden Aldehyd der Formel XIV durch Reaktion mit dem in situ erzeugten Dianion des entsprechenden Acetessigesters hergestellt werden, wie z. B. in den Beispielen 10 und 90 beschrieben. Die Reaktion kann in einem inerten organisachen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei niedrigen Temperaturen zwischen -78⁰C und O⁰C, verzugsweise zwischen etwa -78⁰C und -4O⁰C durchgeführt werden, bis die Reaktion nahezu vollständig ist. Wenn eine Verbindung der Formel XV aus einem Aldehydgemisch der Formel XIV hergestellt wurde, können die verschiedenen Verbindungen der Formel XV, worin η 1 bzw. 2 ist, in diesem Stadium vorteilhaft nach herkömmlichen Methoden getrennt und isoliert werden.

Der Ketonester der Formel XV kann durch Reduktion des Ketonradikals mit bekannten Reduktionsmitteln, z. B. Natriumborhydrid, Natrium-cyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Disiamylboran, Diboran, Ammoiiak-Boran, tert-Butylamin-Boran, Pyridin-Boran, Lithium-tri-sec-butylborhydrid oder ähnliche Reduktionsmittel, die die Carbonsäureestergruppe weder reduzieren noch hydrolysieren, zu dem Dihydroxyester der Formel I a reduziert werden. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion stereospezifisch als stereospezifische Zweistufenreaktion, um die Bildung des bevorzugten erythro-lsomers der Verbindung der Formel I zu maximieren. Die stereospezifische Reduktion einer Verbindung de ~ Formel XV arfolgt mit trisubstituierten Alkylboranen, vorzugsweise Triethylboran, oder Alkoxydialkylboranen, vorzugsweise Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran (Tetrahedron Letters, 28,15511987]) bei einer Temperatur zwischen etwa -7O⁰C und Raumtemperatur. Der gebildete Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur zwischen etwa 5O⁰C und etwa -7B⁰C in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder 1,2-Dimethoxy-ethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, reduziert. Die Reduktion wird dann durch Zugabe von Methanol vervollständigt. Die durch die stereospezifische Reaktion gebildete Verbindung der Formel I a enthält zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, die die Hydroxygruppen in erythro-Konfigui ation tragen. Die Reduktion des Ketonradikals unter den hier verwendeten Reaktionsbedingungen führt also vorwiegend zu den erythro-lsomeren der Verbindungen der Formel I a, während nur kleine Mengen der weniger bevorzugten threo-lsomere gebildet werden. Das Verhältnis erythro/threo der gebildeten Verbindungen variiert entsprechend der speziellen verwendeten Verbindung und den angewendeten Reaktionsbedingungen. Normalerweise liegt dieses Verhältnis bei etwa 9:1 bis 98:2. Dagegen führt eine nichtspezifische Reduktion normalerweise zu einem 1:1 -Isomerengemisch. Trotzdem kann das Isomerengemisch noch nach herkömmlichen Methoden getrennt und gereinigt werden und nach bekannten Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.

Die Verbindungen der Formel I, bei denen A durch einen Substituenten definiert ist, in dem X und R⁸ vorkommen, und X-OH und R⁸ Wasserstoff ist (1 c), oder R^e eine hydrolysierbare Estergruppe ist (I a) oder ein Kat'on, das ein nichitoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz bildet (I b), oder bei dene.ι A in Lactonform vorliegt (Id), können gemäß Reaktionsschema 5 hergestellt und nach Wunsch ineinander umgewandelt werden.

Reaktionsschema 5 Reaction Scheme 5 Compounds of Formula %

R⁵ Ψ

Ia

Ib

Ic

Id

Im Reaktionsschema 5 sind R', R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tet und η wie oben definiert, R⁹ ist eine hydrolysierbare F.stergrupupe und M⁰ ist ein Kation. Die Herstellung einer Verbindung der Formel I b ε;·? einer Verbindung der Formel I a erfolgt vorzugsweise durch basische Hydrolyse mit Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Ethanol und Methanol bui einer Temperatur zwischen O⁰C und etwa 50°C. Das Kation ist normalerweise bestimmt durch das verwendete Hydroxid. Wenn gewünscht, kann das Kation jedoch auch mit Hilfe von lonenaustauscherharzen gegen ein anderes Kation ausgetauscht werden.

Die Verbindung der Formel Ic kann'nach herkömmlichen Lactonisierungsmethoden zu dem entsprechenden Lacton der Formel Id cyclisiert werden, z. B. durch Erhitzen der Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzen, Toluen und Xylen und azeotrope Abtrennung des yebilceten Wassers oder durch Behandlung der Verbindung der Formel lein einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluen, Benzen, Diethylether oder Methylenchlorid mit einer Säure wie p-Toluensulfonsäure in Gegenwert eines Trockenmittels, z. B. Na₂SO₄, MgSO₄ oder Molekularsieben. Vorzugsweise erfolgt die Lactonisierunn. durch Aktivierung des Carboxylrests mit einem Carbodiimid, wie in den Beispielen beschrieben, in binern inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Methylenchlorid oder Essigestor bei Raumtemperatur, wobei das Lacton der Formel I d gebildet wird. Wenn die relative stereochemische Konfiguration der beiden Kohlenstoffatome, die die Hydroxygruppen tragen, in Formel Ic als erythro festgestellt ist, führt die Lacnnisierung zu dem bevorzugten trans-Lacton der Formel I d, anderenfalls führt die Lactonisierung zu einem Gemisch des trans- und cis-Lactons.

Das gebildete Lacton der Formel Id kann, wenn gewünscht, mit Basen oder Säuren zu den Verbindungen der Forme! I b bzw. Ic hydrolysiert werden, oder das Lacton kann in Gegenwart eines Alkohols zu den Verbindungen der Formel I a hydrolysiert werden. Die Verbindungen der Formel I, worin X im Substiuenten A = O ist, können durch Reaktion eines entsprechenden Aldehyds der Formel XIV mit der Phosphonatverbindung dor Formel XVI hergestellt werden, wie in Reaktionsschema 6 gezeigt.

Reaktionsschema 6

Reaction Scheme 6

0 0 OH

CH₃O'

CHO

OCK.

XVI

tet

XIV

Im Reaktionsschema 6 sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tet und η wie oben definiert und R⁹ ist eine hydrolysierbare Estergruppe. Die Herstellung einer Verbindung der Formel Ie kann erfolgen, wie in Reaktionsschema 6 illustriert, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran usw. bei einer Temperatur zwischen O⁰C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer geeigneten organischen Base. Geeignete organische Basen sind tertiäre Amine wie Tiethylamin, N-Methyi-morpholin, N-Methyl-piperidin, 1/,-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), i.e-DiazabicyclolSAOlundec^-en (DBU), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0] non-5-en (DBN) usw. Dip entstehende Verbindung der Formel I e, worin R⁹ eine hydrolysierbare Estergruppe ist, kann, wenn gewünscht, nach herkömmlichen Methoden zu Verbindungen der Formel I hydrolysiert werden, worin R⁹ durch den Sub; tituonten R⁸ ersetzt ist, wie hier in Reaktionsschema δ beschrieben ist.

In einem alternativen Reaktionsweg kann eine bevorzugte Verkörperung der Verbindungen der Formel I, worin η = 1 ist, X-OH ist und tet 1-Methyl-1 H-tetrazol-5-yl ist, nach dem in Reaktionsschema 7 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Reaktionsschema 7

Reaction Scheme 7 XVII or XVIIa

OR¹⁰ OR¹⁰ 0

XIX

9 If

-26- 279 880 In Reaktionsschema 7 sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie oben definiert, R⁹ ist eine hydrolysierbare Estergruppe, R¹⁰ ist

0 R¹³

Il ay

tert-Butyldiphenylsilyl und Z ist -P-(OR¹²)₂ oder -P—R ³ X⁰,

R^1J

worin R¹² C,-C₄-Alkyi ist, R'³ Phenyl ist, welches unsubstituiert oder durch ein oder zwei C)-C₄-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist, und X Brom, Chlor od6r Iod ist. Das Phosphoniumsalz der Formel XVII oder Phosphonat der Formel XVII a, das in der USA-Patentanmeldung Serial No. 018,580, registriert am 25. Februar 1987, und in der teilweisen Fortsetzung

U'SA-Patentanmeldung Serial No (CT-1890A), registriert am (gleichzeitig) durch uns und unsere Kollegen

freelakantan Baiasubramanian und Peter J. Brown, beschrieben ist, kann mit dem silylgeschützten Aldehyd der Formel XVIII, der seinerseits nach dem in Tetrahedron Letters 25,2435 (1984) und im USA-Patent 4,571,428 beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann, zu der silylgeschützten Verbindung der Forme! XIX umgesetzt werden. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Losungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Ν,Ν-Dimethyi-formamid in Gegenwart einer starken Base, z. B. Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium oder K diium-tert-butylat bei einer Temperatur zwischen -78°C und etwa O⁰C durchgeführt werden.

Die Verbindung der Formel XIX läßt sich dann !eicht nach bekannten Verfahren desilylieren, z. B. durch 48%ige Fluorwasserstoffsäure und vorzugsweise mit Teir?,butylammoniumfluorid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Acetonitril, wobei die Erytr ro-Verbindungen der Formel I f gebildet werden, einer mehr bevorzugten Verkörperung der Verbindungen der Formel I a. Der Gubstituent R⁹ kann dann in den Substituenten R⁸ umgewandelt werden, wie hier in Reaktionsschema 5 besehtieben und illustrierv.

Wenn vorwiegend ein Stereoisomer einer Verbindung der Formel i hergestellt werden soll, werden vorzugsweise optisch reine Ausgangsmaterialien verwendet. Die verschiedenen Verfahren zur Herstellung eines Isomers einer Verbindung der Formel I, worin X-OH ist, sind in den Reaktionsschemata 8,9 uno 10 illustriert. Das am meisten bevorzugte Isomer einer Verbindung der Formel I, worin A definiert ist als

ist das (3R,5S)-lsomer. und das am meisten bevorzugte Isomer einer Verbindung der Formel I, worin A definiert ist als

ist das (4R,6S)-isomer. Man benötigt eigentlich nur eine der beiden obigen Definitionen von A für Verbindungen der Formel I, di diese, wi 8 in Reaktionsschema 5 gezeigt, ineinande^r umgewandelt werden können. Zur Illustration der Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien wird die Herstellung einer bevorzugten Verkörperung einer Verbindung der Formel I wie des (3 R,5S)-lsomers einer Verbindung der Formel I f auf drei Synthesewegen in den Reaktionsschemata 8,9 und 10 gezeigt.

Reaktionfschema 8

Reaction Scheme 8

Compound of Formula XVII +

XXIII

(3R,5S) Compound of Formula If

(4R,6S) Compound of Formula Ig

Im Reaktionsschema 8 sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ wie oben definiert und R¹⁰ ist tert-Butyldiphenylsilyl. Die Ausgangsmaterialien XX und XXII sind bekannt, und ihre Herstellung ist beschrieben in Tetrahedron Letters 23,4305 (1982) und USA-Patent 4,613,610. Die Verbindung der Formel XVII oder XViIa kann mit der Verbindung der Formel XX in einem inerten Lösungsmittel zu den Verbindungen der Formel XXI umgesetzt werden, die dann mit Säure in einem Lösungsmittelgemisch, das Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser enthält, hydrolysiert werden kann, woran sich eine milde Oxydation mit Pyridiniumchlorochromat in Methylenchlorid zu dem gewünschten trans-Lacton der Formel XXIII anschließt. Alternativ kann das trans-Lacton der Formel XXIII auch direkt durch Kondensation einer Verbindung der Formel XVII und einer Verbindung der Formel XXII hergestellt werden. Desilylierung mit 48%iger Fluorwasserstoffsäure in Acetonitril, aber vorzugsweise mit Tetrabutylammoniumfiuorid liefert das (4R,6S)-lsomer einsr Verbindung der Formel Ig, die dann, wenn gewünscht, in das (3R,5S)-lsomor einer Verbindung der Formel If umgewandelt werden kann.

Reaktionsschema 9

Reaction Scheme 9

CHO

OTHP

Xa

XXIV

,10

OR⁹ R²

(3R.5S) compound of Formula If

XXVII

Der zweite stereospezifische Weg ist in Reaktionsschema 9 angegeben, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind, R⁹ eine hydrolysierbare Estergruppe und R¹⁰ tert-Butyldiinethylsilyl ist. Der Dienaldehyd der Formel Xa kann mit Natriumcyanid behandelt werden, und das dabei erhaltene Cyanhydrin wird in das Tetrahydropyranyl-(THP)-Derivat der Formel XXIV umgewandelt. Die Verbindung der Formel XXVI kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel XXIV, die vorher mit einer starken Base wie Butyllithium behandelt wird, mit dem lodester der Formel XXV. Die Herstellung des optisch reinen geschützten lodhydrins XXV, worin R'⁰ tert-Butyldimethylsilyl und R⁹ Methyl ist, ist in Tetrahedron Letters 25,2951 (1985) beschiieben. Die Entfernung der Schutzgruppen kann durch saure Hydrolyse zu dem Ketoalkohol der Formel XXVII erfolgen Die stereosppzifische Reduktion einer Verbindung der Formel XXVII mit Natriumborhydrid/Triethylboran oder Natriumborhydrid/Alkoxydialkylboran, wie hier beschrieben, kann angewendet werden, um die 5-Oxogruppe zur gewünschten (5S)-Stereochemie zu reduzieren, so daß das (3S,5R!-Enantiomer der Verbindung der Formel If erhalten wird. So bietet Reaktionsschema 9 eine Methode zur Herstellung des (3R,5S)-lsomers einer Verbindung der Formel I durch Anwendung des optisch reinen Ausgangsmaterials XXV, das über das entsprechend substituierte Kohlenstoffatom in 3-Stellung verfügt, das die stereospezifische Reduktion der 5-Oxo-Funktion lenkt.

Reaktionsschema 10

Reaction Scheme 10

CHOÄX»

^H3^C |N?h

Oh

, /^ !Γ' N-CH

XXVIII

OH

XXIX

OCH,

XXX

Reaktionsschema 10 (Fortsetzung)

Reaction Scheme 10 (Continued)

OH ο 0

Ν=·

XXXI

(3R.5S) Compound of Formula If

Der dritte stereospezifische Weg ist in Reaktionsschema 10 dargestellt, worin R', R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁹ wie oben definiert sind. Das Ausgangsmaterial der Formel XXVIII ist bekannt. Seine Herstellung ist in Tetrahedron Letters 25,5031 (1984) beschrieben. Die Verbindung der Formel XXVIII wird zuerst mit einer nicht nucloophilen Base, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten Lösungnmittel wie Tetrahydrofuran behandelt, und das gebildete Enolat wird dann mit einem Allylaldehyd der Formel Xa zum Triphenylester der Formel XXIX umgesetzt.

Wenn die Verbindung der Formel XXIX mit Nairiummetiiylat in Methanol bohandelt wird, kann der Methylester der Formel XXX isoliert werden. Wenn der Methylester der Formel XXX mit dem Anion von tert-Butylacetat umgesetzt wird, welches in situ mit einer nicht nucleophilen Base wie Lithiumdiisopropylamid erzeugt wird, entsteht der Ketooster der Formel XXXI. Alternativ kann die Herstellung einer Verbindung der Formel XXXI auch durch direkte Behandlung desTriphenylesters der Formel XXIX mit dem Ar.ion von tert-Butylester erfolgen. Durch selektive stereospezifische Reduktion der gebildeten Ketofunktion von Formel XXXI mit Natriumborhydrid-Triethylboran oder Natriumborhydrid-Alkoxydialkylboran, wie hier beschrieben, kann das (3R.5S)-Enantiomer einer Verbindung der Formel I f erhalten werden. So liefert Reaktionsschema 10 eine Methode zur Hersteilung der (3R,5S)-lsomere einer Verbindung der Formel I durch Einsatz des optisch reinen Ausgangsmaterials XXVIII, das ein entsprechend substituiertes Kohlenstoffatom in 5-Stellung zur Verfugung stellt, welches die stereospezifische Reduktion der 3-Oxo-Funktion lenkt. In einem hier beschriebenen speziellen Beispiel, worin R¹ und R⁴ Fluor sind und R², R³, R⁵ und R^e Wasserstoff sind, wird eine Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel If vorgelegt, welche vorwiegend das (3R.5S)-Enantiomer ist.

In einer bevorzugten Verkörperung der Erfindung haben die Verbindungen der Formel I die Struktur

R¹ und R⁴ unabhängig voneinander joweils Wasserstoff, Halogen, Ci-Cj-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy oder Triflourmethyl sind, R², R³, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-AIkVl oder C)-C₄-AIkOXy sind, η eine ganze Zahl von O bis 3 ist,

OW γ

L Jl

ist,

R⁷ Wasserstoff, C₁-C₄-AIkVl, C,-C₄-Alkoxy(niederes)A!kyl oder 2-Methoxy-ethoxymethyl ist, X -OH oder =0 ist und

R⁸ Wasserstoff oder eine hydrolysierbare Estergrupp j oder ein Kation, das ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz

bildet, ist

In einer mehr bevorzugten Verkörperung der Erfindung haben die Verbindungen der Formel I die Struktur

6>

worin R', R². R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy sind; R⁷ C₁-C₄-Alkyl ist und R⁸ Wasserstoff, C₁-C₄-AIkYl odor ein Kation, das ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz bildet, ist. In einer speziell bevorzugten Verkörperung ist R⁷ Methyl

In einer weiteren mehr bevorzugten Verkörperung der Erfindung haben die Verbindungen der Formel I die Struktur

OH

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R^e jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy sind und R⁷ Cv-CrAlkyl ist. In einer speziell bevorzugten Verkörpnrung ist R⁷ Methyl. Speziell bävorzugte Verbindung« η der Erfindung sind

(a) 9,9-Bis-(4-tluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-fr(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure6ihylester,

(b) ^S-Bis-t^fluor-phenyD-S.B-dihydroxy-e-d-methyl-IH-tetrazol-B-yD-nona-S.e-diensäureoder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz,

(c) Natriurri-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat,

(d) OR.SSl-g.g-Bis-l^fluor-phenyD-S.S-dihydroxy-O-d-mBthyl-IH-tetrazol-S-yDnona-e.B-diensäureodereinnichttox'iäches pharmazeutisch verträgliches Salz,

(e) OR.BSI-Natrium-g.g-bis-t^fluor-phbr-yll-S.S-dihydroxy-e-d-methyl-IH-tetrazol-B-yDnona-e.e-dienoat,

(f) trans-6-[4,4-Bis-{4-fiuor-phenyl)-3-{1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyiJ-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on,

(g) (4R,öS)-trans-6-[4,4-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-{1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydrooyran-2-on, (h) 11,i1-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)undeca-6,8,10-triensäure oder ein nichttoxischespharmazeutisch verträgliches Salz,

i) Natrium-11,11-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methyl-tH-tetrazol-5-yl)undeca-6,8,10-trienoat, (j) trans-6-[4,4-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-{2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl|-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on, (k) 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-ciihydroxy-8-{2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäure oder ein nichttoxischespharmazeutisch verträgliches Salz,

(I) Natrium-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(?.-methyl-2H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat, (m) 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-8-{1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-nona-6,8-diensäure oder ein nichttoxischespharmazeutisch verträgliches Salz,

(n) Natrium-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-nona-6,8-dienoat, (o) 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-isopropyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiensäure oder ein nichttoxischespharmazeutisch verträgliches Salz,

(p) Natrium-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8(1-isopropyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat, (q) 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-isoprcoyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäureethylest6r, (r) 8,9-Bis-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-'1-mathyl-1 H-tetrazcl-5-yl)nona-6,8-diensäure oder ein nichttoxischespharmazeutisch verträgliches Salz,

(s) Natrium-9,9-bis-{4-fluor-3-methyl-phenyl)-3,5-dihydioxy-8-(1-methyl-1H-tetra7ol-5-yl)-6,8-nonadienoat, (t) 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-{1 -ethyl-1 H-litr i .ol-5-yi)nona-6,8-diensäure oder ein nichttoxischespharmazeutisch verträgliches Salz,

(u) Natrium-9,9-Bis-(4-fluor-plienyl)-3,5-dihydroxy-8-{1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat, (v) 9₍9-Bis-(2,4-dimethyl·phorιyl)-. 5,5-dihydroxy-8-(1-mθthyl-1H-tβtrazol-5-yl)nona 6,8-dien8äureoder ein nichttoxischespharmazeutisch verträgliches Salz,

(w) Natrium-9,9-bis-(2,4-diniethyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-|1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat, (x) 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-{2-methoxy-ethoxymethyl)-1H-tetrazol-5-yllnona-6,8-diensäure oder einnichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz,

(y) Natrium-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-i2-methoxy-ethoxymethyl)-1H-teirazol-5-yl]nona-6,8-dienoat, (z) 9,9-Bis-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-{1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäureoder ein nichttoxischespharmazeutisch verträgliches Salz,(aa) Natrium-9,9-bis-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoai,

(bb) 9,9-Bis-(2-fluor-4-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäureoderein nichttoxisches pharmazeutisch, verträgliches Salz,

(co) Natrium-9,9-bis-{2-fluor-4-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat.

In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue Zwischenprodukte mit folgender Formel vor:

CHO

XlV

tet

worin R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-O₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy oder Trifluormethyl sind; R², R³, R⁵ und R^e jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-C₄-Alkyl oder Ci-C₄-AIkOXy sind;

oder

ifit!

η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R⁷ C₁-C₄-AIkYl, Ci-C₄-Alkoxy(niederes)Alkyl, 2-Methoxy-ethoxymethyl oder R^7a ist, wobei R^7a Triphenylmethyl ist.

In einer bevorzugten Verkörperung haben die Verbindungen der Formel XIV die Struktur

CHO

worin R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy oder Trifluormethyl sind; R², R³, R⁵ und R⁶JeWViIs unabhänyig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-C₄-Alkyl oder C|-C₄-Alkoxy sind; η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R⁷ C₁-C₄-AIkYl, Ct-C^-AlkoxylniederesJAIkyl oder 2-Methoxy-ethoxymethyl ist

In einor mehr bevorzugten Verkörperung haben die Verbindungen der Formel XIV die Struktur

worin R', R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy sind und R⁷

C)-C₄-Alkyl ist. In einer speziell bevorzugten Verkörperung ist R⁷ Methyl.

In einer weiteren mehr bevorzugten Verkörperung haben die Verbindungen der Formel XIV die Struktur

-35- /9 880

CHO

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R^e jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Metnyl oder Methoxy sind und R⁷ C,-C₄-Alkyl ist. In einer speziell bevorzugten Verkörperung ist R⁷ Methyl.

In einen weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue Zwischenprodukte der folgenden Formel vor

worin R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C|-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy oder TrifluormethyI sind; R², R³, R⁵ und R^e jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-C₄-Alkyl oder C|-C₄-Alkoxy sind; η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;

oder

ist;

R⁷ Ci-C-Alkyl, C₍-C4-Alkoxy(niederes) Alkyl, 2-Methoxy-ethoxy-rnethyl oder R⁷* ist, wobei R⁷* Triphenylmethyl ist und R⁹ eine hydrolysierbare Estergruppe ist.

In einer bevorzugten Verkörperung haben die Verbindungen der Formel XV die Strc!>tur₍

worin R¹ und R⁴ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, Ci-C₄-Alkyl, C)-C₄-AIkOXy oder Trifluormethyl sind; R², R³, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander jeweils Wacserstoff, Halogen, C|-C₄-Alkyl oder C,-C₄-Alkoxy sind; η eine ganzo Zahl von O bis 2 ist; R⁷ C -C₄-AIlCyI, Ci-Ci-Alkoxy(nioderes)Alkyl oder 2-Methoxy-ethoxymethyl ist um¹ R⁹ eine hydrolysiarbare Estergruppe ist.

In einer mehr bevorzugten Verkörperung haben die Verbindungen der Formel XV die Struktur

,5

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R^e unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy sind und R⁷ C,-C₄-Alkyl ist. In einer speziell bevorzugten Verkörperung ist R⁷ Methyl.

Die Verbindungen der Formel I sind konkurrierende Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A-(HMG-CoA)-Reduktase, des geschwindigkeitabegrenzenden Enzyms bei der Cholesterol-Biosynthese und sind daher selektive Unterdrücker der Cholesterol-Biosynthese in Tieren einschließlich Menschen. Folglich sind sie brauchbar zur Behandlung von Hypercholesterolämie, Hyperlipoproteinämie und Arteriosklerose.

In einer anderen Verkörperung umfaßt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält. In einer weiteren Verkörperung betrifft die vorliegende Erfindung eine Methode zur Inhibierung der Cholesteiül-Biosynthese an bedürftigen Tieren, bestehend in (J... Verabreichung einer wirksamen cholesterolinhibierenden Dosis mindestens einer der Verbindungen von Formel I an das genannte Tier.

Für therapeutische Zwecke werden die pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel I normalerweise als pharmazeutische Zubereitung verabreicht, die als de. ' - der einen) wesentlichen Bestandteil mindestens eine solche Verbindung zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und Bindemitteln enthält und nach standardisierten und herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral oder rektal als Suppositorien verabreicht werden. Es kann eine große Vielzahl pharmazeutischer Formen verwendet werden. So kann bei Veiwendung eines festen Trägers das Präparat in Tobleiten gepreßt werden, als Pulver oder Pellet in Hartgelatinekapseln verpackt werden oder als Pastille geformt werden. Der feste Träger kann herkömmliche 'ά<isaizstoffe wie Bindemittel, Füllstoffe, Tablettengleitmittel, Trennmittel, Netzmittel usw. enthalten. Die Tablette kann auf Wunsch nach ' ,erkömmlichen Verfahren filmüberzogen werden. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Piäparav in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, eines sterilen Vehikels zur Injektion, einer wäßrigen oder nirhtwäßriger. flüssigen Suspension vorliegen oder ein Trockenprodukt zur Wiederherstellung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung sein, !-lüssige Präparate können herkömmliche Zusätze enthalten wie Suspensionsmittel, Emulsionsmittel, nichtwäßrige Vehikel (einschließlich eßbarer Öle), Konservierungsmittel sowie Geschmacksstoffe und/oder Farbstoffe. 7j( parenteralen Verabreichung enthält das Vehikel normalerweise storiles Wasser, zumindest in der Hauptsache, jedoch können auch Salzlösungen, Glucoselösungen usw. verwendet werden. Es können aucn injizierbare Suspensionen verwendet werden, wobei herkömmliche Suspensionsmittel verwendet werden können. Herkömmliche Konservierungsmittel, Puffer usw. können den parenteralen Dosierungsformen ebenfalls zugesetzt werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können nach herkömmlichen Verfahren je nach dem gewünschten Präparat mit der geeigneten Menge des Wirkstoffs, d. h. de> erfindungsgernäßen Verbindung der Formel!, hergestellt werden. Die Dosie.-ung der Verbindungen dei Formel I hängt nicht nur von solchen Faktoren wie eiern Gewicht des Patienten und der Verabreichungsweise ab, sondern auch von dem gewünschten Grad der Inhibierung der Cholesterol-Biosynthese und der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung au. Die Entscheidung über die Einzeldosis und die Zahl der täglichen Gaben obliegt dem Arzt und kann variiert werdon durch Anpassung der Dosis an die speziellen Umstände dieser Erfindung für die befriedigende Inhibierung oder Verminderung der Cholesterol-Bic synthese, wobei jede orale Dosis den Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,01mg/kg bis etwa 10mg/kg Körpergewicht, am r leisten bevorzugt von etwa 0,05mg/kg bis etwa 2mg/ky Könergewicht en' "Ilen kann. Der Wirkstoff soll vorzugsweise ir. fein h>s vier gleichen Tagesdosen ve. abreicht werden. Es wii 'i jedoch normalerweise eine kleine Dosis verabreicht und otieso schrittweise gesteigert, bis die optimale Dosis für den behandelten Patienten festgestellt ist.

Eine speziell bevorzugte Methode zur Herstellung der am meisten bevorzugten Verkörperung der vorliegenden Erfindung mit der Formel

CHO nc

-CH.

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind, ist in der USA-Patentanmeldung lfd. Nr.018,558, registriert am

25. Februar 1987 und in der teilweisen Fortsetzung USA-Patentanmeldung lfd. Nr (CT-1890A), registriert am

(gleichzeitig) durch uns und unsere Kollegen Neelakantan Balasubramanian und Peter J. Brown beschrieben. Die Verbindungen der Formel lic können nach verschiedenen Verfahren dargestellt werden, vorzugsweise aus einer Verbindung der Formel

XXXII,

N-N

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ wie oben definiert sind und R" Wasserstoff, Ci-Ce-Aikoxycarbonyl oder Methyl ist.

Die Verwendung der Verbindungen der Formel XXXII ist ein wirksames und selektives Verfahren, bei dem die Alkylierungsgemische, wie sie im Reaktionsschema 1 beschrieben werden, vermieden werden.

Die Verbindungen der Formel XXXII können aus den gegebenenfalls substituierten Benzophenonen der Formel III durch Alkylierung mit dem entsprechenden 5-substituierten 1-Methyl-tetrazol der Formel XXXIII und anschließende Dehydratisierung des entstehenden tertiären Alkohols der Formel XXXIV hergestellt werden, wie in Reaktionsschema 11 gezeigt.

Reaktionsschema 11

Reaction Scheme 11

Ν—Ν

XXXIII

XXXIVXXXII

Im Reaktionsschema 11 sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R¹¹ wie oben definiert. Die gegebenenfalls substituierten Benzophenone der Formel III können nach der allgemeinen und bekannten Friedel-Crafts-Reaktion hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial der Formel XXXIII, worin R" Wasserstoff ist, ist käuflich zu erhalten, während die Ausgangsmaterialien, worin R" C,-C₆-Alkoxycarbonyl oder Methyl ist, können hergestellt werden durch Umsetzung von 1,5-Dimethyl-tetrazol mit einer starken Base wie Butyllithium bei einer Temperatur zwischen etwa - 70⁰C und etwa O⁰C und Reaktion des entstehenden Anions mit vorzugsweise Chlorameisensäureothylester odar Methyliodid, wie hier beschrieben.

Das entsprechende 5-substituierte 1-Methyl-tetrazol der Formel XXXIII kann mit einer starken Base wie Butyllithium bei niet rigon Temperaturen zwischen etwa -20⁰C und etwa 78T, vorzugsweise zwischen etwa -40°C und -78°C in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuian, Diethylether, 1,2-Dimethoxy-ethan usw. behandelt werden. Das entstehende Anion der Formel XXXIII kann dann mit dem gewünschten Banzophenon der Formel III zu den entsprechenden tertiären Alkoholen der Formel XXXIV umgesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel XXXII können aus den Verbindungen der Formel XXXIV nach herkömmlichen Dehydratisierungsverfahren hergestellt wurden. Die Dehydratisierung kann durch Erhitzen des Alkohols der Formel XXXIV in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluen, Benzen oder Xylen mit einer kleinen Menge einer organischen oder Mineralsäure wie p-Toluensulfonsäure odar Schwefelsäure in Gegenwart eines Trockenmittels, z. B. Na₂SO₄,

MgSO₄, Molekularsieben usw. erfolgen, oder das gebildete Wasser wird vorzugsweise azeotrop mit einer Dean-Stark-Falle oder einer ähnlichen Apparatur abgetrennt.

Alternativ kann der Alkohol der Formel XXXIV einfach mit Kaliumhydrogensulfat bei Temperaturen von otwa 19O⁰C erhitzt werden.

In dem speziellen Beispiel, worin R¹¹ Ethoxycarbonyl ist, kann die Reaktion von 1-Methyl-tetrazol-5-ylessigsäureethylester mit einem Benzophenon der Formel III in Gegenwart von Titaniumtetrachlorid und Tetrachlorkohlenstoff zur direkten einstufigen Bildung des entsprechenden Olefins der Formel XXXII geführt werden.

Die bevorzugten Aldehy ie der Formel Nc können nach verschiedenen Verfahren aus den Verbindungen der Formel XXXII hergestellt werden, je nachdem welcher Substituent R" in dem Verfahren vorkommt. So können die Verbindungen der Formel XXXII, worin R¹¹ Ethoxycarbonyl (XXXIIa), Wasserstoff (XXXIIc) oder Methyl (XXXIId) ist, entsprechend dem Reaktionsschema 12 in die Aldehyde der P jrmel lic umgewandelt werden.

Reaktionsschema 12

Reaction Scheme 12

XXXIIb

XXXIIe

XXXIId

Im Reaktionsschema 12 ins R', R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie oben definiert. Die Alkohole der Formel XXXII b können vorzugsweise in einer Stufe durch Reduktion der Tetrazolester der Formel XXXII a mit Reduktionsmitteln wie Diisobutylaluminiumhydrid in einem nicht reduzierbaren inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid und Tetrahydrofuran bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -78⁰C, hergestellt werden. Die gebildeten Allylalkohol der Formel XXXII b lassen sich leicht mit konventionellen Oxydationsmitteln wie Pyridinium-chlorochromat in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, bei Raumtemperatur zu dem gewünschten Aldehyd der Formel Hc oxydieren. Die Verbindungen der Formel XXXII c können direkt in die Aldehyde der Formel Il c umgewandelt werden, indem das Anion der Formel XXXII c, das in situ in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxy-ethan, mit einer starken Base wie Butyllithium erzeugt wird, mit Ameisensäureethyiester umgesetzt wird.

Die Verbindungen der Formel lic können auch aus den Verbindungen der Formel XXXIId durch Behandlung derselben mit N-Brom-succinimid in Gegenwart eines Katalysators wie Azoisobutyronitril oder Oibenzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff und anschließende Umsetzung des entstehenden Allylbromids der Formel XXXIIe mit 2-Nitro-propan nach dem allgemeinen Verfahren, das hier und in Org.Syn.Coll. Vol. IV, 932 beschrieben ist, hergestellt werden. Alternativ kann das Allylbromid der Formel XXXIIe aus dem Alkohol der Formel XXXII b durch Behandlung mit Kohlenstofftetrabromid und Triphenylphosphin hergestellt werden.

In einem alternativen und bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I werden Zwischenprodukte der Formeln XVII und XVIIa entsprechend Reaktionsschema 13 vorgestellt.

Reaktionsschema 13

13

XVII

R-

XXXIIe

— (OR¹²)

CIL

XVIIa

In Reaktionsschema 13 sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹², R¹³ und X wie oben definiert. Dus AIIyIk romid der Formel XXXII e kann in herkömmlicher Weise mit Phosphinen wie Triphenylphosphin in einem inerten organischen Lösungsmitte! wie Cyciohexan zum Phosphoniumsalz der Formel XVII umgesetzt werden. Alternativ kann das Allylbromid der Formel XXIIe in herkömmlicher Weise mit Phosphiten wie Trimethyiphosphit und Triethyiphosphit entweder in reiner Form oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in reiner Form, zu den Phosphonaten der Formel XVII a umgesetzt werden.

Die Zwischenprodukte der Formeln XVII und XVIIa können dann durch eine Serie von Reaktionen, die in Reaktionsschema 7 dargelegt ist, in die Verbindungen der Formel If umgewandelt werden.

Eine andere speziell bevorzugte Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I f und I g der vorliegenden Erfindung

besteht in der Verwendung von Zwischenprodukten der Formeln

XXXVa

XXXVb

im wesentlichen in der cis-Form, worin R¹⁶ und R¹⁷ jeweils C,-C₄-Alkyl oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl sind und R¹⁹ Wasserstoff, C,-C₄-Alkyl oder ein Metallkation ist. Die Herstellung und Verwendung der Verbindungen der Formeln XXXVa und XXXVb ist in der USA-Patentanmeldung, Lfd. Nr.

(CT-1928), registriert am (gleichzeitig) durch William T.Han und John J. Wright, beschrieben.

Die substituierten 1,3-Dioxanverbindungen der Formel XXXVa, XXXVb und andere hier beschriebene ähnliche Verbindungen enthalten ebenfalls zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in 4- und 6-Stellung, wie unten angegeben.

und die möglichen Stereoisomere können als (4R, 6S), (4S, 6R), (4R, 6R) und (4S, 6S) bezeichnet werden. Im folgenden bedeutet der Begriff trans-1,3-Dioxan ein Gemisch der (4R, 6R)- und (4S, 6S)-Enantiomere, während der Begriff cis-1,3-Cioxan ein Gemisch der (4R, 6S)- und (4S, 6R)-Enantiomere bedeuten soll. Da das am meisten bevorzugte Enantiomer der Lactonverbindungen der Formel Ig zufällig die gleiche (4 R, 6S)-Konfiguration hat wie das am meisten bevorzugte Enantiometer der 1,3-Dioxan-Zwischenprodukte, wurde die zusätzliche Bezeichnung trans und eis eingeführt, um Verwechslungen zu vermeidon.

Die Verbindungen der Formeln XXXVa und XXXVb können hergestellt werden durch Reaktion eines Aldehyds der Formel XXXVI mit einem Acetessigsäureester und danach Umsetzung eines Ketons oder Ketals mit einer Verbindung der Formel XXXVIII mit anschließender Hydrolyse des entstehenden 1,3-Dioxans der Formel XXXIX und gegebenenfalls Auflösung der Säure der Formel XXXX, wie in Reaktionsschema 14 angegeben.

Reaktionsschema 14 Reaction Scheme 14

XXXVT

¹⁸

OH 0

XXXVII

XXXIX

Γ III

XXXVIII

ι« air

R¹·'

xxxx

η" j?¹⁷

XXXVaXXXXI

XXXVb

In Reaktionsschema 14 sind R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C|-C₆-Alkyl oder Phenyl, welches mit einer oder zwei C,-C₄-Alkyl- Halogen-, C)-C₄-AIkOXy- oder Trifluor-methylgruppen substituiert sein kann; R'³ ist eine hydrolysierbare Estergruppe, m ist 0 oder 1 und R¹⁶ und R¹⁷ sind wie oben definiert. Der Ketoester der Formel XXXVII kann durch Reaktion eines Acetessigsäureesters mit einem Aldehyd der Formel XXXVI nach bekannten Verfahren in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen von etwa O⁰C bis etwa -78⁰C in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid. Lithiumdiisopropylamid der Butyllithium hergestellt werden.

Die Ausgangsrr.dterialien der Formel XXXVI, worin m = 0 oder 1 sind bekannt und können leicht nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel XXXVI, worin m = 1 können auch durch Reaktion von Verbindungen der Formel XXXVI, worin m = 0 mit Wittig-Reagenzien wie Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd oder andere bekannte Methoden hergestelltwerden. Der relative Konfiguration der Doppelbindung (m = 0) oder Doppelbindungen (m = Dkanntrans, eis oder ein Gemisch davon sein. Die relativen Mengen der geometrischen Isomere (E) und (Z) hängen von der Verfügbarkeit der käuflichen Produkte oder den verwendeten Darstellungsbedingungen ab. In einem hier beschriebenen speziellen Beispiel wird ein Gemisch, das hauptsächlich das trans-lsomer (E) enthält, verwendet. Selbst wenn eine kleine Menge des anderen Isomers in dem gesamten in Reaktionsschema 14 dargestellten Reaktionsablauf vorhanden ist, ist es klar, daß die relative Menge der Isomeren nicht kritisch ist, da die Doppelbindung oxydiert wird und daher bei der Ozonolyse beseitigt wird. Der Ketoester der Formel XXXVII kann mit bekannten Reduktionsmitteln zu dem Dihydroxyester der Formel XXXVIII reduziert werden. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion stereospezifisch in einer zweistufigen Reaktion, um die Bildung des bevorzugten erythro-lsorners des Dihydroxyesters der Formel XXXVIII zu maximieren. Die stereospezifische Reduktion erfolgt mit trisubstituierten Alky Iboranen, vorzugsweise Triethylboran oder Tributylboran, oder Alkoxydialkylboranen, vorzugsweise Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran (Tetrahedron Letters, 28,155 [1987]) bei einer Temperatur zwischen etwa -7O⁰C und Raumtemperatur. Der gebildete Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur zwischen etwa -50⁰C und etwa -78°C in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, reduziert. Die Reaktion wird dann durch Zugabe von Methanol mit oder ohne Zusatz von wäßrigem Wasserstoffperoxid und einem Puffer vervollständigt. Einige der Verbindungen der Formel XXXVIiI sind bekannt und in den USA-Patenten Nr.4,248,889 (ausgegeben am 3. Februar 1381) und Nr.4,650,890 (ausgegeben am 17. März 1987) beschrieben.

Die Verbindungen der Formel XXXIX können aus den Verbindungen der Formel XXXVIII durch Reaktion mit einem Keton wie Aceton, Pentan-3-on, Cyclopentanon oder Cyclohexanon in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluen, Benzen oder Xylen bei Temperaturen von etwa 20°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart einer kleinen Menge einer organischen. Mineral- oder Harz säure, z. B. p-Toluensulfonsäure oder Schwefelsäure und gegebenenfalls unter Entfernung des gebildeten Wassers mit einem Trockenmittel, z.B. Na₂SO₄, MgSO₄ und Molekularsiebe oder durch azeotrope Entfernung mit einer Dean-Stark-Falle oder einer ähnlichen Apparatur hergestellt v/erden. Die Reaktion einer Verbindung der Formel XXXVIII mit einem Keton kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Alternativ kann die obige Reaktion der Verbindungen der Formel XXXIX mit einem Ketal wie 2,2-Dimelhoxy-propan, 1,1-Dimethoxy-cyclohexan usw. durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel XXXVa, worin R¹⁹ eine hydrolysierbare Estergruppe, vorzugsweise Ci-Q-Alkyl ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel XXXIX durch Oxydation der olefinischen Gruppe zu einer Aldehydgruppe nach konventionellen Methoden hergestellt werden. Alternativ wird eine Verbindung der Formel XXXiX zuerst durch basische Hydrolyse in eine Verbindung der Formel XXXX umgewandelt, die dann zu einer Verbindung der Formel XXXVa, worin R'⁹ Wasserstoff ist, oxydiert wird. Eine besonders bequeme Oxydationsmethode ist die Reaktion einer Verbindung der Forme! XXXIX oder XXXX in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Essigester oder Mothylenchlorid mit Ozon bei Temperaturen zwischen etwa -50°C und etwa -78⁰C. Wenn die Reaktion mit Ozon vollständig ist, wie aus der Farbe des Reaktionsgemisches zu erkennen ist, wird das intermediäre Ozonid durch Zugabe eines milden Reduktionsmittels, z. B. Dimethylsulfid oderTriphenylphosphin zu dem gewünschten Aldehyd der Formel XXXVa zersetzt.

