CH677672A5 - - Google Patents

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CH677672A5
CH677672A5 CH3397/88A CH339788A CH677672A5 CH 677672 A5 CH677672 A5 CH 677672A5 CH 3397/88 A CH3397/88 A CH 3397/88A CH 339788 A CH339788 A CH 339788A CH 677672 A5 CH677672 A5 CH 677672A5
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CH
Switzerland
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triaza
hydroxy
acid
trioxo
butyl
Prior art date
Application number
CH3397/88A
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English (en)
Inventor
Beat Dr Weidmann
Original Assignee
Sandoz Ag
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

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Description

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Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue hydrophile Reninhemmer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung gemäss den Ansprüchen 1 bis 10.
Asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome können die R- oder S-Konfiguration besitzen. Bevorzugt sind die in der nachfolgenden Formel |y angegebenen Konfigurationen. Die Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 werden nachfolgend als Verbindungen gemäss der Erfindung bezeichnet
Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeichnen sich im Gegensatz zu den herkömmlichen Renin-hemmern durch vorteilhafte hydrophile Eigenschaften aus und sind zum Teil sogar wasserlöslich. Die Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen eine hohe Affinität zum Human-Renin selbst in Gegenwart von Plasmaprotein (d.h. sie binden nur schwach an Plasmaprotein wie Albumin etc.). Durch diese Eigenschaften unterscheiden sich die Verbindungen gemäss der Erfindung vorteilhafterweise von den bisher bekannten Reninhemmern.
In der Formel l gemäss Anspruch 1 steht in Ri ein geradekettiges oder verzweigtes Alkyl insbesondere für ein Alkyf mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen insbesondere für Äthyl, Propyl oder Isobutyl, der glykosidisch gebundene Zuckerrest beispielsweise für Glucopyranosyl das gegebenenfalls O-acyliert sein kann z.B. Tetra-O-Acetyfglucopyranosyl, eine RCO-Gruppe worin R ein gegebenenfalls substituierter (C2-30) aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere für eine entsprechende (G4-.2o)Alkylcar-bonylgruppe beispielsweise für einen Palmitoyl-, einen Oleyl-, Linoyl-, Stearoyl- oder Pivaloyl-Rest wobei die Alkylcarbonylgruppe durch einen Gyclopentaphenanthren-Rest substituiert und für einen Cholyl-Rest stehen kann, einen (C3-6)PoIyhydroxyalkylcarbonyl-Rest beispielsweise für einen Giycerinoyl-oder einen GIuconoyl-Rest die gegebenenfalls substituiert sein können und für beispielsweise einen Penta-0-acetyl-gIuconoyl- oder einen Dibutyroylglycerinoyl-Rest stehen, einen Aroylrest beispielsweise für den Benzoyl-, ein Heteroaroyl beispielsweise für den 2-, 3- oder 4-Pyridoyl-Rest, insbesondere den 3-Pyridoyl-Rest ein Arylalkyl-Rest beispielsweise für den Benzyl-, Phenethyl-, Naphthylmethyl-, p-ChIorphenoxy-propyI-2-Rest, einen Arylalkylcarbonyl-Rest beispielsweise für einen Phenylacetyl-, Bis(1 -NaphthyImethyl)-acetyl- oder einen p-Chlorophenoxy-1,1 -dimethylacetyl-Rest, eine Heteroarylal-kylcarbonylgruppe beispielsweise für einen Bis-(3-Pyridylmethyl)-acetyl- oder einen Bis(4;ChinoIinyl-methyl)acetyl-Rest. In Rts steht eine Seitenkette einer D- oder L-Aminosäure insbesondere für Methyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Hydroxy-(Ct-s)alkyl, 4-Aminobutyl oder 2-Carboxyethyl.
Die hydrophile oder lipophile Aminosäure-Seitenkette in der Bedeutung von R3 kann beispielsweise ein Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, 2-Butenyl, ein gegebenenfalls in para Stellung durch Methoxy substituierter Benzyl-, ein 4-lmidazoIyIrnethyl-, 2-Methylthioethyl-, Methylthiomethyl-, Trimethylsilylmethyh Cyclohexytmethyl- ein 2-ThienyImethyl-, ein 1-AdamantylmethyI oder ein Pyridylmethyl-Rest oder ein Halogen wie beispielsweise Chlor sein.
Hydroxyalkyl mit t bis 5 Kohlenstoffatomen steht vorzugsweise für Hydroxyethyi oder Hydroxypropyl und eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I besitzen die Formel ly
0
n
R1y_o_(CH2cfl2o)IBy-(CH2)ny-c-Ay-By-cy-Dy worin
Riy Wasserstoff, Methyl oder Glucopyranosyl bedeutet,
my eine ganze Zahl von 2 bis 7 und ny 0 oder 1 bedeuten
A/ eine Bindung oder Prolin bedeutet
By für eine Gruppe der Formel
H 0
steht, wobei
Rgy Cyclohexylmethyl, Benzyl, Trimethylsilylmethyl, p-Methoxybenzyl, 1-AdamantylmethyI oder Isobutyl bedeutet Cy eine Gruppe der Formel
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R3y'
bedeutet, wobei
RaV für n-Butyl, Isobutyl, 2-Butenyl, Benzyl, 4-lmidazolylmethyl oder Pyridylmethyl steht. Dy eine Gruppe der Formel
R5y Rsy
R10y bedeutet, worin
R4V für Isobutyl, Benzyl oder Cyclohexylmethyl steht und entweder
R5y einen Hydroxyl-Rest und
ReV Wasserstoff bedeuten, falls
R7y und Rsy jeweils für Wasserstoff stehen oder
R5y und Rgy zusammen eine Oxo-Gruppe bilden, falls
R7y und Ray jeweils für Fluor stehen.
Xy eine Bindung oder eine Gruppe der Formel
Rl3y Rl4y
X.
bedeutet, worin entweder
Rt3y und Ri4y jeweils Fluor bedeuten oder
Rt4y die Bedeutung n-Butyl, Isobutyl, 2-Butenyl, Methylthiomethyl, Benzyl, Isopropyl oder Ghlor besitzt und
R«y für Wasserstoff steht Rgy Wasserstoff bedeutet und
Rtoy Wasserstoff, Methyl, i-Propyl, i-Butyi, 2-Butyl oder eine Gruppe der Formel
Rliy
Ri2y bedeutet, worin
Rny für i-Butyl oder 2-Buty[ und Rt2y für Aminomethylpyridyl stehen.
Das Verfahren gemäss Verfahrensstufe a) wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man eine Säure der Formel II (Q=OH) mit einem Amin der Formel III unter Verwendung von in der Peptidchemie bekannten Verfahren z.B. in Gegenwart von N,N'-DicycIohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N'-(3-Dimethyl-aminopropyl)-carbodiimid (unter Zusatz von 1-Hydroxybenzotriazol) in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 0° und Raumtemperatur umsetzt. Alternativ können auch aktivierte Säurederivate (Q=p-Nitrophenyl) direkt mit dem Amin bei Temperaturen zwischen 20° bis 80° umgesetzt werden.
