ES2243959T3 - Inhibidores de proteasas retrovirales. - Google Patents

Inhibidores de proteasas retrovirales.

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ES2243959T3
ES2243959T3 ES97105351T ES97105351T ES2243959T3 ES 2243959 T3 ES2243959 T3 ES 2243959T3 ES 97105351 T ES97105351 T ES 97105351T ES 97105351 T ES97105351 T ES 97105351T ES 2243959 T3 ES2243959 T3 ES 2243959T3
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hydrogen
methyl
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ES97105351T
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Michael Clare
John Nicholas Freskos
Robert Martin Heintz
Gary Anthony Decrescenzo
Daniel Paul Getman
Ko-Chung Lin
Richard August Mueller
John Jeffrey Talley
Eric Tak On Sun
Katryn Lea Reed
Michael Lawrence Vasquez
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GD Searle LLC
Monsanto Co
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GD Searle LLC
Monsanto Co
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Abstract

LOS COMPUESTOS DE HIDROXILETILAMINA QUE CONTIENEN UREA SON EFICACES COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA RETROVIRICA Y EN PARTICULAR COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VIH.

Description

Inhibidores de proteasas retrovirales.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de proteasa retroviral y, más particularmente, se refiere a nuevos compuestos y a una composición y procedimiento para inhibir proteasas retrovirales. Esta invención, en particular, se refiere a compuestos hidroxietilamina que contienen urea inhibidores de proteasa, a una composición y procedimiento para inhibir proteasas retrovirales tales como proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y para tratar una infección retroviral, por ejemplo, una infección por VIH. La invención en cuestión se refiere también a procedimientos para preparar dichos compuestos así como a intermedios útiles en dichos procedimientos.
2. Técnica relacionada
Durante el ciclo de replicación de retrovirus, los productos génicos gag y gag-pol se traducen como proteínas. Estas proteínas se procesan posteriormente mediante una proteasa codificada viralmente (o proteinasa) proporcionando enzimas virales y proteínas estructurales del núcleo viral. Lo más habitualmente, las proteínas precursoras gag se procesan en las proteínas del núcleo y las proteínas precursoras pol se procesan en las enzimas virales, por ejemplo, transcriptasa inversa y proteasa retroviral. Se ha mostrado que es necesario un procesamiento correcto de las proteínas precursoras por la proteasa retroviral para el ensamblaje de los viriones infecciosos. Por ejemplo, se ha mostrado que las mutaciones con desplazamiento de marco en la región de proteasa del gen pol de VIH evitan el procesamiento de la proteína precursora gag. Se ha mostrado también mediante mutagénesis dirigida a sitio de un residuo de ácido aspártico en la proteasa de VIH que se evita el procesamiento de la proteína precursora de gag. Por tanto, se han hecho intentos de inhibir la replicación viral inhibiendo la acción de proteasas retrovirales.
La inhibición de proteasa retroviral implica típicamente un mimético de estado de transición mediante el que se expone la proteasa retroviral a un compuesto mimético que se une (típicamente de manera reversible) a la enzima en competición con las proteínas gag y gag-pol, inhibiendo así la replicación de proteínas estructurales y, más importan-
temente, la proteasa retroviral misma. De esta manera, pueden inhibirse eficazmente proteasas de replicación retroviral.
Se han propuesto diversas clases de compuestos miméticos, particularmente para la inhibición de proteasas, tales como para la inhibición de proteasa de VIH. Dichos miméticos incluyen isoésteres de hidroxietilamina e isoésteres de amida reducida. Véanse, por ejemplo, los documentos EP 0346847; EP 0342541; Roberts et al., "Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors", Science, 248, 358 (1990); y Erickson et al., "Design Activity, and 2,8 \ring{A} Crystal Structure of a C_{2} Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease", Science, 249, 527 (1990).
Son conocidas diversas clases de compuestos miméticos por ser útiles como inhibidores de la enzima proteolítica renina. Véanse, por ejemplo, los documentos US nº 4.599.198, UK 2.184.730, GB 2.209.752, EP 0264795, GB 2.200.115 y US SIR H725. De estos, GB 2.200.115, GB 2.209.752, EP 0264795, US SIR H725 y US 4.599.198 dan a conocer hidroxietilaminas que contienen urea inhibidoras de renina. Sin embargo, es conocido que, aunque la renina y las proteasas de VIH están clasificadas ambas como aspartilproteasas, no puede predecirse que los compuestos que son inhibidores eficaces de renina sean inhibidores eficaces de proteasa de VIH.