Die bevorzugten cis-(4R,6S)-Aldehyde der Formel XXXV b können nus der entsprechenden racemischen Säure der Formel XXXX nach herkömmlichen Trennmethoden wie fraktionierte Kristallisa'On nach Zugabe einer geeigneten salzbildenden Gruppe gewonnen werden. Das bei der Zugabe eines optisch aktiven salzbildenden Reagenzes wie (1R,2S)-Ephedrin oder 1-Phenylethylamin entstehende dieastereomere Salzgemisch wird getrennt und die getrennten Salze in Verbindungen der Formel XXXVb umgewandelt. Vorzugsweise ist das salzbildende Reagenz (1S,2R)-Ephedrin und die Trennmethode ist fraktionierte Kristallisation. Die Auflösung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, vorzugsweise in einem Kohlenwasserstoff-Alkohol-Gemisch, z. B. Hexan-Methanol, worin die aufgetrennten Salze aus der Lösung kristallisieren können. Wenn gewünscht, kann die Säure der Formel XXXVb in ein Salz umgewandelt werden, worin R¹⁹ ein Metallkation ist, oder in eine hydrolysierbare Estergruppe, worin R¹⁹ C)-C₄-Alkyl ist

Die am meisten bevorzugten antihypercholesterolämischen Verbindungen der Formeln XXXXIVa, XXXXIVb und Ig können aus

einer Verbindung der Formel XXXVa oder XXXVb nach den hier und im USA-Patentanmeldung Lfd. Nr (CT-1928),

registriert am (gleichzeitig) durch William T. Han und John J. Wright, beschriebenen allgemeinen Vorfahren hergestellt

werden. Die Verwendung der Aldehyde der Formel XXXVa ist in Reaktionsschema 15 und die Verwendung der chiralen Aldehyde der Formel XXXVb ist in Reaktionsschema 16 dargestellt.

Reaktionsschema 15 Reaction Scheme 15

R"

6 „16 _D17

0 Q

XXXXII

OR⁸ XXXXIVa

•^l W

Compound of Formula Iq

Reaktionsschema 16 Reaction Scheme 16

XVI I or XVIIa

XXXVb

6 „16 „17

XXXXIII

OR⁸ XXXXIVb

(4R,6S) Compound of Formula Ig

In den Reaktionsschomata 15 und 16 sind R¹, H², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁶, R" und R¹⁹ wie oben definiert und Z ist

odor -P^R¹³ Χ^θ , worin R¹² C₁-C₄-AIlCyI ist und

R¹³ Phenyl, das unsubstituiert oder mit einem oder zwei C₁-C₄-A¹ICyI- oder Chlorsubstituenten substituiert ist und X Bror/i, Chlor oder Iod ist. Die Herstellung der Phosphoniumsalzn der Formel XV¹I < >nd des Phosphonats der Formel XVIIa wird hier und in Schema 13 beschrieben. Die Reaktion einer Verbindung der Formel XVII oder XVIIa mit einer Verbindung dei Formel XXXVa oder XXXVb zu einer Verbindung der Formel XXXXII oder XXXXIII, worin R'⁹ C|-C₄-Alkyl ist, kann in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid in Gegenwart einer starken Base wie Butyllithium bei einer Temperatur zwischen etwa -5O⁰C und etwa -78⁰C erfolgen. Wenn die Reaktion einer Verbindung der Formel XVII oder XVII a mit einer Verbindung der Formel XXXVa oder XXXVb, worin R'⁹ Wasserstoff ist, durchgeführt wird, werden vorzugsweise zwei Äquivalente einer starken Base wie Butyllithium verwendet. Alternativ kann das Salz einer Verbindung der Formel XXXVa oder XXXVb hergestellt werden, das dann mit einer Verbindung der Formel XVII oder XVII a und einer starken Base behandelt wird. Die Methoden der Zugabe, Salzbildung und Ylid-Herstellung sind bekannt. Die Tetrazolverbindungen der Formel XXXXII oder XXXXIII können leicht nach bekannten Verfahren entschützt werden, wie z. B. mit einer milden Säure, z. B. 0,2 η HCI und 0,5 η HCI in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, wobei die erythro-Verbindungen der Formel XXXXIVa oder die (3 R, 5S)-Verbindungen der Formel XXXXIVb gebildet werden, die dann in die trans-Verbindungen der Formel I g oder in die (4R,6S)-Verbindungen der Formel I g in herkömmlicher Weise umgewandelt werden können.

In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung Arzneimittelvorformen der bevorzugten Verkörperungen der Verbindungen der Formel I mit der Struktur

CO₉R²⁰

XXXXV.

worin R', R², R³, R⁴, R^b und R⁰ wie oben definiert sind, R²⁰ Wasserstoff, C,-C₆-Alkyl oder ein Metallkation ist und R²¹ C,-C₆-Alkyl, Hydroxy-C,-C₆-alkyl, Phenyl-C,-C_e-alkyl, Hydroxy-phenyl-Ci-LValkyl, Amido-C|-C₆-alkyl, C,-C₆-Alkoxycarbonyl-C|-C₆-alkyl, lmidazol-4-yl-^-Co-alkyl, Ci-Ce-Alkylthio-d-Ce-alkyl oder lndoi-3-yi-C,-Ce-alkyl ist, worin der Amidoestertei! die L-Konfiguration hat.

In den Verbindungen der Formel XXXXV sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, C|-C₄-Alkyl oder Ci-C₄-AIkOXy. Mehr bevorzugt sind R' und R⁴ Wasserstoff und R², R³, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy, und am meisten bevorzugt sind R' und R⁴ Wasserstoff und R², R³, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy. Vorzugsweise ist R²⁰ Wasserstoff, C)-C₂-AIkVl °der ein Metallkation. Vorzugsweise ist R²¹ C,-C₄-Alkyl, Hydroxy-Ci-Qj-alkyl, Phenyl-Ci-CrAlkoxycarbonyl-Ct^-alkyl, lmidazol-4-yl-C|-C₂-alkyl, Ci-C₂-Alkylthio-Ci-C₂-alkyl oder lndol-3-yl-Ci-C₂-alkyl, worin der Amidoesterteil die L-Konfiguration hat. Das Stereoisomer der Formel XXXXV, das zwei asymmetrische Konlenstoffstome hat, an denen sich die Hydroxygruppen in 3- und 5-Stellung befinden, ist vorzugsweise erythro, und das am meisten bevorzugte Stereoisomer ist das (3R,5S)-lsomer der Formel XXXXV.

Die Verbindungen der Formel XXXXV sind Arzneimittelvorstufen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die nach systemischer Verabreichung biologisch umgewandelt werden zu brauchbaren antihypocholesterolemischen Mitteln. Die am meisten bevorzugten Amidosäure- und Amidoesterderivate der Formel XXXXV können aus den (4R,6S)-Verbindungen der Formel If nach den allgemeinen Verfahren hergestellt werden, das im USA-Patent 4678806 (7. Juli 1987 an Baldwin et al.) beschrieben ist und im Reaktionsschema 17 für das am meisten bevorzugte Isomer illustriert ist.

Reaktionsschema 17

Reaction S. ..erne 17

NH₂CH R²¹

XXXXVI

(3R.5S) compound of Formula XXXXV

Im Reaktionsschema 17 sind R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^e und R²¹ wie oben definiort, und R⁹ ist eine hydrolysierbare Estergruppe. Die Verbindungen der Formel I f, die hier beschrieben sind, können mit einem Ester der entsprechenden L-Aminosäure in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran vorzugsweise bei Rückflußtempgratdr des Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel XXXXVI umgesetzt werden. Wenn es gewünscht wird. Verbindungen der Formel XXXXV herzustellen, worin R²⁰ Wasserstoff oder ein Metallkation ist, kann die Verbindung der Formel XXXXV unter kontrollierton Bedingungen mit verdünntem Alkalihydroxid wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in herkömmlicher Weise zu einer Verbindung der Formel XXXXV hydrolysiert werden.

Die Arzneimittelvorstufen der vorliegenden Erfindung können parenteral odor vorzugsweise oral in Form von Kapseln, Tabletten, injizierbaren Präparaten oder in einer für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hier beschriebenen Form verabreicht werden. Die orale Dosis enthält den Wirkstoff in einer Menge zwischen 0,01 und etwa 10 mg/kg Körpergewicht, die in ein bis vier gleichen Dosen täglich verabreicht werden kann.

Die Verbindungen der Formel XXXXV können auch zusammen mit pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen kationisclien Polymeren, welche Gallensäuren in nichtreabsorbierbarer Form im Msgen-Darm-Trakt binden können, z. B. Cholestyramin, Colestipol und Polylmethyl-IS-trimethylamino-propyDiminotrimethylen-dihalc-genid), verabreicht werden. Die relative Menge von Polymer und Verbindung der vorliegenden Erfindung liegt zwischen etwa Ί0:1 und etwa 10000:1.

Ausführungsbeispiele

In den folgenden Beispielen woiden die Schmelzpunkte mit einem Thomas-Hoover-Kapillar-Schmelzpunk.apparat bestimmt, und Siedopunkte bei bestimmten Drücken (mm Hg) gemessen. Beide Temperaturen sind unkorrigiert. Protonenmagnetische Resonanzspektren (¹H-NMR) wurden auf einem Bruker AM 300, Bruker WM 360 oder Varian T-60 CW-Spekti ometer aufgezeichnet. Al.'e Spektren wurden bestimmt in CDCI₃, DMSO-d_e oder D₂O, wenn nicht anders angegeben. Die chemischen Verschiebungen sind als δ-Werte nach niederen Feldstärken gegenüber dem internen Standard Tetramethylsilan (TMS) angegeben. Die Kopplungskonstanten sind in Hertz (Hz) angegeben. Die Aufspaltungsmuster sind wie folgt bezeichnet: s Singulett; d Dublett; t Triplett; q Quartett; m Multiple«; br breiter Peak; dd Duplett von Dupletts. Die Kohlenstoff-13-kernmagnetischen Resonanzspektren (^1JC-NMR) Λ/urden auf einem Bruker AM 300 oder Bruker WM 360-Spektrometer aufgezeichnet und v.urden Breitbdnd-protonener.tkoppelt. Alle Spektren wurden in CDCI₃, ÜMSOd_c oder D₂O mit interner

Deuteriumsperre aufgenommen, wenn nicht anders angegeben. Die chemischen Verschiebungen sind in δ-Einheiten nach niedrigen Feldstärken gegenüber Tetramethylsilan angegeben. Die Infrarotspektren (IR) würden auf einem Nicolet MX-1 FT-Spektrometer zwischen 4000cm"¹ und 400cm"¹, geeicht auf die 1601 cm "^Absorption eines Polystyrenfilms und sind angegeben in reziproken Zenti netern (cm"¹). Die relativen Intensitäten sind folgendermaßen angegeben: s stark, m mittel und w schwach. Die optischen Rotationen (α)" wurden auf einem Perkin-Elmer 241 -Polarimeter in CHCI₃ bei den angegebenen Konzentrationen bestimmt.

Die Gaschromatographie-Massenspektren (GC-MS) wurden auf einem Finnigan 4500-Gaschromatographie-Vierfach-Massenspektrometer bei einem lonisat'onspotential von 7OeV bestimmt. Massenspektren wurden auch auf einem Kratos MS-50-lnstrument mit einer Beschießung mit schnellen Atomen (FAB) aufgezeichnet. Die Massendaten sind in dem Format Molekülion (M⁺) oder protoniertes lon (M + H)⁺ angegeben.

Analytische Dünnschichtchromatoqi sp'iie (TLC) wurde an vorher überzogenen Kieselgelplatten (60 F-254) durchgeführt und mit UV-Licht, loddömpfen und/oder Anfärben mit einem der folgenden Reagenzien sichtbar gemacht: (a) methanolische Phosphomolybdänsäure (2%) und Erhitzen; (b) Reagenz (a), dann 2% Cobaltsulfat in 5m H₂SO₄ und Erhitzen. Säulenchromatographie, auch als Flash-Säulenchromatographie bezeichnet, erfolgte in Glassäulen mit feinverteiltem Kieselgel (32-63 m auf Kieselgel-H) und Drücken etwas über Atmosphärendruck mit den angegeben .n Lösungsmitteln. Ozonolysen erfolgten mit einem Welsbach-Ozonisator Typ T-23. Alle Verdampfungen von Lösungsmitteln erfolgten unter vermindertem Druck. Mit Hexan wird ein Gemisch von isomeren Kohlenwasserstoffen bezeichnet, wie von der American Chemical Society angegeben, und der Begriff Inertatmosphäre bedeutet eine Argon- oder Stickstoffatmosphäre, wenn nicht anders angegeben.

Beispiel 1

2-Cyar.-3,3-b)s-(4-fluor-phenyl)acrylsäureethylester

Ein Gemisch von 20,0g (92mMol) 4,4'-Difluor-benzophenon, 11 ,Og (97 mMol) Cyanessigsäureethylester in einem Lös jngsmittelgemisch aus 100ml trockenem Benzen und 20ml Eisessig, das eine katalytische Menge ß-Alanin enthält (0,9g), wird unter Rückfluß gekocht, wobei mit einer Dean-Stark-Wasserfalle Wasser abgeschieden wird. In den ersten 2 Stunden war die Wasserabscheidung stark (0,4ml wäßrige Schicht abgetrennt), wurde dann aber langsamer. Die azeotrope Destillation wurde 14 Tage fortgesetzt. Die analytische TLC, die mit 10% Essigester in Hexan (Vol.-%) (Merck-Platte, 0,25mm Silicagel r'eluiert wurde, zeigte zwei Flecken bei Rf - 0,2 (gewünschtes Produkt) und Rf = 0,45 (Ausgängsmaterial 4,4'-Difluor-benzophenon). Das rohe Reaktionsgemisch wird mit 2 χ 40 ml Wasser gewaschen und die vereinigten Waschwässer mit 2 χ 150 ml Essigester extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, bis das Produkt als helle kubische Kristalle kristallisiert. Das Rohorodukt wird abgetrennt, mit Essigester/Hexan (1:1 Vol.) gewaschen und aus Hexan/Ethylacotat (8/1 Vol.) umkristallisiert, wobei 16,2g (56,3%) der analytisch reinen Titelverbindung, F. 114-116⁰C, erhalten werden.

IR (KBriV™,*: 3000(s), 2225(s), 1931 (vs), 1 605(s), 1 513(s), 1 250(s), 844(S)Cm"¹;

¹HNMR(CDCI₃)O: 1,19(3H, I, J · = 7,1 Hz),4,18(2H,q, J = 7 1 Hz), 7,08-7,15(6 H, m), 7,40-7,42 (2 H, m);

¹³CNMR(CDCI₃)O: 13,75,62,27, 104,05,116,69,115,53 (d, ²J_C-f = 22,7Hz), 115,88 (d, ²J₀-F = 22,7Hz), 131,64 (d,³H_C-_F = 9,1Hz), 132,66 (d, ³Jc-F = 9,1 Hz), 134,25,134,31,134,36,164,01 (d, ¹Jc-F = 252,9Hz), 164,52 (d, ¹J₀-F = 254,0Hz), 166,65ppm.

Anal. Calcd. for C₁₈H|₃NO;>^C ₂:

C,69.01;H,4.15;N,4.47

Found: C, 68.91; H, 4.15; N, 4.62.

Beispiel 2

3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)acrylsäureethylest8r

In einen trockenen 50-ml-Rundkolben werden 5,0g (16,OmMoI) 2-Cyan-3,3-bis-(4-fluor-phenyl)acrylsäureethylester und anschließend 8,0g (24,1 mMol) Azidotributylstannari (dargestellt nach Rev. Trav. Chim. 81,202-5 (19621) und 2,0ml analysenreines Toluen gegeben. Das heterogene Gemisch wird unter Rühren hinter einem Schutzschild in einem Ölbad unter Rückfluß (11O⁰C) gekocht. Das feste Ausgangsmaterial löst sich allmählich und bildet einen gelblichen dicken Sirup. Dieses homogene Gemisch wird unter Rühren 20 St(«r..ien unter Rückfluß gekocht. Analytische TLC, eluiert mit 20Vol.-% MeOH in CHCI₃, zeigt das Produkt bei Rf = 0,26 (Streife n). Das rohe Rsaktionsgemisch wird mit einem gleichen Volumen Diethylether verdünnt und in eine heftig gerührte gesättigve wäßrige Lösung von KF (200ml mit 2 ml 48%iger HBF₄) gegeben. Bald nach dem Mischen erscheint ein voluminöser Niedersch ag (Bu₃SnF), und die Hydrolyse wird 16 Stunden fortgesetzt. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat mit EtOAc (2 χ 100ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung kristallisiert aus dem Konzentrat und liefert 4,54g (77%) weißes analytisch reines Material, F. 159 bis 161⁰C.

IR (KBr)V_mex: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1 510 (s), 1 238 (s), 841 (s) cm"¹

¹HNMR (CDCI₃) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.6Hz), 3.98 (2H, q, J - 7.6Hz), 7.3-6.7 (8H, m), 10 (1 H, v.br.);

^1JC NMR (CDCI₃) δ: 106.52,163.54 (d, ¹Jc-F = 25C.7Hz), 163.46, (d, ¹J₀-F = 262.7Hz), 157.14,136.40,134.74,131.71, (d, ²J₀-F = 67.2Hz), 131.59 (d, ²J₀-F = 66.4Hz), 115.75 (d, ³J₀-F = 18.9Hz), 115.45 (d, ³J₀-F = 18.1 Hz) 62.11,13.47ppm.

Arial. Calcd. fo/C₁₈H₁₄F₂N₄O₂:

C, 60.27; H, 4.06; N, 15.50

Found: C, 60.67; H, 3.06; N, 15.72.

Beispiel 3

3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)afrvlsäureethylesterund3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yDacrylsäureethylester

A. 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yDacrylsäureethylester

Zu einer Lösung von 0,5g (1,4OmMoI) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1 H-tetrazol-S-yllacrylsäureethylestor in 100ml trockenem Benzen werden bei 45°C unter Argon 100 mg (2,5mMol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in einer Portion zugegeben. Die graufarbene Suspension wird 30 Minuten bei 45⁰C gerührt, dann wird 1 ml (16,1 mMol) Methyliodid zugegeben und der Kolben mit einem Gummistopfen verschlossen. Die Alkylierung erfolgt bei 40-45⁰C über einen Zeitraum von 4 Tagen. Die analytische TLC zeigt bei zweimaliger Elution mit 20% EtOAc in H /xan nur zwei isomere Produkte bei Ri = 0,16 (überwiegendes Isomer 4) und Rf = 0,22 (geringeres Isomer 5). Das rohe Reaktionsgemisch wird mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen und die wäßrige Phase einmal mit 50 ml Diethylether rückoxtrahiert. Die organischen Phasen wenden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem Rohprodukt eingeengt. Das Produktverhältnis Isomer 1 :lsomor 2 wird zu etwa 5,6:1 durch Gaschromatographie und Ή-NMR-Spektroskopie bestimmt.

Das rohe Produktgemisch (5,0g) wird in 20ml heißem Essigester aufgenommen, zu dem 40 ml heißes Hexan zugegeben werden. Die klare Lösung läßt man langsam auf Raumtemperatur abkühlen, wobei 2,16g (52%) der Titelverbindung als grobe farblose Nadeln erhalten werden; F. 144-145°C.

IR (KBr) j_m„: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm"';

¹HNMR (CDCI₃) δ: 7.4-6.8 (8 H, m), 4.06 (2 H, q, J = 7.1 Hz) 3.68 (3 H, s), 1.00 (3 H, t, J = 7.1 Hz);

¹³CNMR(CDCI₃)O: 165.44,163.6 (d, ¹Jc-F = 250.7Hz), 16£.4(d, ¹Jc-F = 252.9Hz) 156.85,152.37,135.88,131.32 (d,³J_C-_F = 8.3Hz), 115.94 (d, ⁹Jc-F = 21.9 Hz), 115.64 (d, ²Jc-F = 22.7 Hz), 61.84,33.76,15.59 ppm;

Anal. CaICdJOrC₁₉H₁₆F₂N₄O₂:

C, 61.62; H, 4.35; N, 15.13 Found: C, 61.63; H, 4.45; N, 15.21.

B. 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)acrylsäureethylester

Der Rückstand (2,0g) aus dem Filtrat der Umkristallisation in Stufe A (der ungefähr gleiche Mengen des 1 - und 2-Methyl-lsomers enthält), wird durch Kieselgelchromatographie (35g) gereinigt. Die Fraktionen werden gesammelt und zu kristallinen Produkten eingedampft. Umkristallisation aus Hexan-Essigester-Gemisch (9:1 Vol.) liefert die Titelverbindung; F. 117-118⁰C.

IR (KBr) \/_max: 1713 (vs), 1 600 (s), 1 506 (s), 1250 (sh), 1 225 (vs), 850 (m) cm"¹;

¹H NMR(CDCI₃) δ: 7.4-6.8 (8H, m), 4.20 (3H, s), 406 (2H, q, J = 7.1 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz);

¹³CNMR (CDCI₃)O: 167.12,163.02 (d, ¹J₀-F = 272.6Hz), 163.03 (d, ¹J₀-F = 225.7Hz), 162.80,152.59,137.03 (d, ⁴J₀-F = 4Hz), 135.96 (d,⁴Jc-f = 3Hz), 131.94 (d,³J_C-f = 8.3Hz), 131.08 (d, ³J₀-F = 8.3Hz), 120.48,115.37 (d, ²J_C._F = 21.9Hz), 115.26 (d,²J_C-_F = 22.7Hz) 61.41,39.40,13.61 ppm;

Anal. Calcd. for C₁₉H₁₆F₂N₄O₂:

C, 61.62; H, 4.35; N, 15.13

Found: C, 61.77; H, 4.44; N, 15.38.

Beispiel 4

3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)acrylsäure

Zu einer Lösung von 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)acrylsäureethylester (4g, 10,8mMol) in einem Gemisch aus 20ml Methanol und 20ml Tetrahydrofuran bei O⁰C (Eisbad) werden 9ml einer Lösung von 3m Lithiumhydroxid zugegeben. Die Verseifung erfolgt über Nacht (etwa 16 Stunden), wobei eine klare homogene Lösung entsteht. Analytische TLC, zweimal mit 30VoI.-% Essigestor in Hexan eluiert, zeigt das gewünschte Produkt am Start. Das rohe Reaktionsgemisch wird mit 10ml 3m HCI angesäuert und das organische Material mit 2 χ 20ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden voreinigt, mit MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei das Produkt als hellgelber Feststoff erhalten wird. Umlmstallisation aus EtOAc/Hexan (1:9 Vol.) liefert 3,8g (100%) der Titelverbindung; F. 205-206⁰C.

IR (KBr)^L_x: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1 713 (s), 1 600 (s), 1 501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 1 231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm"¹; ¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.9-6.4 (8H, m), 3.68 (3H, s);

¹³CNMR(CDCI₃)O: 166.57,163.3 d, ¹J₀-F = 249.9Hz), 163.03 (d, ¹J₀-F = 250Hz), 155 68,152.61,135.58,134.74,131.75 (d, ³J₀-F = 8.3Hz), 131.28Id₁ ³J₀-F = 9.1Hz) 117,115.7 (d,²J_C-r = 22.6Hz), 115.4(d,^JJ_C-_F = 22.6Hz), 33.6ppm;

Anal. Calcd. for C₁₇H₁₂F₂N₁₁O₂:

C, 59.05; H, 3.53; N, 16.37

Found: C, 59.54; H, 3.58; N, 16.27.

Beispiel 5

3,3-Bis-(4fluor-phenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)acrvlsäure

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, wobei der 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yDacrylsäureethylester durch 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-methyl-2 H-tetrazol-5-yl)acrylsäureethy!ester ersetzt wird, wodurch nach Umkristallisation aus Essigester/Hexan die Titelverbindung in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten wird; F. 154-155°C.

IR (KBr)V_mix: 3438 (br), 3000 (br), 1675 (s), 1 600 (s), 1 503 (s), 1 231 (s), 1 225 (s), 1150 (s), 838 (s) cm"'; ¹H NMR (CDCIj-DMSO-de) δ: 7.33-7.28 (2H, m), 7.05-6.96 (4H, m), 6.87 (2H, t, J - 8.64Hz), 4.23 (3 H, s);

"C NMR (CDCIj-DMSO-de) δ: 168.70,163.05 (d, 'J_C-f = 248.4Hz), 163.07,162.66 (d, 'J₀-F = 249.9Hz), 151.81,136.81,136.22, 131.83 (d, ³Jc₁-F = 8.3Hz), 131.20 (d, ³J₀-F = 8.3Hz), 121.04,115.24 (d, ²J_C-f = 21.9Hz), 115.14Id₁ ²J₀-F = 21.1 Hz) ppm;

Anal. CaICd-IOrCi₇H₁₂F₂N₄O₂:

C, 59.65; H, 3.53; N, 16.37

Found: C, 50.56; H, 3.59; N, 16.36.

Beispiel 6 3,3-Bis-(4-fIuor-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd

A. 3,3-Bis-(4-f luor-phenyl)-2-(1 methyl-1 H-tetrazol-ö-yllacryloylchlorid

Zu einer Lösung von trockener (0,1 mm Hg bei 8O⁰C) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yOacrylsäure (3,8g, 11,OmMoI) in 20ml trockenem Methylenchlorid werden 4ml (46,OmMoI) gereinigtes Oxalylchlorid (redestilliert über CaH₂) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird allmählich für 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Entfernung des flüchtigen Lösungsmittels eingedampft, das überschüssige Oxalylchlorid im Vakuum (20 mm Hg) innerhalb von 2 Stunden bei Raumtemperatur und im Hochvakuum (0,1 mm Hg) innerhalb von 16 Stunden bei 50^CC entfernt, so daß die Titelverbindung erhalten wird.

B. 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1 -methyM H-tetrazol-B-yl)allylalkohol

Das in der Stufe A dargestellte Acylchlorid wird in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Argon auf -78⁰C gekühlt. Zu dieser hellbraunen Lösung werden bei -78°C 8,0ml Lithiumaluminiumhydrid in THF (0,1 m) zugegeben. Nach 15 Minuten zeigte die analytische TLC nur einen beweglichen Fleck bei R₁ = 0,23 (50 Vol.-% EtOAc in Hexan). Das rohe Reaktionsgemisch wird mit 20 ml 2 m H₂SO₄ verdünnt. Die wäßrige Phase wird mit 2 χ 40ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert und liefert 3,64g (100%) der Titelverbindung. Der rohe Allylalkohol wird unmittelbar ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. MS(CI): m/e = 328 für (M + H)*;

IR (KBr)*?n„: 3388 (v.br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s). 1156 (s), 838 (s), 750 (s), cm"';

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.5-6.9 (8H, m),4.52 (2H, br), 3.42 (3H, s), 3.75 (1H, br, D₂O-austauschbar);

'HNMR (DMSOd₆): 7.5-6.9 (8 H, m), 5.23 (1 H, t, J = 5.5Hz), 4.27, (2 H, d, J = 5.5 Hz), 354 (3 H, s) ppm;

C. 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl) ?-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd

Zu einer heftig gerührten Lösung von 3,64g des in Stufe B dargestellten rohen Allylalkohol in 40 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 2,6g (12,0mMoi) Pyridinium-chlorochromat in einer einzigen Portion zugegeben. Die analytische TLC unmittelbar nach der Zugabe zeigt etwa 50% Produkt bei Ri = 0,34 neben dem Ausgangsmaterial bei Rf = 0,14 (eluiert mit 50Vol.-%EtOAc/Hexan). Die Oxydation wird 16 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt, währenddessen alles Ausgangsmaterial verbraucht wird und die TLC nur Produkt ausweist. Die rohe Reaktions-Suspension wird durch ein Kiesalgelbett gefiltert, mit 11 Essigester in Hexan (10Vol.-%) und 11 Essigester in Hexan (20Vol.-%) gewaschen. Das gewünschte Produkt kristallisiert beim Eindampfen unter vermindertem Druck zu 2,7g (74%) der Titelvorbindung; F. 141-142X. MS (Cl) m/e-326für(M + H)⁺;

IR (KBr) %L_X: 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s), cm'; ¹H NMR (CDCI₃) δ: 9.63 (1H, s), 9.5-6.9 (8H, m), 3.74 (3H, s),

'³C NMR (CDCI₃) δ: 188.92,165.44,164.68 (d, 'J_C._F = 254.4Hz), 164.10 (d, ¹J₀-F = 255.9Hz), 151.34,134.31,133.77 (d, ³J₀-F - = 8.3Hz), 132.69,132.23 (d,³J_c._f = 7.5Hz) 123.70,116.26 (d,²J_C-_F - 21.9Hz), 116.18 (d,²J_C-_f = 22.7Hz), 34.10ppm;

Anal. Calcd. for C₁₇H₁₂F₂N₄O:

C, 62.58; H, 3.71; N, 17.17

Found: C, 62.41; H, 3.85; N, 16.98.

Beispiel 7

3,3Bis(4-fluoi-phenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd

Das allgemeine Verfahren der Stufen A, B und C von Beispiel 6 wird wiederholt, wobei 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)acrylsäure durch 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)acrylsäure ersetzt wird !dargestellt in Beispiel 5) und die Titolverbindung als gummiartiger Feststoff in einer Gesamtausbeute von 76% erhalten wird. MS (Cl): m/ e = 326 für (M H-H)⁺.

IR (KBr)^_x: 2863 (m), 2750 (w), 1681 (s), 1600 (s), 1503 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 752 (s),cm"';

¹H NMR (CDCI₃) δ: 9.65,7.34-7.30 (2H, m), 7.15 (2H, t, J = 8.5Hz), 7.01-6.96 !2H, m), 6.88 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.29 (3H, s);

'³C NMR (CDCI₃) δ: 190.08,164.30 (d, 'J₀-F = 254.4Hz), 163.5 (d, 'J_C-_F = 252.17Hz), 163.20,161.37,135.55,133.49,133.66 (d, ³J₀-F = 7.6Hz), 132.38 (d, ³J₀-F = 9.1Hx), 131.40,127.54,115.86(d,²J_C-F = 26.4Hz), 115.57 (d, ²J₀-F --· 28.7Hz), 39.55ppm;

Anal. CaICdJOrC₁₇H₁₂F₁N₄O:

C,62.58;H,3.71;N, 17.17

Found: C, 62.27; H, 4.22; N, 15.83.

Beispiel 8

5,5-Bis-(4-fluor-phenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal

Zu einem trockenen Gemisch von 0,70g (2,1 mMol) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd und 0,72g (2,5mMol) Triphenylphosphoranylidenacetaldahyd werden unter Argon bei Raumtemperatur 20 ml trockenes Benzen zugegeben. Die Suspension wird unter einer Argonatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt und die Reaktion 30 Minuten bei Rückflußtemperatur durchgeführt. Die analytische TLC (viermal mit 20Vol.-% Ethylacetat in Hexan eiuiert) zeigt nur einen Fleck für das Produkt bei Rf = 0,15. Das rohe Reaktionsgemisch wird auf eine mit Hexan gesättigte Kieselgelsäule gegossen. Das gewünschte Produkt wird mit 1,5120Vol.-% EtOAc in Hexan eiuiert und liefert 0,67g (89%) der Titelverbindung, die in der TLC homogen erscheint.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 9.53 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.47 (1H, d, J = 15.7Hz), 7.4-8.8, m), 5.80 (1H, dd, J₁ = 7.4Hz, J₂ = 15.7Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.58 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz) ppm.

Das 300 MHz-'H-NMR-Spektrum des obigen Produkts zeigt, daß es etwa 10% 7,7-Bis-(4-fluor-phenyl)-6-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-hepta-2,4,6-trienal als Nebenprodukt enthält, das sich nicht leicht entfernen läßt. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung für die nächste Darstellung verwendet.

Beispiel 9

5,5-B!s-(4-fluor-phenyl)-4-(2-methyl-2H-tetrazol-5yl)penta-2,4-dienal

Das Verfah:en von Beispiel 8 wird wiederholt, wobei 3,3-8is-(4-fluor-phenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yllacrylaldehyd durch 0,67g (21,OmMoI) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd (dargestellt in Beispiel 7) ersetzt wird. Die Reaktion wird mit 0,64g (21,OmMoI) Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd durchgeführt, wobei 0,66g (90,5%) der Titelverbindung erhalten werden.

'HNMR(CDCI₃)ö:9.b7(1H,d,J = 6.8Hz), 7.50(1 H, d, J = 16.5Hz), 7.3-6.8 (8H,m), 5.94(1 H,dd,j = 6.8,16.5Hz),4.30(3H,s)ppm.

Beispiel 10

9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethylester und 11,1-Bis-(4-fluorphenyD-S-hydroxy-IO-d-methyMH-tetrazol-S-yD-S-oxo-e.e.iO-undecatriensäureethylester

A. 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethylester

Zu einer gekühlten Suspension (0⁰C, Eisbad) von 0,64g (16,OmMoI) NaH (60% in Mineralöl) in 20ml trockenem Tetrahydrofuran unter Argon werden 2,04ml (16,OmMoI) Acet9ssigsäureethylester in 4 gleichen Portionen zugegeben. Die klare homogene Lösung wird 30 Minuten bei 0°C gerührt, dann werden tropfenweise 6,4ml einer 2,5m Lösung von Butyllithium (16,OmMoI) innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Die orangefarbene Lösung des Dianions wird eine weitere Stunde bei OX gerührt. Das Eisbad wird durch ein Aceton-Trockeneis-Bad von -78⁰C ersetzt und das Dianion mittels einer Kanüle in eine Lösung von 2,82 g (8,01 mMol) 5,5-Bis-(4-fluor-phenyl)-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal in 20ml Tetrahydrofuran übertragen. Die analytischeTLC zeigt das gewünschte Hauptprodukt bei Ri - 0..15 (50% EtOAc in Hexan) und ein Nebenprodukt bei Rf = 0,2. Das rohe Reaktionsgemisch wird mit 40ml 1 η HCI verdünnt und die wäßrige Phase mit 2 χ 50ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSOa getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Produkt wird durch Flash-Kieselgel-Säulenchomatographie durch Elution mit 20VoI.-% EtOAc in Hexan gereinigt und liefert 2,26g (58,5%) der Titelverbindung. MS (Cl): m/e 483 für (M + H)⁺.

IR (KBrJlL_1x: 3450 (v.br), 1738 (s), 1725 (s), 1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm"¹;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.4-6.8 (8H, m), 6.72 (1 H, d, J = 15.6Hz), 4.63 (1 H, m),4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz),4.13 (1 H, m), 3.60 (3H, s), 3.52 (1H,d,J = 3.9Hz,D₂Oaustauschbar),3.47(2H,s),2.74(2H,d,J = 6.0Hz), 1.26 (3 H, t, J = 7.1Hz) ppm;

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 164.21,135.98,132.34 (d, ³J₀-F = 8.3Hz), 131.45 (d, ³J_C-_F = 9.1 Hz), 115.74 (d, ²J_C-_F = 21.9Hz), 115.74 (d, ²J_C-f = 21.1Hz), 100.86,67.61,61.58,49.85,49.07,33.56,14.10ppm.

B. 11,11-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-10-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3 oxo-undeca-6,8,10-triensäureethylester

Die Kieselgelsäule aus der obigen Stufe A wird weiter eiuiert und liefert das Nebenprodukt (Rf = 0,2). Wiederholte Flash-Kieselgelchromatographie mit 20% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel liefert die Titelverbindung.

ΉΝΜΒ(ΰθα3)δ:7.4-7.1(4Η^),6.9-6.8(Η4^),6.58(1Η,α^ = 15.5Hz),6.31 (1H,dd,J = 10.7,15.0 Hz), 5.80,1H, dd, J = 10.7, 15.4Hz), 5.66 (1 H, dd, J = 5.5,15.1 Hz), 4.64 (1 H, m),4.18 (2H, q, J = 6.9Hz), 3.58 (3H, s) 3,46 (2H, s), 3.02 (1 H, m), 2.75-2.72 (2H, m), 1.27 (3H,t, J = 6.9Hz) ppm.

Beispiel 11

(±-erythro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäureethylester Zu einer Lösung von 2,19g (4,53mMol)9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethylester (48 h bei 30°C im Hochvakuum getrocknet) in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei O⁰C (Eisbad) unter Argon 4,8ml (4,8 mMol) Triethylboran-Lösung in Tetrahydrofuran in einer Portion zugegeben. Das Gemisch wird unter Argon insgesamt 1 Stunde gerührt. Das Eisbad wird durch ein Aceton-Trockeneis-Bad ersetzt und zu dem Reaktionsgemisch 0,20g (5,3mMol) Na¹SH₄ in einer Portion zugegeben. Die Reaktions-Suspension wird bei -78°C 2 Stunden gerührt, wobei sich

eine klare homogene hellgelbe Lösung bildet. Das rohe Reaktionsgemisch wird mit 40ml 1 η HCI verdünnt und dann mit 2 χ 40ml EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei das Produkt als dicker Sirup erhaltet: wire¹. Dieser wird mit 300 ml Methanol verdünnt, die Lösung 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Kieselgel-Säulenchromatographie mit 2130% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft und liefern 1,48y (68%) der Titelverbindung. MS(CI): m/e - 485 für (M + H)*;

IR (KBr)i/_miix: 3Λ38 (s), 1734(s), 1600 (s), 151X (s), 1225(s), 11 !63 (s), 844 (s), cm"';

¹H NMR (DMSO-de) δ: 7.4-7.3 WH, m), 7.04 (2H₁1, J = 8.8), 6.9-6.7 (2H, m), 6.52 (1 H, dd, J = 1,15.2Hz), 5.16 (1 H, dd, J = 5.6, 15.7Hz), 4.89 (1H, d, J--= 4.8Hz),4 72 (1H, d, J = 5.5Hz)4.13(1 H, m), 4.04 (2H,q, J-7.2Hz), 3.85(1 H, m), 3.75 (3H,s), 2.42,(1 H, dd, J = 4.6,15Hz), 2.28 (1 H, dd, J =· 8.3,15Hz), 5.S (1 H, m), 4.2 (1 H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.2Hz);

"C NMR (DMSO-d₆) δ: 171.02,163.51,163.05,153.03,145.34,139.46,136.34,132.2 (d, ³J_C-_F = 8.3Hz), 131.0 (d, '³J_C-_F = 9.1 Hz), 125.1Λ, 121.64,115.41 (d, ²J_C-f = 20.4H·), 115.13, (d, ''Jc-f = 21.1 Hz), 67.79,64.76, 59.50,44.10,42.34,33.44,14.01 ppm;

Anal. CaICd-WrC₂₅H₂₆F₂N₄C₄:

C, 61.98; H, 5.41, N, 11.56. ^; Found: C, 61.51; H, 5.67; N, 11.12.

Beispiel 12

Natrium-(+)-ervthro-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5dihydroxy-8-(1-Tiethyl-1H-tetrazol-5-vl)nona-6,8-dienoat Zu einer Lösung von 1,23 1g (2,54mMol) 9,9-Bis-{4-fluor-phenyl)-3.5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-totrazol-5-yJ)nona-6,8-diensäureethylester in 35ml Tetrahydrofuran werden bei O⁰C 2,54mi (1 Äquivalent) 1 η NaOH-Lösung tropfenweise zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit muß so langsam sein, daß sich die Farbe dbs Reaktionsgemisches nicht nach dunkelbernsteinfarben oder rötlich verändert. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei O⁰C gerührt und bildet eine klare homogene Lösung. Dann läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und läßt eine weitere Stunde stehen, wobei die Verseifung fortschreitet. Die analytische TLC nach Elution mit 20 Vol.-% MeOH in CHCI₃ zeigt das gewünschte Produkt bei Ri = 0,2. Die größte Menga des organischen Lösungsmittels wird bei etwa 10°C im Vakuum (20mm Hg) abgedampft. Der entstehende dicke Sirup wird mit 4ml Wasser verdünnt und dann die Lösung bei 0,01 mm Hg gefriergetrocknet, wobei 1,126 (100%) der Titelverbindung als Natriumsalz erhalten wird, welche etwa 1 Mol Wasser enthält; F. > 100⁰C unter Zersetzung.

!R (KBr) 1?_m„: 3400 (v.br), 1 600 (s), 1 575 (s), 1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm"';

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.3-7.4 (4H, m), 7.06 (1 H, br, D₂O exchangeable), 7.00-7.06 (2H, m), 6.87-6.91 (2H, m), 6.49 (1 H, d, J = 15.7Hz), 5.13 (1H, dd, J = 5.4,15.7Hz), 5.05 (1H, br, D₂O-austauschbar), 4.14 (1 H, m), 3.74 (3H, s), 3.62 (1H, m). 1.99 (1 H, dd, J = 3.7,13.5Hz), 1.80 (1 H, dd, J = 8.5,13.5Hz), 1.43 (1 H, m), 1.30 (1 H, m);

'³C NMR (DMSO-d₆) δ: 175.87,161.85 (d, 'J_C._F = 246.1 Hz), 161.37 (d, 'J_C-_F = 246.9Hz), 153.08,144.97,139.88,135.40,135.51, 132.22 (d, ³Jc-F = 8.3Hz), 130.97 (d, ³Jc-I= = 8.3Hz). 124.66,121.74,115.42 (d, ²J_C-_F = 21.9Hz), 115.12 (d,²J_c__F - 23.4Hz), 68.23, 65.71,44.50,43.55,33.45 ppm;

Anal. Calcd. for C₂₃H₂₁F₂N₄O₄Na H₂O:

C, 55.64; H, 4.67: N, 11.28

Found: C, 55.24; H, 4.65: N, 10.85.