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Das Verfahren gemäss Verfahrensstufe b) wird so durchgeführt, dass man Alkohole der Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 mit einem Chromtrioxyddipyridinkomplex (Collin's Reagenz) in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Dimethylformamid zum entsprechenden Keton oxidiert.
Die in den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Racemische und/oder diastereomere Gemische können auf an sich bekannte Weise aufgetrennt werden.
Falls die Verbindungen der Formel I saure oder basische Gruppen enthalten, so können diese gegebenenfalls auch Salze bilden, beispielsweise Metallsalze wie Natriumsalze oder Säureadditionssalze wie Hydrochloride.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben und sind nicht korrigiert.
Die in den Beispielen in abgekürzter Form angegebenen Verbindungen sind im Anspruch 3 in der Reihenfolge der Beispiele voll ausgeschrieben.
In den nachfolgenden Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet:
H-BIy-OH (2S)-2~Amino-hex-(4)-encarbonsäure 3EG-OH 3,6,9,12-Tetraoxatridecansäure 7EG-OH 3,6,9,12,15,18,21,24-Oktaoxa-pentacosansäure PEG-OH Oligomerengemisch von Polyoxacarbonsäuren H-SOaChatin-OH (2R,3S)-3-Amino-4-cyclohexyl-2-hydroxybutansulfonsäure H-Cha(OH)Bly-OH (2R,4S,5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6-cyeIohexyl-4-hydroxy-capronsäure H-Chatin-OFT(3S,.4S)-4-Amino-5-cyclohexyl-3-hydroxyvaleriansäure H-FàChatin-OH (3R,4S)-4-Amino-5-cyclohexyl-2,2-difluoro-3-hydroxyvaleriansäure H-FaChaton-OH (4S)-4-Amino-5-cyclohexyI~2,2-difluoro-3-oxovaleriansäure H-Tmsal-OH (2R)-2-Amino-3-trimethylsilyl-propionsäure H-4eg-OH 2,5,8,11,14-Pentaoxamyristinsäure Glyc-OH ß-D-Glucopyranosid AcGIyc-OH 2,3,4,6-Tetraacetyl-ß-D-glucopyranosid Stear-OH Stearinsäure Linol-OH Linolsäure Chol-OH Cholsäure
Dinac-OH (Bis-1 -Naphtylrnethyl)-essigsäure H-Cha-OH {2S)-2-Amino-3-cyclohexylpropionsäure.
H-Ada-OH (2S)-2-Amino-3-(1 -adamantyI)-propionsäure H-Thala-OH (2S)-2-Amino-3-(2-thienyl)propionsäure Niacin Nicotinoyl
Tmpac 3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl Clof (p-Ch!orphenoxy)dimethylacetyl H-2eg-OH 2,5,8-Tnoxaoktansäure H-3eg-OH 2,5,8,11 - Tetraoxaundecansäure
H-Cha(OH)Bualy-OH (2R,4S,5S)-5-Amino-2-N-butyl-amino-6-cylohexyl-4-hydroxy-capronsäure.
a-Pic 2-Aminomethyl-pyridin
Beispiel 1:
PEG-Phe-His-SOoChatin-NHq
35 mg H-Phe-His-SC>2Chatin-NH2 werden in 0.5 ml Tetrahydrofuran mit 10 mg Hydroxybenzotriazol, 60 mg PEG-OH und 13 mg N,N'-DicycIohexylcarbodiimid umgesetzt. Nach 15 Stunden wird vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Rohprodukt an Kieselgel mit Methanol/Methylenchlorid 5:95 chromatographiert.
Beispiel 2:
7EG-Phe-His-CharOfflBlv-NHBu
55 mg H-Phe-His-Cha(ÖH)Bly-NHBu werden analog Beispiel 1 mit 20 mg Hydroxybenzotriazol, 33 mg 7EG-OH und 18 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 0.5 ml Dimethylformamid umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Methanol/Methylenchlorid/Ether ausgefällt. [cc]d20 = -20.9° (c = 0.2 in CH2CI2).
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Beispiel 3:
7EG-Phe-Nle-Chatin-Leu-g-Pic
100 mg H-Phe-Nle-Cha-Leu-a-Pic werden analog Beispiel 1 mit 20 mg Hydroxybenzotriazol, 59 mg 7EG-OH und 31 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Das Produkt wird aus Methylenchlo-rid/Ether/Hexan kristallisiert. [cc]d20 = -4-8° (c = 0.1 in CH2CI2).
Beispiel 4:
3EG-Phe-Nle-Chatin-Leu-a-Pic
100 mg H-(Phe)-Nle-Chatin-Leu-a-Pic werden gleich wie im Beispiel 1 mit 20 mg Hydroxybenzotriazol, 33 mg 3EG-OH und 31 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. [oJd20 = -5.2 (c = 0.1 in CH2CI2).
Beispiel 5:
7EG-Pro-Phe-Nle-Chatin-Leu-a-Pic
78 mg H-Pro-Phe-Nle-Chatin-Leu-a-Pic werden analog Beispiel 1 mit 20 mg Hydroxybenzotriazol, 40 mg 7EG-OH und 20 mg N,N-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Methanol/Methylenchlorid 5:95 chromatographiert. [<x]d20 = -30.3° (c = 0.6 in CH2CI2),
Beispiel 6:
7EG-Tmsal-Biv-F;>Chatin-NHiBu
59 mg H-Tmsa!-BIy-F2Chatin-NHiBu werden analog Beispiel 1 in 1 ml Methylenchlorid/Tetrahydrofuran (9:1) mit 29 mg Hydroxybenzotriazol, 43 mg 7EG-OH und 23 mg N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Dann wird mit Methanol/Methylenchlorid (1 bis 10%) chromatographiert. [otjD20 = -18.8° (c = 1.8 in CH2CI2).
Beispiel 7:
7EG-Tmsal-Blv-FgGhaton-NHiBu
23 mg der Titelverbindung aus Beispiel 6 werden in 1 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und mit 130 mg Collin's Reagens versetzt. Nach 30 Minuten wird über Kieselgel filtriert, mit Essigester nachgewaschen und eingedampft. [cx]d20 = -20.6° (c = 0.3 in CH2CI2).
Beispiel 8:
3EG-Phe-His-Cha(OHiBlv-NHBu
223 mg H-Phe-His-Cha(OH)Bly-NHBu in 2 ml Dimethylformamid werden analog Beispiel 1 mit 60 mg Hydroxybenzotriazol, 85 mg 3EG-OH und 80 mg N,N-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Rohprodukt an Kieselgel mit Methanol/Methylenchlorid (5:95) reinigen. |<x]d20=-23,2° (c = 0.15 in CH2CI2).
Beispiel 9:
7EG-Phe-Nle-ChafOHmiv-NHBu
200 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu werden analog Beispiel 1 in 2 ml Dimethylformamid mit 50 mg Hydroxybenzotriazol, 140 mg 7EG-OH und 70 mg N,N-DicyciohexyIcarbodiimid umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Ether/Hexan kristallisiert. [oî]d20 =-31.3° (c = 0.1 in CH2CI2).