Breve descripción de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos y composiciones inhibidores de virus. Más particularmente, la presente invención está dirigida a compuestos y composiciones inhibidores de proteasa retroviral, a un procedimiento de inhibición de proteasas retrovirales, a procedimientos para preparar los compuestos y a intermedios útiles en dichos procedimientos. Los compuestos en cuestión se caracterizan como compuestos hidroxietilamina inhibidores que contienen urea.
Descripción detallada de la invención
Según la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto representado por la fórmula:
Fórmula I
1
para preparar un medicamento para inhibir una proteasa retroviral, para tratar una infección viral y para tratar el SIDA, en la que:
R' representa radicales como se definen para R^{3};
R^{1} representa hidrógeno, radicales -CH_{2}SO_{2}NH_{2}, alquilo y cicloalquilo, y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas de asparagina, S-metilcisteína y los derivados sulfóxido y sulfona correspondientes de las mismas, cadenas laterales de glicina, aloisoleucina, alanina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, treonina, alotreonina, isoleucina, histidina, norleucina, valina, serina, ácido aspártico y betacianoalanina;
R^{2} representa radicales alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y aralquilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de radicales -OR^{9}, -SR^{9} y halógeno, en los que R^{9} representa hidrógeno y radicales alquilo;
R^{3} representa radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo;
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan radicales heterocicloalquilo y heteroarilo;
R^{20} y R^{21} representan radicales como se definen para R^{1}, e
Y e Y' representan independientemente O y S,
t representa 0 ó 1;
y en la que
-
alquilo significa alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
-
cicloalquilo significa cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,
-
aralquilo significa un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que un hidrógeno está reemplazado por un arilo,
-
arilo es fenilo o naftilo, que porta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino y nitro,
-
heterocicloalquilo es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxi u oxo y/o en un átomo de nitrógeno secundario por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo, o en un átomo de nitrógeno terciario por óxido, y que está unido mediante un átomo de carbono,
-
heteroarilo es un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene heteroátomos y está opcionalmente sustituido como se define anteriormente con respecto a la definición de heterocicloalquilo,
-
heteroaralquilo es un radical alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono en el que se reemplaza un hidrógeno por un heteroarilo.
Preferiblemente, Y e Y' representan O.
Preferiblemente, R^{3} representa radicales como se definen anteriormente que no contienen ramificaciones \alpha, por ejemplo, como en un radical isopropilo o un radical terc-butilo. Los radicales preferidos son aquellos que contienen un resto -CH_{2}- entre el nitrógeno de la urea y la porción restante del radical. Dichos grupos preferidos incluyen, pero sin limitación, bencilo, isobutilo, n-butilo, isoamilo y ciclohexilmetilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 8, átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y octilo. El término "alcoxi", solo o en combinación, significa un radical alquiléter en el que el término alquilo es como se define anteriormente. Los ejemplos de radicales alquiléter adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. El término "cicloalquilo" significa un radical alquilo que contiene de aproximadamente 3 a 8 átomos de carbono y es cíclico. El término "cicloalquilalquilo" significa un radical alquilo como se define anteriormente que está sustituido con un radical cicloalquilo que contiene de aproximadamente 3 a 8, preferiblemente de aproximadamente 3 a 6, átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "arilo", solo o en combinación, significa un radical fenilo o naftilo que porta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino y nitro, tales como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-(terc-butoxi)fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. El término "aralquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo como se define anteriormente en el que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un radical arilo como se define anteriormente, tales como bencilo y 2-feniletilo. El término "aralcoxicarbonilo", solo o en combinación, significa un radical de fórmula -C(O)-O-aralquilo en el que el término "aralquilo" tiene el significado dado anteriormente. Es un ejemplo de un radical aralcoxicarbonilo el benciloxicarbonilo. El término "grupo saliente" designa generalmente grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tales como un nucleófilo amina, tiol o alcohol. Dichos grupos salientes son bien conocidos e incluyen carboxilatos, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazoles, haluros, triflatos, tosilatos, -OR y -SR y similares. Los grupos salientes preferidos se indican en la presente memoria cuando sea apropiado.
Se dan a conocer a continuación procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I. Debe observarse que se muestra el procedimiento general, ya que se refiere a la preparación de compuestos que tienen la estereoquímica especificada, es decir, en los que la estereoquímica alrededor del grupo hidroxilo se designa como (R).