Beispiel 13 trans-6-[4,4-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on

A. (±)-erythro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäure

Zu einer Lösung von 0,64g (1,32mMol) (±)-erythro-9,9-B;s-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8-diensäureethylester in 25ml Tetrahydrofuran werden bei O⁰C 1,32ml 1,0m NaOH-Lösung zugegeben. Die hellgelbe Suspension wird zwei Stunden bei O⁰C gerührt, wobei sich eine klare hellgelbo Lösung bildet. Das rohe Reaktionsgemisch wird mit 5ml 2n wäßriger HCI-Lösung verdünnt, und das organische Material wird mit 2 x 40ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem hellgelben Gummi konzentriert. Die rohe Dihydroxysäure wird im Hochvakuum (0,01 mm Hg bei Raumtemperatur für 24 Stunden) scharf getrocknet und dann in der nächsten Stufe eingesetzt.

B. trans-6-[4,4-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl!buta-1,3-dienyl]-4hydroxy-tetrahydropyran-2-on

Die trockene Säure aus der obigen Stufe A wird in 100ml trockenem Methylenchlorid unter Argon bei Raumtemperatur gelöst und anschließend werden 1,7g (4,OmMoI) 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholino-ethyl)carbodiimid-metho-p-toluensulfonat zugegeben. Nach Ausweis der analytischen TLC (Rf - 0,12; dreimal mit 50% Essigester in Hexan eluiert) ist die Lactonisierung nach 15 Minuten vollständig. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 40ml Wasser gewaschen und anschließend mit 2 χ 40ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden ve'einigt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 0,54g (89,7% des Produkts erhalten werden. Eine rei.ie Probe des Produkts wird erhalten durch Überleiten durch ein kurzes Kieselgelbett, das zweimal mit 40 Vol.-% Essigestor in Hexan eluiert wird, wobei die Titelverbindung erhalten wird, die offenbar 2 Mol Wasser enthält. MS (Ci): m/e = 438 für (M + H)^f;

IR (KBr)^_n,,,: 3425 (br), 1738 (v.s.). 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm"¹;

¹H NMR (CDCI₃) ö: 7.26-7.21 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.86 (4H, d, J = 6.8Hz), 6.72 (1H, dd, J = 0.8,15.6Hz), 5.34 (1H, dd, J = 7.1,15.6Hz),5.18(1H,m),4.37(1H,m),3.57(OH,s),2 68(1 H,dd,J = 4.5,18Hz),2.60(1H,ddd,J = 3.63,2.5,18Hz),2.44(1 H, d, J = 2.6H₂, D₂O-austauschbar), 2.00(1H, dt, J = 18,1.7Hz), 1.79 (1H, td, J - 2.7,18Hz) ppm;

'³C NMR (CDCI₃) δ: 169.20,163,162.5,153.20,148.81,135.61,134.95,132.45 (d, ³J_C-f = 8Hz), 132.52,131.51, (el, ³J_C-_F = 8Hz).. 130.04,120.44,115.95, (d, ²J_H = 21.9Hz), 115.83 (d, ²J^ = 21.9Hz), 75.67,62.54,38.58,35.58,33.64ppm;

Anal. CaICdJOrC₂₃H₂₀F₂N₄O₃ 2 H₂O:

C, 58.22; H, 5.10; N, 11.81

Found: C, 59.06; H, 4.45; N, 11.25.

Eine Probe des obigen Lactons wird aus Cyclohexan-Benzen umkristallisiert und liefert die Titelverbindung als Kristalle, die etwa 1 Mol Benzen enthalten; F. 105-106⁰C.

Anal. BBrJOrC₂₃H₂₀F₂N₄O₃C₆H₃:

C, 67.48; H, 5.07; N, 10.85

Gefunden: C, 67.44; H, 5.23; N, 10.59.

Beispiel 14 (±)-erythro-9,9-Bis-(4fluor-phenyl)-3,5dihydroxy-8-(2-methvl-2H-tetrazol-5-yl)nona-6,8diensäur9ethylester

A. 9,9-Bls-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-(2methyl-2H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethylester

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 10, Stufe A, wird wiederholt, jedoch wird das 5,5-Bis-(4-fluor-phenyl)-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal durch 0,66g (1,87mMol) 5,5-Bis-(4-fluor-phenyl)-4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal ersetzt, wobei 0,53 g (59%) der Titelverbindung nach Kieselgel-Chromatographie erhalten werden.

B. (±)-erythro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-1H-tetrazol-5-yl)non3-6,8-diensäijreethylester

Das Produkt der obigen Stufe A wird entsprechend dem in Beispiel 11 beschriebenen allgemeinen Verfahren mit Triethylboran und Natriumborhydrid behandelt, wobei nach Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie 0,37g (69,5%) der Titelverbindung erhalten werden.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.30-7.22 (2H,m), 7.07 (2H,t, J = 6.7Hz), 6.89-6.86 (2H,m), 6.78 (2H, t, J = 8.7Hz), 6.66(1 H, d, J = 15.5Hz), 5.39 (1 H, dd, J = 6.3,15.5Hz), 4.41 (1 H, m) 4.2 (1H, m), 4.27 (3H, s) 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.92 (1 H, br, DjO-austauschbar), 3.69 (1H, br, D₂O-austauschbar) 2.47-2.42 (2 H, m), 1.66-1.58 (2 H, m), 1.26 (3 H, t, J = 7.1 Hz);

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 172.29,162.52 (d, ¹J₀-F = 249.9Hz), 161.94 (d, ¹J₀-F = 248.4Hz), 145.74,137.59,137.33.136.87,132.37 (d, ³J₀-F = 8.3 Hü), 131.69 (d, ³J_C-_F = 8.3 Hz), 128.53,124.90,115.50 (d, ²J₀-F = 21.1 Hz), 115.2 (d, ²J_C-_f = 20 Hz), 72.11, 68.07, 60.74, 42.52,41.73,39.42,14.17ppm.

Beispiel 15

(+)-erythro-11,11 -Bis-(4-f luor-phenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methy 1-1 H-tetrazol-5-y l)undeca-6,8,10-triensäureethy lester und

Natrium-! ± )erythro-11,11 -bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)undeca-6,8,10-trienoat

A. (±)-erythro-11,11-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methyl)-1H-tetrazol-5-yl)undeca-6,8,10-triensäureothylester Das allgemeine Verfahren von Beispiel 11 wird wiederholt, wobei der 9,9-8is-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethylester durch 0,12g 11,11-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-10-(1-rpethyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-undeca-6,8,10-triensäureethylester (dargestellt in Beispiel 10, Stufe B) ersetzt wird und dabei nach Kieselgel-Chromatographie 50mg (42%) der Titelverbindung erhalten werden.

¹H NMR (CDCI.,) δ: 7.4-6.8 (8H, π.), 6.57 (1 H, d, J = 15.4Hz), 6.29 (1 H, dd, J = 10.8,15.1 Hz), 5.80 (1 H, dd, J = 10.7,15.4Hz), 5.07 (1H,dd,J = 5.7,15.1 Hz), 4.44(1 H, q J = 5.8Hz), 4.24(1 H, m),4.16(2H,q, J = 7.1 Hz), 3.83(1 H, br, D₂O-austauschbar), 3.65(1 H, br. D₂O-austauschbar), 3.58 (3H, s), 2.47 (2 H, d, J = 6.3Hz), 1.62 (2 H, m), 1.28 (3 H, t, J = 7.1 Hz);

'³C NMR (CDCI₃) δ: 172.43,162.87 (d, ¹J₀ - _F = 257.46Hz), 162.47 (d, ¹J₀-F = 249.91 Hz), 153.45,146.20,138.62,135.98,135.50, 133.98,132.39 (d, ³J_C-_F = 8.3Hz), 131.48 (d, ³J₀-F = 8.3Hz), 131.18,129.80,129.16,121.95,115.75 (d, ²J_C-_F = 22.0Hz), 115.67 (d, ²J_c..f - 22.0H?),71.72,68.34,60.82,42.45,41.57,33.54,14.16ppm

B. Nat;ium-±-erythro-11.11 -bis-(4-f luor-phenyl)-3.5-dihydroxy-10-(1 -methyl-1 H-tetrnzol-5-y l)undeca-6.8,10-trienoat Das Produkt der obigen Stufe A wird nach der in Beispiel 12 beschriebenen allgemeinen Methode verseift, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wird.

¹H NMR (OMSO-d₆) δ: 7.5-6,8 (8H,m), 6.44(1 H, d. J = 18.5Hz), 6.17(1 H,dd, J = 11.4,14.8Hz),5.7(2H,m)4.14(1H,q,J = 5.5Hz), 3,7(2H,br,D₂O-austauschbar)3.67(3H,s),3.9U(lH.m),2.02(1H,d,J = 11.7Hz), 1.84(1 H, dd, J = 8.6,14.4Hz),1.46(1H,m),1.29 (1H, m)ppm.

¹³C NMR (DMSOd₆) δ: 176.12,152.81,141.50,136.25,135.62, 134.02,132.35,132.24,127.72,128.04,122.17,115.48 (d, ²J₀-F = 21.9Hz), 11B.19(d, ²J₀-F = 21.1 Hz), 68.31, 65.73,44.59,43.57,33.40ppm.

Beispiel 16

trans-6-[4,4-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-(2-methyl-2H-tetra7ol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on Das allgemeine Verfahren von Beispiel 13, Stufe A und B, wird wiaderiiolt, wobei der (±-erythro-9,9-Bis-(4-fluor-ph6nyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäuroethy!ester durch 370mg 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetrazol-5yl)nona-6,8-diensäureethylester ersetzt wird und 143mg (44%) der Titelverbindung nach Kieselgel-Chromatographie erhalten werden. MS(CI): rn/e = 439 für (M + H)^f;

IR (KBr)\J_max: 3438 (v.br), 1731 (s), 1600 (s), 1503 (vs), 1219 (vs), 1153 (s), 1056 (m), 1031 (m), 838 (s) cm"¹;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.29-6.82 (8H, m) 6.69 (1 H, d, J = 15.6Hz), 5.44 (1 H. dd, J = 9.0,15.6H2), 5.24 (1 H, m), 4.27 (3H, s), 4.30 (1 H, m), 4.21 (1 H, s, D₂O-austauschbar) 3.69 (1 H, br.s DjO-austauschbar), 2.6-2.4 (2H, m), 2.1-1.7 (2H, m);

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 169.94,162.70 (d, ¹J₀-F = 249.2Hz), 162.12 (d, ¹J₀-F = 249.9Hz), 147.68,147.47,137.27,136.11,132.36 (d, ³Jc-F = 8.3Hz), 131.71 (d, ³J₀-F ··= 8.3Hz), 131.17,131.10,130.88,128.62,124.28), 115.52 (d, ²J_C-_F - 20.4Hz), 114.95 (d,²J_C-F = 21.9Hz), 76.16,62.33,39.49,38.66,35.99ppm;

Anal. Ber. für C₂₃H₂₀F₂N₄O₃ 2H₂O:

C, 58.22; H, 5.10; N, 11.81

Gefunden: C, 58.92; H, 4.62; N, 11.21.

Beispiel 17

Natrium-(±)-erythro-9,9-Bis-(4-fluor-pheny!)-3,5-dihydroxy-8-(2-methyl-2H-tetr3zol-5yl)nona-6,8-dienoat D3S allgemeine Verfahren von Beispiel 12 wird wiederholt, wobei der (±)-erythro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäureethylesler durch 9,9-8is-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-me!hyl-2H-tetrazol-5-yl)nona-6,8 diensäureethylester ersetzt wird und nach Gefriertrocknung die Titelverbindung als Natriumsalz erhalten wird, die etwa 1 Mol Wasser zu enthalten scheint.

IR (KBr) iL_x: 3413 (v.br), 1600 (sj, 1575 (s), 1500 (s), 1400 (s), 1219 (s), 1088 (s) cm '; ¹H NMR (DMSOd₆) δ: 7.36-6.82 (8H, m), 6.50 (1 H, d, J = 15.5Hz), 5.28 (1H, dd, J = 5.8,15.5Hz), 5.0 (1H, br, D₂O-austauschbar), 4.9 (1H, br. D₂O-austauschbar),4.28 (3H, s), 4.13 (1H, d, J = 5.94Hz), 3.64 (1 H, m), 2.03 (1H, dd, J = 3.6,14.9Hz), 1.85 (1H, dd, J = 8.7,14.9Hz), 1.5-1.2 (2H, m);

'³C NMR (DMSOd₆) δ: 176.25,103.18,161.47, (d, ¹J₀-F - 240Hz), 143.15,137.60,136.40,125.48,115.12,114.46,68.52,65.84,44.61, 43.55 ppm.

Anal. öer. für C₂₃H₂₁F₂^₄O₄Na H₂O:

C, 55.64; H, 4.67; N, 11.29

Gefunden: C, 55.22; H, 4.79; N, 11.21..

Beispiel 18

9,9-Bis;-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-nona-6,8-diensäurebenzylester 2,5g (7,7mMol) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd, 3,93g (11 mMol) e-Dimethoxyphosphoryl-S-hydroxy-5-oxo-hexansäurebenzylester und 1.40g wasserfreies Lithiumbromid werden in Acetonitril mit 1,2ml (8,OmMoI) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0lundec-7-en versetzt. Das Gemisch wird unter Argon 44 Stunden bei 23⁰C erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 50 ml CH₂CI₂ und 100 ml eiskalter H₃POa verteilt. Die organische Phase wird mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 4,2g eines orangefarbenen Schaums erhalten werden. Das Rohprodukt wird an Kieselgol vorabsorbiert und an einer Kieselgelsäule (10-40) dreimal chromatographiert, wobei mit 40% Essigester/Hexan als Elulionsmittel benutzt wird und 0,36g der Titelverbindung erhalten werden. MS (Cl): m/e = 545für (M + H)⁺;

IR (KBr/ vL,: 3440 (OH), 1735cm"¹ (C(=O)OCH₂);

¹HNMP (CDCI₃) δ: 2.50 (d, 2H, C-2 or C-4 CH₂, J « 6.2), 2.63 (d, 2H, C-2 or C-4 CH₂, J = 5.9), 3.33 (s, 1 H, OH) 3.50 (s, 3H, NCH₃), 4.42 (m, 1H, CHOH), 5.09 (s, 2 H, -OCH₂), 5.80 (d,' H, C-5 olefinisches H, J = 16), 6.85-7.34 (m, 13H, ArH), 7.52 (d, 1 H, C-7 olefinisches H, J = 16).

Beispiel 19

Natrium-(+)-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-nona-6,8-dienoat 0,34g (0,62mMol)9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrczol-5-yl)-5-oxo-nona-6,8-diensäurebenzylester v/erden in 4ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser gelöst. 0,62ml (0,62mMol; 1 η Natriumhydroxidiösung wird zugegeben und die Lösung 6h bei 24°C gerührt. Das Gemisch wird mit 10ml Wasser verdünnt und mit 3 x 50ml Diethylethe: gewaschen. Die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet und liefert 0,17g (52%) der Titelverbindung; F. 166-180°C (Zerd.j.

IR (KBr) i/n,,«: 1585cm"¹ (COO);

¹HNMR (DMSOd₆) δ: 1.76 (dd, 1 H, C-4 CH, J = 8.4,16), 1.97 (dd, 1 H, C-4 CH, J = 3.5,16), 2.42 (m, 1 H, C-2 CH₂), 3.71 (s, 3 H, NCH₃), 3.93 (m, 1 H, CHOH), 5.80 (d, 1 H, C-6 olefinisches H, J = 16), 6.89-3.94 (m, 2 H, AiH), 7.06-7.12 (m, 2 H, ArH), 7.30 (d, 1 H, C-7 olefinisches H, J = 16), 7.38-7.41 (m, 4H₁ArH).

Anal. Calcd. for C₂₃Hi₉F₂N₄O₄Na 3.5H₂O:

C, 51.21; H, 4.86; N, 10.39

Found: C, 51.44; H, 3.97; N, 9.46.

Beispiel 20

3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-isopropyl-1H-tetrazol-5-yl)8crylsäureethylesteruRd3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)acrylsäureethylester

A. 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl-2-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-acrylsäuroethy!ester Zu einer gekühlten Lösung (-78⁰C, Trockeneis-Aceton) von 2,6g (7,3mMol) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1 H-tetrazol-5-yljacrylsäureethylesterfdargestellt in Beispiel 2) in 20ml trockenem Dimethylformamid werden 'Jnter Argon 0,44g (11,OmMoI)

NaH (60% in Mineralöl) und anschließend 2,UmI (20,OmMoI) analysenreines 2-lod-propan in einer einzigen Portion zugegeben. Das dickflüssige Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei -78°C unter Argon gerührt. Dann läßt man langsam innerhalb von 16 Stunden das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Die analytische TLC, die einmal mit 50% Essigester in Hexan eluiert wird, zeigt nur einen Fleck bei Rj = 0,86. Die weiße Suspension wird mit 40ml halbgesättigtem Bimsstein und anschließend mit 20 ml Essigester verdünnt. Die wäßrige Phase wird mit 2 χ 20 ml Essigester gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die analytische TLC, viermal mit 8Vol.-% Essigester in Hexan eluiert, zeigt zwei Flecke mit Rf = 0,38 (21) und R₍ = 0,49 (21 a). Die gewünschten Produkte werden durch Kieselgel-Säulenchromatographie, eluiert mit 8% EtOAc in Hexan, gereinigt. Das schnellb «fende Produkt ergibt 1,64g (56,5%) der Titelverbindung. MS (Cl): m/e = 399 für (M + H)⁺;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.29-6.85 (8H, m),4.94 (1H, heptet, J = 6.7Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.9Hz), 1.50 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.01 (3H,»., J = 6.9Hz);

'³C N MR (CDCI₃) δ: 167.04,163.20 (d, ¹J₀-F = 248.4 Hz), 162.82 (d,' J_C-_F = 240 Hz), 152.65,136.85,136.19,131.83 (d, ³J_C-_F = 8.3 Hz), 131.04 (d, ³Jc-F = 8.3Hz), 115.97,115.85,115.34 (d,²J_C-_F = 21.9Hz), 115.11 (d, ²J_C-_F = 21.9Hz), 61.38, 56.48, 22.04,13.68ppm.

B. 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-isopropyl-1H-tßtrdzol-5-yl)-acrylsäureethylester Die Kieselgelsäule aus der obigen Stufe A wird weiter mit 8% EtOAc in Hexan eluiert und liefert das langsamer laufende Produkt (R( = 0,38). Die entsprechenden Fraktionen werden aufgefangen und liefern 0,95g (32,7%) der Titelverbindung. MS (Cl): m/e = 399 für (M + H)*;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.25-6.85 (8H, m),4.30 (1H, heptet, J = 6.8Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz);

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 165.6,162.7 (d, 'J_C-_F = 200Hz), 155.7,135.8,134.2,132.1 (d, ³J_C-_F = 8.3Hz), 131.0 (d, ³J_C-_F = 6.8Hz), 115.8 (d, ²Jc-F = 21.9Hz), 115.7 (d, ²J_C-_F = 21.9Hz), 61.81, 51.07, 22.18.13.61 ppm.

Beispiel 21 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-isopropyl-1H-totrazol-5-yl)acrYlaldehyd

A. 3,3-Bi«.-(4-fluor-phenyl)-2-(1-isopropyl-1H-tetrazol-5-yl)-acrylsäure

Zu einer auf O⁰C gekühlten Lösung von 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-isopropyl-1 H-tetrazol-5-yl)acrylsäureethylester (0,95g, 2,39mMcl) in 20ml eines 1:1-(VoI.!-Gemisches von Tetrahydrofuran und Methanol werden 4ml einer 3 M wäßrigen Lösung von LiOH in einer einzigen Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei O⁰C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Die Verseifung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt, wobei sich eine sehr helle klare Lösung bildet. Das rohe Reaktionsgemisch wird mit 12ml 2 M H₂SO₄ verdünnt und das Produkt mit 2 χ 40ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, im Vakuum eingedampft und dann im Hochvakuum (0,01 mm Hg) bei Raumtemperatur 24 Stunden scharf getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Die Acrylsäure wird dann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.

B. 3,3-Bls-(4-fluor-phenyl)-2-(1 -isopropyl-1 H-tetrazol-5-yl)-acryloylchlorid

Einn Lösung der in Stufe A dargestellten getrockneten Säure in 20ml trockenem Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit 4ml Oxalylchlorid (redestilliert über CaH₂) versetzt. Das Gemisch wird unter einer Argonatmosphäre 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei sich eine hellbräunliche Lösung bildet. Die Hauptmenge der flüchtigen Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und die letzten Spuren Oxalylchlorid innerhalb von 12 Stunden bei Raumtemperatur im Hochvakuum entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

C. 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-isopropyi-1H-tetrazol-5-yl)-allylalkohol

Das in Stufe ü dargestellte Säurechlorid wird in 20ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und anschließend langsam 1,5 ml einer 1,0 m Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter einer Argonatmosphäre bei -78°C zugegeben. Die analytische TLC, eluiert mit 30V'ol.-% EtOAc in Hexan, zeigte das Alkoholprodukt bei R₍ = 0,46. Das rohe Reaktionsgemisch wird in verdünnte H₂SO₄ (2n in H₂O) gegossen und das gewünschte Produkt mit 3 χ 40ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,07 g der Titelverbindung erhalten werden, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

D. 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1 -isopropyl-1 H-tetrazol-5-yO-acrylaldehyd

Der in Stufe C dargeste'ite Allylalkohol (0,96g) wird bei Raumtemperatur in 45ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Zu dieser heftig gerührten Lösung werden 0,64g (2,96mMol) Pyridiniumchlorochromat in einer einzigen Portion zugegeben. Nach vierstündigem Rühren des Reaktionsgemisches zeigt die analytische TLC nach einmaliger Entwicklung mit 10VoI.-% EtCAc in Hexan und zweimal mit 20 Vol.-% EtOAc in Hexen ein Hauptprodukt bei R| = 0,22. Das rohe Gemisch wird auf ein etwa 1V2" dickes Kieselgeihett gegeben und mit 20% EtOAc in Hexan eluiert, wobei 0,51 g (53%) der Titelverbindung erhalten werden. MS (Cl):m,e = 355für (M + H)\

Beispiel 22

3,3-B!s-(4-fluor-phenyl)-2-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 21, Stufe A, B, C und D wird wiederholt, wobei der 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-isopropyl-1 H-tetrazol-5-yl)acrylsäureethylester durch 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-isopropyl-2 H-tetrazol-5-yl)acrylsäureethylester ersetzt wird und die Titelverbindung in 88%iger Ausbeute erhalten wird.

Beispiel 23

9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-(1-isopropyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethylesterund 11,11-Bis-(4-fluorphenyll-ö-hydroxy-IO-li-isopropyl-IH-tetrazol-B-yll-S-oxo-undeca-S.e.iO-triensäureethylester

A. 5,0-Bis-(4-fluor-phenyl)-4-(1-isopropyl-1 H-tetrazol-5-yl)penta-2,4dienalund7,7-Bis-(4-fluor-phenyl)-6-(1-isopropyl-1 H-tetrazol-5-yl)hepta-2,4,6-trienal·

Zu einem trockenen Gemisch von 0,51 g (1,4mMol) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-?-(1-isopropyl-1 H-tetrazol-5-yllacrylaldehyd und 0,48g (i.emMollTriphenylphosphoranylidenacetaldehyd werden unter Argon bei Raumtemperatur 24ml trockenes Benzen zugegeben. Die hellbräunliche Lösung wird unter starkem Rühren in einem Ölbad auf etwa 120°C erhitzt. Das Gemisch wird schnell erhitzt und über Nacht (etwa 18 Stunden) unter Rückfluß gekocht. Die analytische TLC der bräunlichen Lösung, fünfmal eluiert mit 20VoI.-% EtOAc in Hexan, zeigt nur einen Fleck bei Rf - 0,26; der Ausgangs-Aldehyd ist nicht nachweisbar. Das rohe Reaktionsgemisch wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit etwa 11 25VoI.-% EtOAc in Hexan eluiert. Die entsprechenden Fraktionen liefern 0,54g (99%) eines Gemisches der Titelverbindung, das gemäß TLC homogen war. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.

B. 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-(1-isopropyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethy!esterund 11,11-Bis{4-fluor-phenyll-S-hydroxy-IO-li-isopropyl-IH-tetrazol-S-yll-S-oxo-undeca-e.e.iO-triensäureethylester

0,36ml (2,8mMol) Acetessigesterethylester-Dianion in 2,5ml Tetrahydrofuran werden wie in Beispiel 10 mit 0,11 g (2,8mMol) NaH (60% in Mineralöl) und 1,2 ml (3,OmMoI) 2,5M BuLi in Hexan bei O³C unter Argon erzeugt. Die Lösung des Dianions wird nach Kühlung auf -78°C mittels einer Kanüle in eine auf -78°C gekühlte Lösung von 0,52g (1,4 mMol) der in Stufe A dargestellten Dienal- und Trienalverbindungen in 5ml Tetrahydrofuran übertragen. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Argon bei -78⁰C gerührt. Die analytische TLC, zweimal eluiert mit 50% EtOAc in Hexan zeigt einen Hauptfleck bei Ri = 0,41 sowie eine geringere Komponente bei R| = 0,47. Das hellbräunliche Reaktionsgemisch wird mit 5ml 2M H₂SO₄ verdünnt und mit 2 χ 40 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Produkte werden durch Kieselgelchromatographie mit 20 Vol.-% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Die Fraktionen mit Rt = 0,41 werden vereinigt und eingedampft und liefern 0,29g (41 %) der Titelverbindung 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-(1-isopropyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethylester.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.29-7.25 (2H, m), 7.12 (2H, t, J = 8.64Hz), 6.93-6.81 (4H, m), 6.75 (1 H, d, J = 15.5Hz), 5.27 (1 H, dd, J = 5.64, 15.5Hz), 4.62 (1 H br.q, J = 5.7 Hz), 4.29 (1H, heptet, J = 6.6 Hz), 4.17 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 3.46 (2 H, br.s), 2.72 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 1.26 (3H, t, J = 9.1 Hz), 1.3-1.2 (6H, br. Maximum) ppm.

Die Fraktionen mit Rf = 0,47 werden vereinigt und eingedampft und liefern 0,13g (17,3%) der Titelverbindung 11,11-Bis-(4-fluorphenylJ-ö-hydroxy-IO-d-isopropyl-IH-tetrazol-B-yO-S-oxo-undeca-e.e.iO-triensäureethylester.

¹H NMR (CDCI₃)O: 7.29-7.22(2H,m),7.2O-7.10(2H,m),6.91-6.80(4H,m),6.59(1 H,d, J = 15.4Hz),6.29(1 H,dd, J = 10.7,15.2Hz), 5.70 (1H, dd, J = 10.7,15.4Hz), 5.48 (1H, dd, J = 9.9,15.5Hz), 4.62 (2H, br), 4.27 (1H, heptet, J = 6.6Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.46 (2H, s), 3.1 (1 H, br, D₂O-austauschbar), 2.75-2.69 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.38-1.05 (6H, br. Maxima, gehinderte Rotation an der Isopropylgruppe) ppm.

Beispiel 24

9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethylesterund7,7-Bis-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-6-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-hept-6-ensäureethylester Das allgemeine Verfahren von Beispiel 23, Stufe A, wird wiederholt, wobei das 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-n-isopropyl-1 H-tetrazol-5-yl)acrolein durch 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)acrolein ersetzt wird und hauptsächlich 5,5-Bis-(4-fluor-phenyl)-4-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal in 82%iger Absbeute gebildet wird; Ms(CI): m/e = 381 für (M + H)*. Dieses Produkt wird dann dem allgemeinen Verfah:-3n von Beispiel 23, Stufe B, unterworfen, wobei in69%iger Ausbeute 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-(2-isopropyl-2 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethylester, der wenig nicht abtrennbaren 7,7-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-6-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-hept-6-ensäureethylester enthält, erhalten wird.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.31-7.11 (2 H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 6.91-6.78 (4H, m), 6.72 (1H, d, J = 15.5Hz), 5.46 (1H, dd, J = 5.91,15.7 Hz), 4.95(1H,heptetJ = 6.8Hz),4.64(1H,br.S),4.17(2H,q,J = 7.2Hz),3.46(2H,s),2.75-2.72(2H,m),1.49(6H,d,J = 6.8Hz),1.28(3H, t, J = 7.2Hz) ppm.

Beispiel 25

(±)-erythro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-isopropyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäureethylester Eine Lösung von 0,?9g (0,57 mMol) 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-(1 -isopropyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethylester in 6ml Tetrahydrofuran (Eisbad bei O⁰C unter Argon) wird mit 0,65 ml einer 1,0 M Lösung von Trie'.hylboran in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -5 bis O⁰C gerührt und dann unter Argon in einem Aceton-Trockeneis-Bad auf -78⁰C gekühlt. Diese hellgelbe Lösung wird mit 25 mg (0,66mMol) festem NaBH₄ versetzt und die Reduktion 2 Stunden bei -78°C fortgesetzt. Die Reduktion wird beschleunigt durch Zugabe von 25μΙ absolutem CH₃O. Nach einer weiteren Stunde zeigt die analytische TLC, einmal eluiert mit 1:1 (Vol.) EtOAc in Hexan, das vollständige Verschwinden dos Ausgangsmaterials an. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit 20ml 1M H₂SO₄ verdünnt und das organische Material mit 2 χ 40ml EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum zu ainem hellgelben Sirup konzentriert. Der Sirup wird in 200ml MeOH rückgelöst und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die analytische TLC, zweimal mit 50% EtOAc in Hexan eluiert, zeigt einen Hauptfleck bei R₁ = 0,32. Reinigung durch Kieselgelchr Dmatographie mit 30VoI.-% EtOAc in Hexan ergibt 0,23g (79%) der Titelverbindung.

IR (KBr) V_max: 3438 (v.br), 1731 (s), 1600 (s), 1 503 (s), 1 225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm¹;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.29-7.25 (2H, m), 7.12 (2H. t, J = 8.6Hz), 6.61-6.93 (4H, m), 6.73 (1H, d, J = 15.8Hz), 5.15 (1 H, dd, J = 15.8, 6.5 Hz), 4.42 (1H, q, J = 5Hz), 4.30 (1H, heptet, J = 6.7 Hz), 4.22 (1 H, m), 4.22 (2 H, v.br. D₂O exchangeable), 4.16 (2 H. q, J = 7.2 Hz), 2.47-2.45 (2H, m), 1.59-1.57 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.4-1.0 (6H, br, gehinderte Rotation an der lsopropylgruppe);

'³CNMR(CDCI₃)O: 172.26, 162.8 (d, Vc-f = 250.7Hz), 162.41 (d, 'J_C-_F = 250.7Hz), 152.10,146.19,138.44,137.88,135.98,135.40, 132.32(d, ³Jc-F = 8.3Hz), 131.72(d,³J_C-f = 8.3Hz), 127.61,121.81,115.71 Id₁ ²Jc-F = 21.1 Hz), 115.48(d, ²Jc-F = 21.1Hz),71.63,68.20, 60.77,50.78,42.29,41.68,24-20 (v.br für lsopropylsignal wegen eingeschränkter Rotation), 14.14ppm;

Anal. Calcd. TOrC₂₇H₃₀F₂N₄O₄:

C, 59.11; H, 6.25; N, 10.21

Found: C, 60.40; H, 5.66; N, 9.91.

Beispiel 26

(±)-erythro-11,11-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-isopropyl-1H-tetrazol-5-yl)undeca-6,8,10-triensäureethylester Das allgemeine Verfahren von Beispiel 25 wird wiederholt, wobei der 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-(1-isopropyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethylester durch 11,11-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-10-(1-isopropyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-undeca-6,8,10-Uiensäureethylester (0,13g, 0,24mMol) ersetzt wird und 140mg der Titelverbindung erhalten werden.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.29-7.22 (2H, m), 7.13 (2H, t, J = 8.6Hz, 6.92-6.80 (4H, m), 6.58 (1 H, d, J = 15.4Hz), 6.27 (1 H, dd, J = 10.7, 15.1 Hz), 5.7'J (1 H, dd, J = 10.6,15.5Hz), 5.66 (1 H, dd, J = 5.8,15.4Hz), 4.43 (1 H, q, J = 6.0Hz), 4.27 (1 H, heptet, J = 6.5Hz), 4.24 (1 H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.91 (1 H, br, D₂O-auf tauschbdr), 3.78 (1 H, br, D₂O-austauschbar), 2.48-2.43 (2 H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 1.42-1.32 ana 0.97-0.67 (v.br. Maxima für Isopropylsignale), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz) ppm.

Beispiel 27

(±)-erythro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)nono-6,8-diensäureethylesterund(±)-erythro-7,7-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)hept-6-ensäureethylester Das allgemeine Verfahren von Beispiel 25 wird wiederholt, wobei der 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy 8-(1 -isopropyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethylester durch 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethylester, der wenig 7,7-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-6-(2-isopropyl-tetrazol-5-yl)-3-oxo-hept-6-ensäureethylester enthält 'dargestellt in Beispiel 24), ersetzt wird, wobei nach Kieselgel-Säulenchromatographie die Titelverbindungen in 53%iger bzw. 38%iger Ausbeute erhalten werden.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.28-7.23 (2H,m), 7.07 (2H, t, J = 8.6Hz), 6.86-6.71 (4H, m),6.66(1 H,d, J = 15.7Hz), 5.45 (1 H, dd, J = 6.4, 15.8 Hz), 4.95 (1 H, heptet, J = 6.7 Hz), 4.43 (1 H, br), 4.22 (1 H, br), 4.16 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 3.90 (1 H, br, D₂O-austauschbar), 3.64 (1 H, br. D₂O austauschbar), 2.47-2.43 (2H, m), 1.67-1.60 (2H, m), 1.48 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz);

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 172.32,163.77,162.53 (d, 'J_C__F = 248.4Hz), 161.86 (d, ¹Jc-F = 247.6Hz), 145.61,137.88,137.05,136.28,132.88 (d, ³Jc-F = 8.3Hz), 131.64 (d, ³Jc-F = 8.3Hz), 131.19,131.08,128 36,125.42,115.58 (d,²J_C-_F = 21.9Hz), 114.67 (d, ²J_C._F = 21.9Hz), 72.15, 68.08, 60.74, 56.41,42.54,41.73, 22.04,14.17ppm and

¹HNMR (CDCI₃) δ: 7.30-7.26 (2H, m), 7.07 (2 H, t, J = 8.6 Hz), 6.94-6.70 (2 H, m), 6.83-6.77 (2H, m), 4.92 (1 H, heptet, J = 6.7 Hz), 4.24 (1H, m), 4.92 (1 H, m, Methinproton neben einer Hydroxygruppe), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.00 (1H, d, J = 6.5 Hz, D₂O-austauschbar),3.54(1H,d,J = 2.5 Hz), 2.45-2.42 (2 H, m), 1.85 (2 H, t, J = 6.1 Hz), 1.48(3H,d,J = 6.8Hz), 1.47 (3 H, d, J = 65.8Hz), 1.25(3H,t,J = 7.'.Hz),

¹³CNMR(CDCI )δ: 172.1t·. 162.91,162.51, (d, ¹Jc-F = 248.4Hz), 162.00 (d, ¹J₀-F = 246.9 Hz), 146.44,137.33,135.98,131.26 (d, ³Jc-F = 8.3 Hz), 131.19 (d, ¹J₀-F = 8.3 Hz), 128.33,115.52 (d, ²J_C__F = 21.1 Hz), 114.73 (d, ²J₀-F = 21.9 Hz), 71.31, 67.77, 60.65, 56.50, 41.85,41.45, 21.98,14.18ppm, respectively.

Beispiel 28

Natrium-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-isopropyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat Zu einer Lösung von 230mg (0,45mMol) (±)-erythro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-isopropyl-1 H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8-dienaäureethylesterin 10ml Tetrahydrofuran bei O⁰C (Eisbad) werden 450μΙ (1,0 Äquivalent einer 1 N NaOH-Lösung zugegeben. Die Emulsion wird 1 Stunde bei O⁰C gerührt und bildet eine klare homogene Lösung. Die analytische TLC, zweimal mit 50% EtOAc in Hexan eluiert, zeigt nur einen unbeweglichen Fleck am Start. Die Hauptmengü der flüchtigen Lösungsmittel wird bei 10-15⁰C im Vakuum abgedampft, und die wäßrige Lösung wird im Hochvakuum bei 0⁰C gefriergetrocknet und liefert die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute; F > 120⁰C (unter Zersetzung).

IR (KBr) I?™»: 3438 (ν. br.), 1 600 (s), 1 581 (s), 1 513 (s), 1400 (s), 1 225 (s), 1160 (s), 838 (s) cm"¹;

¹H NMR (DMSOd₆) δ: 7.41-7.29 (4H, m), 7.07-6.91 (4H, m), 6.53 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 5.06 (1 H, dd, J = 5.4,15.7 Hz), 4.48 (1 H, heptet, J = 6.6 Hz), 4.14 (1H, q, J = 5.9 Hz), 3.64 (1 H, m), 3.83.2 (2H br. Maxima), 2.02 (1H, dd, J = 3.6,15.0 Hz), 1.84 (1 H, dd, J = 8.4,14.9Hz), 1.5-1.3 (1H, m), 1 3-1.1 (1H, m), 1.15 (6H, br, s, Isopropylsignale mit eingeschränkter Rotation);

¹³C NMR (DMSOd₆) δ: 176.30,161.82 (d, ¹J₀-F = 246.1 Hz), 161.41 (d, ¹J₀-F = 246.9 Hz), 151.53,144.45,139.87, Vi6.11,135.45, 132.14 (d, ³J₀-F = 8.3 Hz), 131.28 (d, ³J₀. _F = 8.3 Hz), 125.39,122.23,115.44 (d, ²J_C._F = 21.9 Hz), 115.05 (d, ²J₀-F = 21.9 Hz), 68.14, 65.68, 50.05,44.48,43.48, 22.06ppm;

Anal. BBrJUrC₂₅H₂₅F₂N₄O₄Na 2H₂O:

C. 55.35; H, 5.39; N, 10.32

Gefunden C, 54.63; H, 4.79; N, 9.35.

Beispiel 29

Natrium-(±)-erythro-11,11-bis-(4-fiuor-phQnyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-isopropyl-1H-tetrazol-5-vl)undeca-6,8,10-trionoat Das Produkt von Beispiel 26 wird dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 28 unterworfen, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wird; F. > 100'C unter Zersetzung.

IR (KBr) v_max: 3425 (v. br), 1600 (s), 1 575 (sh, s), 1 513 (s), 1400 (s), 1 225 (s), 1163 (s), 838 (s) cm ';

¹H NMR (DMSOd₆) δ: 7.42-7.30 (4H, m), 7.14-7.03 (2H, m), 6.92-6.87 (2H, rn), 6.46 (1 H, d. J = 15.4 Hz), 6.17 (1 H, dd, J = 14.8, 15.4Hz),5.72(1 H,dd,J = 5.2,14.9Hz),5.61(1 H,dd, J = 10.9,15.3Hz),5.0(1 H,Dr)₁4.48(1 H.heptet, J - 6.6Hz),4.12(1 H,m),3.64 (1 H, br), 2.01 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 1.84 (1 H, dd, J = 8.0,14.3Hz), 1.6-0.3 (6H, v. br. Maximum, Isopropylsignale mit eingeschränkter Rotation);

¹³CNMR(DMSOd₆)0:175.93,162 (d,'J_C-_F = 250 Hz), 1Cl (d, ¹Jc-F = 250 Hz), 1.51,35, 144.71,141.56,136.09,135.57,133.82, 132.31 (d, ³Jc-F = 8.3Hz), 131.41 (d,³J_C-_F = 8.3 Hz), 128.65,127.61,122.58,115.46Id₁ ²J₀-F = 21.1 Hz), 115.14 (d, ²J_C-_F = 21.9Hz), 68.41,65.83,50.11,44.65,43.51,22.07 (v. br. Signale für !sopropylkohienstoff) ppm.

Beispiel 30 Natrium·! ±)-erythro-9,9,bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat

Der 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-isopropvl-2H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäureethylester aus Beispiel 27 wird dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 28 unterworfen, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wird;

F. > 120°C unter Zersetzung.

IR (KBr) V_max: 3438 (v. br.), 1600 (s), 1513 (s), 14C3 (m), 1400 (m), 1321 (s), 1225 (s), 1188 (m), 1156 (s), 838 (S) cm"¹;

'HNMR (DMSOd₆) δ: 7.29-7.22 (4 H, m), 6.95 (2 H, t, J = 8.8 Hz), 6.84-6.78 (2 H, m), 6.53 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 5.34 (1 H, dd, J = 5.6, 15,6 Hz), 5.02 (1 H, heptet, J = 6.7 Hz), 4.15 (1 H, q, J = 5.9 Hz), 3.65 (1 H, q, J = 4.0 Hz), 3.37 (2 H, br. S, D₂O-austauschbar) 2 04 (1 H, dd, J = 15.0, 3.5 Hz), 1.85 (1 H, dd, J = 8.6,15.1 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.47-1.23 (2H, br. Maxima);

¹³C NMR (DMSOd₆) δ: 176.28,162.88,161.59 (d, 'J_C-_F = 246.13 Hz), 160.94 (d, ¹J₀-F = 245.4 Hz), 143.20,139.49,137.81,136.26, 132.06 (d, ³Jc-F = 8.3Hz), 131.30 (d, ³J_C-_f = 3.3 Hz), 130.93,126.00,125.85,115.32 (d, ²J_C__F = 21.9Hz), 114.46 (d, ²J_C__F21.9 Hz), 79.09,68.53,65.83, 55.72,44.64,43.53, 30.36, 21.69ppm.