Beispiel 10:
AcGlvc-4ea-Phe-Nle-Cha(OHÌBIvNH-Bu
115 mg AcGlyc-4eg-p-NitrophenoI werden mit 100 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)GiyNH-Bu in 5 ml Tetrahy-drofuran und unter Zusatz von 20 mg Dimethylaminopyridin und 20 mg N-Methylmorpholin 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Rohprodukt wird in Essigester gelöst, mit wässriger Na-Bicarbonatlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und aus Methylenchlorid/Ether umkristallisiert. Die Titelverbindung besitzt ein [cx]d20 = -80° ( c = 0.05 in CH2CI2).
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Beispiel 11:
GIvc-4ea-Phe-NIP--CharOI-nBlvNH-Bu
100 mg des Tetraacetates aus Beispiel 10 werden in 1 ml Methanol gelöst und mit einigen Tropfen einer 5% Lösung von Natriummethylat in Methanol versetzt. Nach 1 Stunde wird mit Essigester verdünnt, mit wässriger Na-Bicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsuifat getrocknet, eingedampft und aus Methanol/Methylenchlorid/Ether kristallisiert. Die Titelverbindung besitzt ein [oc]d20 = -33.6° (c = 0.1 in MeOH/CH2CI2(1:1)).
Beispiel 12:
Stear-4ea-Phe-Nie-ChafOHìBlvNH-Bu
340 mg Stear-4eg-p-Nitrophenol werden analog Beispiel 10 mit 290 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu, 60 mg N-Methylmorpholin und 30 mg Dimethylaminopyridin umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit 2% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert und aus Methylenchlorid/Ether kristallisiert. Die Titel-verbindung besitzt ein [<x|d20 = -18.0° (c = 0.15 in GH2CI2).
Beispiel 13:
H-4ea-Phe-Nle-CharOfflBlvNH-Bu
32 mg Stearinsäureester aus Beispiel 12 werden analog Beispiel 11 mit Natriummethylat in Methanol gespalten. Die Titelverbindung besitzt ein [oc]d20 = -24.3° (c = 0.1 in CH2CI2).
Beispiel 14:
Linol-4ea-Phe-Nie-Cha(OHÌBlvNH-Bu
450 mg Linol-4eg-p-Nìtrophenol werden analog Beispiel 10 mit 400 mg H-Phe-Nle-Gha(OH)BIyNH-Bu, 90 mg N-Methylmorpholin und 30 mg Dimethylamino-pyridin umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieseigel mit 3% Methanol in Methylenchlorid wird aus Methylenchlorid/Ether umkristallisiert Die Titelverbindung besitzt ein [oc]d20=-17.10 (c = 0.15 in GH2CI2).
Beispiel 15:
Dinac-4ea-Phe-Nle-ChafQHmivNH-Bu
525 mg Dinac-4eg-p-Nitrophenol werden analog Beispiel 10 mit 400 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)BIyNH-Bu, 80 mg N-Methylmorpholin und 30 mg Dimethylaminopyridin umgesetzt. Es wird mit 6% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert und aus Methylenchlorid/Ether kristallisiert. Die Titelverbindung besitzt ein [<x]d20 s -16.8° (c = 0.15 in CH2CI2).
Beispiel 16:
Chol-4ea-Phe-Nle-ChafOWBlvNH-Bu
600 mg ChoI-4eg-p-NitrophenoI werden gleich wie in Beispiel 10 mit 300 mg H-Phe-NIe-Cha(OH)BlyNH-Bu, 70 mg N-Methylmorpholin und 30 mg Dimethylaminopyridin umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Methanol/Methylenchlorid/Ether umkristallisiert.
Beispiel 17:
BOC-G[v-4ea-Phe-Nle-ChaCOHiBlvNH-Bu
540 mg BOC-Gly-4eg-p-Nitrophenol werden analog Beispiel 10 mit 500 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)BiyNH-Bu, 110 mg N-Methylmorpholin und 30 mg Dimethylaminopyridin umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Ether umkristallisiert. Die Titelverbindung besitzt ein [<x]d20 = -23.6° (c = 0.1 in CH2CI2).
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Beispiel 18:
H-Glv-4ea-Phe-Nle-ChafOWBIvNH-Bu.HCI
400 mg der Titelverbindung aus Beispiel 17 werden in 4 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0-5° mit 4 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach einer 1/2 Stunde wird zwischen wässriger 2N Soda-Lösung und Methylenchlorid verteilt, die org. Phase über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit 0.1 ml conc. Chlorwasserstoffsäure versetzt, eingedampft und aus Methanol/Methylenchlorid/Ether kristallisiert. Die Titelverbindung besitzt ein [oc]d20 = -30.0° (c = 0.1 in MeOH/CH2CI2(1:1)).
Beispiel 19:
3EG-Cha-His-Cha(OHmivNH-Bu
500 mg H-Cha-His-Cha(OH)BIyNH-Bu werden analog Beispiel 1 mit 200 mg 3EG-OH, 120 mg 1-Hydroxybenzotriazol und 0.13 ml Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethyiformamid umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit 10% Methanol/Methylenchlorid chromatographiert und aus Methanol/Methylenchlorid/Ether kristallisiert. Die Titelverbindung besitzt ein [a]d20 =-34.0° (c = 0.1 in MeOH/CHgClafkl)).
Beispiel 20:
(2S.3SV3-(3EG-Phe-NleVamido-1-fisopropvlcarbamovnamino-4-cvclohexvl-2-butanol
Analog zu Beispiel 4 erhält man aus 284 mg (2S,3S)-3-(H-Phe-NIe)-amido-1-(isopropylcarba-moyI)amino-4-cyclohexyl-2-butanol.hydroch!orid, (herstellbar durch BOC-Spaltung nach bekannten Verfahren aus (2S,3S)-3-(N-BOC-Phe-Nle-)amido-1-(isopropylcarbamoyI)amino-4-cyclohexyl-2-butan-ol), 111 mg 3EG-0H, 156 mg 1-Hydroxybenzotriazol, 99 mg N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodi-imid.hydrochlorid und 0.07 ml Triethylamin die Titelverbindung vom Smp. 125-128°, [oc]d20 =-12.4° (c= 1 in Methanol).
Zu der in Beispiel 20 verwendeten Ausgangsverbindung (2S,3S)-3-(N-BOC-Phe-Nle)amido-1'-(iso-propylcarbamoyl)amino-4-cyclohexyl-2-butanol gelangt man wie folgt:
Eine Lösung von 273 mg (2S,3S)-1-Arnino-3-(N-BOC-Phenylalaninylnorieucyl)-amido-4-cyclöhexyl-2-butanol in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 0° mit 0.055 ml Isopropylisocyanat versetzt, 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und im Hochvakuum eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Methanol/Hexan ergibt die Titelverbindung, Smp. 167-8°C (Zers.), [a]d20 -16.2° (c = 1 in Methanol).