Preparación de compuestos de fórmula I
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula I anterior pueden prepararse utilizando el siguiente procedimiento general. Se reduce un derivado clorocetona N-protegido de un aminoácido que tiene la fórmula:
2
en la que P representa un grupo protector de amino, y R^{2} es como se define anteriormente, al correspondiente alcohol utilizando un agente reductor apropiado. Los grupos protectores de amino adecuados son bien conocidos en la técnica, e incluyen carbobenzoxi, butirilo, terc-butoxicarbonilo, acetilo, benzoílo y similares. Es un grupo protector de amino preferido el carbobenzoxi. Es una clorocetona N-protegida preferida la N-benciloxicarbonil-L-fenilalaninaclorometilcetona. Es un agente reductor preferido el borohidruro de sodio. La reacción de reducción se realiza a una temperatura de -10ºC a aproximadamente 25ºC, preferiblemente aproximadamente a 0ºC, en un sistema de disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano y similares. Las clorocetonas N-protegidas están comercialmente disponibles en Bachem, Inc., Torrance, California. Como alternativa, las clorocetonas pueden prepararse mediante el procedimiento dado a conocer en S.J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973), y posteriormente protegerse en N utilizando procedimientos que son bien conocidos en la técnica.
Se hace reaccionar después el alcohol resultante, preferiblemente a temperatura ambiente, con una base adecuada en un sistema de disolvente adecuado para producir un aminoepóxido N-protegido de fórmula
3
en la que P y R^{2} son como se definen anteriormente. Los sistemas de disolvente adecuados para preparar el aminoepóxido incluyen etanol, metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano y similares, incluyendo mezclas de los mismos. Las bases adecuadas para producir el epóxido a partir de la clorocetona reducida incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, terc-butóxido de potasio, DBU y similares. Es una base preferida el hidróxido de potasio.
Se hace reaccionar después el aminoepóxido, en un sistema de disolvente adecuado, con una cantidad igual, o preferiblemente un exceso, de la amina deseada de fórmula
R^{3}NH_{2}
en la que R^{3} es hidrógeno o es como se define anteriormente. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, por ejemplo, de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 100º, pero preferiblemente se realiza, aunque no necesariamente, a la temperatura a la que el disolvente empieza a refluir. Los sistemas de disolvente adecuados incluyen aquellos en los que el disolvente es un alcohol, tales como metanol, etanol, isopropanol y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares, y tolueno, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y mezclas de los mismos. Es un disolvente preferido el isopropanol. Las aminas ejemplares correspondientes a la fórmula R^{3}NH_{2} incluyen bencilamina, isobutilamina, n-butilamina, isopentilamina, isoamilamina, ciclohexanometilamina, naftilenmetilamina y similares. El producto resultante es un derivado de 3-(amino N-protegido)-3-(R^{2})-1-(NHR^{3})-propan-2-ol (en adelante designado como un aminoalcohol) que puede representarse por la fórmula:
4
en la que P, R^{2} y R^{3} son como se describen anteriormente.
Para producir compuestos de fórmula I en la que R^{5} es hidrógeno, se hace reaccionar después el aminoalcohol resultante descrito anteriormente en un sistema de disolvente adecuado con un isocianato de fórmula R^{4}NCO, en la que R^{4} es como se define anteriormente. Cuando Y en la fórmula I anterior es azufre, el aminoalcohol resultante se hace reaccionar con un isotiocianato de fórmula R^{4}NCS en condiciones similares. Los sistemas de disolvente adecuados incluyen tetrahidrofurano, cloruro de metileno y similares, y mezclas de los mismos. El producto resultante es un derivado de urea del aminoalcohol o el correspondiente análogo de azufre del mismo, y puede representarse por la fórmula:
5
en la que P, Y, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente. Los isocianatos de fórmula R^{4}NCO pueden prepararse mediante la reacción de una amina (R^{3}NH_{2}) con fosgeno, trifosgeno, carbodiimidazol o carbonato ((RO)_{2}CO) en condiciones bien conocidas en la técnica. Los isotiocianatos de fórmula R_{4}NCS pueden prepararse mediante procedimientos similares, por ejemplo, reacción de la amina con tiofosgeno, que son también bien conocidos en la técnica. Además, los isocianatos e isotiocianatos están comercialmente disponibles en Aldrich Chemical Company.
Para preparar compuestos de fórmula I en la que R^{5} es distinto de hidrógeno, se hace reaccionar después el aminoalcohol resultante descrito anteriormente, en un sistema de disolvente adecuado, con un compuesto representado por la fórmula:
6
en la que R^{4} y R^{5} son como se describen anteriormente y L representa un grupo saliente tal como un haluro, por ejemplo, cloruro, un radical imidazol, un radical p-NO_{2}-(C_{6}H_{4})-O-, y similares. Es un compuesto preferido representado por esta fórmula el cloruro de carbamoílo. Pueden utilizarse los correspondientes análogos de azufre cuando Y de la fórmula I sea S.