Anal. CaICdJOrC₂₅H₂₅N₄O₄Na 2H₂O:

C₁55.35; H, 5.39; N, 10.32; Found; C, 55.96; H, 4.86; N, 10.27.

Beispiel 31 Natrium-(+)-erythro-7,7-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-isopropyl-2H-tetrazol 5-yl)hept-6-enoat

Der in Beispiel 27 dargestellte 7,7-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl)hept-6-ensäureethylester wird dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 28 unterworfen, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wird; F. > 120⁰C unter Zersetzung.

IR (KBr) vL«: 3438 (s, v. br), 1 600 (s), 1 575 (s), 1 512 (s), 1406 (s), 1 225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm"¹;

¹H NMR (DMSOd₆) δ: 7.41-7.36 (2 H, m), 7.23 (2 H, t, J = 8.7 Hz), 6.93 12 H, t, J = 8.8 Hz), 6.86-6.82 (2 K, rrj, 4.98 (1 H, heptet, J = 6.7 Hz), 4.67 (1H, t, J = 6.7 Hz), 3.76 (1H, m), 3.35 (br. S, D₂O-austauschbar) 1.99 (1 H, dd, J = 3,15.0 Hz), 1.80-1.63 (3 H, m), 1.41(3H,d,J = 6.4 Hz), 1.38(3H,d,J = 6.5Hz);

'³C NMR(DMSOd₆)O: 176.42,161.34 (d, 'J₀-F = 244.6Hz), 160.7 (d, ¹J₀-F = 237.1 Hz), 162.25,143.93,137.8S, 136.44,131.11 (d, ³Jc-F = 8.0Hz), 130.85 (d, ³Jc-F = 8.0Hz), 114.97 (d,²J_C-_F = 21.1 Hz), 114.33 (d, ²J_C._F = 21.1 Hz), 67.76, 65.80, 55.40,43.12,42.89, 30.33,21.78,21.58 ppm (nichtäquivalente Isopropylsignalo);

Anal. Calcd. for C₂₃H₂₃F₂N₄O₄Na H₂O:

C, 55.42; H, 5.05; N, 11.24; Found: C, 56.1; H, 4.94; N, 10.79.

Beispiel 32

3,3-Bis-(4-fluo<--phenyl)-2-(2-tert-butyl-2H-tetrozol-5-yl)acrylsäureethyloster Zu einsr auf -5O⁰C gekühlten gerührten Lösung von 10g 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1 H-tetrazol-ö-yllacrylsäureethylester in 250ml trockenem Diethylether werden langsam 60ml flüssiges Isobutylen, d3S aus gasförmigem Material in einem Trockeneis-Alkohol-Bad kondensiert wurde, zugegeben. Unter ständigem Rühren und Kühlen werden vorsichtig und langsam 50ml konzentrorte H₂SO₄ zugegeben. Das Gemisch wird dann in einem Parr-Container aus Edelstahl eingeschlossen und 40 Stunden bei -30^cC gerührt. Nach Druckausgleich wird das Gemisch langsam und vorsichtig in überschüssige gesättigte NaHCO₃-Lösung gegeben. Das wäßrige Gemisch wird mit Diethylether extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 7,8g (67,8%) der Titelverbindung, F. 143-144°C, erhalten werden.

IR (KBr) vL_x: 3438 (ν. br.), 1738 (s), 1625 (s), 1600 (s), 1240 (s), 1225 (s), 842 (s) cm"¹;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.29-7.24 (2H, m), 7.07-6.84 (6H, m), 4.10 (2H, q), 1.59 (9H, s), 1.03 (3H, t) ppm.

Anal. Calcd. for C₂₁H₂₂F₄N₄O₂:

C, 64.07; H, 5.38; N, 13.58

Found: C, 64.15; H, 5.25; N, 13.58.

Beispiel 33

3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd

A.3,3-8is-(4-fluo^phenyl)-2M2-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-allylalkohol

Zu einer gerührten Lösung von 2,0g (4,8mMol) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl)acrylsäureethylester in 10ml trockenem Methylenchlorid werden bei -78°C unter Argon 10ml Diisobutylaluminiumhydridlösung (1,0M Lösung in Methylenchlorid) innerhalb von 3 Minuten zugegeben. Die Reduktion wird 2 Stunden bei -78⁰C unter Argon fortgesetzt. Die analytische TLC, zweimal mit 20Vol.-% Essigester in Hexan eluiert, zeigt kein Ausgangsmaterial bei R, = 0,42, jedoch einen Hauptfleck bei Rf = 0,14, der dem gewünschten Produkt entspricht. Das rohe Reaktionsgemisch wird bei -78°C mit 10 ml 2 η HCI verdünnt und dann mit 2 χ 40ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO.-, getrocknet, im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

¹H NMR (60MHz) (CDCI₃) δ; 7.4-6.9 (SK, m), 9.7 (-1/4H, s, small amount of aldehyde), 4.6 (2H, d, J = 6 Hz), 1.58 (9H, s) ppm.

B.3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-acr/laldehyd

Der in Stufe A dargestellte rohe Allylalkohol wird in 60 m! trockenem Methylenchlorid gelöst und unter Argon bei Raumtemperatur zu der heftig gerührten Lösung 1,2g (5,5 mMol) Pyridiniumchlorochromat in einer einzigen Portion zugegeben. Die leicht exotherme Oxydation wird 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die analytische TLC, zweimal mit 20VoI.-% Essigester in Hexan eluiert, zeigt den Aldehyd bei R₁ = 0,35. Das rohe Reaktionsgemisch wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit 115 Vol.-% Essigester in Hexan eluiert, wobei 1,59g (89%) eines TLC-einheitlichen Produkts erhalten werden. Umkristallisation aus EtOAc-Hexan liefert die reine Titelverbindung; F. 131-133⁰C.

IR (KBr)t/_max: 3488 (m), 1 669 (s), 1 600 (s), 1 508 (s), 1475 (m), 1 231 (s), 1 219 (s), 1156 (s), 850 (s) cm"¹; ¹H NMR (CDCI₃) δ: 9.72 (1H, s), 7.38-7.33 (2H, m), 7.17 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.00-6.84 (4H, m), 1.63

"C NMR (CDCI₃) δ: 190.14,164.27 (d, 'J_C-_F = 246.1 Hz), 163.35 (d, 'J_C-_F = 240 Hz), 162.5,160.9,133.58, (d, ³J_C-_f = 8.3 Hz), 132.26 (d, ³Jc-F = 8.3 Hz), 128.4,115.85 (d, ²J_C-_F = 21.9 Hz), 115.22 (d, ²J_C-_F = 21.9 Hz), 63.95, 29.24 ppm;

Anal. Calcd. for C₂₀H₁₈F₂N₄O:

C, 65.21; H, 4.92; N, 15.21

Found. C, 65.33; H, 4.93; N, 15.44.

Beispiel 34 ö,5-Bis-(4-fluor-phenyl)-4-(2-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal

Zu einer warmen gerührten Lösung von 1,59g (4,3 mMol) 3,3-Bis-(4-fluor-ph9nyi)-2-(2-tert-butyl-2H-tetrozol-5-yl)acrylaldehyd in 60ml trockenem Benzen werden unter Argon 1,45g (4,7 mMol) Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd in einer einzigen Portion zugegeben. Die Reagenzien lösen sich rasch in der 55°C warmen Lösung, und das homogene Gemisch wird langsam weiter erhitzt und 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die analytische TLC, fünfmal eluiert mit 20VoI.-% Essigester in Hexan, zeigt das gewünschte Produkt bei Rt = 0,52. Das rohe Reaktionsgemisch wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit 10 VoI.-% Essigester in Hexan eluiert, wobei 1,7g Produkt erhalten werden. Umkristallation aus EtOAc-Hexan liefert die reine Titelverbindung; F. 171-174⁰C.

IR (KBr) J_mix: 3000 (s), 1675 (s), 1669 (s), 1 600 (s), 1 508 (s), 1225 (s), 1159 (s), 1119 (s), 843 (s) cm';

¹H NMR (CDCI₃) δ: 9.55 (1 H, d, J = 7.4Hz), 7.50 (1 H, d, J = 15.6Hz), 7.33-7.26 (2H, m) 7.18-7.13 (2H, m), 6.92-6.79 (4H, m), 5.96 (1H,dd,J = 7.5,15.6Hz), 1.63 (9 H, s);

'³C NMR (CDCI₃) δ: 193.38,163.5 (d, 'J_C-f = 240Hz), 162.5 (d, 'J_C._F = 240Hz), 154.5,151.5,149.49,137.0,135.5,132.81 (d, ³Jc-f = 8.3Hz), 132.05 (d,³J_c_f = 8Hz), 115.80 (d,²J_C-F = 21.9Hz), 114.98 (d,²J_C-_F = 21.9Hz), 64.3,29.23ppm;

Anal. Calcd. for C₂₂H₂₀F₂N₄O:

C, 66.99; H, 5.10; N, 14.18

Found: C, 67.14; H, 5.17; N, 14.55.

Beispiel 35 (±)-ery1hro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäureethylester

A. 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-(2-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureetylester

Eine Lösung von 400μΙ (3,1 mMol) Acetessigsäureethylester-Dianon in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 10 beschrieben aus 130mg (3,2mMol) NaH (60% in Mineralöl) und 1,27ml (3,2mMol) 2,5MBuLi in Hexan bei 0°C unter /-,gon

dargestellt. Die orangefarbene Dianionlösung wird mit einer Kanüle bei -7S°C in eine ebenso gekühlte Lösung von 0,96g (2,4mMol)von5,5-Bis-{4-fluor-phenyl)-4-(2-tert-Butvl-2H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienalin 12ml Tetrahydrofuran übergeführt. Das Reaktionsgemisoch wird 5 Minuten bei -78⁰C gerührt. Analytische TLC, einmal eluiert mit 50VoI.-% EtOAc in Hexan, zeigt den Fleck für Jas Hauptprodukt bei Rf = 0,35. Das Reaktionsgemisch wird mit 2OmMn HCL verdünnt und das organsiche Material mit 2 χ 20ml EtOAc extahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum (0,001 mmHg) über Nacht (16 Stunden) bei Raumtemperatur getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird, die ohne v/eitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

B. (±)-erythro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3_/S-dihydroxy-a-(2-tertbutyl-2H-totrazol-5-yl)nona-6,8-diensäureethylester Das rohe Keton aus Stufe A wird bei O⁰C unter Argon in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser hellbräunlichen Lösung werden 3,0ml 0,1 M Triethylboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei 0°C gerührt und dann auf -78°C gekühlt (Trockeneis-Aceton-Bad). Zu dieser gerührten Lösung werden 120 mg (3,2 mMol) NaBH< zugegeben und die Reduktion wird 3 Stunden bei -78⁰C durchgeführt. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit 10ml 1 ηHCI verdünnt und das Produkt mit 2 χ 40ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und zuzr Trockne eingedampft. Das RnhprGdukt wird in 200ml absolutem Methanol rückgelöst und die Lösung 16 Stunden gerührt. Die analytische TLC, einmal mit 50Vol.-% Essigester in Hexan eluiert, zeigt nur einen Hauptfleck bei R₁ = 0,31. Kieselgel-Säulenchromatograhie mit 10-20% EtOAc in riexan als Elutionsrnittel liefert 1,07 g (83,5%) der Titelverbindung.

IR (KBr)Vn_18x: 3438 (s), 2938 (s), 1731 (s), 1 600 (s), 1 503 (v.s.), 1 225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm'; Ή NMR (CDCI₃) δ: 7.28-7.24(2H,m), 7.07 (2H,t, J = 8.6Hz), 6.86-6.73 (4H,m), 6.69(1 H, d, J = 15.7Hz), 5.48(1 H, dd, J = 6.3, 15.8Hz), 4.44(1 H, m), 4.23 (1H, M), 4.15 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.85 (1 H, br, D_zO-austauschbar) 3.50 (1 H, br. D₂O-austauschbar) 2.48-2.45 (2 H, m), 1.69-1.54 (2 H, m), 1.59 (9 H, s), 1.26 (3 H, t, J = 7.0 Hz);

'³C NMR (CDCI₃) δ: 172.38,1G2.5 (d, 'J_C-_F = 249.2Hz), 161.82 (d, 'J_C-_F = 248.4Hz), 145.53,137.96,136.96,136.29,132.35 (d, ³Jc-F = 8.3Hz), 131.61 (d,³J_C-r = 7.6Hz), 123.39,125.58,115.31 (d, ²J_C-_F = 21.9Hz), 114.59 (d,²J_CF = 21.9Hz), 72.24, 68.10,63.75, 60.75,42.52, H .62,29.16,14.15 ppm.

Anal. Calcd. for C₂₈H₃₂F₂N₄O₄ H₂O:

C, 61.75; H, 6.29; N, 10.28

Found: C, 61.22; H, 6.03; N, 10.02.

Betspiel 36

Natrium-(±)-örythro-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat Zu einer Lösung von (±)-erythro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-tert-butyl-2H-tetrazol-5-yl)nona-ö,8-diensäureethylester (330 mg, 0,63 mMol) in 6 ml Tetrahydrofuran bei O⁰C werden 630μΙ einer 1M NaOH-Lösiing zugegeben. Die trübe Suspension wird 30 Minuten bei O⁰C und anschließend weitere 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare homogene Lösung entsteht. Die analytische TLC, einmal eluiert mit 50Vol.-% Essigester in Hexan zeigt kein Ausgangsmaterial, nur einen unbeweglichen Fleck am Start. Die Hauptmenge der flüchtigen Lösungsmittel wird bei etwa 10-15⁰C im Vakuum abgedampft. Die Lösung des Natriumsalzes wird im Hochvakuum gefriergetrocknet und liefert 320mg (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung; F. > 12O⁰C unter Zersetzung.

IR (KBr) ö_max: 3413 (v. br), 1600 (s), 1575 (s), 1503 (s), 1338 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm"';

Ή NMR (DMSOd₆) =: 7.29 (4H, d, J = 7.2Hz), 6.95 '2H, t, J = 8.9Hz), 6.83-6.78 (2H, m), 6.53 (1 H, d, J = 15.5Hz), 5.37 (1 H, dd, J = 5.6,15.6Hzi, 5.0 (1H, br. D₂O-austauschbar) 4.16 (1H, q, J = 6.1 Hz), 3.67 (1H, m), 3.37 (1H, br. D₂O-austauschbar), 2.05 (1H, dd,J = 15.1,3.5Hz), 1.86(1 H, dd, J = 8.6,15.1 Hz), 1.53-1.29 (2H, m), 1.54 (9H, s);

'³C NMR (DMi 0-de) =: 176.40,162.50,161.54 (d, 'J_C-_F = 246.1 "z), 160.98 (d, 'Jc-f = 259.7Hz), 143.15,139.54,137.87,136.23, 132.0(d,³Jc-_F - 8.3Hz), 131.25(d,³Jc-F = 7.6Hz), 125.01,115.31 (d,²J_c._F = 21.9Hz), 114.43(d,²J_C-_F = 21.9Hz),68.45,65.75,63.35, 44.64,43.52,28.53ppm.

Anal. Calcd. for C₂₆H₂₇F₂N₄O₄Na H₂O:

C, 56.11; H, 5.61; N, 10.07

Found: C, 56.96; H, 5.06; N, 9.99.

Beispiel 37

4,4'-Difluor-3,3'-dimethyl-benzophenon

8ml (73mMol 2-Fluor-toluen werden zu einem heftig gerührten Gemisch aus 61,43g (46OmMoI) und 135ml Tetrachlorkohlenstoff bei O⁰C zugegeben. Nach 10 Minuten werden 92ml (837mMol) 2-Fluor-toluen in 75 ml Tetrachlorkohlenstoff bei O⁰C innerhalb von 4 Stunden tropfenweise zugegeben und die Lösung weitere 2 Stunden gerührt.

Achtung: Nach der Zugabe des 2-Fluor-toluens erfolgt eine spontane heftige Reaktion. Das Gemisch wird auf -2O⁰C gekühlt und die Reaktion mit 250ml 2 η HCI abgebrochen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Bimsstein gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in 200ml Benzen gelöst und mit 200ml Wasser und 50ml Essigsäure behandelt. Nach 15stündigem Rühren wird die organische Phase abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Ethanol liefert 50g (49%) der Titelverbindung; F 128-13O⁰C.

IR(KBr)V^_3x: 1650cm-'.

¹H NMR (CDCI₃) =: 7.66 (d, J = 7.3Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.8Hz, 2H), 2.32 (s, 6H).

Anal. CaICdJOrC₁₆H₁₂F₂O:

C, 73.16; H, 4.91

Found: C, 72.96; H, 4.80.

Beispiel 38

1,1-Bis-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethano!

Eine Lösung von 2,55g (26mMol) 1,5-Dimethyl-tetrazol in 15ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei -78°C mit 12,5ml einer 2,BM Lösung von ButyUithium in Hexan (3i,2mMoO versetzt und 15 Minuten gerührt. Dann werden Sg (20,3 mMoO 4,4'-Oiduor-3,3'-dimethy)-benzophenon'in 20ml trocXenemTetrahydro.uran zugegeben, das Gemisch 1 Stunde gerührt, dann mit 250 ml 2 η HCl die Reaktion abgebrochen. Die wäßrifja Phase wird mit 3 χ 50 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit 20Vol.-% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 3,7g (52%) Produkt erhalten werden. Umkristallisation aus EtOAc-Hexan liefert die Titelverbindung; F.41-42°C.

IR (KBr) Vm„: 3400 (br) cm';

¹H NMR (CDCI₃) =: 7.20 (d, J = 7.1 Hz), 2M), 7.10 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.6Hz, 2H), 4.84 (s, 1 H), 3.77 (s. 3H), 3.71 (s, 2H), 2.20 (s, 6H);

Anal. CaICdJOrC₁₈H₁₈F₂N₄O:

C, 62.79; H, 5.27; N, 16.27

Found: C, 62.73; H, 5.32; N, 16.16.

Beispiel 39

1,1-Bis-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen

Ein Gemisch von 3,58g (10,9mMol) 1,1-Bis-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-2-(1-methyl-1H-letrazol-5-yl)ethanol und 530mg Kaliumhydrogensulfat wird 1,5 Stunden auf 195°C erhitzt. Das Gemisch wird auf 7O⁰C abgekühlt und 50ml Choroform zugesetzt.

Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filti 3t eingedampft. Der Rückstand wird aus EtOAc-Hexan umkristallisiert und liefert 3,38g (100%) der Titelverbindung; F. 138-139⁰C.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.20-6.80 (m, 6H), 6.65 (s, 1 H), 3.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H!

Anal. Ber. KJrC₁₈H₁₆F-N₄:

C 66.25; H, 4.95; N, 17.17

Gefunden C, 66.15; H, 6.05; N, 17.24.

Beispiel 40

3,3-Bis-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd

Ein6 Lösung von 3,58g (11,OmMoI) 1,1-Bis-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yUethen in 20ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 5,3 ml einer 2,5 M Lösung von ButyUithium in Hexan (13,25mMol) bei -78⁰C versetzt und das Gemisch 0,0'oiunden bei -78⁰C gerührt. Dann werden 1,33ml (1,22g, 16,5mMol) Ameisensäureethylester zugegeben und das Gemisch innerhalb 1 Stunde auf 23⁰C erwärmen gelassen und anschließend mit 250ml 2n HCI die Reaktion abgebrochen. Die wäßrige Phase wird mit 3 x 50 ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie mit 20% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 2,2g (57%) der Titelverbindung als Schaum erhalten werden. MS (Cl): m/e = 355 für (M + H)⁺;

IR(KBr)V_ma»:1660cm^M;

¹H NMR (CDCI₃) =: 9.62 (s, 1 H), 7.25-7.05 (m, 3H), 6.85-6.65 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

Anal. Calcd. for Ci₉H₁₆F₂N₄O:

C, 64.41; H, 4.56; N,15.82

Foui.d: C, 64.60; H, 4.70, N, 15.62.

Beispiel 41

5,5-Bis-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-4-(1-rnethyl-1H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Zu einem Gemisch von 2,12g (5,98mMol) 3,3-Bis-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yDacrylaldehyd und 1,89g (6,22 mMol) Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd werden unter einer Argon-Atmosphäre 26 ml trockenes Benzen zugegeben.

Die Suspension wird in einem Ölbad unter Argon rasch bis zur Rückflußtemperatur erwärmt. Die Feststoffe lösen sich bei der Rückflußtemperatur sehr schnell, und die Farbe wird dunkelbräunlich. Die Reaktion wird insgesamt 60 Minuten bei der Rückflußtemperatur durchgeführt. Die analytische TLC, zehnmal mit 20 Vol.-% Essigester in Hexan eluiert, zeig: das gewünschte Produkt bei Rf = 0,35. Das rohe Reaktionsgemisch wird auf ein kurzes Kieselsäurebett gegeben und mit 21 20 Vol.-% Essigester in Hexan eluiert, wobei 2,12 g (93,3%) der Titelverbindung erhalten werden (gemäß TLC homogen). MS (Cl):

m/e = 381für(M + H)⁺;

IR (KBrItL_x: 1679 (s), 1 606 (s), 1 591 (s), 1 500 (s), 1438 (m), 1 250 (s), 1 231 (s), 1138 (s), 1125 (s) cm"¹;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 9.53(1 H, d, J = 7.47Hz), 7.44(1 H, d, J = 16.0Hz), 7.15-7.09 (3H, m), 6.9-6.7 (3H, m), 5.80 (1 H, dd, J = 15.6, 7.44Hz),3.55(3H,s).2.33(3H,d,J = 1.9Hz), 2.11 (3H,d,J = 1.8Hz);

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 192.51,162.4 (d, ¹J₀-F = 260.7H₁) ΐ62.οιο. ¹Jc-F = 250Hz), 156.23,152.57,147.82,134.88,134.83,134.37,133.77 (d, ^JJ₀-F = 6.04Hz), 133.19, (d, ³J₀-F = 6.04Hz), 131.94,130.04 (d, ³J₀-F = 8.31 Hz), 129.32 (d,³J_c._F = 8.31 Hz), 126.22,126.00,119.57, 115.66 (d, ²Jc-F = ?"· -1Hz), 115.59 (d, ²J_C-_F = 23.41 Hz). 33.64,14.59,14.36ppm;

Anal. Bor. für C₂(H₁₈F₂N₄O:

C, 66.31; H, 4.77; N, 14.73

Gefunden C, 66.36; H, 4.71; N, 14.15.

Beispiel 42

9,9-Bis-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazul-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensöureethylester Eine Lösung von 1,42ml (11,1 mMol) von Acetessigsäureethylester-Dianion in 15ml trockenem Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 10 beschrieben aus 450mg (11,3mMol) NaH (60% in Mineralöl) und4,5ml (11,1 mMol) 2,5M BuLi in Hexan bei O⁰C unter Argon erzeugt. Die orangefarbene Lösung des Dianions wird nach Kühlung auf -78°C mit einer Kanüle in eine auf -78°C gekühlte Lösung von 5,5-Bis-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal 2,12g, 5,CmMoI) in 1EmI Tetrahydrofuran übergeführt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei -78⁰C gerührt. Die analytische TLC, einmal mit 50 Vol.-% Essigester in Hexan eluiert, zeigt ein Hauptprodukt bei Ri = 0,16. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml 1 η HCI verdünnt und die organischen Rückstände werden mit 2 χ 30 ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem hellen Sirup konzentriert. Das Rohprodukt wird an einer Kieslegesäule Chromatographien und mit 35Vol.-% Essigester extrahiert, wobei 1,39g (48,7%) der Titelverbindung erhalten werden. MS (Cl):

IR (KBr) t?_max: 3219 (v.s, br). 3000 (s), 1744 (s), 1719 (s), 1500 (s), 1325 (m), 1250 (s), 1 231 (s), 1119 (s), 1035 (s), 735 (s) cm"¹;

¹H NMR (COCI₃) δ: 7.1-7.013H, m), 6.8-6.6 (3H, m), 6.68 (1 H, d, J = 15.63Hz), 5.30 (1 H, dd, J = 5.76,15.63Hz), 4.63 (1 H, br), 4.18 (2 H, q, J = 6.96 Hz), 3.54 (3 H, s), 3.44 (2H, s), 2.93 (1 H, br, D₂O-austauschbar) 2.65-2.75 (2 H, m), 2.29 (3 H, d, J = 1.65 Hz), 2.08 (3 H, d, J = 1.41 Hz), 1.27 (3 H, t, J = 6.96 Hz);

'³C NMR (CDCI₃)0:166.66,161.52 (d, ¹J_C__F = 248.0Hz), 161.13 (d, ¹J₀-F = 250.66Hz), 153.53,148.08,135.64,135.26,135.03,133.44 (d, ³J₀-F = 4.53Hz), 132.71 (d,³J₀-_F = 4.53Hz) 129.58 Id₁ ³J₀-F = 8.31 Hz), 128.73 (d,³J₀__F = 7.55HzI, 128.36,125.33,125.44,120.47. 115.21 (d, ²J₀-F = 21.90 Hz), 67.93,61.59,49.86,49.07,33.56,14.46 (d, ³J₀-_F = 11.33 Hz), 14.33,14.09 ppm;

Anal. Calcd. for C₂₇H₂₈F₂N₄O₄ H₂O:

C, 61.36; H, 5.72; N, 10.60

Found: C, 62.47; H, 5.59; N, 8.23.

Beispiel 43

(±)-t^%rythro-9,9-Bis-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäureethylester Der in Beispiel 42 dargestellte 9,9-Bis-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethylester (1,39g, 2,7 mMol) wird bei 0°C (Eisbad) unter Argon in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser gelben Lösung werden 3 ml (3,0 mMol) einer 1 M Lösung von Triethylboran in Tetrahydrofuran in einer einzigen Portion zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei O⁰C gerührt und dann im Aceton-Trockeneis-Bad auf -78⁰C gekühlt. Zu dieser hellgelben Lösung wird unter Rühren 0,12g (3,2mMoi) trockenes NaBH₄ zugegeben und die Reaktion bei ~78°C eine Stunde fortgesetzt. Das rohe Reaktionsgemisch wird bei -78⁰C mit 20 ml 1 η HCI verdünnt und die kalte Suspension auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die organischen Rückstände werden mit 2 χ 30 ml Essigester extrahiert und die organischen Phasen vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem dicken Sirup konzentriert. Das Rohmaterial wird in 250ml Methanol rückgelöst und die Lösung bei Raumtemperatur 16 Stunden stehengelassen. Die analytische TLC der methanolischen Lösung (zweimal mit 50Vol.-% Essigester in Hexan eluiert) zeigt das Produkt bei R = 0,10. Das Produkt wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie, eluiert mit 20Vol.-% Essigester in Hexan, gereinigt. Die jeweiligen Fraktionen werden vereinigt und liefern 0,95g (68%) der Titelverbindung

MS(CI): rr/e = 513 für (M + H)⁺;

IR (KBr) V_max: 3438 (s), 3000 (s), 1735 (s), 1 500 (s), 1441 (s), 1 250 (s), 1 230 (s), 1119 (s) cm"¹;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.08-7.02 (3 H, m), 6.77(1 H, t, J = 8.91 Hz), 6.69-6.63 (2 H, m), 6.66(1 H, d, J = 15.7Hz),5.31 (1H,dd,J = 6.12, 15.7 Hz), 4.42 (1 H, br) 4.22 (1H, br), 4.16 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 3.80 (1H, br, D₂O-austauschbar), 3.72 (1 H, br, DjO-austauschbar), 3.56 (3H, s), 2.45 (2H, d, J = 6.12Hz), 2.28 (3H, d, J = 1.65Hz), 2.08 (3H, d, J = 1 5Hz), 1.8-1.57 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2Hz);

'³C NMR (CDCI₃) δ: 172.47,161.1 (d, ¹J₀-F = 248.4Hz), 153.66,147.5,137.66,137.31,135.78,133.36,132.68 (d, ³J₀-_f = 6.04Hz), 129.58 (d, ³Jc-F = 8.31 Hz), 128.68 (d, ³H₀-F = 8.31 Hz), 127.43,125.50,115.16 (d, ²J₀-F = 22.65 Hz), 71.98,68.40,60.88,42.37,41.45, 33.56,14.53,14.33,14.15ppm;

Anal. Calcd. for C₂₇H₃₀F₂N₄O₄:

C, 63.27; H, 5.00; N, 10.93

Found: C, 62.80; H, 6.17; N, 10.34.

Beispiel 44 Natrium-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat

Zu einer Lösung von 0,80g (1,56mMol)(±)-erythro-9,9-Bis-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol·5-yl)nona-6,8-diensäureethylester in 20ml Tetrahydrofuran bei 0⁰C unter Argon werden 1,56ml einer 1,0 η NaOH-Lösung einer einzigen Portion zugegeben. Die hellgelbe Emulsion wird zwei Stunden bei O⁰C (Eisbad) gerührt, wobei sich eine helle

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du.-^isichtigo Lösung bildet. Die analytische TLC₁ eluiert mit 20Vol.-% Methanol in CHCI₃ zeigt das Produkt bei Ri - 0,16. Die H.ijptmenge der flüchtigen organischen Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das gewünschte Produkt wird im Hochvakuum gefriergetrocknet, wobei 0,8g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung erhalten werden, die wahrscheinlich etwa 1 Mol Wasser enthält.

IR (KBr)IiL₁,: 3425 (v. br), 1575 (s), 1500 (s), 1438 (s), 1400 (s), 1225 (s), 1116 (s) cm';

¹H NMR (DMSOd₈) δ: 7.26-7.19 (3H, m), 6.95 (1 H, t, J = 8.91 Hz), 6.78-6.70 (2H, m), 6.49 (1 H, d, J = 15.5Hz), 5.13 (1 H, dd, J = 5.43,15.5Hz), 4.15 (1H, br. q, J = 6.03 Hz), 3.68 (3 H, s), 3.67 (1H, br), 3.45 (2 H, ν. br, D₂O-austauschbar), 2.26 (3 H, br. s), 2.05 (3H, br. s), 2.06 (1H, br), 1 85 (1H, J = 8.37,14Hz), 1.55-1.25 (2 H, m);

'³C NMR (DMSOd₆) δ: 175.09,159.03 (d, 'J_C-f = 242.36Hz), 160.08 (d, 'J_C-_F = 242.36Hz), 151.84,144.17,138.35,135 01 (d, ³Jc-F = 3.78Hz), 134.12 (d, ³Jc-F = 3.02Hz),131.83(d,³J_C-_f = 4.53Hz), 130.83 (d, ³J₀-F = 3.78Hz), 128.34 (d, ³J₀-F = 8.31 Hz), 127.11 (d, ³J₀-F = fi.31 Hz), 123.84,123.52,123.30,123.10,112.87,120.49,113.9S (d, ²J_C-_F = 22.65Hz), 113.69 (d, ²J_C-_F = 23.41 Hz), 67.66, 65.12,44.1:>, 43.24,33.18,14.0,14.15ppm;

Anal. BeHfUrC₂₅H₂₅F₂N₄O₄Na 2H₂O:

C, 55.35; H, 5.39; N, 10.33

Gefunden C, 55.01; H, 5.01; N, 9.82.

Beispiel 45

3,3-Bis-(4-fluor-plienyl)-2-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)acrylsäure-cthylesterund3,3-Bis-(4-fluor-phenvl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yOacrylsäureethylester

A. 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)acrylsäureethylester

Zu einer Lösung von 10,0g (0,028 Mol) 3,3-Bis-(4-f luor-phenyl)-2-(1 H-tetrazol-S-yDacrylsäureethylester (dargestellt in Beispiel 2) in 75ml Dimethylformamid werden 1,2g (0,03 Mol) 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Nach 0,5 Stunden Rühren hat sich das Natriumhydrid gelöst, und 8,5g (0,056 Mol) lodmethan werden zugegeben. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperf :ur gerührt, mit Wasser auf 400 ml verdünnt und mit CH₂CS₂ extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Zur Entfernung des Mineralöls wird der Rückstand mit Hexan verrieben. Durch Lösen in CH₂CI₂ und Zugabe von trockenem Kieselgel wird der Rückstand an Kieselgel absorbiert und dann im Vakuum zu einem trockenen Pulver konzentriert. Dieses Material wird auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit 10VoI.-% Essigester in Hexan eluiert, wobei 4,9g (45,5%) der Titelverbindung, F. 113-114,5⁰C, erhalten warden.

IR (KBr)\L_x: 1710 (s), 1 601 (s), 1 505 (s), 1160 (s), 596 (s), 550 (s) cm'¹;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.31-7.28 (m, 2H), 7.11-6.85 (m,6H), 4.56 (q, 2H),4.10 (q, 2H), 1.51 (t, 3H), 1.02 (t, 3H) ppm;

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 167.03,165.62 (d), 165.28(d), 162..',, 160.64(d), 160.34(d), 152.76,136.86 (d), 136.00 (d), 131.92 (d), 131.75(d), 131.10(d), 130.92 (d), 115.53(d), 115.35 (d), 115.13 (d), 114.96 (d), 61.41,48.31,14.51,13.70ppm;

Anal. Calcd. for C₂₀Hi₈F₂N₄O₂:

C, 62.50; H, 4.73; N, 14.58

Found: C, 62.28; H, 4.72; N, 14.51.

ä. 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1 -ethyi-1 H-tetrazol-5-yl)acrylsäureethylestor

Die entsprechenden Fraktionen aus der fortgesetzten Elution der Kieselgelsäule von Stufe A mit 10VoI.-% Essigester in Hexan werden eingedampft und liefern 5,1 g (47,4%) der Titelverbindung; F. 97-99°C.

IR (KBr)\L,.: 1720 (s), 1605 (s), 1507 (s), 1160 (s), 845 (s), 540 (s) cm"¹;

¹H-NMR (CDCI₃) δ: 7.40-6.90 (m, 8H), 4.00 (q, 2H); 3.88 (q, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.00 (t, 3H) ppm;

Anal. Calcd. TOrC₂₀H₁₈F₂N₄O₂:

C, 62.50; H, 4.73; N, 14.58

Found: C.62.27; H.4.73; N, 14.51.

Beispiel 46

3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)allylalkohol

Zu einer Lösung von 1,0g (2,6mMol)3,3-Bis-(4-fluor-pher.yl)-2-(1-ethyl-1H-tetrazol-G-yl)rcrylsäureethylester in CH₂CI₂ werden bei -78^UC rasch 7,8ml (7,8mMol) einer 1,0M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Methylenchlorid zugegeben. Nach 45 Minuten Rühren wird das Gemisch zur Beendigung der Reaktion mit 1 η HCI-Lösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das verbleibende Öl wird mit Hexan verrieben und liefert 0,9g (100%) der Titelverbindung, F. 103-111⁰C.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.41-7.34 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.91-6.87 (m,4H), 4.7 (s, 2H), 3.80 (q, 2H), 1.21 (t, 3H) ppm;

'³C NMR (CDCI₃) δ: 166.04,165.91 (d), 165.47 (d), 161. 08,160.84,156.02,135.78 (d), 134.22 (d), 131.73 (d), 131.69 (d), 131.55 (d), 131.51 (d), 116.01 (d), 115.94 (d), 115.57 (d), 115.50 (d), 61.91,42.85,14.13ppm;

Anal. CaIcJJOrC₁₈H₁₆F₂N₄O:

C,63.16;H,4.72;N, 16.37. Found: C, 62.99; H, 4.73; N, 16.40.

Beispiel 47 3,3-üis-(4-fluor-ph3nyl)-2-(2-ethyl-2H-tetra*ol-5-yl)al[ylalkohol Das allgemeine Verfahren von Beispiel 46 wird wiederholt, wobei der 3,3-Bis-(4-fluor-nhenyl)-2-(1 -ethyl-1 H-tetrazol-5-yl)-acrylsäureethylester durch 1,0g 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)acrylsäureethylester ersetzt wird, wobei 0,9g der Titelverbindung, F. 82-84⁰C, erhalten werden

'HNMR (CDCI₃) δ: 7.30-7.33 (m, 2H). 7.08-6.87 (m, 6H), 4.57 (d, 2H), 4.48 (d, 2H), 2.88 (t, 1 H),',.43 (t, 1 H);

'³C NMR (CDCI₃) δ: 165.04,164.82 (d), 164.67 (d), 160.12,159.78,147.08,137.56 (d), 136.45 id), 131.47 (d), 131.43 (d), 131.34 (d), 131.25 (d), 115.53 (t), 115.13 (t), 114.72 (d), 62.89,48.24,14.40ppm;

Anal. Calcd. forC₁₈H₁₆F₂N₄O:

C, 63.16; H, 4.72; Ν, 16.37. Found: C, 63.22; H, 4.74; N, 16.41.

Beispiel 48

3,3-B[s-(4-fluor-phenyl)-2-(1-ethyl-1H-tetrazcir.-yl)acrylaldehyd Zu einer Lösung von 0,8g (2,3mMol) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)allylalkohol in Methylenchlorid werden 0,9g Pytidiniumchlorochromat zugegeben. Die Lösung wird hellgelb und dann immer dunkler, wobei sich ein dunkler, gummiartiger Niederschlag bildet. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch direkt auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Methylenchlorid eluiert, v/obei 0,65g (83%) derTitelverbindung, F. 144-145 ⁰C, erhalten werden.

IR (KBr)0_max: 1680 (s), 1600 (s), 1 515 (s), 1135 (s), 855 (s), 840 (s);

¹H NMR (CDCI₃) δ: 9.65 (1 H, s), 7.36-7.20 (4 H, m), 7.05-6.88 (4 H, m), 4.01 (2 H, q), 1.33 (3 H, t);

'³C NMR (CDCI₃) δ: 189.02,167.07 (d), 166.51 (d), 164.68,162.04,150.41,133.65 (d), Ί33.49 (d), 132.34 (d), 132.18 (d), 124.11, 116.46 (d), 116.34 (d), 116.02 (d).. 115.90 (d), 43.00,14.34 ppm;

Anal. Calcd. for C₁₈Ht₄F₂N₄O:

C,63.53;H,4.15;N, 16.47. Found: C, 62.90, H, 4.13; N, 16.37.

Beispiel 49 3,3-Bis-(4-f!uor-phenyl)-2-(2-othyl-2H-tetrdzol-5-yl)acrylaldehyd Nach dom in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren werden 4,0g (12,OmMoI) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yOallylalkohol mit4,5g Pyridiniumchlorochromat umgesetzt, wobei 3,25g (79,7%) derTitelverbindung, F. 138-139⁰C, erhalten werden.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 9.70 (1 H, s), 739-7.32 (2H, m), 7.23-7.14 (2H, m), 7.04-6.86 (4H, m), 4.62 (2H, q), 1.56 (3H> t);

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 190.04166.71 (ο), 165,156 (d), 163.01,161.68,161,16 (d), 160 86 (d), 135.62 (d), 135.55 (d), 133.69 (d), 133.53 (d), 132.37 (d), 137.19 (d), 127.74,116.06 (t), 115.59 (t), 115.17 (t), 48.45,14.59ppm;

Anal. CaICdJOrC₁₈H₁₄F₂N₄O:

C,63.53;H,4.15;N, 16.47. Foond: C,Ö3.53,H,4.11; N, 1674.

Beispiel 50

5,5-Bis-(4-fluor-phenyl)-4-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)penta-2,4dienal Eine Lösung von 0,65g (1,9mMol) 3,3-Bis-(4-fluor-p ienyl)-2-(1 -ethyl-1 H-tetrazol-5-yDacrylaldehyd und 0,64g (2,1 mMol) Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd in Benzen wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Kieselgel-Sä'ii^r.-riromatographie, eluiert mit CH₂CI₂, gereinigt, wobei 0,55g (79,7%) der Titelverbindung, F. 163-165⁰C, erholten werden.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 9.54(1 H, d), 7.49 (1 H, d), 7.42-6.96 (8H, m), 5.76 (1 H, dd), 8.89 (2 H, q), 1.27 (3H, t);

'³C NMR (CDCI₃) δ: 192.41,166.21 (d), 165.77 (d), 161.18,160.71,155.04,151.58,155.58,150.10,148.34,148.27,147.91,138.90, 134.97,134.53,132.77,132.60,132.20,132.03,120.35,116.43,116.26,116.03,115.78,42.66,14.30ppm;

Anal. Calcd. for Cj₀Hi₆F₂N₄O:

C, 65.57; H, 4.41; N, 15.30. Found: C, 65.32; H, 4.77; N, 14.76.

Beispiel 51

5,S-B!s-(4-fluor-phenyl)-4-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)penta-2,4 dienal

Das Verfahren von Beispiel 50 wird mit 3,25g (9,5mMol) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-ethyl-2M-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd und 3,05g (10,OmMoI) Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd wiederholt, wobei 3,3g (95%) der Titelverbindung, F. 117-120°C, erhalten werden.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 9.54 (1 H, d), 7.49 (1 H, d), 7.34-7.11 (4H, m), 7.00-6.78 (4H, m), 5.94 (1 H, dd), 4.60 (2H, q), 1.52 (3H, t);

¹³C NMR (C¹DCI₃) δ: 193.23,165.83,165.08,162.91,160.83,160.10,154.47,151.28,149.46,140.21,132.89,132.72,132.13,132.00, 130.56,116.00,115.56,115.28,114.89,48.46,14.63 ppm;

Anal. CaICdJOrC₂₀H₁₀F₂N₄O:

C, 65.57; H, 4.41; N, 15.30

Found: C, 65.36; H, 4.40; N. 15.64.

Beispiel 52

9,9-Bis-(4-fluor-phenyf)-5-hydroxy-8-(ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-3 oxo-nona-6,8 diensäureethylester Zu einer Lösung von 0,5g (l,4mMol) 5,5-Bis-(4-fluor-phenyl)-4-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal in Tetrahydrofuran bei -5O⁰C werden 1,75 ml (1,4mMol) einer frisch hergestellten 0,8 M Lösung von Acetessigsäureethylestf-Dianion (beschrieben in Beispiel 10) zugegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei -50°C gerührt und dann in den nächsten 30 Minuten auf -10⁰C erwärmt.