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
ai f2S.3S1-3-BOC-Amino-1 -Cbz.-amino-4-cvclohexvl-2-butanol
4,18 ml Benzylchloroformiat werden einer Lösung von 5,28 ml Triäthyl-amin und 6,3 g (2S,3S)-1-Amino-3-BOC-amino-4-cyclo-hexyl-2-butanol in 120 ml Dichlormethan bei einer Temperatur von 2 bis 5° zugesetzt und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt. Danach wird mit Dichlormethan verdünnt und mit 0.25N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Chromatographie des Rückstandes an Silicagel unter Verwendung von Toluol/Ethyl-acetat (3:1) als Eluiermittel ergibt das (2S,3S)-3-BOC-Amino-1-Cbz-amino-4-cyclohexyl-2-butanol als ein schwach gelbliches Öl.
b) (2S.3SV3-Amino-1 -Cbz-amino-4-cvclohexvl-2-butanol
8,06 g der im Abschnitt a) erhaltenen (2S,3S)-Verbindung werden unter Kühlung in 80 ml des Gemisches von Essigsäure/konz. Chlorwasserstoffsäure (9:1) eingetragen und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt und danach zur Trockene eingedampft. Hierbei wird das Hy-drochlorid der obigen Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten.
ci f2S.3S)-3-(BOC-Phenvlalaninvl-norleucinvnamino-1-Cbz-amino-4-cvclohexvl-2-butanol
4,06 ml Diphenylphosphorylazid und 4,94 ml Triäthylamin werden nach und nach einer eisgekühlten Lösung von 6,68 g BOC-Phe-Nle-OH und 6,3 g rohem Hydrochlorid der im Abschnitt b) beschriebenen (2S,3S)-Verbindung in Dimethylformamid zugesetzt und die erhaltene klare Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, danach im Vakuum konzentriert, in Dichlormethan aufgenommen und die Dichlorme-than-Lösung mit 0,25N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-LÖsung und
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Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand an Silicagei chromatographiert (Dichlormethan/Ethanol 49:1 als Eluiermittel) und das erhaltene Produkt aus Dichlormethan/Hexan kristallisiert. Die so erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 167-168' (Zers.).
d) f2S.3Sy-1-Amino-3-(BOC-Phenvlalaninvl-norleucinvh-amino-4-cvclohexvl-2-butanol
7,0 g der im Abschnitt c) erhaltenen (2S,3S)-Verbindung und 0,7 g Palladium auf Aktivkohle (10%) in 140 ml Methanol werden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck während 1,5 Stunden hydriert und anschliessend das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und durch Ce-lit filtriert. Nach Verdampfen des Filtrats im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus Metha-nol/Ether erhält man die Titelverbindung als farblose Kristalle vom Smp. 140-141°, [qo20 = -38,5° (c = 1 in Methanol).
Beispiel 21:
3EG-Tmsal-His-Cha(Ot-nBlv-NHBM
500 mg H-TmsaI-His-Cha(OH)Bly-NHBu werden analog Bsp. 1 mit 206 mg 3EG-OH, 110 mg Hydroxybenzotriazol und 144 mg Diiospropylcarbodiimid in Dimethylformamid umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/MethylenGhlorid 2-10% chromatographiert. [a]D20 =-27.6° (c = 0.1 in CH2CI2).
Beispiel 22:
C[of-4ea-Phe-Nle-Cha(OHÌBIv-NHBu
700 mg H-Phe-Nle-Gha(OH)Bly-NHBu und 700 mg Clof-4eg-p-Nitrophenol werden in wenig Dimethylformamid geiöst und unter Zusatz von 50 mg 4-Dimethylaminopyridin 15 Stunden auf 40° erwärmt. Man verteilt zwischen Essigester und ges. wässriger Natriumbicarbonallösung, trennt die org. Phase ab, trocknet und dampft ein. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Methanol/Ether umkristallisiert. [oc]d20 =-16.7° (c = 0,8 in GH2CI2).
Beispiel 23:
7EG-Tmsal-His-ChafOHiBlv-NHBu
500 mg H-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NHBu werden analog Bsp. 1 mit 338 mg 7EG-OH, 110 mg Hydroxybenzotriazol und 131 mi Diisopropylcarbidiimid in wenig Dimethylformamid umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/Methylenchlorid 5:95 chromatographiert. [<x]d20 = -21,0° (c = 0.1 in CH2GI2),
Beispiel 24:
Me3eq-Tmsal-His-Chatin-Leu-ct-Pic
700 mg H-Tmsal-His-Chatin-Leu-a-Pic werden analog Bsp. 22 mit 350 mg Me3eg-p-Nitrophenol und 50 mg 4-Dimethylaminopyridin umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/Methylenchlorid 1-10% chromatographiert. [<x]d20 =-26.5° (c = 0.2 in CH2GI2).
Beispiel 25:
Me3ea-Tmsa[-fMe3eaiHis-Chatin-Leu-g-Pic
Gemäss Beispiel 24 erhält man als Nebenprodukt die am Histidin acylierte Titetverbindung. [cc]d20 = -4.7® (c « 0.8 in CH2CI2).
Beispiel 26:
Niacin-2ea-Tmsal-Nle-F?-Chatin-NHiBu
553 mg H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NHiBu werden analog Bsp. 22 mit 381 mg Niacin-2eg-p-NitrophenoI umgesetzt [alo20=-24.5° (c = 0.1 in CH2CI2).
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Beispiel 27:
Niacin-2ea-Tmsal-Nle-F:>-Chaton-NHiBu
600 mg der Titelverbindung von Bsp. 26 werden analog Bsp. 7 mit 3.1 g Collin's Reagens oxidiert. [<x]d20 = -32.6° (c = 0.8 in CH2CI2).
Beispiel 28:
MefOCHóCHsk-Phe-Nlé-ChafOHÌBIv-NHBu
100 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu werden mit 50 mg 3,6,9-Trioxadecyljodid und 50 mg Ethyldiiso-propylamin in Dimethylformamid umgesetzt. Nach 100 Stunden wird das Produkt isoliert und mit Metha-nol/Methylenchlorid 1-10% chromatographiert. [a]d20 = -46.5° (c = 0.15 in CH2CI2).
Beispiel 29:
7EG-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-K-Pic
400 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-a-Pic werden analog Bsp.1 mit 260 mg 7EG-0H, 80 mg Hydroxybenzotriazol und 130 mg N,N'-Dicylohexylcarbodiimid umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit 5% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert. [cx]d20 = -3,9° (c = 0.8 in CH2CI2).
Beispiel 30:
Niacin-2ea-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-g-Pio
500 mg H-Tmsai-Nle-Chatin-Leu-a-Pic werden analog Bsp, 22 mit 300 mg Niacin-2eg-p-nitrophe-nol in Dimethylformamid umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Ether kristallisiert. [a]D20=—27.2° (c = 0.25 in C^CIa/MeOH 1:1).