El derivado de urea del aminoalcohol y el correspondiente análogo de azufre pueden representarse mediante la fórmula:
7
Después de la preparación del derivado de urea, o los correspondientes análogos en los que Y es S, se retira el grupo protector de amino P en condiciones que no afecten a la porción restante de la molécula. Estos procedimientos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenólisis y similares. Un procedimiento preferido implica la retirada del grupo protector, por ejemplo, la retirada de un grupo carbobenzoxi, mediante hidrogenólisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema de disolvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético y similares o mezclas de los mismos. Cuando el grupo protector es un grupo terc-butoxicarbonilo, puede retirarse utilizando un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema de disolvente adecuado, por ejemplo, dioxano o cloruro de metileno. El producto resultante es el derivado de sal amina. Después de la neutralización de la sal, se hace reaccionar después la amina adicionalmente con un ácido libre preparado como a continuación.
Se hace reaccionar un mercaptano de fórmula R'SH con un metacrilato sustituido de fórmula:
8
mediante una adición de Michael. La adición de Michael se realiza en un disolvente adecuado y en presencia de una base adecuada para producir el correspondiente derivado tiol representado por la fórmula:
9
en la que R' y R^{1} representan radicales definidos anteriormente; R^{20} y R^{21} representan hidrógeno y radicales como se definen para R^{1}; y R^{22} representa radicales como se definen para R^{3}. Los disolventes adecuados en los que puede realizarse la adición de Michael incluyen alcoholes tales como, por ejemplo, metanol, etanol, butanol y similares, así como éteres, por ejemplo, THF y acetonitrilo, DMF, DMSO y similares, incluyendo mezclas de los mismos. Las bases adecuadas incluyen alcóxidos de metales del grupo I tales como, por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, butóxido de sodio y similares, así como hidruros de metales del grupo I, tales como hidruro de sodio, incluyendo mezclas de los mismos.
Se convierte el derivado tiol en la correspondiente sulfona de fórmula:
10
oxidando el derivado tiol con un agente de oxidación adecuado en un disolvente adecuado. Los agentes de oxidación adecuados incluyen, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, meta-perborato de sodio, oxona (peroximonosulfato de potasio), ácido meta-cloroperbenzoico y similares, incluyendo mezclas de los mismos. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético (para meta-perborato de sodio) y, para otros perácidos, éteres tales como THF y dioxano, y acetonitrilo, DMF y similares, incluyendo mezclas de los mismos.
La sulfona se convierte después en el correspondiente ácido libre de fórmula:
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utilizando una base adecuada, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio y similares, incluyendo mezclas de las mismas, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo THF, acetonitrilo, DMF, DMSO, cloruro de metileno y similares, incluyendo mezclas de los mismos.
Se acopla después el ácido libre, utilizando como se describe anteriormente procedimientos bien conocidos en la técnica, con el derivado urea, o análogo del mismo, de un aminoalcohol que se describe anteriormente. El producto resultante es un compuesto representado por la fórmula I.
Como alternativa, puede acoplarse el isóstero de urea con un ácido comercialmente disponible
12
retirar el grupo tioacetilo con una base adecuada, tal como hidróxido, o una amina tal como amoniaco, y hacer reaccionar después el tiol resultante con un agente alquilante tal como un haluro, tosilato o mesilato de alquilo, proporcionando compuestos con la siguiente estructura:
13
El azufre puede oxidarse a la correspondiente sulfona utilizando agentes oxidantes adecuados, como se describen anteriormente, proporcionando los compuestos deseados de la siguiente estructura:
14
Como alternativa, para preparar compuestos de fórmula I, se hace reaccionar un metacrilato sustituido de fórmula:
15
en la que L representa un grupo saliente como se define anteriormente, R^{35} y R^{36} representan hidrógeno y radicales como se definen para R^{1}; y R^{37} representa radicales alquilo, aralquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, con un agente sulfonante adecuado, tal como por ejemplo un ácido sulfínico representado por la fórmula R'SO_{2}M, en la que R' representa radicales como se definen anteriormente y M representa un metal adaptado para formar una sal del ácido, por ejemplo sodio, produciendo la correspondiente sulfona representada por la fórmula:
16
en la que R', R^{35}, R^{36} y R^{37} son como se definen anteriormente. La sulfona se hidroliza después en presencia de una base adecuada, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio y similares, dando un compuesto representado por la fórmula:
17
en la que R', R^{35} y R^{36} representan radicales como se definen anteriormente. El compuesto resultante se hidrogena asimétricamente después utilizando un catalizador de hidrogenación asimétrica tal como, por ejemplo, un complejo de rutenio-BINAP, produciendo el producto reducido sustancialmente enriquecido en el isómero más activo, representado por la fórmula:
18
en la que R', R^{35} y R^{36} representan radicales como se definen anteriormente. Cuando el isómero más activo tiene la estereoquímica R, puede utilizarse un catalizador de hidrogenación asimétrica Ru(R-BINAP). A la inversa, cuando el isómero más activo tiene la estereoquímica S, puede utilizarse un catalizador Ru(S-BINAP). Cuando ambos isómeros son activos, o cuando se desea tener una mezcla de los dos diastereómeros, puede utilizarse un catalizador de hidrogenación tal como platino o paladio sobre carbono para reducir el compuesto anterior. El compuesto reducido se acopla después con el isóstero de urea, como se describe anteriormente, produciendo compuestos de fórmula I.