Die Reaktion wird mit 1 η HCI abgebrochen und die Lösung mit Methylerchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (eluiert mit Chloroform) und liefert 0,4g der Titelverbindung als öl. Ms (Cl): m/e = 497 für (M + H)⁺;

¹H NMR (CDCI₃)O: 7.29-7.11 (4H, m), 6.87-6.83 (4H, m), 6.72 (1H, d), 5.24 (1H, dd). 4.62 (1H, m), 4.16 (2H, q), 3.88 (2 H, q), 3.44 (2 H, s), 3.44 (2 H, s), 3.30 (1H, d), 2.71 (2 H, d), 1.25 (3 H, t) ppm;

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 166.69,165.31,164.92,160.32,159.95,152.64,146.82,136.7,135.98, 135.34,135.26,135.18,132.38,132.20, '31.62,131.45,128.26,121.25,115.92,115.78,115.48,115.34,91.48, 67.75, 61.51,49.87,49.14, 42.55,14.27.14.09ppm.

Beispiel 53

9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethylester Zu einer Lösung von 2,0g 5,5-Bis-(4-fluor-phenyl)-4-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal in 20ml Tetrahydrofuran werden bei -40⁰C 6,9ml (5,5mMol) einer frisch hergestellten 0,8M Lösung von Acetessigsäureothylester-Dianion (beschrieben in Beispiel 10) zugegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei -4O⁰C gerührt und dann auf - 10°C erwärmt. Nach insgesamt 1 Stunde wird die Reaktion mit 1 η HCI abgebrochen. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, Ober MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säi'lenchromatographie gereinigt und liefert 0,4g reine Titelverbindung. MS (El): m/e = 496 für M⁺;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.29-7.22 (2H, m), 7.13-7.04 (2H, m), 6.90-6.78 (4H, m), 6.71 (1H, d), 4.68-4.48 (3H, m), 4.15 (2H, q), 3.45 (2 H, s), 2.73 (3 H, d mit breiter Schulter), 1.49 (3 H, t) 1.27 (3H, t) ppm;

¹³C NMR (CDCI₃)O: 164.95,164.28,163.91,159.99,159.39,145.98,137.64,137.56,136.20,136.06,135.21,132.42,132.25,131.71, 131.53,128.90,116.54,115.10,114.93,114.48,91.31,68.11,61.44,49.93,49.36,48.28,14.62,14.10ppm;

Darüber hinaus werden 1,55g rohe Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.

Beispiel 54

(±)-erythro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäureethylester Zu einer Lösung von 0,5g (1,OmMoI) 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-Hydroxy-8-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxona-6,8-diensäureethylester in Tetrahydrofuran werden bei 0°C 1,1 ml (1,ImMoI) einer 1,0M Triethylboran-Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wird 2,5 Stunden gerührt und dann auf -78°C gekühlt. Dann werden 0,08g (2,OmMoI) Natriumborhydrid und anschließend 0,5ml Methanol zugegeben. Nach 2,5 Stunden Rühren bei -78^CC wird das Gemisch mit einem gleichen Volumen Hexan verdünnt, die Reaktion mit 1 η HCI unterdrückt und anschließend mehrmals mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet, im Vakuum konzentriert, in Methanol gelöst und dann bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und das Produkt durch Kieeelgel-Säulenchromatographie, eluiert mit 2% Methanol in Chloroform, gerinigt, wobei 0,3g der Titelverbindung als Öl erhalten werden. MS (El): m/e = 498 für M ^;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.27-7.13 (4H, m), 6.88-6.84 (4H, m), 6.71 (1H, d), 5.28 (1H, dd), 4.18 (1H, (m), 4.17 (3H, q über breitem m) 3.88 (2H, q), 3.71 (2H, ,dd), 2.45 (2H, d), 1.59 (3H, t), 1.28 (3H, t), ppm.

'³C ' \/1R (CDCI₃) δ: 172.37,165.26,164.87,160.31,159.90,146.38,137.77,135.89,135.82,135.28,132.29,132.17,131.61,131.43, 127.39,121 48,115.89.115.75,115.49,115.30,71.80,60.86,42.48,42.25,41.47,14.26,14.18ppm.

Bespiel 55

(i}-erythro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäureethylesterund(±)-erythro-7,7-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-6-(2-othyl-2H-tetrazol-5-yl)hept-6-ensäureethylester

A. (±)-erytriro-3,9-Bie-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-ethyl-2H-t3trazol-5-yl)nona-6,8-diensäureethylester Zu einer Lösung von 1,55g (3,OmMoI) rohem 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethylester (dargestellt in Beispiel 53) in Tetrahydrofuran bei O⁰C werden 3,3ml (3,3mMol) einer 1M Lösung von

Triethylboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 2,5 Stunden Rühren wird die Lösung auf -78°C gekühlt und 0,25g (6,3 mMol) Natriumborhydrid und anschließend 1,2ml Methanol zugegeben. Nach weiteren 2,5 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch mit dom gleichen Volumen Hexan verdünnt und die Reaktion mit 1 η HCI unterbrochen. Das Gemisch wild mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die methanolische Lösung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie, eluiort mit 1 % CH₃OH in CHCI₃, gereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei 0,65g der Titelverbindung als Öl erhalten werden. MS (El): m/o = 498 für M⁺;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.30-7.02 (4H, m), 6.80-6.72 (4H, m), 6.68 (1H, d), 5.45 (4H, dd), 4.52 (2 H, q), 4.48 (1H, m), 4.15 (3 K, q über m), 3.72 C H, m),2.45(2H,dd), 1.67 (2H, m), 1.45(3H, t), 1.25 (3H, t)ppm;

'³C NMR (CDCI₃! δ: 164.92,164.29,164.11,163.99,159.98,159.34,145.65,141.24,137.69,134.64,136.83,136.29,136.21,132.39, 132.23,131.69,131.51,128.40,125.09,115.53,115.10,114.93,114.51,72.17, 68.09,60.78,48.26,42.50,41.66,14.68,14.19ppm.

B. (±)-erythro-7,7-3ls(4-Huor-phenyl)-3,5-dihydroxy-6-{2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)hept-6-ensäureethylester Die entsprechenden Fraktionen aus der Elution der Kieselgelsäule von Stufe A werden vereinigt und eingedampft und liefern 0,2g der Titelverbindung; 124-128°C. MS(EI)m/e = 473 für M⁺;

Ή NMR (CDCI₃) δ: 7.32-6.78(8H, m) 4.93 (1 H, m), 4.55 (2H, q), 4.17 (3H, q über m), 3.88 (1 H, d), 3.64 (1 H, d), 2.45 (2H, dd), 1.83 (2H, m), 1.46 (3H, t), 1.27 (3H, tlppm;

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 117.18,164.94,164.44.163.16,160.01,159.51, 146.58,137.11,137.05,135.92,135.86,131.31,131.15,130.98, 127.98,115.73,115.31,115.01,114.58,71.44, 68.56, 67.86, 65.28, 60.72,48.33,42.44,41.74,41.44,41.36,14.53, M.21 ppm;

Anal. Calcd. for C₂₄H₂₆F₂N₄O₄ 0.5 H₂O:

C, 59.87; H, 5.66; N, 11.64

Found: C, 59.62; H, 5.62; N, 11.21.

Beispiel 56 Natrium-(±)arythro-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-tiihydroxy-8-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)nona 6,8-dienoat

Eine Lesung von 1,0g (2,OmMoI) 9,9-Bis-(4-fluor-ph6nyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäureethylester und 2ml (2,OmMoI) 1 η Natriumhydroxid in 25ml Ethanol wird 45 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird im Vakuum gefriergetrocknet und liefert die Titelverbindung, die wahrscheinlich 1 Mol Wasser enthält; F. 193 bis 203⁰C. MS (FAB): m/e = 493 für (M + H)⁺;

IR (KBr)V_n,,,,: 3200 (v.br), 1650 (br), 1 600 (s), 1 5^,0 (s), 1 510 (s), 1410 (br), 1 230 (s), 850cm-';

¹HNMR (CDCI₃ δ: 7.37-7.29 (4H, m), 7.05-6.88,4 H, m) 6.50 (1H, d), 5.08 (1H, dd), 4.12 (1H, m), 4.04 (2 H, q), 3.62 (1 K, m), 3.35 (2 H), 2.03-1.78 (2H, m), 1.46-1.23 (2H, m), 1.18 (3Ί, t)ppm;

Anal. Calcd. for C₂₄H₂₃F₂N₄O₁Na H₂O:

C, 56.48; H, 4.94; N, 10.98

Found: C, 56.28; H, 4.96; N, 10.56.

Beispiel b7

Natrium-(+)erythro-9,9-bis-(4-fli:or-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat Eine Lösung von 0,65g (1,3mMol) (±) erythro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäureethylester und 1,3ml (1,3mMol) 1 η Natriumhydroxidlösung in 25ml Ethanol wird 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird im Vakuum gefriergetrocknet und liefert die Titelverbindung; F. 170-190⁰C. MS(FAB): m/e = 493 für (M + H)⁺;

IR (KBr)t?_max: 3200 (v.br), 1 650 (br), 1 60S (s), 1 580 (s), 1 512 (s), 1410 (br), 1 230 (s), 850 (s) cm"¹;

¹HNMR (DMSO-d₆)ö: 7.34-6.79 (8K,m;,6.50(1H,m),3.63(1H,m),3.35(1 H, br.m),2.03-1.78(2H,m), 1.46-1.21 (2H,m), 1.34 (3H, t)ppm.

Anal. Calcd. for C₂₄H₂₃F₂N₄O₄Na 1.3 H₂O:

C, 55.88; H, 5.00; N, 10.86

Found: C, 55.41; H, 4.67; η, 10.54.

Beispiel 58

Eine Lösung von 0,2g (0,45mMol) (±)-erythro-7,7-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-6(2-ethyl-2H-tetrazol-5-y!)hept-6-ensäureethylester (dargestellt in Beispiel 55, Stufe B) und 0,45ml (0,45mMol) 1 η Natriumhydroxidlösung in 10ml Ethanol wird 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Methanol gelöst. Die wäßrige Lösung wird im Vakuum gefriergetrocknet und liefert die Titelverbindung.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.3-6.7 (8H, m), 5.7 (2H, br. m), 2.7 (2H, m), 1.9 (2H, m), 1.2 (3H, t)ppm;

¹³CNMR(CDCl₃)O: 179.64,164.S4,164.26,163.27,163.59,159.71,1G9.35,145.67,137 52,137.46,136.06,135.98,131.34,131.20, 129.12.115.65,115.22,114.86,114.44,70.30,58.26,48.18,18.41,14.48ppm;

Ana!. Calcd for C₂₂H₂₁F₂N₄O₄Na 2H₂O:

C, 52.59; H, 5.02; N, 11.16

Found: C, 52.81; H, 5.32; N, 9.64.

Beispiel 59 !,i-Bis-^-dimethyl-phenyU^-n-methyl-IH-tetreiol-S-yU-ethanol

Eine Lösung von 8,9g (91,OmMoI) 1,5-Dimethyl-tetrazol in 100ml trockenem Te'rahydrofuran wird bei -60°C mit 48ml (91,OmMoI) einer 1.89M Lösung von Butyllithium versetzt. Nach 20 Minuten Rühren werden 18g (76mMol) 2,2', 4,4'· T6tramethyl-benzophenon (dargestellt nach dem in J.Amer.Chem.Soc.81,485I3 [1959] beschriebenen Verfahren) in 50ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Lösung 1 Stunde gerührt, währenddessen sie auf -20"C erwärmt wird. Die Reaktion wird mit 1 η HCL unterbrochen und dio Lösung mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft und liofern 22g der Titelverbindung; F. 175-177⁰C

IR (KBr)^L_x: 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 is), 820 (s) cm"¹;

Ή NMR (CDCI₃) δ: 7.26 (2H, d), 6.95-6.83 (4H, m), 4.00 (1 H, s), 3.82 (2H, s), 3.41 (3H, s), 2.23 (6H, s), 1.83 (6H, s)ppm;

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 152.34,139.28,137.32,135.79,133.24,126.26,125.92,77.47,35.04,32.99, 21.28, 20.76ppm;

Anal. CaICdTOrC₂₀H₂₄N₄O:

C, 71.41; H, 7.20; N, 16.67

Found: C, 70.82; H, 7.26; N, 16.45.

Beispiel 60

1,1-Bis-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetra2:ol-5-yl)-ethen

Ein Gemisch von 1,1-Bis-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanol (1,8g, 5,4mMol) und 100mg Kaliumhydrogensulfat wird in ein auf 190⁰C vorgeheiztes Ölbad gegeben. Nach 15 Minuten wird die Schmelze abgekühlt, und dem Rückstand Methylenchlorid zug',setzt. Die ungelösten Bestandteile werden abgetrennt und die Losung eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropylether umkristallisiert und liefert 1,2g der Titelverbindung; F. 143-143,5⁰C.

IR (KBr)V_n,,,: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 740 (s) cm"';

¹H NMF. (CDCI₃) δ: 7.15-6.80 (6H, m), 6.60 (1H, s), 3.40 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.85 (3H, s)ppm;

¹³CNMR(CDCI₃)O: 154.18,152.21,138.54,138.38,138.06,135.67,135.40,135.18,131.78,131.72,129.90,129.66,126.77,126.55, 111.99,33.65,21.02,20.69,19.95 ppm;

Anal. CaICdJOrC₂₀H₂₂N₄:

C, 75.45; H, 6.97; N, 17.60

Found: C, 75.04; H, 7.03; N, 17.63.

Beispiel 61 S^Bis^^-dimethyl-phenyD^-d-methyl-IH-tetrazol-S-yD-acrylaldehyd

Eine Lösung von 1,0g (3,1 mMol) 1,1-Bis-(2,3-dimethyl-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen in 10ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 1,64ml (3,1 mivtol) einer 1.89M Lösung von Butyllithium bei -78°C versetzt. Nach 30 Minuten Rühren unter Kühlung werden 0,3g (4,0 mMol) Ameisensäureethylester zugegeben und die Mischung unter Kühlung 2 Stunder· gerührt. Die Reaktion wird mit 1 η HCI unterbrochen und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel, eluiert mit 10 Vol.-% Essipester in Hexan, gereinigt und liefert 0,9 g Produkt in Form eines Öls. Verreiben des Öls mit Diisopropylether liefert die Titelverbindung als Feststoff; F. 117-12O⁰C. MS(CI): m/e = 347 für (M + H)^f;

'HNMR (CDCI₃) δ: 9.58 (1H, s), 7.25-6.78 (7H, m), 3.70 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.25 (3H,s), 2.20 (3H, s), 1.90 (3H, s)ppm;

'³CNMR(CDCI₃)O: 189.49,168.80,151.05,140.87,140.26,137.06,135.86,134.87,133.28,132.04,129.60,126.62,125.28,34.17, 21.21,21.06,20.37,20.07 ppm;

Anal. Calcd. for C₂)H₂₂N₄O:

C, 72.81; H, 6.41; N, 16.18; Found: C, 72.99; H, 6.43; N, 16.09.

Beispiel 62

5,5Bis-(2,4-dimethyl-phenyl)-4-(1-inethyl-1H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Eine Lösung von 4,5g (13,OmMoI) 3,3-Bis-(2,4-dimethyl-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd und 4,1g (13,OmMoI) Triphenylphosporanylidenacetaldehyd in Benzen wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie hier an Kieselgel, eluiert mit 10VoI.-% Essigestsr in Hexan, gereinigt, wobei 5,9g der Titelverbindung als Öl erhalten werden.

MS (Cl): m/e = 373 für (M + H)⁺;

IR !KBr)i7_mex: 1742 (s), 1 680,1650,1450 (s), 1130 (s), 830 (s), 810 (s) cm"¹;

¹H NMR (CDCI₃)0:9,42(1 H,d), 7.3(1 H, d), 7.14-6.85(6H, m), 5.80(1 H,dd),3.52(3H,s),2.35(3H,s),2.20(6H,s), 1.85(3H,s)ppm;

'³CNMR(CDCI₃)O: 192.53,158.44,152.18,150.60,148.18,139.4E, 139.25,136.14,135.98, 135.18, 134.63,131.78,131.70,131.28, 130.10,126.45,126.25,121.26,33.61, 20.90, 20.71,20.18, 20.11 ppm;

Anal.: Calcd. for C₂₃H₂₄N₄O:

C, 74.17; H, 6.50; N, 15.05

Found: C, 72.82; H, 6.85; N, 13.33.

Beispiel 63

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 42 wird wiederholt, wobei das 5,5-Bis-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-4-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienai durch 5,9g (16,OmMoI) 5,5-Bis-(2,4-dimethyl-phenyl)-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal ersetzt wird und das erhaltene Rohmaterial durch Kiesalgel-Säulenchromatographie, eluiert mit 1 Vol.-% Methanol in Methylenchiorid, gereinigt wird, wobei 4g der Titelverbindung erhalten werden.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.10-6.95 (3H, m), 6.83-6.75 (3H, m), 6.50 (1 H, d), 5.30 (1 H, dd), 4.60 (1 H, m), 4.14 (2H, q), 3.60 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.0 (1 H, bs), 2.70 (2H, d), 2.35 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.90 (3H, s), 1.28 (3 H, t) ppm;

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 202.15,166.59,153.39,149.71,138.17,136.15,135.98,135.81,135.32,134.96,131.63,131.42,130.34 130.04, 128.22,126.36,126.21,122.03,07.91.61.34,49.79,49.24,33.76,21.06,20.89,20.49,20.28,14.02ppm;

Anal. CaICdJOrC₂₉H₃₄N₄O₄:

C, 69.31; H, 6.82; N, 11.15

Found: C, 68.29; H, 6.91; N, 10.88.

Beispiel 64 (±)-erythro-9,9-Bis-(2,4-dimethyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yMnona-6,8-diensäureethylester Das allgemeine Verfahren von Beispiel 43 wird wiederholt, wobei der 9,9-Bis-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-5-hydroxy-8-(1 -methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-C,8-diensäureethylester durch 4g (8,OmMoI) 9,9-Bis-(2,4-dimethyl-phenyl)-5-hydroxy-8-(1-metliyl-1 H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäureethylester ersetzt wird und das gebildete Rohmaterial durch Kieselgel-Säulenchlromatographie, eluiert mit 1 Vol.-% Methanol in Methylenchiorid, gereinigt wird, wobei 2,5g der Titelverbindung erhalten werden. MS (Cl): m/e = 505 für (M + H)⁺;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.10-6.90 (3H, m), 6.85-6.68 (3H, m), 6.43 (1 H, d), 5.30 (1 H, dd), 4.40 (1 H, m), 4.35-4.08 (3H, q over m), 3.90 (1H, s), 3.78 (1H, s), 3.58 (3H, s), 2.47 (2H, d), 2.30 (3H, s), 2.15 (6H, s), 1.88 (3H, s), 1.60 (2H, m), 1.25 (3H, t) ppm;

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 172.23,153.67,149.39,149.31,138.18,136.87,136.14,135.95,135.52,131.75,131.54,130.17,127.62,126.47, 126.32,122.37,72.05, 68.26,60.76,42.48, 41.70, 33.86, 21.18, 21.00, 20.64, 20.40,14.21 ppm;

Anal. CaICd^OrC₂₉H₃₆N₄O₄:

C, 69,03 H, 7,20; N, 11,11

Found: C, 68,1 "*; H, 7,25; N, 10,84.

Seispiel 65

Natrium-(±)-erythro-9,9-bis-(2,4-dimethyl-phenyl)-3,5dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,3dienoat Zu einer Lösung von 2,5g (4,95mMol) (±)-erythro-9,8-Bis-(2,4-dimethyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yO-nona-6,8-diensäureethyloster in Ethanol werden 4,95ml (4,95mMol) einer 1,0n Natriumhydroxidlösung zugegeben. Nach 1,5 Stunden Rühren ist durch analytische TLC, eluiert mit 25VoI.-% Essigester in Hexan kein Ausgangsmateria! mehr nachzuweisen. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und das gewünschte Produkt im Hochvakuum gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung als beigefarbenes Pulver erhalten wird. MS(FAB): m/e = 498 für M ⁺ ;

IR (KBrIiL_x: 3300 (v.br), 1620 (shoulder), 1580 (br), 1450,1410. 705 (s) cm'¹;

¹HNMR (D₂O)O: 6.93-6.41 (6H,m),6.31(1 H,d),5.21(1 H,dd),4.23-4.17(1 H,m),3.93(1 H,m),3.6C(3H,s),3.59(2H,q),2.31-2.10 (2H, m), 2.01 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.67 (3H, s) 1.65-1.48 (1,5H, m), 1.12 (= 2H, t) ppm;

Anal. Calcd.forC₂₇H₃₁N₄O₄ Na 0,7mole EtOH:

C, 64.27; H, 6.69; N, 10.56 Found: C, 64.48; H, 6.84; N, 10.56.

Beispiel 66

3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-[1-(2-methoxy-ethoxymethyl)-1H-tetrazol-5-yl) ]crylsäureethylesterund3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-[2-(2-rnethoxyethoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yl)acrylsäureethylester

0,67g Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 14.OmMoI) werden zu einer Lösung von 5,0g (14,OmMoI) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1 H-tetrazol-5-yl)acrylsäureethylester (dargestellt in Beispiel 2) in 50ml Dimethylformamid gegeben und das Gemisch gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Dann werden 3,5g (28,OmMoI) 2-Methoxy-ethoxymethylchlorid zugegeben und das Gemisch 64 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit 200ml Wasser verdünnt und mit Methylenchiorid extrahiert. Die organischen Extrakte

werden üoar MgSO₄ getrocknet und die Lösung im Vakuum konzentriert, wobei 6g der Titelverbindungen als Öl im ungefähren Verhältnis1:1 erhalten werden, wie die ¹H-NMR ausweist. MS(CI): m/e = 445 für (M -i H) ⁺ ;

¹H NMR (CuCI₃) δ: 7.29-6.84 (8H, πι), 5.04 (2H, s), 5.43 (2H, s), 4.06 (2H, m), 3.53-3.40 (4H, m), 3.37 (3H, s), 0.99 (3H, m) ppm;

'³CNMR(CDCI₃)0:166.23,165.90,165.78,165.5S, 165.12,163.15,162.34,160.93,160.77,160.62,160.20,157.36,153.61,152 20, 136.66,136.61,135.94,135.88,134.53,134.45,132.20,132.03,131.88,13173,131.1¹J, 131.03,130.87,120.04,115.85,115.66. 115.49,115.42,115.22,115.05,114.96,3E.54,92.21,80.97,76.79,71.69,71.10 70.95,69.53,69.09,67.73,66.73,61.70,61.38,58.89, 36.35,31.30,27.80,26.76,17.65,13.60,1; .52 ppm;

Boispiel67

3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-[1-(2-ir>ethoxyethoxymethyl)-1H-tetrazol-5-yl]allylalkoliolund3,3-Bis-(4-fluor-phenvi)-2-[2-i2-methyoxyethoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yl]allylalkohol

Eine Lösung vcn 65ml (65,OmMoI) einer 1M Lcr.ung von Diisobutylalurriiniumhydrid in Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 6,0g (13,OmMoI) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-[1-(2-methoxyethoxymethy!)-1 H-tetrazol-5-yl|acrylsäureethylester und 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-i2-(2-niethoxy-ethoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yl)-acrylsäureethylester in 50ml Methylenchloriri bei -78°C zugegeben. Nach 3 Stunden Rühren bei -78⁰C wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Überschüssigor 1 η HCI hydrolysiert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Dio vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und im Vakuum konzentriert und liefern 5,2g der Titelverbindungen als Öl im Verhältnis von etwa 1:1, wie die ¹H-NMR ausweist. MS (El): m/e = 402 für M⁺;

Anal. CaICdJOrC₂₀H₂₀F₂N₄O₃:

C, 59.70; H, 5.02; N, 13.93

bound: C, 59.89; H, 5.0S; N, 13.99.

Beispiel 68

a,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-[1-(2-methoxy-ethoxymathyl)-1H-tetrazol-5-yl]arylaldehydur!d3,3-Bis-(a-f|uor-phenyl)-2-[2(2-methoxy-ethoxymeiir»yl)-2H-tetrazol-5-yl]acrYlaldehyd

Zu einer Lösung von 5,2g (13,OmMoI) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-[1-(2-methoxy-ethoxyr.iethy!)-1 H-tetrazol-5-yt]al!yla!kohol und 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-i2-(2-methoxy-ethoxymelhyl)-2H-tetra*ol-5-yl!allyle ¹OhOl (dargestellt in Beispiol 67) in Methylenchlorid werden 6,6g Pyridinium-chlorchromat zugegeben. Nach 18 Stunden Rühron bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter Bildung eines gummiartigen Niederschlags dunkel. Das \ ,eaktionsgemisch wird dekantiert und die Methylenchlorid-'.ösung wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie, eluiert mit Methylenchlorid, gereinigt und liefert 3g der Titelverbindungen im Verhältnis von etwa 1:1, die durch ¹H-NMR nachgewiesen wird. MS (El): m/e = 400 für M⁺;

¹H NMR (CDCI₃) δ:9.73 (1H, s), 9.60 (1H, s), 7.44-6.91 (9H, m), 5.92 (2H, s) 5.b/ (2H, s),3.68-3.38 (7H, m) ppm;

¹³CNMR(CDCI₃)0:189.62,188.78,166.87,166.57,166.34,165.68,165.60,163.17,161.85,161.65,161.55,161.29,160.66,151.11, 134.39,134.33,133.43,133.55,133.37,133.08,132.42,132.25,132.06,129.3',, 129.19,128.96,127.22.123.65,116.12,115.S4, 115.69,115.50,115.26,11 E.07,80.92,77.01,70.87, 59.40,69.26,68.83, 62.03, 58.78, 50.23,46.41 ppm;

Anal. CaICdJOrC₂₀H₁₈F₂N₄O₃:

C, 60.00; H, 4.54; N, 13.99

Found: C, 58.11, H, 4.65; N, 13.19.

Beispiel 69

3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-t2-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yl]acrylaldehyfJund5,5Bis-(4-fluor-phenyl)-4-[1-l2-methoxy-ethoxymef /iyl)-1 H-tetrazol-5-yl]penta-2,4-dional

A.3,3-Bis-(4-fluor-Dhenyl)-2-[2-(2-methoxy ethoxymethyl)-2Htetrazol-5-yl]acrylaldehyd Eine Lösung von 3,5g {8,75mMol) 3,3-Bis-(4-fiuor-phenyl)-2-[1-(2-methoxy-ethoxymethyl)-1 H-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd und 3,3-Bis-(4_:fluor-phenyl)-2-[2-(2-methoxy-ethoxymethyl-2H-tetrazol-5-yl]acrylaldehyd und 1,33g (4,4mMol) Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd in 50ml Benzen wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel, eluiert mit 15Vol.-% Essigestor in Hexan, gereinigt. Einengen der entsprechenden Fraktionen führt zu einer wiiksamen Trennung und Isolierung der nicht umgesetzten Titelverbindung. MS (Cl): m/e = 401 für (M + H)⁺;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 9.70 (1H, s), 7.40-6.80 (9H, m), 5.85 (2H, s), 3.60-3.40 (4H, m), 3.35 (3H, s) ppm;

¹³C NMR(CDCI₃)O: 189.66,166.66,165.76,163.2'. ΛGi./?, 103.21,161.72,1S1.64,160.75,149.10,135.46,135.38,133.61,133.44, 133.27,133.16,132.79,132.64,132.31,132.14,131.94,131.8b. 127.32,116.01.115.91,115.56,115.14,80.99,70.91,69.46, 58.89ppm;

Fortgesetzte Eluierung der Kieselgelsäule aus der obigen Stufe A liefert das gewünschte Produkt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuurr. Hngedampft und liefern 1,1g der Titelverbindung. Mo(CI): m/e = 427 für (M + H)^f;

¹H NMR (CDCI₃)δ: 9.60 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 7.38-6.80 (8H, m), 5.70 (.1 H, dd), 5.30 (2H, s), 3.68-3.40 (4H, m) 3.30 (3H, s) ppm;

'³C NMR (CDCI₃) δ: 192.42,166.17,165.72,161.16,160.70,16*23,162.49,147.96,135 04,134.96,134.55,134.48,132.90,132.73, 132.21,132.04,131.85,119.94,116.31,116.08,115.87,115.64,76.67,71.01,69 53,58.96PPm.

Beispiel 70

Eine Lösung von 1,4g (3,5mMol) 3,3-3is-(4-iluor-phenyl)-2-12-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yl]acrylaldehyd (isoliert in Beispiel 69, Stufe A) und 1.3g (4,3 mMol) Triphenylphosphoranyiidenacetaldehyd in 25ml Benzen wird 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Raaktionsgemisch wird im Vakuum "ingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel, eluiert mit 20VoI.-% Essipester in Hexan, gereinigt, wobei 0,9g der Titelverbindung als Öl erhalten werden. MS (Cl) m/e = 427 für (M τ H) \

Ή NMR (CDCI₃) δ: 9.5? (1 H, d), 7.48 (1 H, d), 7.32-7.10 (4H, m), 6.92-6.75 (4H, m), 5.85 (3H, s über dd), 3 6-3.5 (4H, m), 3.35 (3H, 2}ppm;

'³C NMR (CDCI₃) δ: 193.07,165.85,165.04, 1ß3.50,160.85,160.07,154.72,14-1.12,136.61,136.59,135.29,135.24,133.64,133.47, 13".C4,132.6?, 132.35,132.13,131.96,131.91,123.79,115.99,115.55,115.35,114.93,81.12,70.96, 69.55, 58.98ppm.

Beispiel 71 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-S-hydroxy-3-[1-(2-methoxy-ethoxymeihyl)-1H-tetrazol-5-yl]-3-oxo-nona-6,3-dienscureethylester 2,6mi einer frisch bereiteten 1 fvi Lösung Acetessigsäureethylester-Dianjon, dargestellt wie in Beispiel 10, werden zu einer Lösung von 1,1 g (2,6mMol) 5,5-Bis-(4-;luor-phenyl)-4-[1-(2-methoxy-ethoxymethyl)-1 H-tetrazol-5-yi|penta-2,4-dienal in 15ml Tetrahyd.c'ran bei -40°C zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren zeigt die analytische TLC, eluiert mit 25 Vol.-% Essigester in Hoxan, nur den Ausgangs-Alkdehyd. Deshalb werden 1,2 ml weitere Dianionlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C erwärmt und die Reaktion mit 1 η HCI unterbrochen. Das Gemisch wird mit Melhylenchlorid extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum Konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel, eluiert mit 1 Vol.-% Methanol in Methylenchlorid, gereinigi, wobei 0,9g der Titelvorbindung als Öl erhalten werden. MS(CI): m/e = 557 für (M + H)*;

Ή NMR (CDCI₃) δ: 7.5-6.6 (9H. m), 5.43 (2H, s), 5.00 (1H, dd!, 4.6 {I H, m), 3.7- 3.4 (6H, s über m), 3.30 (3H, s), 2.72 (2H, d), 1.25(3H,t)ppm.

Beispiel 72

d,ä-ei<;-{4-tluor-phenyl)-5-hydroxy-8-[2-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yr 3-oxo-nona-6,8-diensäureethylester /,ImI einer frisch bereiteten 1 M Lösung von Acetessigsäureethylester-Dianion (dargestellt wie in Beispiel 10) wird zu einer Lösung von 0,9g (2,OmMoI) 5,5-Bis-(4-fluor-phenyl)-4-[2-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2H-tetrazcl-5-yl|pentg-2,4-dienal in 15ml Tetrahydrofuran bei -50⁰C zugegeben. Nach einstündigem Rühren wird noch 1 ml Dianionlösung zugegeben und das Gemisch weitere So min gerührt. Die Reaktion wird mit 1 η HCI abgebrochen und das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über MgSO₄, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kicselgel, eluiert mit 1 Vol.-% Methanol in Methylenchlorid, gereinigt und liefert 0,55g der Titelvorbindung. MS (Cl): m/e = 557 für (M + H)*;

Ή NMR (CDCi₃) δ: 7.30-7.05 (4H, m), 6.90-6.70 (5H, m), 5.85 (2H, s), 5.35 (1H, dd), 4.70-4.53 (1 H, m), 4.17 (2H, q), 3.48 (4H, m), 3.38 (3H, s), 2.72 (2H, d), 1.26 (3H, t) ppm;

¹³CNMR(CDCI₃)O: 202.03,190.30,166.60,164.88,164.36,164.15,159.92,146.22,137.49,137.41,135.13,132.29,132.13,131.63, 131.47,131.18,131.05,131.02,130.9Ξ, 1?8 C7.124.46,115.45,115.03,114.92,114.51,91.16,80.80,70.84,69.28,67.96,61.37,58.90, 49.82,49.18,14.01 ppm.

Beispiel 73

(±} 9rythro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1 -(2-methoxy-ethoxymethylM H-tetrazol-5-yl]nona-6,8-diensäureethyle3ter

Zu einer lösung von 0,9g (1,6 mMol)9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-[1-(2-methoxy-etho;"'methyl)-1 H-tetra/ol-5-yl]-3-oxonona-6,8-diensäureethylester in 20ml Tetrahydrofuran bei -10°Cwerden2,1ml einer 1 M Lösung von Triethylboran zugegeben und das Gemisch 45min gerührt, wobei die anfangs gelbe Lösung farblos wird. Die Lösung wird auf -78⁰C gekühlt und 0,13g (3,2mMol) Natriumborhydrid und 0,75ml Methanol werden zugegeben. Nach 2h bei -78°C wird die Lösung mit 50ml Hexan verdünnt und mit 1 η HCI hydrolysiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 30ml Methanoi gelöst und die Lösung 40h gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel, eluiert mit 1 Vol.-% Methanol in Methylenchlorid, gereinigt, wobei 0,4g der Titelverbindung erhalten werden. MS (CI):m/e = 559für(M + H)⁺;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.4-6.8 (8 H, m), 6.65 (1 H, d), 5.40 (2 H, s), 4,95 (1 H, dd), 4.4-3.5 (8 H, mi, 3.30 (3 H, s), 2.40 (2 H, d), 1.80-1.35 (2 H, m), 2.20 (3H,t) ppm.

Beispiel 74

(±)-erythro-9_>9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yl]nona-6,8-diensäureethyloster

Zu einer Lösung von 0,9g(1,6mMol) 9,9-Bis-4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-8-|2-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yll-3-oxonona-6,8-diensäureethylester in 15 ml Tetrahydrofuran werden bei O⁰C 2,1 ml (2,1 mMol) einer 1M Lösung von Triethylboran zugegeben und die Lösung 1,5h gerührt, wobei die gelbe Farbe verschwindet. Das Gemisch wird auf -75°C gekühlt und 0,13g (3,2mMol) Natriumborhydrid und 0,9ml Methanol zugesetzt. Nach 2h Rühren wird die Lösung mit F.Oml Hexan verdünnt und

durch Zugabe ν Jn 1 η HCI hydrolysiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen P.iasen werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung 16h gerührt. Die methanolische Lösung wird in: Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel, eluiert mit 1,5Vol.-% Methanol in Methylenchlorid, gereinigt, wobei 0,6g der Titelverbindung erhalten werden. MS (Cl): m/e = 559 für (M ·;· H)*;

¹H NMR (CDCL₃) δ: 7.38-7.04 (4H, m) 6.92-6.65 (5H, m), 6.92 (2H, s), 5.40 (1 H, dd), 4.45 (1 H, m), 4.15 (3H, q over m), 3.43 (4H, s), 3.32 (3H, s), 2.45 (2H,d), 1.72-1.65 (2H, m), 1.25 (3H, t) ppm;

^UC NMR (CDCI₃) δ: 172.45,165.05,164.69,164.32,160.12,159.40,146.06,137.75,137.70,136.96,136.13,132.44,132.28,131.82, 131.66,131.40,131.25,131.05,128.32,124.91,115.65,115.40,115.23,114.92,114.69,80.97,72.25,71.05,69.48,68.22,60.90,59.15, 42.53,41.06,14.27 ppm.

Beispiel 75

Natrium-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(2-methoxy-ethoxymethyl)-1H-tetrazol-5-yl]nona-6,8dienoat Eine Lösung 0,3g (0,54mMol)(±)-erythro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydruxy-8-1-(2-methoxy-ethoxymethyl).1H-tetrazol-5-yl nona-6,8-dJensäureethylester und 0,54ml (0,54mMol) einer 1 η Natriumhydrox.dlösung in 15ml Ethanol wird 3h gorührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und das gewünschte Produkt im Hochvakuum gefriergetrocknet, wo bei 250mg der Titelverbindung, die offenbar 2 Mol Wasser enthält, erhalten werden; F. 110-135⁰C. MS(FAB): m/e = 553 für (M + H)⁺;

¹HNMR (D₂O) δ: 7.38-7.33 (2 H, m), 7.22-7.18 (2 H, t), 6.98-6.89 (4 H, m), 6.67 (1 H, d), 5.50 (2 H₁ s), 5.23 (1H, dd), 4.27 (1 H, m), 3.93 (1 H, m), 3.61-3.46 (4H, m), 3.28 (3H, s), 2.30-2.28 (2H, m), 1.68-1.50 (2H, m) ppm;

'³C NMR (D₂O) δ: 181.37,165.49,165.02,162.75, Ϊ62.27,149.52,138.74,137.38, 136.57,133.84,133.75,132.97,132.88,129.29, 121.34,116.98,116.73,116.49,78.19,72.00,71.02,70.74,68.31, 59.58,46.05,44.Ί1 ppm;

Anal. Calcd. for C₂₆H₂₇F₂N₄O₆ Na 2H₂O:

C, 53.06; H, 5.31; N, 9.53

Found: C. 53.36; H, 5.04; N, 9.02.

Beispiel 76

Natrium-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-[2-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yl]nona-G,8-dienoat Eine Lösung von 0,45g (0,81 mMol)(±)-erythro-9,9-Bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-2-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2H-tetrazül-5-yl nona-6,8-diensäureethylester und 0,81 ml (0,81 mMül) einer 1 η Natriumhydroxidlösung in 10 ml Ethanol wird 30 min gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und das gewünschte Produkt wird im Hochvakuum gefriergetrocknet, wobei 350 mg der Titelverbindung als orangef a benes Pulver erhalten werden; F. 175-19O⁰C. MS (FAB): m/e = 551 für (¹VI - H)";

IR (KBr) VL,: 3400 (v.br), 1603,1585,1515 (s), 1410 (br), 1230 842 (s) cm';

¹H NMR (D₂O) δ: 7.17-7.11 (2H, m),7.02-6.97 (2H, t), 6.81-6.58 (5H, m), 5.86 (2H,s), 5.35 (1 H,dd),4.26(1 H, m), 3.97-3.93 (1 H, m), 3.41-3.24 (4H, m), 3.22 ,3H, s), 2.33-2.21 (2H, m), 1.67-1.48 (2H, m) ppm.

Anal. Bsrechnetfür C₂₆H₂₇F₂N₄O₆ Na 0.5H₂O:

C, 55.62, H, 5.03; N, 9,98; H₂0,1.60

Gefunden: C, 55.46; H, 5.03; N, 9,79; H₂0,1.89.

Beispiel 77

5,5-Bis-(4-fluor-phenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal)

Zu einem Gemisch von 71,6g (0,22MoI) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yllacrylaldehyd unJ 66,8g (0,22MoI) Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd werden 1,11 trockenes Benzen zugegeben und die Suspension 30min unter Rückfluß gekocht. Die Reaktion wird 2h bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Die analytische TLC, fünfmal eluisrt mit 30 Vol.-% Essigester in Hexan zeigt nur einen Hauptfleck bei Rf = 0,37 für das gewünschte Produkt. Das rohe heiße Reaktionsgemisch wird mit dem gleichen Volumen Hexan verdünnt und das warme Gemisch wird rasch über ein Aktivkohlebett filtriert. Das Filtrat wird bei Raumtemperatur stehengelassen, woraus 58,12g (75,2%) des gewünschten Produktes gewonnen werden. Eine zweite Kristallisation aus dem Filtrat liefert hauptsächlich Triphenylphosphinoxid. Einengen ded Filtrats liefert eine zusätzliche Menge des gewünschten Produktes, insgesamt 71 g (91,8%) der Titelverbindung. Das vereinigte Material wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert, wobei die reine Titelverbindung erhalten wird; F. 164-165°C. Eine 'H-NMR-Untersuchung des unkristallisierten Materials zeigt kein nachweisbares doppelt homologisiertes Produkt.

Anal. Berechnet für C₁₉H₁₄F₂N₄O:

C, 64.77; H, 4.01; N, 15.90

Gefunden: C, 65.20; H, 4.09; N, 16.03.

Beispiel 78

3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1 -methyl·! H-tetrazol-5· yDacryl-aldehyd

A. 1,1-8is-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetra7.ol-5-yl)-ethanol

Zu einer Lösung von 0,98g (10,OmMoI) 1,5-Diinotriyl-tetrazol in 20ml Tetrahydrofuran bei -3O⁰C werden 4,7 ml (10,OmMoI) einer 2,14M Lösung von C'ifyllithium zugegeben. Mach 0,25h Rühren wird die Lösung auf-5O⁰C gekühlt und 174g (8,OmMoI)

4,4'-Difluor-bezophenon zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei -5O⁰C und einstündigem Rühren bei - 1O⁰C wird die Reaktion mit 1 η Salzsäure unterbrochen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel, eluiert mit 40VoI.-% Ethylacetat in Hexan, gereinigt und liefert 2,0g dor Titelverbindung, F. 116—118⁰C.

Anal. Berechnet für C₁₆H₁₄F₂N₄O:

C,60.76;H,4.<t7;N, 17.72

Gefunden: U, 60.62; H, 4,52; N, 17.63.