Beispiel 31 :
H-2ea-T msal-Nle-Fp-Chaton-NHiBu
32 mg der Titelverbindung aus Bsp. 27 werden in Methanol gelöst und mit 4 mg Natriumhydroxid hydro-lisiert. Das Reaktionsgemisch wird zwischen wässrigem Na-Bicarbonat und Methylenchlorid verteilt, die org. Phase getrocknet und eingedampft. [a]d20 = -27.10 (c = 0.6 in CH2CI2).
Beispiel 32:
3EG-Phe-ChafOHiBualv-NHBu
325 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)Bualy-NHBu in 6 ml Dimethylformamid/Tetrahydrofuran (1:1) werden mit 193 mg Hydroxybenzotriazol, 118 mg 3EG-OH und 210 mg N-Ethyl-N'-(3-Dimethylaminopropyl)-Carbodi-imid • HCl umgesetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird eingedampft, der Rückstand bei 0° mit wässriger Na-Bicarbonatlösung versetzt, der ausfallende Niederschlag in Essigester gelöst und die organische Phase zuerst mit 2 N HCl und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen wird das Rohprodukt an Kieselgel mit Methylenchlo-rid/Ethanol (19:1) gereinigt. [cx]d25 = -18,7° (c = 0,475 in CH2CI2).
Beispiel 33:
Tmpac-2ea-Tmsal-Nle-F:>-Chatin-NHiBu
440 mg H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NHiBu werden analog Bsp. 22 mit 370 mg H-Tmpac-2eg-p-nitrophe-nol umgesetzt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. [<xJd20 = -19.3° (c -0.1 in CH2CI2).
Beispiel 34:
Tmpac-2ea-Tmsal-Nle-Fi>-Chaton-NHiBu
20 mg der Titelverbindung von Bsp. 33 werden analog Bsp. 7 mit 100 mg Collin's Reagens oxidiert. [<x]d20 = -21.0° (c = 0.2 in CH2CI2).
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CC
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Beispiel 35:
3EG-Tmsal-Nle-CharOHÌBIv-NHBu
502 mg H-Tmsa[-NIe-Cha(OH)Biy-NHBu in 2,3 mi Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (1:1) werden analog Beispiel 32 mit 208 mg Hydroxybenzotriazol, 151 mg 3EG-OH und 143 mg N-Ethyl-N'-(3-Dimethyl-aminopropyi)-Carbodiimid • HCl umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert. [ot]D20 = -31,4° (c = 0,50 in CH2CI2).
Beispiel 36:
3 EG-Tmsal-Nle-ChafOHiCHpCHCI-NHBu
338 mg H-Tmsal-Nle-Cha(OH)CH2CHGI-NHBu. HCl in 3,7 ml Dimethyiformamid/Tetrahydrofuran (1:1) werden analog Beispiel 32 mit 127 mg Hydroxybenzotriazol, 0,0862 ml N-Ethylmorpholin, 184 mg 3EG-OH und 111 mg N-Ethyl-N'-(3-Dimethyiaminopropyl)-CarbodiimidHCl umgesetzt. Das Rohproduß wird an Kieselgei (Lichroprep RP-18,40-63) mit Methanol/Wasser (8:2) chromatographiert. [a]d25 = -22,8° (g = 0,6 in CH2CI2).
Beispiel 37:
3EG-Ada-Nle-Cha(OmCH;»CHF-NHBu
490 mg H-Ada-NIe-Cha(OH)CH2CHF-NHBu. HCl in 5,0 ml Dimethyiformamid/Tetrahydrofuran (1:1) werden analog Beispiet 32 mit 172 mg Hydroxybenzotriazol, 0,0986 ml N-Methylmorpholin, 248 mg 3EG-OH und 150 mg N-Ethyl-N'-(3-Dimethylaminopropyl)-Carbodiimid • HCl umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Lichroprep RP-18, 40-63) mit Acetonitril/Wasser (8:2) gereinigt. [cc]d2S = -21,8° (c = 0,33 in CH2CI2).
Beispiel 38:
3EG-Ph6-Nle-CharOHiCHpCHCI-NHBu
614 mg H-Phe-Nle-Cha(0H)CH2CHCI-NHBu. HCl in 6,5 ml Dimethylformamid/Tetrahydrofuran (1:1) werden analog Beispiel 32 mit 224 mg Hydroxybenzotriazol, 0,127 ml N-Methylmorpholin, 324 mg 3EG-ÖH und 196 mg N-Ethyl-N'-(3-Dimethylaminopropyl)-Carbodiimid-HCI umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Ethanol/Ether/Hexan kristallisiert. [oc]d25 = -19,8° (c = 0,555 in MeOH).
Beispiel 39:
3EG-Ada-Nle-Cha(OmFAIa-NHBu
280 mg H-Ada-NIe-Cha(OH)F Ala-NHBu. HCl in 2,8 ml Dimethylformamid/Tetrahydrofuran (1:1) werden analog Beispiel 32 mit 96 mg Hydroxybenzotriazol, 0,055 ml N-Methylmorpholin, 139 mg 3EG-OH und 84 mg N-Ethyl-N,-(3-Dimethylaminopropyl)-Carbodlimid • HCl umgesetzt. Das RohproduW wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol (49:1 ) gereinigt. [oc]d25 = -35,4° (c = 0,48 in CH2GI2).
Beispiel 40:
3EG-ChafOHVBlv-NHBu .
340 mg H-Cha(OH)Biy-NHBu, 220 mg 3EG-OH, 310 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 310 mg 1-Hydroxybenzotriazol werden analog Beispiel 1 in 10 ml Dimethylformamid umgesetzt. [a]d20 = -22.7° (c = 1 in Methylenchlorid).
Beispiel 41:
3EG-Ada-Nle-ChafOHiCHqCH/Nai-NHBu
387 mg H-Ada-Nle-Cha(OH)CH2CH(N3)-NHBu in 3,9 ml Dimethyiformamid/Tetrahydrofuran (1:1) werden analog Beispiel 32 mit 135 mg Hydroxybenzotriazol, 196 mg 3EG-OH und 118 mg N-Ethyl-N'-(3-Dime-thylaminopropyl)-Cârbodiïmïd-HCI umgesetzt. Das Rohprodukt wird an neutralem Aluminiumoxid (Akt.lli) mit Methytenchiorid/Ethanol (19:1) chromatographiert. Die Titelverbindung wird mit Benzol lyophilisiert, [ab25 = -16,4° (c = 0,555 in CH2CI2).
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RA
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Beispiel 42:
3 EG-Phe-Nle-ChafOHiGHqCHfS-iPrì-NHBu
416 mg H-Phe-Nle-Cha(OH)CH2CH(S-iPr)-NHBu in 4,5 ml Dimethylformamid/Tetrahydrofuran (1:1) werden analog Beispiel 32 mit 154 mg Hydroxybenzotriazol, 224 mg 3EG-OH und 135 mg N-Ethyl-N'-(3-Dimethylaminopropyl)-Carbodiimid-HCI umgesetzt. Das Rohprodukt wird an neutralem Aluminiumoxid (Akt-Iii) mit Methylenchlorid/Ethanol (49:1-19:1) gereinigt. Danach wird aus Methylenchlorid/Ether/He-xan kristallisiert. [<x]d25 = -17,1 ° (c = 0,25 in MeOH).