B. 1,1-8is-(4-fluor-pheny!)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen

Ein Gemisch von 4,2g (12,7mMol) 1,1-Bis-4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethanol (dargestellt in Stufe A) und Kaliumhydrogensulfonat wird 0,5h auf 115°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben und liefert 3,9g derTi.'elverbindung, F.169-171°C.

Anal. Berechnetfür Ci₆H₁₂F₂N₄:

C, 64.43; H, 4.06; N, 18.88

Gefunden: C, 63.93; H, 4.00; N, 19.25.

C. 3,3-Bis-(4f luor-phenyl-)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd

Zu einer feinverteilten Suspension von 1,Og (3,3mMol)1,1-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethen (dargestellt in Stufe B) in 10ml Tetrahydrofuran bei -8O⁰C werden 1,54ml (3,3mMol) einer 2,14M Lösung von Butyllithium zugegeben, wobei eine dunkelviolette Färbung auftritt. Nach 40min Rühren bei -8O⁰C werden 0,32g (4,3mMol) Ameisensäureethylester zugegeben und das Gemisch 2,5h bei -80°C gerührt. Das Gemisch wird mit 1 η Salzsäure hydrolysiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben und liefert 0,77 g eines gelben Feststoffs, F. 128-131⁰C. Der Feststoff wird aus Isopropylacetat-Hexan umkristallisiert und liefert 0,55g der Titelverbindung, F. 130-132°C.

Anal. Berechnetfür C₁₇H)₂F₂N₄O:

C, 62.58; H, 3.71; N. 17.18 " Gefunden: C, 62.15, H, 3.82; N, 16.75

Beispiel 79

5,5-Bis-(4-fluor-phenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal

Eine Lösung von 1,0g (3,07mMo!) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd und 0,93g (3,07mMo!) Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd in Benzen wird 1 h unter Rückfluß gekocht. Das Benzen wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel, eluiert mit 15Vol.-% Essigester in Hexan, gereinigt, wobei 0,7g der Titelverbindung, F. 156-157,5⁰C, erhalten werden.

Anal. Berechnet für C₁₉H₁₄F₂N₄O:

C, 64.77; H, 4.01; N, 15.91 Gefunden: C, 65.13; H, 4.05; N, 15.71

Beispiel 80 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd

A. 5-Et hy 1-1-methyl-1 H-tetrazol

Zu einer Aufschlämmung von 4,9g (0,05MoI) 1,5-Dimethyl-tetrazol in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 20 ml (0,05MoI) 2,5M Butyllithium in Hexan unter einsr Inertatmosphäre bei -78⁰C innerhalb von 15min zugegeben. Dieses Gemisch wird 30min gerührt, wobei sich ein gelblicher Niederschlag bildet. Dann werden innerhalb von 15min 3,7ml Methyliodid (0,06MoI) zugegeben. Nach weiteren 30 min Rühren wird das klare Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit 3 χ 50 ml Essigester extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 2 χ 25 ml Chloroform gewaschen, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird durch Destillation gereinigt und liefert 5,2g (92%) der Titelverbinüung, Kp. 89-9O⁰C bei 0,05mm Hg.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 4.05 (s, 3H), 2.8 ί (q, 2H), 1.41 (t, 3H); ¹³C NM.T (CDCI₃) δ: 156.0,33.24,16.75,11.20.

B. 1,1-Bis-(4fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)propan-1-ol

Zu einer Lösung von 5,6g (0,05rnMol) 5-Ethyl-1-methyl-1 H-tetrazol (dargestellt in Stufo A) in 60ml trockenem Tetrahydrofuran werden 20ml (0,05MoI) 2,5M Butyllithium in Hexan innerhalb von 5min bei -78°C (Badtemperatur) unter einer Inertaimosphäre zugegeben. Das Gemisch wird 30min gerührt und eine Lösung von 10,8g (0,5 Mol) 4,4'-Difluor-benzophenon in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran innerhalb von 5min zugegeben. Dieses Gemisch wird weitere 2 h gerührt und dabei die Badtemperatur langsam auf -20⁰C erwärmt. Die Reaktion wird mit 1 η HCI unterbrochen und das Reaktionsgemisch mit 3 x 50ml Essigester und mit 3 x 50ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Umkristallisation aus Ethanol-Hexan gereinigt und liefert 10,8g (65%) der Titelverbindung; F. 160-161⁰C.

IR (KBr)^L_x: 3400cm"';

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.8-7.02 (m, 8H), 5.95 (s, 1 H), 4.65 (q, 1 H), 3.98 (s, 3H), 1.29 (d, 2H).

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 162.57,162.37,159.14,156.71,142.48,140.64,128.25,128.13,127.52,127.42,114.67,1V. 41,114.38,78.56, 36.99,33.43,14.52.

Anal. Calcd. for C₁₇Ht₆F₂N₄O:

C,61.81;H,4.88;N, 16.96. Found: C₁ 61.79; H, 4.90; N, 17.09.

C. 1,1-Bis-(4-fluor-phenyl;-2-(1-methyl)-1H-tetrazol-5-yl)propen Eine Aufschlämmung von 8,25g (0,025MoI) 1,1-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-m6thyl-1 H-tetrazol-5-yl)propan-1-ol (dargestellt in Stufe B) und 100mg p-Toluensulfonsäuremonohydrat in 60ml Xylen wird 12h an einem Dean & Stark-Wasserabscheider unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit 10ml 1 η NaOH warm gewaschen und dann mit 100ml Wasser gewaschen. Eindampfen der organischen Phase liefert grauweiße Kristalle. Diese werden durch Umkristallisation aus Ethanol-Hexan gereinigt, wobei 7,1 g (91 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten werden; F. 146-147T.

_x: 1575; 1500cnrT\ ¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.42-6.85 (m,8H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); '³C NMR (CDCI₃) δ: 163.37,163.08,160.13,155.61,144.60,145.34,136.47,136.42,136.24,136.19,131.65,131.54,131.11,131.01, 119.53,115.51,115.27,115.22,33.50,21.20.

Anal. Calcd. for C₁₇H₁₄F₂N₄:

C, 65.37; H, 4.51; N, 17.94. Found: C, 65.64; H, 4.61; N, 18.09.

D. 1,1-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-brom-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)propen

Eine Aufschlämmung von 61,46g (0,197 Mol) 1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)propen (dargestellt in Stufe C), 35,06g N-Brom-succinimid (0,197 Mol) und einer katalytischen Menge Azoisobutyronitril oder Benzoylperoxid in 1,21 Tetrachlorkohlenstoff witd 2h in einer Inertatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und das feste Reaktionsprodukt abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der erhaltene Feststoff aus Toluen-Hexan umkristallisiert, wobei 72 g (93%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten werden; F. 159-16O⁰C.

IR (KBr)iL«:1600cm"¹.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.5-7.1 (m, 8H), 4.44(s, 2H), 3.53 (s, 3H).

"CNMR(CDCI₃)O: 163.94,163.74,160.60,160.45,143.42,149.68,135.20,135.15,134.69,131.43, 131.31,130.90,130.80,119 57,115.94,115.77,115.65,115.50.

Anal. Calcd. for C₁₇Hi₃F₂BrN₄:

C, 52.19; H, 3.34; N, 14.32. Found: C, 52.58; H, 3.47; N, 14.49.

E. 3,3-Bis(4-f luor-phenyl)-2-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd

Zu einer Lösung von Natrium-ethylat aus 3,93g metallischem Natrium (0,17MoI) in 500ml absolutem Ethanol werden 16,66g (0,187 Mol) 2-Nitro-propan langsam innerhalb von 5min zugegeben. 67,1 g (0,17 Moi) der in der Stufe D dargestellten Brotnverbindung werden portionsweise innerhalb von 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h gerührt und das Ethanol im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 500 ml CH₂CI₂ gelöst, mit Wasser gewaschen (250 ml) und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird im Vakuum eingedampft und liefert ein Öl. Das Öl wird in 350 ml heißem Toluen gelöst, und nach Zugabe von 350ml Hexan werden 50,6g (91 %) der Titeiverbindung als weiße Kristalle erhalten;

F. 135-137⁰C.

Beispiel 81

[3,3-Bis-(4-fluor^h8nyl)-2-(VmethyMK-tetrazol-5-yl)allyl]-triphenylphosphonium-bromid Eine Aufschlämmung von 1,95g (0,005MoI) 1,1-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-brom-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)propen (dargestellt in Beispiel 80, Stufe D) und 1,3g (0,005MoI) Triphenylphosphinin in 25ml Cyclchexan werden unter Rückfluß gekocht. Nach 30 min bildet sich eine klare Lösung und nach 1 h erscheint ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird weitere 8 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Dieses weiße Pulver wird bei 5O⁰C im Vakuum getrocknet und liefert 3,0g (92%) der Titelverbindung; F. 254-255⁰C.

IR (KBr)lLx: 3450,1600,1 500,1452cm¹.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.92-6.80 (m, 23H), 4.94(6d, 2H), 3.83 (s, 3H);

'³CNMR(DMSO-d₆)ö: 163.53,163.36,160.28,160.87,154.04,153.89,152.76,135.11,134.79,134.16,133.68,133.54,130.53, 130.45,130.35,130.21,130.07,118.02,116.89,115.89,116.18,115.62,115.32,111.43,111.39,34.22, 28.88, 28.22.

Anal. Calcd. for C₃₅H₂₈BrF₂N₄P:

C, 64.31; H, 4.32; N, 8.57. Found: C, 64.02; H, 4.37; N, 8.89.

Belspiei 82

(+l-oryihro-g.S-Bls-f^fluor-phenyD-a.S-dihydroxy-e-li-methyl-IH-tetrazol-S-yllnona-S.e-diensäuremethvlester Zu einer Aufschlämmung von 0,326g (0,5mMol) des in Beispiel 81 dargestellten Phosphoniumbromids und 0,26g (0,4mMol) erythro-3,5-Bis-(diphenyl)-tert-butylsiloxy)-6-oxo-hexansäuremethylester (dargestellt nach den in P. Kapa et >!., Tetrahedron Letters, 2435-2438 [1984] und in USA-Patent Nr.4,571,428, ausgegeben am 18. Februar 1986 an P. K. Kapa beschriebenen allgemeinen Verfahren) in 1 ml trockenem Dimethylformamid werden 0,067g (0,6mMol) Kalium-tert-butylat bei -20⁰C (Badtemperatur) in einer Inertatmosphäre zugegeben. Die Aufschlämmung verwandelt sich in eine rote Lösung, die 18h bei -10⁰C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 10 ml Ammoniumchloridlösung und Extraktion mit 2 χ 30 ml Methylenchlorid aufgearbeitet. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird durch Überleiten über eine Kieselgelschicht gereinigt und die Hauptfraktion als Öl (160mg) isoliert. Dieses Öl wird mit 2ml einer 1Μ Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und einigen Tropfen Eisessig 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 10ml Wasser gegossen und mit 3 χ 20ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird durch Flash-Säulenchi jmatographie an Kieselgel, eluiert mit Essigester/Hexan (2/1 (,gereinigt und liefert 0,08g (75%) der Titslverbindung als Öl. MS(CI): m/e = 471 für (M + H)*;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.26-6.6 (m, 9H), 5.37 (dd, 1 H),4.44 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 3.71 (s, 3H)₁ 3.56 (s, 3H), 2.47 (d, 2H), 1.58 (m, 2H). Es wird auch eine polarere Fraktion (20mg) isoliert und als das entsprechende trans-Lacton identifiziert.

Beispiel 83

4,4'-Difluor-2,2'-dimethyl-benzophenon

Zu einem gut gerührten Gemisch von 6,1 g (46,OmMoI) Aluminiumchlorid in 14ml Tetrachlorkohlenstoff bei O⁰C wird 1 g einer Gesamtmenge von 10g (90,OmMoI) 3-Fluor-toluen zugegeben und das Gemisch 10min gerührt. Dann wird der Rest des 3-Fluortoluens in 9ml Tetrachlorkohlenstoff zugegeben und das Gemisch bei O⁰C 14h gerührt. Das Gemisch wird auf -2O⁰C gekühlt und durch Zugabe von 15 ml 1 η Salzsäure hydrolysiert. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird 15 Stunden mit einem Gemisch von 20ml Benzen, 20ml Wasser und 5ml Essigsäure gerührt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die analytische TLC des Rückstandes zeigt 3 Flecken: R₍ = 0,67,0,59 und 0,56 (5Vol.-% Essigester in Hexan an Kieselgel). Die Säulenchromutographie an Kieselgel mit 0,5Vol.-% Essigester in Hexan und Vereinigung der Fraktionen, die Material mit dem R₍ = 0,67 (5Vol.-% Essigester in Hexan) enthalten, liefert 1,3g der Titelverbindung; F. 50-52°C. MS (Cl): m/e = 247 für (M + H)¹;

¹HNMR (CDCI₃) δ: 7.26 (2H, dd), 6.96 (2H, dd), 6.87 (2H, dt), 2.42 (6H, s).

Anal. Calcd. for C₁₅H₁₂F₂O:

C, 73.17; H, 4.92

Found: C, 73.34; H, 5.02.

Beispiel 84 2,4'-Difluor-2',4-dimethyl-benzophenon

Eindampfen der entsprechenden Fraktionen aus der Kieselgel-Säulenchromatographie von Beispiel 83, welche Material mit dem R, = 0,59 enthalten, liefert 2,4g der Titelverbindung; F.29 bis 31⁰C. MS (Cl): m/e = 347 für (M + H)⁺;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.53 (1H, t), 7.39 (1 H, dd), 7.19-6.85 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.39 (3H, s).

Anal. Calcd. for C₁₆H₁₂F₂O:

C, 73.17; H, 4.92 Found: C, 73.34; H, 4.86.

Beispiel 85

2,2'-Difluor-4,4'-dimethyl-benzophenon

Eindampfen der entsprechenden Fraktionen aus der Kieselgel-Säulenchromatographie von Beispiel 83, welche Material mit dem Ri = 0,56 enthalten, und Verreiben des Rückstandes mit Hexan liefert 1,2g der Titelverbindung; F. 84-85,5°C.

¹H NMR (CDCL₃) δ: 7.57 (2H, t, J_H-h = 8Hz, J_FH = 8Hz), 7.02 (2H, d, J_H-_H = 8Hz), 6.89 (2H, d, J_FH = 8Hz), 2.39 (6H, s).

Anal. Calcd. for C₁₆H₁₂F₂O:

C, 73.17; H, 4.92

Found: C, 73.19; H, 4.88.

Beispiel 86

1,1-Bis-(4-f!uor-2-mathyl-phenylj-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethanol

Zu einer Lösung von 3,8g (39,OmMoI) 1,5Dimethyl-tetrazol in 40 ml Tetrahydrofuran bei -40⁰C werden 17,7 ml (39,OmMoI) einer 2,2M Lösung von Butyllithium zugegeben. Nach 10min Rühren werden 8g (32,5mMol)4,4'-Difluor-2,2'-dimethyl-benzophenon zugegeben und die Lösung 3 h gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N Salzsäure unterbrochen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 7,5g der Titelverbindung erhalten werden; F.186-188°C.

Anal. Berechnet für Ci₈H₁₈F₂N₄O:

C: 62.99; H, 5.27; N₁16.27 Gefunden: C, 63.01; H, 5.34; N, 16.18

Beispiel 87

1,1-Bis-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-2-(1-m6thyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen) Ein Gemisch von 0,5g (1,5mMol) 1,1-Bis-(4-fluor-2-methyl-phenvl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethanol und 0,2g p-Toluensulfonsäure in 30ml Tolue^r. wird 16h unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 50ml Diethylether verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben und liefert 0,3g der Titelverbindung;

F. 12O-125°C.

Anal. Berechnetfür C₁₈Hi₆F₂N₄:

C, 66.25; H, 4.95; N, 17.17 Gefunden: C, 66.55; H, 4.92; N, 16.84

Beispiel 88 S^-Bis-H-fluor^-methyl-phenyO^-d-methyl-IH-tetrazol-B-yOacrylaldehyd

Zu einer Lösung von 1,6g (5,OmMoI) 1,1-Bis-(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethen in Tetrahydrofuran werden bei -7O⁰C 2,3ml (5,OmMoI) einer 2,2M Lösung von Butyllithium zugegeben. Nach 0,25h Rühren werden 0,44g (6,OmMoI) Ameisensäureethylester zugegeben und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit 1 η Salzsäure unterbrochen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 1,0g der Titelverbindung erhalten werden; F. 135-136⁰C.

Anal. Berechnetfür C₁₉H₁₆F₂N₄O:

C, 64.41; H, 4.56; N, 15.82 Gefunden: C; 64.22, H, 4.59; N, 15.50

Beispiel 89

5,5-Bis-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl(penta-2,4-dienal Eine Lösung von 0,88g (2,5mMol) 3,3-Bis-(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-y!)acryladehyd und 0,75g (2,5mMol) Triphenylphosphoranylidenacetoldehyd in 50ml Benzen wird 3h unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der rohe Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgol, eluiert mit 1 Vol.-% Methanol in Methylenchlorid, gereinigt. Die Fraktionen mit Rf 0,9 (Methanol/Methylenchlorid 1/20 Vol.) werden vereinigt und konzentriert und liefern 0,8g der Titelverbindung; F. 75-95"C. MS: M⁺ = 380;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 9.52 (1H, d), 7.30-6.67 (7H, m), 5.82 (1H. dd), 3.62 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.00 (3H, s).

Anal. Calcd. for C₂₁H₁₈F₂N₄O:

C, 66.31; H, 4.78; N, 14.73. Found: C, 65.76; H, 4.85; N, 14.52.

Beispiel 90

9,9-Bis-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäuretert-butylestor Zu einer Lösung von 1,0g (2,5mMol) 5,5-Bis-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal in Tetrahydrofuran werden bei -5O⁰C 2,5 ml (2,5 mMol) einer 1M Lösung des Dianions von Acetessigsäure-tert-butylester, dargestellt durch Zugabe von 4,0g (25,OmMoI) in 4 ml Tetrahydrofuran zu einer Suspension von 1,0g (25,OmMoI) einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran bei -5⁰C, anschließendes Kühlen auf -3O⁰C und Zugabe von 11,4ml (25mMol) einer 2,2 M Lösung von Butyllithium, zugegeben. Nach 1,5h Rühren zeigt die analytische TLC nur den Ausgangsaldehyd. Daraufhin werden weitere 0,5 ml der Dianionlösung zugegeben. Die Lösung wird weitere 0,5 h gerührt und die Reaktion mit 1 η Salzsäure unterbrochen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und im Vakuum extrahiert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel, eluiert mit Methanol in Methylenchlorid, gereinigt und ergibt 0,6g der Titelverbindung; F. 65-72°C.

Anal. Berechnet für C₂₉H₃₂F₂N₄O₄:

C, 64.68; H, 5.99; N, 10.41 Gefunden: C, 64.50; H, 5.98; N, 10.16

Beispiel 91

(±)-erythro-9,9-Bis-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäure-tert-butylester Zu einer Lösung von 2,5g (4,6mMol) 9,9-Bis-(4-fluor-2-methyl-phenyl-5-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäure-tert-butylester in 30ml Tetrahydrofuran werden bei -5°C 6,0ml (6,OmMoI) einer 1M Lösung von Triethylboran zugegeben und die Lösung 1 h gerührt. Nach Abkühlen auf -78⁰C werden 0,36g (9,OmMoI) Natriumborhydrid und 2 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird 2 h bei -78⁰C gerührt und mit 15ml Hexan verdünnt. Das Gemisch wird mit 1 η Salzsäure hydrolysiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung 18 Stunden gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie, eluiert mit 1 Vol.-% Methanol in Methylenchlorid, gereinigt und liefert 1,7g der Titelverbindung als weißes Pulver; F.75-80°C.

Ή NMR (CDCI₃) δ: 7.15-6.60 (7H, m), 6.43 (1H, d), 5.26 (1H, dd), 4.42 (1 H, m), 4.18(1 H, m), 3.92 (1H, s), 3.64 (3H, s), 2.39 (2H, d), 2.26 (3H, bs), 2.04 (3H, s), 1.57 (2H, m), 1.43 (9H, s);

Anal. Calcd. for C₂₉H₃₄F₂N₄O₄:

C, 64.44; H, 6.34; N, 10.37. Found (corr. for 0.28% H₂O):

C,64.14;H,6.41;N, 10.16.

Beispiel 92 Natrium-(±-erythro-9,9-bis-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat

Zu einer Lösung von 1,65g (3,05mMol) 9,9-Bis-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäure-tert-butylester in 50ml Ethanol owerden 3,05ml (3,05mMol) einer 1 η Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Lösung 3h bei Raumtemperatur und 1 h bei 50°C gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und liefert 1,3g der Titelverbindung, die wahrscheinlich 1 Mol Wasser enthält; F. 215-225°C (Zers.).

Anal. Berechnetfür C₂₆Hj₆F₂N₄O₄NaH₂O:

C, 57.26; H, 5.19; N, 10.69 Gefunden: C, 57.30, H, 5.20; N, 10.00

Beispiel 93

1,1-Bis-(2-fluor-4-methyl-phenyl)-2-(1-Tiethyl-:H-tetrt/zol-5-yl)ethanol Zu einer Lösung von 4,6g (4,7mMol) 1,5-Dimethyltetrazol in 40ml Tetrahydrofuran werden bei -5O⁰C 21,4ml (4,7mMol) einer 2,2 M Lösung von Butyllithium zugegeben. Nach 10 min Rühren wird eine Lösung von 2,2'-Difluor-4,4'-dimethyl-benzophenon in 15ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wird 2,5h gerührt und dabei auf - 1O⁰C erwärmt. Die Reaktion w'rd durch Zugabe von 1 η Salzsäure unterbrochen. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen »'-erden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben und aus Essigester umkristallisiert, wobei 8,0g der Titelverbindunt/erhalten werden; F. 150-151⁰C. MS: M* = 344.

Anal. Berechnetfür C₁₈H₁₈F₂N₄O:

C, 62.79; H, 5.27; N, 16.27 Gefundon: C, 62.84; H, 5.23; N, 16.28

Beispiel 94 1,1-Bis-(2-fluor-4-methyl-phonyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen Eine Suspension von 7,3g (21,OmMoI) 1,1-Bis-(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethanol in 200ml Toluen wird mit 3g p-Toluensulfonsäure versetzt und das Gemisch 14h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Diethylether verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropylether verrieben und liefert die Titelverbindung; F. 58-6O⁰C.

Ana). Berechnet für C₁₈Hi₆F₂N₄-.

C, 66.25; H, 4.95; N, 17.17 Gefunden: C, 66.27; H, 4.94; N, 16.93

Beispiel 95

3,3-Bis-(2-fluor-4-methyl-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd Zu einer Lösung von 1,6g (5,OmMoI) 1,1-Bis-(2-fluor-4-methylphenyl)2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethen in 20ml Tetrahydrofuran werden bei -78⁰C 2,3ml (5mMol) einer 2,2 M Lösung von Butyllithium zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren werden 0,44g (6,OmMoI) Ameisensäureethylester zugegeben und das Gemisch unter Kühlen 2h gerührt. Die Reaktion wird mit 1 η Salzsäure unterbrochen und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäurepropylester umkristallisiert und liefert 0,66g der Titel vorbindung; F. 154-155"C.

Anal. Berechnet für Ct₉H]₆F₂N₄O:

C, 64.41; H, 4.56; N, 15.82 Gefunden: C, 64.44; H, 4.63; N, 15.58

Beispiel 96

5,5-Bis-(2-fluor-4 methyl-phenylMd-methyl-IH-tetrazol-S-yOpenta^Adienal Eine Lösung von 1,35g (3,8mlv!ol) 3,3-Bis-(2-fluor-4-methyl-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yDacrylaldehyd und 1,16g (3,SmMoI) Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd in Benzen wird 3h unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel, eluiert mit 1 Vol.-% Methanol in Methylenchlorid, gereinigt. Die Fraktionen mit Rf 0,9 (Methanol/Methylenchlorid 1/20 Vol.) werden vereinigt und konzentriert und liefern 1,3g der Titelverbindung; F.88-108°C.

Anal. Berechnet für C₂)H₁₈F₂N₄O:

C, 66.31; H, 4.78; N, 14.73 Gefunden: C, 66.34; H,4.96; N, 14.37

Beispiel 97

9,9-Bis-(2-fluor-4-methyl-phenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-vl)-3-oxo-nona-6,8-diensäure-tert-butylester Zu einer Lösung von 1,3g(3,4mMol)5,5-Bis-(2-fluor-4-methyl-phenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-y!)-penta-2,4-dienalin 15ml Tetrahydrofuran werden 3,41 ,il i3,4mMol) einer 1M Lösung des Dianions von Acetessigsäure-tert-butylesrter bei -5O⁰C zugegeben. Nach 2h Rühren werden weitere 0,7 ml der Dianionlösung zugegeben und die Lösung eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit 1 η Salzsäure unterbrochen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel, eluici t mit 1 Vol.-% Methanol in Methylenchlorid, gereinigt und liefert 1,3g der Titelverbindung, F. 55-63⁰C.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.05-6.53 (7 H, m); 5.28 (1 H, dd), 4.60 (1 H, m), 3.75 (3H, s), 3.35 (2 H, s), 3.05 (1 H, bs), 2.69 (2 H, d), 2.39 (3H, s), 2.33 (3H,s), 1.45 (9H,s).

Anal. Calcd. for C₂₉H₃₂F₂N₄O₄:

C, 64.68; H, 5.99; N, 10.41

Found (corr. for 0.21% H₂O):

C, 64.33, H, 6.07; N, 10.21.

Beispiel 98

(±)-etythro-9,9-Bis-(2-fluor-4-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl)-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-densäure-tert-butylester Zu einer Lösung von 1,3g (2,4mMol) 9,9-Bis-(2-fluor-4-methyl-phenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäure-tert-butylester in Tetrahydrofuran werden bei -5"C 3,1 ml (3,1 mMo!) einer 1 M Lösung von Triethylboran zugegeben. Nach 1h Stunde Rühren bei -5°C wird die Lösung auf-75⁰C gekühlt und 0,2g (4,8mMol) Natriumborhydrid und 1 ml Methanol zugegeben. Nach 2h Rühren bei -75°C wird das Gemisch mit 10ml Hexan verdünnt und mit überschüssiger 1 η Salzsäure hydrolysiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung 19h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und liefert 0,6g der Titelverbindung als weißes Pulver; F. 73-77⁰C.

Anal. Berechnet für C₂SH₃₄F₂N₄O₄:

C, 64.44; H, 6.34; N, 10.37 Gefunden: C, 64.07; H, 6.45; N, 9.87

Beispiel 99 Natrium-l+l-erythro-S.g-bis-lZ-fluoM-rnethyl-phenyD-S.S-dihydroxy-Sli-methyl-IH-tetrazol-S-yDnona-e.e-dienoat

Zu einer Lösung von 0,6g (1,1 mMol) 9,9-Bis-(2-fluor-4-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensdure-tert-butylester in 20ml Ethanol werden 1,1 ml (1,1 mMolo) einer 1 η Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und liefert 0,44g der Titelverbindung, die wahrscheinlich etwa 1 Mol Wasser enthält; F. 200-205°C (Zers.).

Anal. Berechnet für C₂₅H₂₅F₂N₄O₂ Na H₂O:

C, 57.26; H, 5.19; N, 10.69 Gefu-.den: C, 57.00; H, 5.27; N, 10.05

Beispiel 100 Natrium-(3 R, 5 S)-9,9-bis-(4-f luor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-y l)nona-6,8-dienoat

A. (3S)-7,7-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-6-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)hepta-4,6-diensäure-(1S)-2-hydroxy-1,2,2-triphenylethylester

Eine Lösung von 5,33ml (3,85g; 38,1 mMol) Diisopropylamiri in 40ml trockenem Tetrahydrofuran wird auf O⁰C gekühlt und mit 15,2 ml (3SmMoI) einer 2,5M Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt und das Gemisch innerhalb 15 Minuten auf 23⁰C erwärmt. Die Lösung wird auf -78°C gekühlt und zu einer Suspension von 5,07g (19,2mMol) (-)-(S)-1,2,2-Triphenyl-2-hydroxyethyl-acetat (dargestellt nach dem in Tetrahedron Letters, 5031-5034 [1984] beschriebenen Verfahren) in 40ml trockenem Tetrahydrofuran bei 78°C zugegeben. Die entstehende orangefarbene Lösung wird auf -78⁰C gekühlt und mit einer Lösung von 8g (22,73mMol) 5,5-Bis-(4-fluor-phenyl)-4-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal in 30ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei -78⁰C wird die Reaktion mit 80ml 2n HCI unterbrochen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit 3x 50ml Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatogiaphie an Kieselgel, eluiert mit 30Vol.-% Essigester in Hexan, gereinigt und liefert 9,4g (90%, bezogen auf das chirale Acetat) der Titelverbindung. Ia]₀ = 41,1 ° (c- 1,16,CH₂CI₂).

¹H NMR (DMSOd₆) δ: 7.45-6.80 (m,2r H), 6.54 <s,1 H), 6.50 (d, J = 16.0Hz1 H),6.05(s, 1 H),5.15(dd, J = 15.6Hz,J' = 5.2Hz,1H), 5.02 (d, J = 5.3Hz, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 3.70 (s, 0.3 H geringeres Diastereomer), 3.65 (s, 2,7 H überwiegendes Diastereoisomer), 2.29 (m,2H).

'³C NMR (DMSO-de) δ: 194.01,170.16,169.32,163.64,163.16,160.36,159.90,153.00,147.77,145.95,145.09,144.50,138.00, 136.88,136.42,135.40,133.04, ,32.28,131.76,131.00,128.54,127.38,127.05,126.61,126.44,125.74,121.40,115.94,115.60, 115.40,115.06,78.74,70.36,67.50 (geringeres Diasteroemer), 66.75 (überwiegendes Diastereomer), 59.67,41.97,33.47,20.68, 14.01.

B. (3 S)-7,7-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-6-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)hepta-4,6-diensäuremethylester

Eine Lösung von 9,4g (13,74mMol) des in Stufe A dargestellten Triphenylesters in 40ml trockenem Methanol wird zu einer Lösung von 2,1 g (91 mMol) metallischem Natrium in 300ml trockenem Methanol zugesetzt und das entstehende Gemisch 30 Minuten bei 23°C gerührt. Die Reaktion wird mit 100ml 2n HCI unterbrochen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit 100ml Wasser verdünnt und mit 3x 70ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden C:ber MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie, eluiert mit 40VoI.-% Essigester in Hexan, gereinigt, wobei 4,08g (70%) der Titelverbindung erhalten werden. Ia]₀ = +28,94" (c = 0,85; CH₂CI₂).

IR (Film)tL>_x:3400 (br), 1735,1500,1220cm¹.

¹H NMR(CDCI₃)0:7.30-6.60(m,8H),6.725(dd,J = 15.8Hz,J' = 1.4Hz,1H),6.34(dd,J = 15.9Hz₁J' = 5.6Hz, 1 H), 4.56 (br s,1 H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.14 (br s, 1 H), 2.50 (m. 2H).

¹³C NMR(CDCI₃0:172.27,164.61,164.20,161.29,160.88,153.43,147.46,136.04,135.26,132.38,132.26,131.48,131.37,128.01, 120.96,115.91,115.56,68.17, 51.85,40.84,33.57.

C. (5S)-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroKy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäure-tert-butylester

Eine Lösung von 2,77 ml (2g; 19,8mMol) Diisopropylamin in 15ml trockenem Tetrahydrofuran wird auf 0⁰C gekühlt, und mit 8,1 ml (20,25 mMol) einer 2,5 M Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt und das entstehende Gemisch innerhalb von 15 Minuten auf 23⁰C erwärmt. Die Lösung wird auf O⁰C gekühlt und 2,55 ml (2,2g; 18,9 mMol) tert-Butylacetat zugegeben und die Lösung 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf -78⁰C gekühlt, danach die Lösung des in Stufe B dargestellten Methylesters (2g; 4,69mMol) in 20ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78⁰C zugesetzt. Die entstehende Lösung wird innerhalb von 30 Minuten auf 23⁰C erwärmt und die Reaktion mit 20ml 2 η HCI unterbrochen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 30 ml Wasser verdünnt und mit 3x 30 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie, eluiert mit 35Vol.-% Essigester in Hexan, gereinigt, wobei 1,858g (78%) der Titelverbindung erhalten werden. (α|ό⁵ = +19,44° (c= 1,08; CH₂CI₂).

IR (Film)»/™,,: 3400 (br), 1735,1710,1 595,1510,1220,1155cm"'.

¹HNMR (CDCI₃) δ: 7.30-6.80 (m, 8H), 6.72 (dd, J = 16.5Hz, J' = 0.9Hz, 1 H), 5.30 (dd, J = 15.6Hz, J' = 5.5Hz, 1 H), 4.61 (br, 1 H), 3.56 (s, 3H), 3.35 (s, 2 H), 2.70 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H).

¹³C NMR (CDCI₃) δ: 202.88,168.05,164.61,164.16,161.29,160.85,153.50,147.30,136.01,132.40,132.29,131.51,131.39,127.88, 121.00,115.88,115.83,115.60,115.54,82.35,67.85, 51.10,49.10,33.59, 27.99.

D. (3 R, 5 S)-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)nona-5,8-diensäure-tert-butyloster

Eine Lösung von 1,85g (3,62 mMol) des in Stufe C dargestellten ß-Ketoesters in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 3.9 ml (3,9mMol) einer 1 M Lösung von Triethylboran in THF versetzt und das Gemisch unter Durchblasen von trockener Luft 1 Stunde bis 23⁰C gerührt. Dann werden 600 μΙ Methanol zugesetzt, das Gemisch auf -78⁰C gekühlt und mit 320 mg (8,42 mMol) Natriumborhydrid versetzt und das Gemisch 20 Minuten bei -78⁰C gerührt. Die Reaktion wird mit 20 ml 2 η HCI unterbrochen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit 30ml Wasser verdünnt und mit 3χ 20ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft und der Rückstand in 30ml Methanol gelöst und 3 Stunden bei 23°C stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie, eluiert mit 40Vol.-% Essigester in Hexan, gereinigt, wobei 962 mg (53%) der Titelverbindung erhalten werden.

Ή NMR (CDCI₃) δ: 7.30-6.80 (8H, m), 6.71 (d, J = 15.6Hz, 1 H), 5.34 (dd, J = 15.6Hz, J' = 7Hz, 1 H),4.43 (br s, 1 H), 4.15 (br s, 1 H), 3.95 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.36 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

'³C NMR(CDCI₃) δ: 172.00,164.52,164.12,153.57,146.79,137.98,132.38,132.26,131.46,131.35,127.00,121.25,115.85,115.80, 115.57,115.51, 81.66,71.88,68.54,42.34,42.36,33.59, 28.10.

E-. Natrium-(3R, 5S)-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5dihydroxy-8-(1-metriyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8dienoat Fine Lösung von 3bmg (0,068mMol) des in Stufe D dargestellten Dihydroxyesters in 2ml Ethanol wird mit 68μΙ (0,068mMol) einer 1 η Natriumhydroxidlösung behandelt und das Gemisch 30 Minuten bei 23⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 2 ml Wasser gelöst und gefriergetrocknet, wobei 36 mg (100%) der Titelverbindung erhalten werden; F. > 11O⁰C (Zers.); [α)" = -22,2° (c = 0,32, H₂O). Das 'H-NMR-Spektrum und das ¹³C-NMR-Spektrum sind mit dem in Beispiel 12 dargestellten (±)-erythro-Produkt identisch.

Beispiel 101

1-Methyl-tetrazol-5-ylessigesäureethylester

Zu einer Lösung von 10g 1,5-Dimethyl-tetrazol in 100ml trockenem Tetrahydrofuran und 20ml Hexamethylphosphorsäuretriarr.id werden unter einer Argon-Atmosphäre bei -78°C (Trockeneis-Aceton) tropfenweise 50 ml (1,2 Äquivalente) Butyllithium (2,5 M in Hexan) zugegeben. Die Deprotonierung des 1,5-Dimethyl-tetrazols erfolgt 40 Minuten bei -78°C, danach 30 Minuten bei -20⁰C. Die Anionlösung wird erneut auf -78⁰C gekühlt und über eine Kanüle innerhalb von 45 Minuten in eine auf -78⁰C gekühlte Lösung von 12ml Chlorameisensäureethylester in 50ml Tetrahydrofuran übergeführt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 η wäßriger Salzsäure und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung verdünnt und mit Essigester extrahiert. Der Rückstand aus dem organischen Extrakt wird durch Kieselgel-Flash-Chromatographie gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und liefern 4g Produkt. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Essigester-Hexan weiter gereinigt und liefert 3,52f (21 %) der Titelverbindung; F. 64-66⁰C.

Anal. Berechnet für C₆Hi₀N₄O₂:

C, 42.35; H, 5.92; N, 32.92 Gefunden: C, 42.40; H, 5.98; N, 33.15

Beispiel 102

3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)acrylsäumetliylester

Ein Gemisch von 2 ml Titaniurntetrachlorid und 2 ml Tetrachlorkohlenstoff wird bei -78°C unter einer Argonatmosphäre zu 15 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Suspension wird 30 Minuten bei -78"C gerührt und dann 0,2g 4,4'-Difluor-benzopl<enon zugesetzt. Nach weiteren 30 Minuten Rühren wird eine Lösung von 0,15g i-Methyl-tetrazol-5-ylessigesäureethylesteri,·· 1 ml trockenem Pyridin tropfenweise zugesetzt. Die dunkelbräunliche Suspension wird 15 Minuten bei -78°C gerührt und dann auf 0°C erwärmt, wobei sich eine zähe Paste bildet. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit Essigester extrahiert und liefert sin Rohprodukt. Die analytische TLC, fünfmal eluiert mit 20Vol.-% Essigester in Hexan, zeigt das gewünschte Produkt bei R₍ = 0,3. Reinigung durch präparative Chromatographie auf zwei 20cm x 20cm 0,25mm-TLC-Platten, zweimal eluiert mit 20 Vol.-% Essigester in Hexan liefert die Titelverbindung, die mit der Verbindung von Beispiel 3, Stufe A, identisch ist.

Beispiel 103 erythro-9,9-Bis-(4-fluor-pheiiyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8diensäure-hydrat

A. 5,5-Bi3-(4-fluor-phenyl)-4-(1-rnethyl-1H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal

Ein Gemisch von 448g (1,37MoI) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)acrylaldehyd und 445g (1,46 Mol) Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd in 5,51 Toluen wird unter Rühren auf 55°C erhitzt. Nach Entfernen der Heizquelle steigt dieTemperatur auf ö2°C. Nach 20 Minuten wird weiter geheizt und die Temperatur30 Minuten auf 60°Cgehalten. Nach Ausweis der analytischen TLC {50% Essigester in Hexan) ist die Reaktion vollständig. 128g (1,47 Mol) Lithii mbromid werden zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde bei 60⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 900ml siedendem absoluton Ethanol gelöst. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden im Kühlschrank wird das Gemisch filtriert und liefert 418g (86%) der Titelverbindung; F. 161-165⁰C.

Anal. Berechnet für C₁₉H₁₄N₄F₂O:

C64,77;H4,00;N15,90 Gefunden: C 64,94; H 3,97; N 15,82

B. 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroxy-3-(1-methyl-1H-tetra?ol-5-yl)-3-oxo-non8-6,8-diensäure-tert-butylester

Eine Lösung von 144g (0,91 Mol) Acetessigsäure-tert-butylester in 400ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 1,5 Stunden tropfenweise zu einem Gemisch von 44,0g (1,10 Mol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 100ml Hexan und 500ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0°C zugegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch 2,3 Stunden gerührt. Dann wird innerhalb 1 Stunde tropfenweise eine Lösung von 360 ml (0,91 Mol) 2,5 M Butyllithium in Hexan zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei O⁰C werden 200g (0,57 Mol) des in Stufe A dargestellten Aldehyds auf einmal zugegeben, wodurch die Temperatur auf 2O⁰C steigt. Na^h einstündigem Rühren in einem Eisbad werden innerhalb 1 Stunde 1200ml 10%ige wäßrige Salzsäure zugegeben. Die organische Phase wird mit 2x 300 ml Wasser und dann mit 300ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und liefert die Titeiverbindung, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.

C. erythro-9,9-Bis (4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäure-tert-butylester

Das Produkt von Stufe B wird in 11 Tetrahydrofuran gelöst und innerhalb von 45 Minuten 908ml (0,908MoI) 1,0M Triethylboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Durch die' ösung wird 5 Minuten lang Luft geblasen, wodurch diese eine hellere Färbung erhält. Die entstehende Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf —74°C gekühlt und 4,0g Natriumborhydrid zugesetzt. Nach 15 Minuten werden weitere 32,0g (ingesamt 36,0g, 0,951 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Nach einstündigem Rühren werden vorsichtig innerhalb von 1,5 Stunden 540 ml Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 540ml 10%iger wäßriger Salzsäure verdünnt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 200ml Wasser zugesetzt und das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das wäßrige Gemisch wird mit 2x 500ml Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte vereinigt und mit 2x 400ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum eingedampft und liefert die Titelverbindung, die ohne weitee Reinigung eingesetzt wird.

D. (iry1hio-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydrcxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäure-hydrat

Das Produkt von Stufe C wird in 1195%igem Ethanol gelöst, mit 111 η wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt und 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 21 Wasser verdünnt und mit 2 χ 800ml Hexan und 5x 800 ml Diethylether gewaschen. Zu der gerührten wäßrigen Phase werden tropfenweise innerhalb von 4 Stunden 1,0411 η Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und liefert ?45g (91 %) der Titelverbindung als Monohydrat; F.111-120°C(Zers.).

Anal. Berechnet für C₂₃H₂₂F₂N₄O₄ · H₂O

C58.22; H5.10; N 11.81; H₂O 3.80 Gefunden: C59.28; H5.12; N 11.53; H₂O3.02.

Eine Probe wird aus 50%igem wäßrigem Methanol umkristallisiert. Die Lösung wird von 74⁰C langsam abgekühlt und geimpft.

Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird o'er Feststoff abfiltriert, mit 50%igem wäßrigem Methanol gewaschen und luftgetrocknet und liefert die Titelverbindung; F. 107-115⁰C. Dieses Produkt wird aus 90%igem wäßrigen Essigester umkristallisiert.

Die siedende Lösung wird langsam abgekühlt und bei 50⁰C geimpft.

Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperalurwird der Feststoff abgetrennt, mit kaltem wäßrigem Essigester gewaschen und luftgetrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird; F. 122 bis 128⁰C (Zers.).

Beispiel 104

Kalium-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-^hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat Zu einer heißen Lösung «on 20,0g (42mMol) erythro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-totrazol-l yl)-nona-6,8-diensäure-hydrat in 200ml Propan-2-ol werden 3,0g Kaliumhydroxid in 50ml Propan-2-ol zugesetzt. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 100ml Propan-2-ol gelöst, abgekühlt und das Lösungsmittel abdekantiert. Der Rückstand wird dann in 100ml Propan-2-ol gelöst, zum Sieden erhitzt und unter Rühren allmählich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach 3 Stunden wird der Feststoff abfiltriert, mit Propan-2-ol gewaschen und im Vakuum bei 5O⁰C getrocknet. Das Produkt wird gepulvert und 16 Stunden im Hochvakuum bei 82⁰C getrocknet, wobei 10,5ei der Titelverbindung erhalten werden; F. 131-145⁰C (unter Erweichen bei 127⁰C).

Anal. Berechnet für C₂₃H₂)F₂KN₄O₄ · 0,3H₂O:

C55,26; H4.36; N 11,21; H₂01,08 ' Gefundene55,44; H4,47; N 11,05; H₂01,38.

Beispiel 105

trans-6-[4_>4·Bis·(4-fluor-phenyl)·3-{1-methyl·1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy·tθtrahydropyran-2-on Methode A. Ein Gemisch von 308g (0,649MoI) der in Beispiel 103 dargestellten Saure und 149g (0,724MoI) Dicyclohexylcarbodiimid in 6,21 Essigester werden bei Raumtemperatur gerührt.

Nach 6 Stunden wird das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand, gelöst in 500 ml Toluen, wird mit dem Rückstand eines zweiten Ansatzes aus 310g der in Beispiel 103 dargestellten Säure und 148g Dicyclohexylcarbodiimid, ebenfalls in 500ml Toluen, vereinigt. Die voreinigte Lösung wird mit 11 Toluen verdünnt und auf 60⁰C erhitzt. Nach 5,5 Stunden Rühren des geimpften Gemisches wird der Feststoff abfiltriert, mit 300ml Toluen gewaschen und luftgetrocknet, wobei 446g (78,2%) der Titelverbindung erhalten werden; F. 146-148⁰C.

Anal. Berechnet für C₂₃H₂₀F₂N₄O₃

C63.01;H4.60;N12."'8 Gefunden: C62.93; H4.81; N12.78.

Methode B. Ein Gemisch von 4,3g der in Beis Diel 103 dargestellten Säure in 40ml Toluen wird unter Rückfluß gekocht und das gebildete Wasser mit einem Deai-Stark-Wasserabscheider entfernt. Nach 5 Stunden wird das Produkt abfiltriert, mit Toluen gewascher und luftgetrocknet und liefert 3,5g der Titelverbindung; F. 151-154°C.

Anal. Berechnet für C₂₃H₂₀F₂N₄O₃:

C63.01;H4.60;N12.78 Gefunden: C62.78; H4.64; N 12.72.

Beispiel 106

3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-triphenylmethyl-2-H-tetrazo!-5-yl)acrylsäureethylester Zu einer Suspension von 0,64g (16mMol) 50%igem Natriumhydrid in 7,5ml trockenem Dimethylformamid werden 5,7g (16mMol! 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1 H-tetrazol-ö-yOacrylsäureethylester zugegoben und das entstehende Gemisch 30 Minuten gerührt. Zu der entstehenden Lösung warden 5,7 g (18mMol) Bromtriphenylmethan zugesetzt und das Gemisch 24 h gerührt. Das Gemisch wird mit 20C ml Wasser verdünnt und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Produkt wird aus Essigester umkristallisiert und liefert 6,1g der Titelverbindung; F. 161 bis 162°C (Zers.).

Anal. Berechnet für C₃₇H₂₈F₂N₄O₂:

C74.24; H 4,72; N9.36 Gefunden: C74.31; H4.74; N9.63.

Beispiel 107

3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-tripheny!methyl-2H-tetrazol-5-yl)-allylalkohol

Zu einer gerührten Lösung von 3g (5mMol) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)acrylsäureethylester in 50ml Methylenchlorid werden bei -7O⁰C 10ml (15mMol) einer 1,5M Lösung von Diisobutylaluminiumhydridlösung in Methylenchlorid zugesetzt und die Lösung 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser unterbrochen und das Gemisch mit Methylenchiorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert und liefern 2,1g der Titelverbindung; F. 176-178°C.

Anal. Berechnet für C₂₅H₂₆F₂N₄O:

C75.53;H4.71;N10.07 Gefunden: C75.75; H4.57; N 10.22.

Beispiel 10b

S^-Bis-U-fluor-phenyll^^-triphenylmethyl-ZH-tetrazol-S-yllacrylaldehyd

Zu einer Lösung von 2,2g (4,OmMoI) 3,3 Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl!allylalkoliol in 100ml Methylenchlorid werden 7 g aktiviertes Mangandioxid zugesetzt. Nach 20 Stunden Rühren des entstehenden Gemisches werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wird; F. 208°C (Zers.).

Anal. Berechnet für C₃₅H₂₄F₂N₄O:

C75.81;H4.37;N10.11 Gefunden: C73.56; H4.44; N9.54.

Beispiel 109

5,5-Bis-(4-fluor-phenyl)-4-(2-1riphBnylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Zu einer Lösung von 1,75g (3,15mMol) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yDacrylalder·, d in 50ml trockenem Benzen werden 0,96g (3,15mMol) Triphenylphosphoranylidenacotaldehyd zugesetzt und die Lösung 96 Stunden unter Rückfluß gekocht. Ve Lösung wird im Vakuum konzentriert und de Rückstand durch Chromatographie an Aluminiumoxid (Alcoa Chemicals, grade F-20), eluiert mit 10% Essigester in Hexan, gereinigt. Durch Eindampfen der entsprechenden Fraktionen werden 0,95g der Titelverbindung erhalten; F.122-124°C.

Anal. Berechnet für C₃₇H₂6F₂N₄O:

C76,54;H4.52;N9.65 Gefunden:C75.84; H4.86; N9.46.

Beispiel 110

9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-5-hydroiiy-3-oxo-8-(2-triphenylmet!_Jyl-2H-tetrazol-5-y;)nona-6,8-diGnsäuretert-butylester 1,2 ml einer 0,5 M Lösung (0,6mMol) des Dianions von Acetessigsäure-tert-butyloster, dargestellt wie in Beispiel 90, wird zu einer Lösung von 5,5-Bis-(4-fluor-phenyl)-4-(2-triphenylmethyl-2H-tGtrazol-5-yl)penta-2,4-dienal in Tetrahydrofuran bei -7O⁰C zugegeber.. Nach 2,5 Stunden Rühren bei -7O⁰C wird die Reaktion mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung unterbrochen. Dos Gemisch wird mit Diethylether extrahiert, die etherische Lösung über MgSOi getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wird, das ohne Reinigung eingesetzt wird. MS: m/e = 738 für M*.

Beispiel 111

Dinatrium-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluor .)henyl)-3,5-dihydroxy-8-;iH-tetrazol-b-yl)nona-6,87-dienoat

A. (±)-eryiliro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5dihydroxy-0-(2-trir/henylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäure-tertbutylester

Zu einer Lösung von 2,8g (3.8mMol) 9,9-Bis-(4-fl_or-pheriyl)-5-hydroxy-3-oxo-8-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-3-yl)nona-6,3-diensäure-tert-butylester in Tetrahydrofuran werden bei 0°C 3,8mL einer 1M I äsung von Triuthylboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 0,5 Stunden Rühren wird die Lösung auf -70°C gekühlt und 0,4g (1OmMoI) Natriumborhydrid und 2ml Methanol zugesetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei -70°C wird die Reaktion mit Wasser unterbrochen und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Die Extrakt 3 werdsn über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriei t. Dor verbleibende Gummi wird in 100ml Methanol gelöst und die L^^ung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die methanolische Lösung wird im Vakuum konzentriert und liefert 3,0g der Titelverbindung als Gummi, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

B. (±)-erythro-9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1H-tetrazol-5-yl)nono-6,8-dietisäure-tert-butylester

Eine Lösung von 0,8g (1,08mMol) der in Stufe A dargestellten Verbindung in 50ml Methanol v/ird mit 3ml 1 η Salzsäure angesäuert. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mehrmals mit Hexan gewaschen und der Rückstand im Vakuum getrocknet, wobei 0,5g Titelverbindung als gummiartiger Feststoff erhalten werden, welcher in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.

C. Dinatrium-(±)-erythro-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-ilihydroKy-8-(1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat

Das Produkt von Stufe B wird in 50 ml Ethanol gelöst und 2 ml (2 mMol) 1 η Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Lösung wird im Vakuum konzentriert und liefert 0,45g der Titelverbindung als trockenes Pulver; F. 100 bis 105⁰C.

Beispiel 112

3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyMH-tetrazol-5-yl)all- Iphosphonsäuredimethylester Eine Aufschlämmung von 1,17g (3,OmMoI) 1,1-bis-(4-fluor-phenyl)-1-brom-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)prop'jn und 0,41 g (3,3mMol) trimethylphusphit wird 5 minuten auf 10C' rhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird überschüssiges Trimelhylphosphit im Vakuum eingedampft, und es e¹ : hl ein hellgelber Feststoff. Dieser Feststoff wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und liefert die Titelverbindung als reinw. ^!ßen Footstoff; F. 140 bis 141⁰C.

IR (KBr)X^_13x: 1 604,1 511 cm"';

¹N NMR (CDCI₃) δ: 7.7-6.8 (8H, m), 3.6 (3H, s), 3.5 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.2 (2H, d);

Anal. Calcd. for C₁₉H₁₉F₂O₃N₄P:

C, 54.29; H, 4.56; N, 13.33 Found: C, 53.83; H, 4.48; N, 13.50.

Beispiel 113

(±)-erythro-9,9-Bis·(4-fluor-phenyl)-3,5·dihydroxy·8·(1-methyl·1H·tetrazol-5-yl)nona-6,8·dienääuremθthylθster Zu einer Lösung von 0,84g (2,OmMoI) des in Beispiel 112 dargestellten Phosphonats wird bei -78⁰C (Trockeneis/Ace.cn) 1 Äquivalent (2,OmMoI) Butyllithium zugesetzt. Die entstehende tiefrote Losung wird 15 Minuten bei -78°C gerührt. 1,30g (2,OmMo!) erythro-3,5-Bis(diphenyi-tert-butylsiloxy)-6-oxohexansäureinethylester (dargestellt nach dem allgemeinen Verfahren von P.Kapa et al. in Tetrahedron Letters, 2435-2438 (19841 und im USA-Patent Nr.4,571,428, ausgegeben am

18. Februar 1986 an P. Kapa) in 2 ml THF werden zugesetzt unJ oas Gemisch 24 Stunden gerührt. Inzwischen wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 5ml NH₄CI unterbrochen und das Gemisch mit 2x 20 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl eingedampft. Das Öl wird mit 4ml 1 M Tetrabutylammoniumfluoridlösung in Tetrahydrofuran, die einige Tropfen Eisessig enthält, 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 20 ml Wasser gegossen und mit 3 χ 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische» Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, konzentriert und das entstehende Öl durch Kieselgel-Flash-Säulenchromatographie, eluiert mit Essigester/Hexan Vi, gereinigt, wobei 0,284 (41 %) der Titelverbindung als Öl erhalten werden. MS (Cl): m/e = 471 für (M + H)*;

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7.26-6.6 (9H. m), 5.29 (1H, dd), 4.42 (1H, m), 4.28 (1 H, m), 3.69 (3H, s), 3.54 (3H, s), 2.42 (2H, d), 1.5 (2H, m).

Beispiel 114

1-(4-iluor-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-phenylethanol

Eine Lösung von 29,25g (0,298Mol) 1.5-Dimethyl-teirazol in 400ml trockenem THF wird auf -78⁰C gekühlt und mit 133ml (0,3325 Mol) einer 2,5M Lösung von Butyllithium in Hexan 30 Minuten behandelt. Das Gemisch wird bei -78°C 30 Minuten gerührt und mit 50g (0,25 Mol) 4-Fluor-benzophenon behandelt. Das Gemisch wird bei -78°C 30 Minuten gerührt und innerhalb 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird mit 100ml 2 η HCI unterbrochen und das organische Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit 2x 100ml CHCI₃ extrahiert und die voreinigten organischen Phasen über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft zu einem braunen Öl. Reinigung durch Chromatographie mit 20% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel liefert die Titelverbindung als weißen Feststoff (46,3g; 62%). F. 113 bis 114⁰C (umkristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (Cl): m/e = 299 für (M + H)⁺;

IR (KBr)i£,„: 3300 (br), 1605,1510cm"';

¹HNMRo: 7.34-7.15 (m, 7H), 6.5)3 (m, 2 H), 4,93 (s, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3,67 (s, 3H) ppm;

¹³C NMR δ: 163.57,160.29,152.28,144.94,141.12,141.08,128.43,127.87,127.75,127.67,125.76,115.25,114.96, 77.03,35.82, 33.45 ppm;

Anal. CaICdJOrCi₆H₁₅FN₄O:

C, 64.42; H, 5.0/, <V, 18.79 Found: C, 64.32; H, 5.05; N, 18.84

Beispiel 115

(E)-1-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-1-phanylelhen und (Z)-1-(4-fluor phenyl)-2-(1-methyl-1 H-t3trazol-5-yl)-1-phenyl-ethen

Ein Gemisch von 3,2g (10,74mMol) des in Beispiel 114 dargestellten Tetrazolylethanols und 800ml Kaliumhydrogensulfat wird 30 Minuten auf 195⁰C erhitzt. Nach Abkühlen auf 100°C werden 30ml Chloroform zugegeben und das Gemisch verrieben, bis sich der größte Teil des Festkörpers gelöst hat. Das unlösliche anorganische Material wird abfiltriort und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Gemisch der Titelverbindungen als hellbrauner Feststoff erhalten wird (2,8g; 93%). Das Gemisch wird aus FItOAc Hexan umkristallisieri. MS (Cl): m/e = 281 für (M + H)⁺;

IR (KBr)^_9x: 1640,1600,1510,1445,1220cm"¹;

¹H NMR δ: y.RO-6.90 (m, 9H), 6.75 (s, 1 H), 3.60 (s, 1.7H), 3.43 (s, 1.3H) ppm;

'³C NMR δ: 165.19,164.58,161.26,153.14,152.97,152.22,152.13,140.53,137.81,136.71,133.99,133.94,131.74,131.62,130.30, 129.67,129.29,128.85,128.65,128.38,115.97,115.74,115.66.115.45,108.29,108.15,33.70 ppm;

Anal. Calcd. for C₁₆H₁₃FN₄:

C, 68.56; H, 4.68; N, 19,99 Found: C, 68.63; H, 4.77; N, 20.37

Beispiel 116

(E)-3-(4-Fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-phenylpropenalund(Z)-3-(4-Fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-phenyl-propenal

Eine Suspension von 20g (71,4SmMoI) des in Beispiel 155dargestellten Olefins in 200ml trockenem THF wird auf -78°Cgekühlt und mit 31,5ml (78,75mMol) einer 2,5M Lösung von Butyllithium in Hexan behandelt und das entstehende Gemisch 30 Minuten bei -78⁰C gerührt. Dann werden 6,9g (93mMol) Ameisensäureethylester zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden bei -78⁰C gerührt und anschließend innerhalb 1 Stunde auf 23°C erwärmt, üie Reaktion wird mit 100ml 2 η HCI unterbrochen, das organische Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit 3x 75ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie mit 35% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung als Gomisch der Aldehyde urhalten wird (7,75g; 35%). MS (Cl): m/e = 309 für

¹H NMR δ: 9.67 (s, 0.66H), 9.64 (s, 0.33H), 7.70-6.90 (m, 9H), 3.74 (s, 1 H), 3.68 (s, 2H) ppm;

Beispiel 117

(E,E)-5-(4-Fluor-phenyl-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5-phenyl-penta-2,4-dienal Ein Gemisch aus 5,1 g (16,56mMol) des in Beispiel 116 dargestellten Aldehydgomisches und 5,05g (16,56mMol) Formylmethylentriphenylphosphoran in 200 ml Benzen wird 2 Stunden unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das

Lösungsmitte! wird abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie mit 30% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei das Produkt als organgefarbener Schaum erhalten wird (4,56g). Fraktionierte Kristallisation aus EtOAc-Hexan liefert die Titelverbindung als organgefarbene Kristalle (0,93g; 17%); F. 137-138⁰C (umkristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (Cl): m/e = 335 für (M +H)⁺;

¹H NMR δ: 9.54(d, J = 7.5Hz, 1H),7.47 (d, J = 15.6Hz, 1 H). 7.35-6.80 (m,9H), 5.84(dd, J = 7.4Hz, J' = 15.7Hz, 1H), 3.50(s,3H)

¹³CNMR δ: 192.54,147.86,132.09,131.97,130.64,130.41,128.96,116.17,115.87,33.62ppm.

Beispiel 118

(E, E)-9-(4-Fluor-phenyl)-5-hydroxy 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-9-phenyl-3-oxo-nona-,68-diensäureethylester Eine Suspension von 175mg &, 83mMol) einer 80%igen Dispersion von Natriumhydrid in 10ml trockenem THF wird auf 0°C gekühlt und mit 725μΙ (740mg; 5,69 mMol) Acetessigester versetzt und 10 Minuten bei 0⁰C gerührt. 2,3m! (5,7BmMoI) einer 2,5M Lösung von Butyllithium werden zugesetzt und die Lösung 15 Minuten bei O⁰C gerührt. Dann wird eine Lösung von 860mg (2,57mMol)des in Beispiel 117 dargestellten Adehyds in 10ml trockenem THF zugesetzt und das Gemisch 15 Minuten bei 0⁰C gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 30 ml 2 η HCI unterbrochen und das organische Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie mit 40% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt und liefert die Titelverbindung als gelben Gummi (954mg; 80%). MS (Cl): m/e = 465für (M + H)⁺;

IR (film)i7_max: 3400 (br), 1730,1600,1510cm"¹;

1^H NMR δ: 7.20-6.60 (m, 9H), 6.54 (d, J = 15.6Hz, 1 H), 5.16 (dd, 1 H), 4.40 (br, 1 H), 4.00 (q und br, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.08 (t, 3H) ppm.

Beispiel 119

(±)-(E,E)-erythro-9-(4-Fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-9-phenyl-nona-6,8-diensäureethylester Eine Lösung von 950mg (2,045mMol) des in Beispiel 118 dargestellten ß-Ketoesters in 20ml trockenem THF wird mit 2,25ml (2,25mMol) einer 1M Lösung von Triethylboran in THF behandelt und 1 Stunde bei 23⁰C gerührt. Dann werden 400μΙ Methanol zugesetzt und die Lösung au. 78⁰C gekühlt und mit 200mg (5,26mMol) NaBH₄ behandelt. Nach 1 Stunde wird die Reaktion durch Zugabe von 2n HCI unterbrochen und das organische Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie mit 60% EtOAc/40% Hexan als Elutionsmittel gereinigt und ergibt die Titelverbindung eis gelben Gummi (330mg; 35 %). MS (Cl): m/e = 467 für (M + H)⁺;

IR (KBr)V₁₇₁₈₁₁:3400 (br), 1725,1600,1500cm"';

Ή NMR δ: 7.30-6.80 (m, 9H), 6.70 (dd, J = 1.0Hz, J' = 15.6Hz, 1 H), 5.35 (dd, J = 5.9Hz, J' = 15.7 Hz, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 4.25 (br s, 1 H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H),3.83 (br m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.1 Hz, 3H) ppm;

¹³C NMR δ: 172.40,164.47,161.17,153.66,148.07,139.94,138.21,137.75,135.55,132.40,132.30,130.36,129.82,129.46,128.67, 128.47,127.29,121.05,115,74,115.45,71.89,69.35, 68.34,60.83,60.34,42.34,41.53,4 i.22,33.56,14.13ppm.

Beispiel 120

Natrium-(±)-(E,E)-6rythro-9-(4-Fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-9-phenyl-nona-6,8-dienoat-hydrat Eine Lösung von 160 mg (0,343 mMol) des in Beispiel 119 dargestellten Dihydroxyesters in 5 ml EtOH wird mit 343 μΙ (0,343 mMol) 1 η NaOH versetzt und die entstehende Lösung 1 Stunde bei 23°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in 2 ml Wasser gelöst und gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff (155 mg) erhalten wird; F. 130-137 ⁰C.

IR (KBr)3_mu: 3400 (br), 1560,1510cn. ";

'HNMR(DMSO-d_e)ö:7.50-6.80(m,9H),6.51(d,J = 15.7Hz, 1 H),5.15(dd, J = 5.4Hz,J' = 15.7H*, 1 H),4.15(m, 1 H),3.70(s,3H), 3.65 (br, 1 H), 3.35 (ür. 2H), 1.95 (m, 2H), 1.40 (m, 2H) ppm;

'³C NMR (DMSOd₆) δ: 176.42,163.42,153.17,146.07,140.03,139.73,135.70,135.64,132.20,132.09,128.72,128.42,128.07, 127.98,124.83,121.51,115.51,115.22,66.22, 65.69,44.46,43.59,33.42ppm.

Anal. Calcd. for C₂₃H₂₂FN₄Na H₂O:

C, 57.74; H, 5.06; N, 11.72 Found: C, 58.70; H, 5.10; N, 11.16.

Beispiel 121

2-(1 -Methyl-tetrazol-5-yl)-1,1 -diphenyl-ethanol

Eine Lösung von 20g (0,204MoI) 1,5-Dimethyl-tetrazol in 200ml trockenem THF wird auf -78°C gekühlt und mit 91 ml (0,227 Mol) einer 2,5M Lösung von Butyllithium in J-ipxan versetzt und das Gemisch 30 Minuten boi -78°C gerührt. Dann werden 31,1g (0,171MoI) Benzophenon zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten bei -78⁰C gerührt, auf 23⁰C erwärmt und 15 Stunden gorührt.

Die Reaktion wird mit 100 ml 2 η HCI unterbrochen und das Gemisch mit 3 χ 150 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus EtOAc-Hexan umkristallisiert und liefert die

Titelverbindung als weißen Feststoff (10,5g; Ü2%); F. 175-176⁰C (umkristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS(CI): m/e = 281 für (M+ H)⁺;

IR (KBr)0_m„: 3300 (br), 1530,1 δΟΟατΓ¹;

¹H NMR δ: 7.50-7.20 (m, 10H), 5.45 (s, 1 H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ppm;

¹³C NMR δ: 152.36,145.63,128.16,127.28,126.05,125.94,77.70, 35.90,33.76ppm;

Anal. CaICdJOrC₁₆H₁₆N₄O:

C, 68.56; H, 5.76; N, 20.00 Found: C, 68.62; H, 5.81; N, 20.10.

Beispiel 122

2,2-Diphenyl-1 (1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethen

Ein Gemisch von 2,15g (7,68mMol) 2-(1-Methyl-tetrazol-5-yl)-1,1-diphenyl-ethanol und 300mg KHSO₄ wird 20 Minuten auf 200°C erhitzt. Die auf 5O⁰C abgekühlte Mischung wird mit 50ml CHCI₃ verrieben und das organische Lösungsmittel von dem anorganischen Rückstand abdekantiart. Durch Eindampfen wird die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff erhalten (1,7 g; 85%); F. 147-148T (umkristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (Cl): m/e = 263 für (M + H)*;

IR (KBr) vLx: 1640,1500,1445cm-¹;

¹H NMR δ: 7.50-7.00 (m, 10H), 6.78 (s, 1 H), 3.43 (s, 3H) opm;

¹³C NMR δ: 153.94,152.18,140.40,137.83,129.54,129.3.¹.128.94,128.59,128.38,128.28,108.22,33.56ppm.

Anal. Calcd. for C₁₆H₁₄N₄:

C, 73.27; H, 5.38; N, 21.36 Found: C, 73.25; H, 5.43; N, 21.43.

Beispiel 123

3,3-Diphenyi-2-(1-methyl-1H-tetrazo'-5-yl)propenal

Eine Lösung von 3,75g (14,29mMol) .'.',2-Diphenyl-1-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)ethen in 40ml trockenem THF wird auf -78⁰C gekühlt und mit 63ml (15,75mMol) einer 2,5M Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt. Das entstehende Gemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt. Dann werden 1,5ml (18,58mMol)Ameisensäureethylester zugesetzt und das Gemisch weitere 2 Stunden bei -78°C gerührt. Die Reaktion wird mit 2 η HCI unterbrochen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstandwird mit 3 x 30 ml EtOAc extrahiert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie mit 25-35% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt und liefert 1,35g (36%) Ausgangsmaterial und 1,65g (39%) der gewünschten Titelverbindung; F. 185-186⁰C (umkristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (El): m/e = 290 für M*;

IR (KBr) I?_m„: 1675,1800,1445 cm"¹;

¹H NMR δ: 9.66 (s, 1 H), 7.70-6.90 (m, 10H), 3.66 (s, 3H) ppm;

'³C NMR δ: 189.45,167.79,151.44,138.35,136.65, 131.54,131.34,130.96,129.63,128.71,123.55,33.91 ppm/

Anal. Calcd. for C₁₇H.₄N₄O:

C 70.34; H, 4.87; N, 19.30 Found: C, 70.63; H, 4.99; N, 19.33.

Beispiel 124

(E)-4-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5,5-diphenyl-peita-2,4-dienal

Eine Lösung von 1,33g (4.57mMol) des in Beispiel 123 dargestellten Aldehyds und 1,5g (4.87mMol) Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd wird in 50ml Benzen 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand durch Chromatogi aphie mit 30% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelber Schaum erhalten wird (1 ο; 71%). MS(CI): m/e = 317(M + H)*;

'HNMRÖ:9.53(d,J = 7.5Hz,1H),7.65-7.10(m,10H),6.69(d,J = 16Hz,1H),5.84(dd,J = 16Hz,J' = 7.5Hz,1H),3.50(s,3H)ppm

Beispiel 125

(E)-9,9-Diphenyl-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8-diensäuremethylester 0,525ml (4,87mMol) Acetessigsäuremethylester werden zu einer Suspension von 0,160g einer 80%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in VHF bei O⁰C zugesetzt und 10 Minuten gerührt. Dann werden 2,14ml einer 2,5M Lösung von Butyllithium in Hexan zugesetzt und das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 1,0g (3,2 mMol) des in Beispiel 124 dargestellten Aldehyds in THF bei O⁰C zugesetzt und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30ml 2n HCI behandelt und mit 3x 15ml EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird C ber MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der rohe Rückstand wird mit 3x 25ml Hexan verrieben, dann in 20 ml THF/CH3OH (4:1) gelöst und mit 3,2 ml einer 1 M Lösung von Triethylboran in THF behandelt. Dann wird 10 Minuten Luft durch die Lösung geblasen und die Reaktionsmischung weitere 50 Minuten gerührt. Dann wird die Lösung auf-78°C gekühlt und mit 120mg (3,2mMol) Natriumborhydrid behandelt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit 100ml 2M HCI unterbrochen und das Gemisch mit

3x 20ml EiOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird ¹Ii 30ml CH₃OH gelöst und 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie mit 50% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei dio Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wird (470mg; 33%). MS (Cl): m/e = «5 (M + H)⁺;

¹H NMR δ: 7.80-6.80 (m, 10H), 6.71 (d,J = 16Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 16Hz, J' = 6Hz, 1H), 4.60-4.10 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6Hz, 2H), Ί.70-1.50 (m, 2H) ppm.

Beispiel 126 Natrium-ltl-IEI-erythro-d.S-üiphenyl-d.S-dihydroxy-e-li-methyl-IH-tetrazol-S-yllnona-e.e-dienoat-hydrat

470mg (1,08mMol)des in Beispiel 125 dargestellten Methylesters werden in 10ml Ethanol gelöst und mit 1,08ml 1n NaOH behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand gefriergetrocknet und liefert ein hellgelbes Pulver (500mg; 100%); F. 145-15O⁰C.

IR V_max: 3400 (br), 1610,1425,1 360cm"';

'HNMR(DMSO-d₆)ö:7.60-6.60(m,10H),6.52(d,J = 16Hz,1H),5.12(dd,J = 16Hz,J' = 5.5Hz, 1H), 4.20-4.05 (m,1 H), 3.80-3.55 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (br s, 2H) 2.10-1.10 (m, 5H) ppm.

Anal. CaICdJOrC₂₃H₂₃N₄O₄Na H₂O:

C, 59.99; H, 5.47; N, 12.17 Found: C, 59.18; H, 5.46; N, 10.96.

Beispiel 127

2,2-Bis-(4-methoxy-phenyl)-1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethen

Eine Lösung von 20g (0,204 Mol) 1,5-Dimethyl-tetrazol in 200ml trockenem THF wird auf -78°C gekühlt und mit 91 ml (0,227 Mol) einer 2,5M Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt und das Gemisch 30 Minuten bei -78°C gerührt. Dann werden 41,3g (0,171 Mol)4,4'-Dimethoxy-benzophenon zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten bei -78⁰C gerührt und anschließend innerhalb von 2 Stunden auf 23°C erwärmt. Das Gemisch wird mit 100ml 2 η HCI angesäuert und das organische Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit 3x 300 ml EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus EtOAc-Hexan umkristallisiert und liefert 48g eines hellbraunen Feststoffs, der sich als Gemisch des gewünschten Produkts und des anfänglichen Aldoladdukts 1,1-Bis-(4-methoxy-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-ethanol erwies. Dieses Gemisch wird in 180ml Xylen gelöst und mit p-Toluensulfonsäure in einem Dean-Stark-Apparat 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird mit 100 ml Ether verdünnt und der entstehende Feststoff abfiltriert, wobei 40g der Titelverbindung als cremefarbener Feststoff erhalten werden; F. 146 bis 147⁰C (umkristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (Cl): m/e = 323 für (M + H)⁺;

IR (KBr)V_n,,,: 1605,1520,1250cm"';

¹HNMRo: 7.31 (d,J = 7.8Hz,1H),6.S8(d,J = 7.8Hz,1H),6.90(d,J = 7.8Hz,1H),6.81 (d,J = 8.6Hz,1H), 6.62 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H) ppm;

'³C NMR δ: 160.79,160.16,153.29,133.33,131.25,130.32,129.95,127.36,114.14,113.60,105.57,55.40, 55.28, ?3 :1 ppm.

Anal. Calcd. for C₁₈H₁₈N₄O₂:

C, 67.07; H, 5.63; N, 17.38 Found: C, 66.93; H, 5.63; N, 17.05.

Beispiel 128

3,3-Bis-(4-methoxy-phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)propenal

Eine Lösung von 4,6g (14,29mMol) des in Beispiel 127 dargestellten Olefins in 50 ml trockenem THF wird auf -78°C gekühlt und mit 6,3ml (15,75mMol) einer 2,5Μ Lösung von Butyllithium in Hexan behandelt und die entstehende Lösung 30 Minuten bei -78⁰C gerührt. Dann werden 1,5ml Ameisensäureethylesterzugesetzt und das Gemisch weitere 2 Stunden bei -78⁰C gerührt. Die Reaktion wird mit 2 η HCI unterbrochen und das organische Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit 3x 30ml EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie mit 25-35% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel goreinigt, wobei 0,84g (18%) Ausgangsmaterial erhalten werden. Weitere Elution liefert die gewünschte Titelverbindung (1,78g; 36%); F. 130-131⁰C (umkristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (Cl): m/e = 351 für (M + H)⁺.

IR (KBr)^a*: 1675,1605,1515,1260cm"';

¹HNMRo: 9.59 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 8.6Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 3H) ppm;

'³C NMR δ: 189.51,167.47,162.59,161.98,152.30,133.91,132.29,130.79,129.35,121.05,114.20,114.15, 55.80, 55.40,33.94ppm.

Anal. CaICdJOrCx)H₁₉N₄O₃:

C, 65.14; H, 5.18; N, 15.99 Found: C, 64.96; H, 5.22; N, 15.75.

Beispiel 129

Eine Lösung von 1,7g (4,86mMol) 3,3-Bis-(4-methoxy-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)propenal in 100ml Benzen wird mit 1,55g (5,1 mMol) Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd behandelt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie mit 30% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelber Schaun. erhalten wird (1,35g; 74%). MS (Cl): m/e: 377 für (M + H)*;

IR (KBr) V_max: 1675,1590,1 510cm"¹;

'HNMR6:9.52(d,J = 7.6Hz, 1H), 7.53 (d, J = 14.2Hz, 1 H),7.23(d, J = 8.5Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 9.3Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 9.2Hz,1H), 6.70 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 5.83 (dd, J = 7.6Hz, J' = 15.7Hz, 1 H),3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 3H) ppm;

¹³CNMRo: 192.89,161.40,160.97,157.91,153.29,149.41,133.90,132.77,132.29,132.00,131.71, 131.65, 131.25,130.81,117.21, 114.18,114.12, 55.49,55.32,33.61 ppm.

Beispiel 130

(E)-9,9-Bis-(4-methoxy-phenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-nona-6,8-diensäureethylester Zu einer Suspension von 206mg einer 80%igen Dispersion von NaH (6,86mMol) in 20ml trockenem THF werden bei 0°C 825μΙ (842mg; 6,48mMol) Acetessigester zugegeben und das entstehende Gemisch 10 Minuten bei O⁰C gerührt. Dann werden 2,7 ml (6,75mMol) einer 2,5M Lösung von Butyllith'urn in Hexan zugegeben und das Gemisch weitere 10 Minuten bei O⁰C gerührt. Danach wird eine Lösung von 1,3g (3,46 mMol) des in Beispiel 129 dargestellten Aldehyds in 20 ml trockenem THF zugesetzt und dies Gemisch weitere 15 Minuten bei 0⁰C gerührt. Nach Zugabe von 2n HCI zur Unterbrechung der Reaktion wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit 30ml Wasser verdünnt, mit 2x 20 ml EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie mit 40% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt und liefert die Titelverbindung als gelben Schaum (1,165g; 66%).

IR (KBr)^_x: 3450 (br), 1 750,1710,1610,1 510cm"';

¹H NMR δ: 7.30-6.60 (m, 9H), 5.27 (dd, J = 6.1 Hz, J' = 15.9Hz, 1 H), 4.68 (brs, 1 H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.17 (brs, 1 H), 2.70 (d, J = 6.0Hz, 2H), 1.23 (t, J = 6.0Hz, 3H)

¹³CNMRo: 202.48,160.C9,159.70,154.16,149.40,134.16,132.57,132.14,131.99,131.22,129.08,118.34,113.79, 68.17,61.47, 55.17,49.94,49.33,33.56,14.09 ppm.

Beispiel 131

(±)-(E)-erythro-9,9-Bis-(4-methoxy-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,3-diensäureethy!ester Eine Lösung von 1 g (1,97 mMol) des in Beispiel 130 dargestellten ß-Ketoesters in 50 ml trockenem THF und 300 μΙ Methanol wird mit 2,15ml einer 1M Lösung von Triethylboran in THF behandelt und das Gemisch 1 Stunde bei 23⁰C gerührt. Dann wird die Lösung auf - 78°C gekühlt und mit 110 mg (2,92 mMol) NaBH₄ behandelt. Nach ' Stunde bei -78⁰C wird die Reaktion mit 2 η HCI unterbrochen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit Ws.jer verdünnt und mit 3x 30ml EtOAc extrahiert.

Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt und lierfert die Titelverbindung als helles Öl (136mg).

IR (KBr)1?_max: 3.450 (br), 1 750,1710,1610,1 510cm"¹.

¹H NMR δ: 7.70-6.50 (m, 9H), 5.80 (dd, 1 H), 4.45 (br, 1 H), 4.15 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (t, 3H) ppm;

¹³C NMR δ: 172.38,160.18,159.29,154.32,148.92,138.54,136.19,132.81,132.29,132.20, 132.11,131.90,131.51, .31.22,128.59, 128.41,128.36,118.97,113.90,113.34, 72.15, 66.31, 60.75, 55.35, 55.20,42.74,42.14,41.73,41.48,33.50,14.18.

Beispiel 132

Natrirιm-(+)-(E)-erythro-9,9·biß-(4·methoxy-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl·1H-tetrazol 5-yl)nona-6,8-dienoat-dihydrat Eine Lösung von 95mg (0,196mMol) des in Beispiel 131 dargestellten Esters in 15ml Ethanol wird mit 196μΙ einer 1 η NaOH-Lösung behandelt und das Gemisch 1 Stunde bei 23⁰C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 2 ml Wasser gelöst und gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung als braunes Pulver erhalten wird (95 ml; 100%); F. 175-180⁰C.

IR (KBr)1?_max: 3400 ibr), 1600,1575,1510cm"¹;

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 7.70-6.65 (m, 9H), 6.55 (d, J = 15.5Hz, 1 H), 5.08 (dd, J = 5.6Hz, J' = 15.7Hz, 1 H), 4.14 (br, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.10-1.80 (br, 2H), 1.50-1.20 (br, 2H) ppm;

¹³C NMR(DMSO-d₆)ö: 1.59.25,158.80,153.7«, 138.13,132.75,131.88,131.60,131.42,131.30,130.41,128.68,128.53,125.72, 113.74,113.48,68.56,65.89, 55.14, 54.99,44.68,43.68,33.34.

Anal. Calcd.forC₂₆H₂₇NaN₄Oe 2H₂O:

C, 55.76; H, 5.81; N, 10.41 Found: C, 54.43; H, 5.04; N, 8.15.

Beispiel 133

cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenyl-ethenyl)-1,3-dioxan-4-ylessigsäuremethylester 2,37g (9,48mMol) S.ö-Dihydroxy^-phenyl-hept-C-ensäuremethylester (98% Diastereomerenreinheit) werden mit 2,2-Dimethoxypropan (20ml) und einer katalytischer« Menge p-Toluensulfonsäure 16 Stunden gerührt. Die Lösung wird zwischen Diethylether und verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt.

Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein gelbur Feststoff erhalten wird. Nach Umkristallisieren aus Diisopropylether werden 1,70g (62%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten; F. 84-86,5°C.

Es können auch 0,2g festes Natriumcarbonat zu der 2,2-Dimethoxoy-propan-Lösung zugesetzt werden und die Lösung heftig gerührt werden. Die Lösung wird durch eine angefeuchtete Filterpapier filtriert. Das überschüssige 2,2-Dimett.oxy-propan wird im Vakuum abgedampft, und es wird ein gelbor Feststoff erhalten, der aus Diisopropylether umkristallisiert wird.

¹H NMR (CDCI₃) ö: 7.37-7.19 (5H, m), 6.59 (1H, m), 4.42-4.35 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.58 (1H, d, J = 15.6,6.9Hz), 2.14 (1H, dd, J = 15.6, 6.3Hz), 1.74-1.61 (1H, m), 1.52 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.45-1.35 (1H, m).

Anal. CaICdJOrC₁₇H₂₂O₄:

C, 70.32; H, 7.63 Found: C, 70.24; H, 7.69.

Beispiel 134

cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenyl-athyl)-1,3-dioxan-4-ylessigsäure

Eine Lösung von 8,5g (29,3mMol) 2,2-Dimethyl-6-(2-phenyl-ethyl)-1,3-dioxan-4-ylessigsäuremethylester in 32ml 1 η NaOH und 64ml Methanol wird 45 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird die wäßrige Lösung einmal mit Diethylether gewaschen und mit 33 ml 1 η HCI angesäuert. Der Niederschlag wird abgetrennt und aus Essigester-Diisopropylether umkristallisiert, wobei 7,2g (90%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten werden; F. 153-155°C.

¹H NMR(CDCI₃)0:7.37-7.20 (5H,m),6.60(1H,d,J = 16.0Hz), 6.14(1H, dd,J = 16.0,6.3Hz),4.59-4.54(1H,m),4.43-4.35(1H,m), 2.62 (1H, dd, J = 16.0,7.2Hz), 2.51 (1H, dd, J = 16.0, 5.3Hz), 1.77-1.72 (1H, m), 1.54 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.50-1.36 (1H, m).

Anal. Calcd. for C₁₆H₂₀O₄:

C, 69.54; H, 7.30 Found: C, 69.20; H, 7.33.

Beispiel 135

Auftrennung von cis-2,2-Dimothyl-6-(2-plienyl-ethyl)-1,3-dioxan-4-ylessigsäure 0,31 g (1,1 mMol) der in Beispiel 134 dargestellten racemischen cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenyl-ethyl)-1,3-dioxan-4-ylessigsäure werden in einer siedenden Lösung von (1S, 2R)-Ephedrin (0,2g, 1,1 mMol) in Hexan-Ethanol gelöst. Die entstehende Lösung wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und liefert 0,21 g (41,4%) farbloses chirales Salz (Bei der Auflösung wird die Verwendung eines diastereomerenreinen Impfkristalls empfohlen): F. 170 bis 171⁰C.

Die chirale Säure wird durch saure Aufarbeitung (siehe unten) freigesetzt und die Enantiomerenreinheit durch 'H-NMR mit L-Phenyltrifluormethylcarbinol als chirales Lösungsmittel zu 1C0% bestimmt, [al" + 5,45° (c = 1, CHCI₃).