Beispiel 43:
3EG-His-Cha(OHiBlv-NHBu
440 mg 3EG-OH, 1.15 g H-His-Cha(OH)Bly-NHBu, 620 mg 1-Hydroxybenzotriazoi und 420 mg N,N-Dicyclohexylcarbodiimid werden analog Beispiel 1 in 20 ml Dimethylformamid umgesetzt. Smp. 128-130°. [<x]d25 = -33.0° (c = 1 in Methanol).
Beispiel 44:
3EG-Thala-Nle-Chatin-Leu-a-Pic
260 mg H-Thala-Nle-Chatin-Leu-a-Pic werden analog Beispiel 1 mît 100 mg Hydroxybenzotriazol, 84 mg 3EG-OH und 78 mg N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 3 ml Dimethylformamid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Methylenchlorid, enthaltend 7% Ethanol chromatographiert. [oc]d20 = -16,7° (c = 0,37 in Ethanol).
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen pharmakologische Aktivität auf. Sie können als Arzneimittel verwendet werden.
Wie Resultaten von Standard-Tests entnommen werden kann, weisen sie insbesondere für Enzymhemmer typische Wirkungen auf. Die hemmende Wirkung in Bezug auf ein spezifisches Enzym hängt selbstverständlich von der Peptidstruktur gesamthaft ab. Die obigen, besonders als Hemmer der Renin-aktivität geeigneten Verbindungen bewirken am humanen synthetischen Tetradekapeptidsubstrat bei einer Konzentration von 10-5M bis 10_11M eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität von reinem Human-renin nach der Methode von F. Cumin et al. (Bioch. Biophys. Acta 913, 10-19 (1987) oder mittels Renin Binding Assay.
in der «antibody-trapping»-Methode von K. Poulsen und J. Jorgensen (J. Clin. Endocrin. Metab. 39 [1974] 816-825 hemmen sie die Humanplasmareninaktivität bei einer Konzentration von 10_5M bis 10_11M.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher zur Verwendung für die Prophylaxe und Behandlung von Zuständen geeignet, die durch eine enzymatische Dysfunktion charakterisiert sind und für die eine Hemmung der enzymatischen Aktivität angezeigt ist.
Als Reninhemmer sind sie z.B. zur Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz («congestive heart failure») geeignet.
Bevorzugt für die Prophylaxe und Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz sind die Titelverbindungen der Beispiele 2,3,8 bis 11,13,18,19,21 und 44, insbesondere der Beispiele 8 bis 11,13,21 und 44 und ganz besonders der Beispiele 13, 21 und 44. Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeigen ferner eine antiretrovirale Wirkung und können deshalb zur Behandlung von durch Retroviren, inbegriffen HTLV-I und -Iii-Viren, hervorgerufenen Krankheiten verwendet werden. Diese Wirkung zeigt sich im FeLV-Katzenmodell [Cerny und Essex. CPC Press IN 1979, Seiten 233-256; Cockerell et al. J.Natl. Cancer Inst. 57, Seiten 1095-1099 (1976); Cotter et al. J. AM.VET.VET.MED.ASSOC. 166. Seiten 449-453 (1975); ESSEX et al. SCIENCE 190, 790-792 (1975)]. - einem Modell zur Untersuchung der AIDS-Krankheit. Es wurde berichtet (beispielsweise am 25 ICAAC in Minneapolis vom 30. September bis 2. Oktober), dass bei Verabreichung von 30 mg 3'-Azido-3'-deoxy-thymidin während 14 Tagen eine Reduktion des FelV-Titers um einen Faktor von 10 gezeigt werden konnte, jedoch keine Heilung eintrat. Nach Verabreichung der Verbindungen gemäss der Erfindung konnte eine Vernichtung der Viren beobachtet werden.
Die zur Erreichung der antiviralen Wirkung benötigten Dosen entsprechen denjenigen die üblicherweise verwendet werden und liegen beispielsweise in der Grössenordnung von 5 bis 20 mg/kg/Tag.
Für obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der jeweils verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung ab. Im allgemeinen werden zufriedenstellende Resultate erhalten, falls die Verbindungen in einer täglichen Dosis von 0,02 mg/kg bis ca. 20 mg/kg Tierkörpergewicht verabreicht werden. Für grössere Säugetiere beträgt die empfohlene tägliche Dosis von etwa 1 mg bis etwa 500 mg, zweckmässigerweise verabreicht z.B. oral in Dosen von 0,25 mg bis ca. 500 mg 1-4 mal täglich oder in Retard-Form.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder, sofern saure oder basische
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Gruppen anwesend sind, in pharmakologisch vertraglicher Salzform verabreicht werden. Solche Salzformen weisen eine Wirkung in derselben Grössenordnung wie die freien Formen auf und können auf bekannte Weise hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen enthaltend eine erfindungsgemässe Verbindung in freier Form oder mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. Solche pharmazeutischen Zubereitungen können zur Verwendung bei enteraler, vorzugsweise oraler Verabreichung formuliert werden, z.B. als Tabletten, oder zur Verwendung, z.B als injizierbare Lösungen oder Suspensionen. Femer ist eine nasale Verabreichung mit Hilfe eines auf an sich bekannte Weise hergestellten Nasalsprays möglich.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verbindungen der Formet
    W für -O-, -NFte- oder -CH2 steht, wobei Ffe Wasserstoff oder einen geradekettigen oder verzweigten (Ci-5)Alkylrest bedeutet
    Rt für Wasserstoff, einen geradekettigen oder verzweigten (Ci-2o)Alkyl-oder einen glykosidisch gebundenen Zuckerrest, eine RCO Gruppe worin R ein gegebenenfalls substituierter (C2-30) aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, eine Phosphoroyl-, eine Bis-(Dimethylamino)-phosphoroyl-, eine Sulfo-, eine Aroyl-, eine Heteroaroyl-, oder eine Arylalkylgruppe, steht oder Ri eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
    Rie und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, (Ci-5)alkyl, (C2-5)hydroxyalkyl oder (C2-5)aminoaikyl bedeuten und p für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht oder eine Gruppe der Formel
    F-(CHg)p—
    bedeutet worin p obige Bedeutung besitzt und F für Gruppen der Formeln steht wobei
    Rz obige Bedeutung besitzt.
    m eine ganze Zahl von 1 bis 20,
    n eine ganze Zahl von 0 bis 5 und 0 2 oder 3 bedeuten,
    A, B und C gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder eine Gruppe der Formel
    0 II
    Ri-0-(-<CH2)o-0)m-(CH2)n-V-C-A-B-C-D
    I
    worin
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    65
    CH677 672 A5
    R2
    bedeuten worin
    Ra obige Bedeutung besitzt und
    R3 eine hydrophile oder iipophiie Aminosäure-Seitenkette bedeutet oder
    R2 und R3 zusammen eine -(CH2)0-Kette bilden, worin 0 obige Bedeutung besitzt,
    D entweder eine Gruppe der Formel
    R4
    bedeutet worin
    R4 die gleiche Bedeutung wie R3 besitzt,
    Rs für eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe und
    R6 für Wasserstoff stehen oder
    Rs und R6 zusammen eine Oxo-Gruppe bilden
    R7 und Rs unabhängig voneinander Fluor oder Wasserstoff bedeuten.
    Rg und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, einen geradekettigen oder verzweigten (Ci-s)-AlkyIrest, oder jeweils eine Gruppe der Formel
    0
    bedeuten, worin
    R« einen geradekettigen oder verzweigten (Ci-5)-Alkylrest oder einen geradekettigen oder verzweigten (Ci_5)-Hydroxyalkylrest bedeutet.
    R12 für einen Hydroxylrest, eine geradekettige oder verzweigte (C1-5)Alkoxygruppe, eine Amino- oder eine (Ci-5)AlkyIaminogruppe, eine Aminomethylpyridylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Gruppe der Formel
    H
    I Ri
    N /
    /
    worin
    Ri und m obige Bedeutung besitzen oder Ri für eine geschützte oder ungeschützte Aminosäure steht, X eine Bindung bedeutet oder für
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    CH677 672 A5
    -0-, -N-,
    I
    H
    oder
    -C- steht,
    / \
    R13 Ri 4
    worin
    Ria und Ri4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen oder jeweils die für R3 oben angegebene Bedeutung besitzen, oder D eine Gruppe der Formel
    R5 R9
    H | 0 /
    R4 H Ri<
    0
    bedeutet, worin
    R'4, Rs, Rg, R10 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Zfür
    -N- oder -CH-i 1
    steht, oder
    D eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
    R4, Rh und R12 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und ihre Salze.
    2. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri eine (C3-e)Poly-hydroxyalkylcarbonyl-, eine Arylalkylcarbonyl-, eine Heteroarylalkylcarbonyl-, die Biotinoylgruppe oder eine Gruppe der Formel bedeutet worin R15 für Wasserstoff oder eine Seitenkette einer D- oder L-aminosäure steht und R16 und R17 im Anspruch 1 definiert sind oder Ri eine Gruppe der Formel
    14
    5
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    CH 677 672 A5
    Ri s 0
    \ II
    ^ N - (CH2)p - C -
    Ri 7
    bedeutet worin Ri6 und Rtzîm Anspruch 1 definiert sind, p für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht oder eine Gruppe der Formel
    F-(CH2)p-C-
    bedeutet worin p die obige Bedeutung besitzt und F im Anspruch 1 definiert ist.
    3. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2: (2R,4S,5S,8S,1iS)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(E-2-buteny!)-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imida-zolylmethyl)-7,10,13-trioxo-15,18,21,24,27,30,33,36-oktaoxa-heptatriacontansäure-butylamid.
    (2S,6S,7S,l0S,13S)-3,8,11,14-Tetraaza-13-benzyl-10-butyI-7-cyclohexyimethyl-6-hydroxy-2-(2-me-thylpropyl)-4,9,12,15-tetraoxo-17,20,23,26,29,32,35,38-oktaoxa-nonatriacontansäure-butylamid.
    (2S,6S,7S,10S,13S)-3,8,11,14-Tetraaza-13-benzyl-10-butyl-7-cyclohexyl-methyl-6-hydroxy-2-(2-me-thylpropyl)-4,9,12,15-tetraoxo-17,20,23,26-tetraoxa-heptacosansäure-butylamid.
    (2S,6S,7S,10S,13S,16S)-3,8,11,14,l7-Pentaaza-13-benzyi-10-butyI-7-cycIohexylmethyl-6-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-16,17-(1,3-propyIiden)-4,9,12,15,18-pentaoxo-20,23,26,29,32,35,38,41-oktaoxatetra-contansäure-butylamid.
    (3R,4S,7S,10R)-5,8,11 -Triaza-7-(E-2-butenyl)-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trime-thylsilylmethyl-6,9,12-trioxo-14,17,20,23,26,29,32,35-oktaoxa-hexatriacontansäure-bütylamid.
    (4S,7S,10R)-5,8I11-Triaza-7-(E-2-butenyì)-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-10-trimethylsilyImethyl-3,6,9,12-tetraoxo-14,17,20,23,26,29,32,35-oktaoxa-hexatriacontansäure-butylamid.
    (2R,4S,5S,8S,11 S)-6,9,12-Triaza-11 -benzyl-2-(E-2-butenyi)-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imi-dazolylmethyl)-7,10,13-trioxo-15,18,21,24-tetraoxa-pentacosansäurebutyIamid.
    (2R,4S,5S,8S, 11 S)-6,9,12-Triaza-11 -benzyl-2-(E-2-butenyl)-8-butyl-5-cyciohexylmethyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,24,27,30,33,36-oktaoxa-heptatriacontansäure-butylamid.
    (2R,4S,5S,8S,11 S)-26-(Tetraacetyl-ß-D-glucopyranosyl)-6,9,12-triaza-11-benzyl-2-(E-2-butenyl)-8-butyi-5-cyclohexylmethyi-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-14,17,20,23,26-pentaoxa-hexacosansäure-buty-lamid.
    (2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(E-2-butenyl)-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-26-(ß-D-glu-copyranosyl)-4-hydroxy-7,10,13- trioxo-14,17,20,23,26-pentaoxa-hexacosansäure-butylamid.
    (2R,4S,5S,8S,11 S)-6,9,12-Triaza-11 -benzyl-2-(E-2-butenyl)-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-26-stearoyl-7,10,13-trioxo-14,17,20,23,26-pentaoxa-hexacosansäure-butylamid.
    (2R,4S;5S,8S,11 S)-6,9,12-Triaza-11 -benzyl-2-(E-2-butenyl)-8-buty!-5-cyclohexylmethyI-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-14,17,20,23,26-pentaoxa-hexacosansäure-butylamid.
    (2R,4S,5S,8S,11 S)-6,9,12-Triaza-11 -benzyl-2-(E-2-butenyl)-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-26-linoloyl-7,10,13-trioxo-14,l7,20,23,26-pentaoxa-hexacosansäure-butylamid.
    (2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(E-2-butenyl)-8-butyl-5-cyclohexylmethyi-4-hydroxy-26-[bis-(1-naphtylmethyl)-acetyl]-7,10,13-trioxo-14,17,20,23,26-pentaoxa-hexacosansäure-butylamid.
    (2R,4S,5S,8S,1lS)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(E-2-butenyl)-8-butyl-26-cho!oyI-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-14,17,20,23,26-pentaoxa-hexacosansäure-butyIamid.