Beispiel 136

cis-(4R,6S)-2,2-Dimethyl-6-formyl-1,3-dioxan-4-ylessigsäure

6,6g (14,9mMol) des in Beispiel 135 dargestellten aufgelösten Salzes von (1 S,2R)-Ephedrin und cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethyl)-1,3-dioxan-4-ylessigsäure wird zwischen 30ml 0,5η HCI und Diethylether verteilt. Die etherische Phase wird mit Bimsstein gewaschen, über MgSO₄/Na₂SO₄ getrocknet und um Vakuum konzentriert und liefert 4,1 g (99,6%) der freien Säure. Diese Säure wird in 100 ml trockenem Methylenchiorid gelöst und bei -78°C Ozon durch diese Lösung geleitet, bis eine dunkelblaue Farbe auftritt. Überschüssiges Ozon wird durch Spülen, mit Stickstoff entfernt und das gebildete Ozonid durch Zusatz von 5 ml Dimethylsulfid und Erwärmen der Lösung auf Raumtemperatur zersetzt und das Gemisch 16 Stunden stehengelassen. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Diisopentylether (etwa 100 ml) gelöst. Der bei der Ozonolyse gebildete Benzaldehyd wird zusammen mit dem Diisopentylether im Vakuum azeotrop abdestilliert, so daß die Titelverbindung verbleibt.

¹H NMR (CDCI₃)δ: 9.57 (1H,s),4.40-4.30(2H,m), 2.60 (IH, dd, J = 16.0,7.0Hz), 2.49(1H,dd, J = 16.0, 6.0Hz), 1.88-1.83 (1H,m) 1.49 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.42-1.31 (1H, m).

Beispiel 137

cis-(4R,6S)-6-[4,4-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-(1-mothyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3dienyl]-2,2-dimethyl-1,3dioxan-4-ylessigsäure Die in Beispiel 136 dargestellte rohe chirale Säure wird in 50ml trockenem THF gelöst und die Lösung in einen mit Stickstoff gespülten 250-ml-Dreihalskolben mit Rührer gegeben. Nach Kühlen auf -78°C wird unter heftigem Rühren tropfenweise 5,96 ml einer 2,5 M Lösung von Butyllithium in Hexan zugegeben. Gegen Ende der Zugabe verwandelt sich die Lösung in eine weiße gelartige Suspension.

Zu einem zweiten Kolben, in dem sich 6,2g (14,7 mMol) des in Beispiel 112 dargestellten 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)allylphosphonsäuredimethylesters in 50ml THF unter einer Stickstoffatmosphäre befinden, werden langsam bei -78⁰C 5,96ml einer 2,5 M Lösung von Butyllithium in Hexan zugegeben. Die entstehende rotbraune Lösung wird 15 Minuten bei -78⁰C gerührt. Diese Lösung des Phosphonatanionb wird über eine Kanüle bei -78⁰C in die heftig gerührte Suspension des Lithiumsalzes der chiralen Säure übergeführt. Nach der Zugabe wird die entstehende braune Lösung 30 Minuten bei -78⁰C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung in THF wird zwischen 0,5 η HCI und Essigester verteilt. Die organische Phase wird 2x mit Bimsstein gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentrier;. Der Rückstand wird an Kieselgel (Diethylether/Hexan/Essigsäure 66/33/1) Chromatographien und liefert 3,8g (51,6% Gesamtausbeute, bezogen auf das

Ausgangs-Ephedrinsalz; der Essigsäurerückstand wird mit Toluen azeotrop abdestilliert) der Titelverbindung als gelben Schaum.

(dg⁵ = +106,1° (c = 2,23, CHCI₃).

¹HNMR (CDCI₃) δ: 7.24-6.82 (8H, m), 6.62 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.32 (1H, dd, J = 15.0,5.7 Hz), 4.42-4.37 (1H, m), 4.30-4.23 (1H, m), 3.51 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J = 15.9,7.0 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 15.9,5.6 Hz), 1.62-1.57 (1H, m), 1.46 '3H, s); 1.33 (3H, s), 1.30-1.20 (1H, m).

Beispiel 138

trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on 3,7g (7,45mMol) cis-(4R,6S)-C-[4,4-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-( 1 -methyl-1 H tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-ylessigsäure werden in einem Gemisch von 90ml THF und 60ml 0,2η HCI gelöst und 16 Stunden stehengelassen. Die Lösung wird zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird 2 χ mit Bimsstein gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 60 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und 4 Stunden in Gegenwart von 6,6g (15,6mMol) 1-Cyclohexyl-3-(2morpholinoethyl)carbodiimidmethc-p-toluensulfonat gorührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und dar Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Na₁SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographio an Kieselgel (Essigester/Diethylether 1/1) gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Essigester-Hexan werden 1,33g (40,1 %) der Titelverbindung als v*oißer Feststoff erhalten; F. 172-173X. ä = +237,8° (c = 2,17, CHCI₃).

Beispiel 139

3-Hydroxy-5-oxo-deca-6,8-diensäuremethylester

Zu einer kalten Lösung (-3O⁰C) von 41,5g (357mMol) Acetessigsäurerrethylester in 500ml THf werden 476ml einer 1,5M Lösung von Lithiumdiisopropyiamid in Cyclohexan (714 mMol) zugegeben. Die entstehende Lösung wird 15 Minuten bei -30°C gerührt. Nach Kühlen auf -78⁰C werden 34,3g (357 mMol) Hexa-2,4-dienal zugegeben und die Lösung 10 Minuten bei -78X und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der verbleibende Sirup zwischen 1 η HCI und Essigester verteilt. Die organische Phase wird 2x mit Bimsstein gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Üiethylether/Hexan 2/1) gereinigt und liefert 18,5g (24,4%) der Titelverbindung als Öl.

¹H NMR für (E), (E)-Icomer (200MHz, CDCI₃) δ: 6.3 (1 H, dd, J = 14.7,11.9Hz), 6.02 (1 H, dd, J = 14.7,11.9 Hz), 5.75 (1 H, dq, J = 14.7,6.4Hz), 5.5 (1 H, dd, J = 18.7,6.4Hz), 4.74-4.5 (1 H, m) 3.73 (3H, s), 3.51 (2H, s), 2.6 (2H, d, J = 5.8Hz), 1.77 (3H, d, J = 6.4Hz).

Beispiel 140

S.S-Dihydroxy-deca-e.e-diensäut'emethylester

Zu einer kalten Lösung (-15⁰C) von 18,5g (86,9mMol) 3-Hydroxy-5-oxo-deca-6,8-diensäuremethylester in 300ml THF werden 113ml (11SmMoI) einer 1M Lösung von Triethylboran in THF zugegeben und die Lösung 20 Minuten gerührt. Nach Kühlen des Gemisches auf-78⁰C werden 6g (159¹TiMoI)NaBH₄ und 37,5ml Methanol zugegpben. Die Lösung wird 30 Minuten heftig bei -78°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen 1 η HCI und Essigester verteilt. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kiesolgel (Diethylether/Hexan 3/1) gereinigt und liefert 7,95g (42,7%) der Titelverbindung als gelbes

¹H NMR für (E), (E)-Isomer (360MHz, CDCI₃) 6: 6.18 (1H, dd, J = 15.1,10.4Hz), 6.00 (1H, dd, J = 15.1,10.4Hz), 5.69 (1 H, dq, J = 15.1,7.0Hz), 5.52 (1 H, dd, J = 15.1, 6.7Hz), 4.46-4.37 (1 H, m), 4.29-4.22 (1 H, m), 3.69 (3H, s), 2.60-2.42 (2H, m), 1.72 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.74-1.57 (2H,m)

Beispiel 141

cis^-lPenta-I.S-dienylJ-I.S-dioxaspirotS.Slundecan^-ylessigsäuremethylester 7,6g (35,5mMol) 3,5-Dihydroxy-deca-6,8-diensäuremethylester und 0,1 g p-Toluensulfonsäure werden zu 10g (10OmMoI) Cyclohexanol zugesetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Lösung wird direkt auf eine Kieselgelsäule /legeben und das Produkt mit Diethylether/Hexan 1 /4 eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und liefern 3,52 g (33,6%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H NMR für (E), (E)-Isomer (360MHz, CDCI₃) δ: 6.16 (1H, dd, J = 15.1.10.6Hz), 6.00 (1 H, dd, J = 15.1,10.6Hz), 5.71-5.65 (1H, dd, J = 15.1,6.5Hz), 5.47 (1 H, dd, J = 15.1, 6.4Hz), 4.44-4.39 (1 H, m), 4.35-4.30 (1 H, m), 3.66 (3H, s), 2.52 (1 H, dd, J = 1.54,7.9Hz), 2.30(1H,dd,J = 15.4,6.5Hz), 2.1-1.18(12H, m), 1.72(3H,d, J = 6.5Hz).

Anal. Calcd. for C₁₇H₂₈O₄:

C, 69.36; H, 8.90 Found: C, 69.59; H, 9.16.

Beispiel 142

cis^-IPenta-I.S-dienyD-I.S-dioxaspiroß.Blundecan^-ylessigsäure

3,5g (12,4mMol) 4-(Penta-1,3-dienyl)-1,5-dixoaspiro[5.5]undecan-2-ylessigsäure werden in einer Lösung von 13ml 1 η NaOH und 26ml Methanol unter Rückfluß gekocht. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft und die verbleibende wäßrige Lösung mit 1 η HCI angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wi'd über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Der verbleibende Feststoff wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und liefert 2,0g (55,9%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff; F. 144-146,5⁰C.

¹H NMR (360MHz, CDCI₃) δ: 6.18 (1 H, dd, J = 18.0,12.0Hz), 5.72 (1 H, dq, J = 18.0, 7.7Hz), 5.99 (1 H, dd, J = 18.0,12.5Hz), 5.48 (1 H, dd, J = 18.0,7.6Hz), 4.45-4.37 (1 H, m), 4.37-4.25 (1 H, m), 2.56 (1 H, dd, J = 18.9,8.8Hz), 2.48 (1 H, dd, J = 18.9, 6.1 Hz), 2.60-1.30 (12H, m), 1.73 (3H, d, J = 7.7Hz).

Anal. CaICdJOrC₁₆H₂₄O₄:

C, 68.54; H, 8.62 Found: C, 68.36; H, 8.55.

Beispiel 143 cis-4-[4,4-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-buta-1,3-dienvl]-1,5-dioxaspiro[5.5]undecRn-2-ylessigsäure

A. 4-Formyl-1,5-dioxaspiro[5,5]undecan-2-ylessigsäure

Durch eine Lösung von 570mg (2,OmMoI) 4-(Penta-1,3-dienyl)-1,5-dioxaspiro 5.5 undecan-2-ylessigsäure in 25ml Methylenchlorid wird bei -78⁰C Ozon durchgeleitet. Wenn die Lösung blau geworden ist, wird Stickstoff durch die Lösung geleitet, um überschüssiges Ozon zu beseitigen. Dann werden 0,5ml Dimethylsulfid zugesetzt und die Lösung im Vakuum konzentriert, wobei u'iö Titelverbindung als viskoses Öl erhalten wird, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird

Ή NMR (60MHz, CUCI₃) δ: 9.57 (1 H, s), 4.52-4.14 (2H, m), 2.60--2.31 (2H, m), 2.10-1.10 (12H, m).

B. cis-4-[4,4-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyll-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-2-ylessigsäure

Zu einer Lösung von 1,7g (4mMol) 3,3-Bis-(4-fluor-phenyl)-2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)allylphosphonsäuredimethylester in 2OmITHF werden bei -78⁰C 1,6ml (4mMol) einer 2,5M Lösung von Butyllithium in Hexan zugesetzt. Die entstehende braunrote Lösung wird 30 Minuten hei -78⁰C gerührt. Mit einer Kanüle wird diese Lösung in eine Lösung der in Stufe A dargestellten 4-Formyl-1,5-dioxaspirol5.5]undecan-2-ylessigsäure in 10ml THF übergeführt und 1 Stunde bei -78⁰C und weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann zwischen 0,5n HCI und Essigester verteilt. Die organische Phase wird zweimal mit Bimsstein gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Diethylether/Hexan/Essigsäure 50/20/1) gereinigt und liefert 342mg (31,9% Gesamtausbeute) der Titelverbindung als gelben Schaum.

¹H NMR (360MHz, CDCI₃) δ: 7.25-6.84 (8H, m), 6.66 (1H, d, J = 16.0Hz), 5.32 (1 H, dd, J = 16.0, 5. iOHz), 4.45-4.25 (2H, m), 3.52 (3H,s),2.56(1H,dd,J - 16.0,7.6Hz), 2.44(1 H, dd, J = 16.0, 5.1 Hz), 1.89-1.17 (12H, m).

Beispiel 144

trans-6-[4,4-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4hydroxy-tetrahydropyran-2-on Ein Gemisch von 4-I4,4-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienylJ-1,5-dioxaspiro 5.5 undecan-2-ylessigsäure (280mg, 0,52 mMol) in 20 ml THF/0,5 η HCI (1:1) wird 26 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird zwischen Salzwasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird 2 χ mit Salzwasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Der entstehende Schaum (126mg) wird in 10ml trockenem Methylenchlorid gelöst und mit 0,24g 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholino-ethyl)carbodiimid-metho-p-toluensulfonat behandelt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester als Eluationsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen liefern 38 mg (16,6%) der Titelverbindung als farbloses Öl, welches ein racemisches Gemisch der Verbindung von Beispiel 7 darstellt.

Beispiel 145

2,2-Dime;hyl-6-formyl-1,3-dioxan-4-ylessigsäuremethylester

Der in Beispiel 33 dargestellte cis-2,2-Dimethyl-6-(2-phenylethenyl)-1,3-dioxan-4-ylessigsäuremethylester wird in 10ml Methanol gelöst und bei -78⁰C Ozon durch die Lösung geleitet, bis diese blau wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Stickstoff gespült, um überschüssiges Ozon zu entfernen. Dann wird Dimethylsulfid zugesetzt und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und das verbleibende Öl durch Chromatographie an Kieselgel mit Diethylether/Hexan (3/1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Ή NMR (360MHz, CDCI₃) δ: 9.53 (1 H, s), 4.40-4.23 (2H, m), 3.69 63H, s), 2.53 (1 H, dd, J = 15.8, 7.02Hz), 2.37 (1 H, dd, J = 15.8, 5.98Hz), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.35-1.23 (1 H, m).

Beispiel 146

Die allgemeinen Verfahren von Beispiel 80, Stufe B, C und D und Beispiel 112,137 und 138 werden jeweils nacheinander wiederholt, wobei das 4,4'-Difluor-benzophenon aus Beispiel 80, Stufe B, ersetzt wird durch eine äquimolekulare Menge von

(a) 2,2',4,4'-Tetramethoxy-benzophenon,

(b) 3,3',4,4'-Tetramethoxy-benzophenon,

(c) 2,2',4,4'-Tetramethyl-benzophenon,

(d) 3,3',4,4'-Tetramethyl-benzophenon,

(e) 3,3',5,5'-Tetramethyl-benzophenon,

(f) 4'-Fluor-2,4,6-trimethyl-ben*ophenon,

(g) 2,2',3,3',4,4'-Hexamethoxy-benzophenon, (h) 2,2',4,4',6,6'-Hexamethyl-benzophenon, (i) 4'-Methoxy-2,5-dimethyl-benzophenon, (j) 4'-Methoxy-2,4,6-trimethyl-benzophenon, (k) 2,2',4,4'-Tetrachlor-bonzophenon,

(I) 2,2',5,5'-Tetrachlor-benzophenon, (m) 2,2',6,6'-Tetrachlor-benzophenon,

(η) S.S'-Dichlor-benzophenon,

(ο) 4,4'-Dichlor-benzophenon,

(ρ) 2,2'-Dichlor-4,4'-dimethoxy-benzophenon,

!'l) 2,4-Dichlor-4'-trifluormethyl-benzophenon,

(r) 2,2'-Difluor-benzophenon,

(s) 3,3'-Difluor-benzophenon,

(t) 2,2'-Dimethoxy-benzophenon,

(u) 2,2'-Dimethoxy-3,3'-dimethyl-b8nzophenon,

(ν¹ 2,2'-Dimethoxy-5,5'-dirnethyl-benzophenon,

(\ *) 2,4-Dimethoxy-2'-trifluormethyl-benzophenon,

(x) 2,4-dimethoxy-4'-trifluormethyl-benzophenon,

(y) 2',4'-Dimethoxy-2,4,&-trimethyl-benzophenon,

(z) 2,2'-Dimethyl-benzophenon,

(aa) 3,3'-Dimethyl-benzophenon,

(bb) 4,4'-Dimethyl-benzophenon,

(cc) 4'-Fluor-2,4-dimethoxy-benzophenon,

(dd) 4,4'-Bis(trifluormethyl)benzophenon,

(eei 4'-Chlor-2,4,6-trimethyl-benzophenon,

(ff) 4,4'-Dibrom-benzophenon,

(gg) 2,2'-Dibrom-4,4'-dimethoxy-benzophenon,

(hh) 2-Chlor-4,4'-dimethoxy-benzophenon oder

(ii) 2,2'Dichlor-benzophenon,

wobei erhalten werden

(a) trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyll-4-hyroxy-tetrahydropyran-2-on,

(b) trans-{4R,6S^t-6-l4,4-Bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on,

(c) trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis-(2,4-dimethyl-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl|-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on,

(d) trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis-(3,4-dimethyl-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetra/ol_:5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on,

(e) trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis-(3,5-dimethyl-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl)-4-'nydroxy-tetrahydropyran-2-on,

(f) trans-(4R,6S)-[4-fluor-phenyl)-4-(2,4,6-trimethyl-phenvl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyll-4-hydiOxy-tetrahyropyran-2-on,

(g) trans-(4R,6S)-6-(4,4-Bis-(2,4,6-trimethoxy-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl)-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on,

(h) trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-3-(1-methyi-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyll-4-hydroxy-tetrahydro-

pyran-2-on, (i) trans-(4R,6S)-6-[4-(4-Methoxy-phenyl)-4-(2,5-dimethyl-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-

tetrahydropyran-2-on, (j) trans-(4R,6S)-6-(4-(4-Methoxy-phenyl)-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-

tetrahydropyran-2-on, (k) trans-(4 R,6S)-6-(4,4-Bis-(2,4-dichlor-phenyl)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazoi-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydropyran-

2-on, (I) trans-(4R,6S)-6-|44-Bis-(2,5-dichlor-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydropyran

-2-on, (m) trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis-(2,6-dichlor-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyll-4-hydroxy-tetrahydropyran-

(n) trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis-(3-chlor-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on, (o) trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis-{4-chlor-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol 5-yl)buta-1,3-dienyll-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on, (p) trans-(4R,6S)-6-|4,4-Bis-(2-chlor-4-rnethoxy-phenyl)-3-(1-methyl·1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl)-4-hydroxy tetrahydro-

pyran-2-on, (q) trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyll-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on,

(r) trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis-(2-fluor-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-y )buta-1,3-dienyll-4-hydroxy-tetrah/dropyran-2-on, (s) trans-(4R,6S)-6-t4,4-Bis-(3-fluor-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl|-4-hydroxy-tetrahydropyran-2 on, (t) trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis-(2-methoxy-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydropyran-

2-on, (u) trans-(4R,6S)-6-(4,4-Bis-(2-methoxy-3-methyl-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dieny!)-4-hydroxy-tetra-

hydropyran-2-on, (v) trans-(4R,6S)-6-(4,4-Bis-(2-methoxy-5-methyl-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyil-4-hydroxy-tetra-

hydropyran-2-on, (w) trans-(4R,6S)-6-|4-(2,4 Dimethoxy-phenyl)-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-y!)buta-1,3-dienyl)-4-

hydroxy-tetrahydropyran-2-on, (x) trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl|-4-

hydroxy-tetrahydropyran-2-on, (y) trans-(4R,6S)-6-[4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-4-(2,4,e-trimethyl-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyll-4-

hydroxy-tetrahydropyran-2-on, (z) trans-(4R,6S)-6-l4,4-Bis-(2-methyl-phenyl)-3(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on,

-91- 279 830

(aa) trans-tAR.eSl-e-IM-Bis-O-methyl-phenyll-a-d-methyl-IH-tetrazol-B-yDbuta-i.a-dionyll^-hydroxy-ietrahydropyran^-on, (bo) trans-IR.eSl-e-KM-Bis-IA-methyl-phenyD^-d-methyl-IH-tetrazol-B-yDbuta-i.a-dienyll-^hydroxy-tetrahydropyran-Z-on, (cc) trans-(4R,6S)-6-I4-(4-Fluor-phenyl)-4-(2,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl)-4-hydroxy-

ietrahydropyran-2-on, (dd) trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis-(4-trifluormethyl-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydro-

pyran-2-cn, (ee) trans-(4R,6S)-6-[4-(4-Chlor-phenyl)-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-buta-1,3-dienyl]-4-hydroxytetrahydropyran-2-on,

(ff) trans-(4R₍6S)-6-I4,4-Bis-(4-brom-phenyl)-3-(1-methy!-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydropyraii-2-or., (gg) trans-(4R₍6S)-C-(4,4-Bis-(2-brom-4-methoxy-phonyl)-3-\1-nnethyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydro-

pyran-2-on, (hh) trans-(4R,6S)-6-I4-(2-a->lor-4-methoxy-phenyl)-4-(4-me'(hoxy-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)biJta-1,3-dienyl|-4-

hydroxy-tetrahydropyran-2-on und (M) trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis-(2-chlor-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienylj-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on.

Beispiel 147

N-[9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3{R),5(S)-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-nona-6,8-dienyl]-L-leucinmethylester Durch Kochen unter Rückfluß einer Lösung von trans-(4R,6S)-6-[4,4-Bis-(4-fiuor-phenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on in Tetrahydrofuran mit mindestens einem Äquivalent L-Leucin-methylester (in situ aus dem Hydrochlorid dargestellt) wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 148

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 147 oder von Beispiel 1 im USA-Patent 4,678,806 wird wiederholt, wobei der L-Leucinmethylester ersutzt wird durch eine äquimolekulare Menge von

(a) L-Serin-methylester,

(b) L-Phenylalanin-methylester oder

(c) L-Tyrosin-methylester, wobei erhalten werden

(a) N-[9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-nona-6,8-dienyl|-L-serin-methylester,

(b) N-[9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazo! 3-yl)-1-oxo-nona-6,8-dienyl]-L-phenyl0laninmethylesterund

(c) N-O.g-Bis^-fluor-phenyD-SIRi.SfSJ-dihydroxy-e-d-methyl-IH-tetrazol-B-yD-i-oxo-nona-e.S-dienyll-L-tyrosin-methylester.

Beispiel 149

N-[9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-oxo-nona-6,8-dienyl]-L-leucin Durch Behandeln einer Lösung der Verbindung von Beispiel 14/ in Dioxan-Wassermit 1 η NaOH bei O⁰C und Ansäuern nach Aufarbeitung wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 150

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 149 oder Beispiel 2 im USA-Patent 4,678,806 wird wiederholt, wobei die Verbindung vcn Beispiel 147 ersetzt wird durch die Verbindungen von Beispiel 148, wobei erhalten werden

(a) N-[9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy 9-i1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-o>;o-nona-6,8-dienyl]-L-serin,

(b) N-I9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-t.(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-jxo-nona-6,8-dienyl)-L-phenylalapinund

(c) N-[9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3(R),5(S)-dihydroxy-8'1-me'hyl-1H-t9trazol-C-yi/-1-oxo-nona-6,8-dienyll-L-tyrosin.

Die biologische Wirkung der Verbindungen der Formel I vir J in den folgenden drei verschiedenen biologischen Tests gezeigt.

Test A. In-vitro-lnhibierung von mikrosomaler HMG-CoA-Reduktase

Die intakte, voll aktivierte mikrosornale Form von Rattenleber-HMG-CoA-Reduktase (Untereinheit MW etwa 100000 Dalton) wird nach Parker et al., Biochem. Biophys. Commun. 125,629-635 (1984) hergestellt und als Enzymquelle für Untersuchungen verwendet. Die HMG-CoA-Reduktaseaktivität wird hauptsächlich nach der Methode von Shapiro et al., Biochem. Biophys. Acta 370,369-377 (1974) mit Modifizierungen nach Ingsbritsen und Gibson, Meth. Enzymol. 71,486-497 (1981) bestimmt, mit der Ausnahme, daß der interne Standard 'H-Mevalonolacton nach Beendigung der Probe zugegeben wird. Bei diesem Verfahren wird das Enzym durch Messung der Bildung des Produkts ¹⁴C-Mevalonat aus dem Substrat [3-'⁴C]HMG-CoA in Gegenwart von NADPH bewertet. Das ^l4C-Mevalonat wird in sein Lacton unigewandelt und durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Whatman LK5D, entwickelt mit Benzen: Aceton 50:50) in Gegenwart von ³H-Mevalonolactcn als interner Standard isoliert. Die Bewertungen wurden unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die Produktbildung bezüglich Zeit und Enzymkonzentration linearwar.

Zur Messung der Reduktaseinhibierung wurden die Testverbindungen in Wasser oder Dimethylsulfoxid gelöst und in Puffer A verdünnt (5OmMoI Imidazol-HCI, 25OmMoI NaCI, 1 mMol EDTA, 1 mMol EGTA, 5mMol DTT, 20μΜοΙ Leupeptin, p_H = 7,2) und mit aliquoten Teilen von Mikrosomen (80-160Mg Eiweiß in Puffer A) inkubiert, und anschließend wurde dl-[3-'⁴ClHMG-CoA (0,33mMol, 2,0dpm/Picomol) und NADPH (3,OmMoI) zugegeben. Die 50%-lnhibitionskonzentration (IC₆₀) für die Verbindungen in Tabelle 1 wurde aus der linearen Regressionslinie des prozentualen Abfalls (gegenüber der Kontrolle) der Enzymaktivität gegen den Logarithmus der Inhibitorkonzentration berechnet, bestimmt aus mindestens 4 Verdünnungen jeder Testverbindung, die jeweils zweimal durchgeführt wurden.

Tabelle 1 Inhibierung mikrosomaler HMG-CoA-Reduktase

Verbindung von JC₅₀

Beispiet Nr. pmolar

11	>330
12	0,037 ± 0,01
13	1,09 ±0,29
15	5,7
44	0,16
65	1,6
92	0,029
99	0,58
120	0,044
126	0,019
132	1,4

Test B. Bewertung der Oholesterol-Biosynthese isolierter Hepatocyten

Intakte Parenchym-Hdpetocyten werden aus männlichen Wistar-Ratten (180-28Og) isoliert, welche mit cholestyraminhaltiger oder normaler Nährung gefüttert waren, unter Verwendung der Collagenase-Perfusionsmethode, im wesentlichen wie von Seigen in Methods in Cell Biology (Hrsg. D.Prescott/, Bd. 13, S.29-83, Academic Press, New York (1976) beschrieben. Zellpräparate wurden nur benutzt, wenn die Lebensfähigkeit (Trypanblau-Ausschluß) 90% überstieg. Die Cho'esterol-Biosynthese wurde bestimmt als Einlagerung von ³H aus (³H)Wasser in die gesamten (zellularen und aus dem Medium) 3/J-Hydroxysterole durch Hepatocyten nach Ingebritsen 3t al., J. Biol. ^rf-~m. 254.1186-9989 (1979). Die Hopatocyten-Sterole und -Lipide wurden isoliert dutch Modifizierung der Methoden von Kates, Tt^hnique:; in Lipidology (Hrsg. M. Kates), S. 349,360-363, North Holland Publ.Co., Amsterdam, 1972. Zur Isolierung der Sterole werden die Zellen mit Methanol: Chloroform:Wasser (2:1:0,8) extrahiert, die Ch oroformphase abgetrennt und zur Entfernung von Wasserspuren mit Benzen extrahiert und dann unter Stickstoff getrocknet. Der Rückstand wird bei 75°C mit 0,30 N NaOH in Methanol :Wasser (9:1) verseift. Das alkalische Gemisch wird dann dreimal mit Petrolether extrahiert und liefert die unverseifbaren Lipide, die das freie sowie das anfangs veresterte Cholesterol enthalten. Der Extrakt wird unter Stickstoff in Gegenwart von Cholesterol (0,1 mg) als Träger und 10% Benzen getrocknet und der Rückstand in Aceton: Ethanol (1.1) gelöst. Schließlich werden die 3jS-Hydroxy-sterole mit einem Überschuß von Digitonin ausgefällt, der Niederschlag in Aceton gewaschen, unter Stickstoff getrocknet und in Toluen: Methanol (1:1) gelöst. Die ³H-markierten Sterole werden durch Flücsigkeits-Szintülation bestimmt und für die Zählwirksamkeit korrigiert. Bei einigen Versuchen wurde "C-Cholesterol zu dsn ursprünglichen Extrakten als Rückgewinnungsindex zugegeben, welcher durchschnittlich 80 ± 3% betrug.

Λιγ Messung der Inhibierung der Cholesterolsynthese wurden doppelte oder dreifache aliquote Teile frisch isolierter Zellen (100mg Zellen Nettogewicht in 2,0ml) in EagKs Minima! r.ssential Medium, das Bicarbonat und HEPES-Pufter, p_H 7,35, sowie 2% Rinderserumalbumin enthält, unter einor Atmosphäre von 95% O₇ + 5% CO; suspendiert. Die Zellen wurden lOMinuten mit cder ohne Aliquote der Testverbindungen, die als wäßrig Lösungen der Natriumsalze oder als Lösungen der l.a< irone in Dimethylsulfoxid zugegeben wurden, vorinkubiert. Die Kontrollversuche enthielten nur das Vehikel. Dann wurde |³H]Wasser (1,OmCi je ml Ink jbationsvolumen) oder [2-¹⁴C]Acetat (0,5 \iC\ je ml Inkubationsvolumen) jeweils zugegeben und die Zellen unter gleichmäßigem Schütteln 60 Minuten bei 37⁰C inkubiert. Diese Bedingungen führten zum zeitlich linearer Einbau von Tritium oder '⁴C in die Sterole. Der ICso-Wen der Inhibieiung der Sterolsynthese durch die Testverbindungen, der in Tabelle 2 angegeben ist, wurde berechnet aus dor linearen Regressionskurve der prozentualen Inhibierung (gegenüber Vergleichsproben) gegen den Logarithmus der Konzentration, wobei mindestens 4 Konzentrationen des Inhibitors verwendet wurden. Im Test B wird damit die Fähigkeit der Testsubstanzen gemessen, die intrazellulare Cholesterolysnthose zu inhibieren.

(Tabelle 2)

Inhibierung der Cholesterol-Biosyr.these durch isolierte Hopatocyten

Verbindung von IC₅₀

Beispiel Nr. nmolar

12 23,0 ±11

13 24,0 138 7,4 Mevinolin (Lovastatin) 46,0 ± 26

Test C. In-vivo-lnhibierung der akuten Chclösterol-Biosynthese in Ratten

Männliche Wistar-Ratten (160-2UOg, je 2 in einem Käfig) wurden bei normaler Ernährung (Purina Rat Chow und Wasser nach Belieben) mindestens 7 Tage dach einem umgekehrten Belichtungsverhältnis gehalten (7.00 bis 17.00 Uhr dunkel). 15 Stunden vor der Dosierung wurdo die Nahrung entzogen. Die Verbindungen wurden um 8.00 Uhr durch intragastrische Intubation von 0,5 bis 1,0 ml einer Lösung der Natriumsalze, Lactone oder Ester der Testverbindungen in Wasser oder Propylenglycol verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten gleiche Volumina des Vehikels. 30 Minuten nach Verabreichung der Testsubstanzen wurde den Ratten intraperitoneal 0,9ml 0,9%iger NaC!-Lösung, die etwa 12OmCi Natrium-M-^Oacetat (1-3mCi/mMol) je kg Körpergewicht injiziert. Nach 60 Minuten wurden die Ratten geopfert und Leber- und Blutproben entnommen. Zur Bestimmung der radioaktiv markierten 3/3-Hydroxy-sterole wurden aliquote Plasmaproben (1,0ml), erhalten durch Zentrifugieren von heparin- und EDTA-behandeltem Blut, und aliquote Proben von Lcberhomogenaten (äquivalent zu 0,50g Leber-Naßgewicht) gewonnen. Die Isolierung der Sterole für die Leberproben erfolgte nach der Methode von Kates, wie oben für das Hepatocytenverfahren (Test B) beschrieben, während die Plasmaproben direkt verseift wurden und anschließend die mit Digitonin fällbaren Sterole isoliert wurden. Die ^HC-markirten Sterole wurden durch Szintillationszählung bestimm! (Wirksamkeit korrigiert). Die mittlere

prozentuale Inhibierung des in Leber- und Plasma-Cholesterol eingebauten ^MC wurde für Grippen behandelter Tiere berechnet und mit den mittleren Werten für die gleichzeitig durchgeführten Kontrollen verglichen.

Test C liafert somit Informutionon über die Fähigkeit der Testsubstanzen, die neue Biosynthese von Cholesterol in vivo in Ratten bei oraler Verabreichung zu unterdrücken. I.η Test C ergab z. B. die Verbindung von Beispiel 12 eine 50%ige !nhibitionsdosis (ED₆₀) von 0,08 mg/kg sowohl für Plasma- als auch für Leber-^holesterol, und für das Vergleichsmittel Mevinolin wurde ein EDso-Wert von 0,04 mg/kg erhalten, der vergleichbar war mit Werten, bei denen Mevinolin in einem ähnlichen Test eingesetzt wurde (Alberts et al., Proc.Acad.Sci. 77,3957-3961 [1980]).

Die Ergebnisse der obigen in-vitro- und in-vito-Tests A, B und C zeigen, daß die Verbindungen der Formel I die Cholesterol-Biosynthese inhibieren und daher zur Behandlung von Hypercholesterolämie brauchbar sind.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung neuer Tetrüzolverbindungen der allgemeinen Formel I.

tet

worin R¹ und R⁴ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy

oderTrifluormethyl sind;

R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-AIRyI oder C₁-C₄-

Alkoxysind;

tet ^{oder ist;}

η eine ganze Zahl von O bis 2 ist;

oder

ist

OR

R⁷ Wasserstoff, C₁-C₄-AIRyI, C₁-C₄-AIkOXy (niederes) Alkyl oder 2-Methoxy-ethoxymethyl ist;

X-OH oder =0 ist und

R⁸ Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation ist, das ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz bildet; dadurch gekennzeichnet, daß entweder (1) (a) eine Verbindung der Formel Ha oder Il b

oder

Ha

CHO

Hb,

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ wie oben definiert sind und R⁷ Wasserstoff, C₁-C₄-AIRyI, C₁-C₄-AIkOXy-(niederes)Alkyl, 2-Methoxy-ethoxymethyl oder R^7a ist, worin R^7a Triphenylmethyi ist, mit Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd unter Bildung einer Verbindung der Formel

oder

IX 'X

N N

V₁Z-I?

CHO

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind und η = 1 oder 2 ist, umgesetzt wird, dann (b) das Anfangs- oder Endprodukt von Stufe (a) mit dem Dianion eines Acetoacetatesters zu einer Verbindung der Formel

oder

XV

worin R'-R⁷ wie oben definiert sind und R⁹ eine hydrolysierbare Estergruppe ist und η 0 bis 2 ist, umgesetzt wird, und anschließend

(c) der Ketonester von Stufe (b) durch Reduktionsmittel, die die Carbonsäureestergruppe weder reduzieren noch hydrolysieren, zu einem Dihydroxyester der Formel I reduziert wird, und ggf.

(d) der Dihydroxyestor von Stufe (c) durch basische Hydrolyse in einem organischen Lösungsmittel zu einem Salz der Formel I umgeseut wird, worin R⁸ ein Kation ist, das ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz bildet, und ggf.

(e) das Produkt von Stufe (d)angesäuertwird und eine Verbindung der Formel I entsteht, worin R⁸ Wasserstoff ist, und ggf.

(f) das Produkt von Stufe (e) durch Lactonisierung in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird, worin A ein Lacton ist;

oder daß

(2) (a) das Anfangs- oder Endprodukt von Stufe (1) (a) mit einer Posphonatverbindung der Formel

OH 0

CH₀Oj

XVI,

OCH.

worin R⁹ eine hydrolysierbare Estergruppe ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base zu einer Verbindung der Formel I

,5

Ie

urngesetzt wird, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, tet und η wie oben definiert sind und R⁹ eine hydrolysierbare Estergruppe ist, und dann

(b) ggf. die Verbindung aus Stufe (2) (a) unter Ersatz des Substituenten R⁹ durch den Substituenten R⁸, wobei R⁸ wie oben definiert ist, durch Durchführung der Schritte (1) (c) bis (1) (f) zu weiteren Verbindungen der Formel I hydrolysiert wird;

oder daß

(3) (a) eine Verbindung der Formel

XVIl, XVlIa

worin fl\ R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind

0
-P-(OR¹²)

13

oder -P - R

- R¹³ Χ^θ

ist, wobei

R¹² C₁-C₄-AIkYl, R¹³ Phenyl, welches unsubstituiert oder durch ein oder zwei C,-C₄-Alkyl- oder Chlorsubstituenten substituiert ist, und X Brom, Chlor oder Jod ist, mit einem oNylgeschützten Aldehyd der Formel

OR¹⁰ OR¹⁰ 0

XVIII

worin R⁹ eine hydrolysierbare Estergruppe und R¹⁰ tert-Butyldiphenylsilyl ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base zu einer silylgeschützten Verbindung der Formel

OR¹⁰ OR¹⁰ 0

XIX

umgesetzt wird, und anschließend

(b) die aus Stufe (3) (a) entstehende Verbindung zu einer Verbindung der Formel

desilyliert wird, und dann

(c) ggf. die Verbindung aus Stufe (3) (b) unter Ersatz des Substituenten R⁹ durch den Substituenten R⁸, wobei R⁸ wie oben definiert ist, durch Durchführung der Schritte (1) (c) bis (1) (f*zu weiteren Verbindungen der Formel I hydrolysiert wird.

-5- 279 88C
2. Verfahren nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

worin R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-AIRyI, C₁-C₄-AIkOXy oder Trifluormethyl sind; R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-AIRyI oder C₁-C₄-AIkOXy sind; η eine ganze Zahl von O bis 2 ist;

oder

OH O

i st

OR⁸

R⁷ Wasserstoff, C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy (niederes) Alkyl oder 2-Methoxy-ethoxymethyl ist; X-OH oder =0 ist und

R⁸ Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation ist, das ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz bildet, hergestellt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, worin η = 1 ist, he: gestellt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel ₍

,5

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy sind;

A oder „„ , ist;

X OH O AAA

OR

R⁷ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkYl ist und R⁸ Wasserstoff, C₁-C₆-AIkYl oder ein Kation ist, das ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz bildet, hergestellt wird. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erythro-9,9-Bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazo!-5-yl)nona-6,8-diensäureethylester hergestellt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erythro-9,9-Bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tretrazol-5-yl)nona-6,8-diensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon hergestellt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das (3 R, 5 S)-Enantiomer von 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1 -methyl 1 H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon, hergestellt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erythro-9,9-Bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäuremonohydrat hergestellt wird.

Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das (3 R, 5 S)-Enantiomer von 9,9-Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäuremonohydrat hergestellt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Natrium-erythro-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat hergestellt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das (3 R, 5S)-Enantiomer von Natrium-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat hergestellt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Kalium-erythro-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazo! -5 yl)nona-6,8-dienoat hergestellt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das (3R, 5S;-Enantiomer von Kalium-9,9-bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat hergestellt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, welche trans-6-[4,4-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-(1-methyl-1 H-tetroZol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on hergestellt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das (4R, 6S)-Enantiomer von 6-[4,4-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on hergestellt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erythro-11,11 -Bis-(4-fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-10-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)- und eca-6,8,10-triensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung trans-6-[4,4-Bis-(4-fluor-phenyl)-3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on hergestellt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erythro-9,9-Bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(2-methy!-2 H-tetrazol-5-yl) nona-6,8-diensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisech verträgliches Salz davon hergestellt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 9,9-Bis-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazoi-5-yl)-5-oxo-nona-6,8-diensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erythro-9,9-Bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-isopropyl-1 H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erythro-9,9-Bis-(4-fluoi phenyi)-3,5-dihydroxy-3-(1-isopropyl-1 H-tetrazol'5-yl)nona-6,8-diensäureethylester hergestellt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erythro-9,9-8is-(4-f luor-3-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-'! H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung trans-6-[4,4-Bis-(4-fluor-3-methyl-phenyi)-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on hergestellt wird.
24. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erythro-9,9-Bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-ethyl-1 H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäure oder ein nichttoxisches pharmazeut^:sch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erythro-9,9-Bis-(2,4-dimethyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dionsäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erythro-9,9-Bis-(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-[1-(2-methoxy-ethoxymethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-nona-6,8-diensäureodei ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
27. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erythro-9,9-Bis-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das (3 R, 5 S)-Enantiomer von 9,9-Bis-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäureoder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
29. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung trans-6-[4,4-Bis-(4-fluor^-methyl-phenyD-S-d-methyl-IH-tetrazol-B-yDbutai^-dienylJ^-hydroxy-tetrahydropyran-2-on hergestellt wird.
30. Verfahren nach Anspruch 29.. dadurch gekennzeichnet, daß das (4R, 6S)-Enantiomer von 6-[4,4-Bis-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxytetrahydropyran-2-on hergestellt wird.
31. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erythro-9,9-Bis-(2-fluor-4-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazo'-5-yl)nona-6,8-diensäure oder sin nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
32. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erythro-9-(4-Fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-9-phenyl-nona-6,8-diensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das (3R, 5S)-Enantiomervon 9-(4-Fluor-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-9-phenyl-nona-6,8-diensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
34. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung trans-6-[4-(4-Fluorphenyl)-4-phenyl-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-buta-1,3-di-enyl]-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on hergestellt wird.
35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß das (4R, 6S)-Enantiomer von 6-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-phenyl-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-on hergestellt wird.
36. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erythro-9,9-Diphenyl· 3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-diensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
37. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erythro-9,9-Bis-(4-methoxy-phenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8-diensäure oder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.