    (2R,4S,5S,8S,11 S)-6,9,12-Triaza-11 -benzyl-2-(E-2-butenyl)-8-butyl-26-(tert.-butyIoxycarbonylamino-acetyl)-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-14,17,20,23,26-pentaoxa-hexacosansäure-butyl-amid.
    (2R,4S,5S,8S,11 S)-26-AminoacetyI-6,9,12-triaza-11 -benzyl-2-(E-2-butenyI)-8-butyl-5-cyclohexylme-thyI-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-14,17,20,23,26-pentaoxo-hexacosansäure-butylamid.
    (2R,4S,5S,8S,11 S)-6,9,12-T riaza-11 -benzyl-2-(E-2-butenyl)-5,11 -dicyciohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imidazoiylmethyl)-7,10,13-trioxo-15,18,21,24-tetraoxa-pentacosansäure-butylamid.
    (2S,3SI6S,9S)-6-Butyl-1-(1-methylethyl)carbamoylamino-3-cyclohexylmethyl-9-phenylmethyl-4)7,10-triaza-13,16,19,22-trioxa-5,8,11 -trioxo-2-tricosanoi.
    (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imidazoyI)-me-thy[-11-trimethylsilylmethyl-15,18,21,24-tetraoxa-7,10,13-trioxo-pentacosansäure-butylamid.
    (2R,4S,5S,8S,11 S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(E-2-butenyl)-8-butyI-26-(p-chlorphe-noxy)dimethylacetyl-5-cyclohexyImethyl-4-hydroxy-14,17,20,23,26-pentaoxa-7,10,l3-trioxo-hexacosan-säure-butylamid.
    (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-
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    methyl-11-trîmethylsilylmethyl-15,18,21,24,27,30,33,36-oktaoxa-7,10,13-trioxo-heptatricontansäure-butyiamid.
    (3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7-(4-imidazolyI)-meihyl-1Q-friniethyI$i« lyImethyI-13,16,19,22-tetraoxa-6,9,12-trioxotricosanoyl-(L)-leuzin-(2-picolylamîd).
    (3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7-[4-(1-(2,5,8,11-tetraoxa-lauroyl})-imì-dazolyiJmethyI-1 Ô-tfimethylsilyImethyI-13,16,19,22-tetraoxo-6,9,12-trioxo-tricosanoyI-[L]-Ieuzin-(2-picol-ylamid),
    (3R,4S,7S,10R)-5,8,11 -Triaza-7-butyl-4-cyclohexyImethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecansäure-isobutylamid.
    (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difIuoro-19-nicotinoyì-1O-trimethylsilylme-thyl-13,16,19-trîoxa-3,6,9,12-tetraoxo-nonadecansäure-isobutylamic|.
    (3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20,23,26,29,32,35-oktaoxa-6,9,12-trioxo-hexatriacontanoyl-(L)-leuzin-2-picolylamid.
    (3S,4S,7S,10R)-5,8,11 -Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsîIyI-methyl-13,16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecanoyl-(L)-leuzin-2-picoIylamid.
    (4S,7S,1 ÖR)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cycIohexyImethyl-2,2-difiuoro-10-trimethyisiIylmethyI-13,16,19-trioxa-3,6,9,12-tetraoxononadecansäure-isobutylamid.
    (2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-N-butylamino-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,l 8,21,24-tetraoxa-pentacosansäure-butylamid.
    (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Trîaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyI-2,2-difluoro-3-hydroxy-19-(3,4,5-trime-thoxyphenyl)-acetyl-10-trimethy[silylmethyl-13,16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecansäure-isobutylamid.
    (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-19-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)acetyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,l9-triôxa-3,6,9,12-tetraoxo-nonadecansâure-isobutytamid.
    (2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12~Triaza-11 -adamantylmethyl-2-chloro-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hy-droxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,24-tetraoxa-pentacosansäure-butylamid.
    (2R.4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-(E-2-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,24-tetraoxa-pentacosansäure-butyiamid.
    (2R,4S,5S,8S,11 R)-6,9,12-Triaza-11 -trimethylsilylmethyl-2-ch!oro-5-cylohexylmethyI-8-butyl-4-hy-droxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,24-tetraoxa-pentacosansäure-butylamid.
    (2R,4S,5S,8S,11S)-6,9,12-T riaza-11 -adamantylmethyl-2-fluoro-5-cyclohexyimethyl-8-butyI-4-hy-droxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,24-tetraoxa-pentacosansäure-butyIamid.
    (2R,4S,5S,8S,11 S)-6,9,12-Triaza-11 -benzyl-2-chloro-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,24-tetraoxa-pentacosansäure-bufyIamid.
    (2S,4S,5S,8S,11S)-6l9,12-Triaza-11-adamantylmethyl-2-fluoro-2-methyl-5-cyclohexyImethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trîoxo-15,18,21,24-tetraoxa-pentacosansâure-butyIamîd,
    (2R,4S,5S)-6-Aza-2-(E-2-buteriyI)-5-cyclohexyImethyl-4-hydroxy-9,12,15,18-tetraoxa-7-oxo-nona-decansäure-butylamid.
    (2R,4S,5S,8S,1lS)-6,9,12-Triaza-11-adamantyImethyl-2-azido-5-cyclohéxyIrnethyl-8-bu1yl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,24-tetraoxa-peritacosansäure-butylamid.
    (2R,4S,5S,8S,11 S)-6,9,12-Triaza-11-benzyl-2-(1-methylethylthio)-5-cycIohexy)methyI-8-butyl-4-hy-droxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,24-tetraoxa-pentacosansäure-butylamid.
    (2R,4S,5S,8S)-6,9-Diaza-2-(Ê-2-butenyl)-5-cyclohexylmethyI-4-hydroxy-8-(4-îmidazotyImethyl)-12,15,18,21-tetraoxa-7,10-dioxo-docosansäure-butylamid.
    (3S,4S,7S,10S)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-10-(2-thïenyl)methyI-14,17,20,23-tetraoxa-6,9,12-trîoxo-tetracosanoyl(L)-leuzin-2-picolylamid.
    4. Eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 als Arzneimittel.
    5. Eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 als Reninhemmer.
    6. Eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 als Mittel gegen Hypertonie und Herzinsuffizienz.
    7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    0
    R1-0-((CH2)o-0)m-(CH2)n-V-C-Q II
    worin Ri, W, o, m und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Q für einen Hydroxyl oder einen p-Nitrophenylrest steht, mit einer Verbindung der Formel
    H-A-B-C-D III
    worin A,B,C und D die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen umsetzt.
    8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, gemäss Anspruch 1 worin Rs und Re zusammen eine Oxo-Gruppe bilden dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin
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    Rs für einen Hydroxylrest und R6 für Wasserstoff stehen, zu einer Verbindung der Formel I, worin Rs und R6 zusammen eine Oxo-Gruppe bilden, oxidiert.
    9. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 und pharmakologisch verträgliche Hilfs- und/oder Verdünnungsstoffe.
    10. Verwendung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln mit reninhemmender Wirkung zur Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz.
    17
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