Se contempla que cuando R^{3} del intermedio aminoalcohol es hidrógeno, los compuestos inhibidores pueden prepararse mediante aminación reductora del producto final de la reacción entre el aminoalcohol y la amina, o en cualquier otra etapa de la síntesis para la preparación de compuestos inhibidores.
Los equivalentes contemplados de las fórmulas generales dadas a conocer anteriormente para los compuestos y derivados antivirales, así como los intermedios, son compuestos por lo demás correspondientes a estos y que tienen las mismas propiedades generales, en los que uno o más de los diversos grupos R son simples variaciones de los sustituyentes como se definen en la presente memoria, por ejemplo, en los que R es un grupo alquilo mayor de lo indicado. Además, cuando un sustituyente se designa como, o puede ser, un hidrógeno, la naturaleza química exacta de un sustituyente que sea distinto de hidrógeno en esa posición, por ejemplo, un radical hidrocarburo o un halógeno, hidroxi, amino y similares grupos funcionales, no es crítica a condición de que no afecte adversamente a la actividad general y/o al procedimiento de síntesis.
Las reacciones químicas descritas anteriormente se dan a conocer generalmente en términos de su más amplia aplicación para la preparación de los compuestos de esta invención. Ocasionalmente, las reacciones pueden no ser aplicables como se describe para cada compuesto incluido en el alcance dado a conocer. Los compuestos para los que ocurre esto se reconocerán fácilmente por los expertos en la técnica. En todos dichos casos, las reacciones pueden realizarse exitosamente mediante modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante una protección apropiada de los grupos interferentes, cambiando a reactivos alternativos convencionales, mediante modificación rutinaria de las condiciones de reacción y similares, o bien serán aplicables otras reacciones dadas a conocer en la presente memoria o de otro modo convencionales para la preparación de los correspondientes compuestos de esta invención. En todos los procedimientos preparativos, todos los materiales de partida son conocidos o son fácilmente preparables a partir de materiales de partida conocidos.
Sin elaboración posterior, se cree que un experto en la técnica puede utilizar la presente invención en su más amplia extensión utilizando la descripción precedente. Las siguientes realizaciones específicas preferidas han de considerarse, por lo tanto, como meramente ilustrativas y no limitativas del resto de la descripción en modo alguno.
Todos los reactivos se utilizaron como se recibieron sin purificación. Todos los espectros de RMN de protón y carbono se obtuvieron en un espectrómetro de resonancia magnética nuclear VXR-300 o VXR-400.
Ejemplo 1A
El procedimiento descrito a continuación ilustra la preparación de compuestos de fórmula I.
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-Dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(2-feniletilsulfonil)propanamida y su diastereómero
Parte A
Se enfrió una solución de metacrilato de metilo (7,25 g, 72,5 mmol) y fenetilmercaptano (10,0 g, 72,5 mmol) en 100 ml de metanol en un baño de hielo, y se trató con metóxido de sodio (100 mg, 1,85 mmol). Se agitó la solución en atmósfera de nitrógeno durante 3 h y después se concentró a vacío, proporcionando un aceite que se recogió en éter y se lavó con hidrogenosulfato de potasio acuoso 1 N, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando 16,83 g, 97,5%, de 2-(R,S)-metil-4-tia-6-fenilhexanoato de metilo en forma de un aceite. TLC en SiO_{2} eluyendo con hexano:acetato de etilo 20:1 (v:v), F_{R}= 0,41.
Parte B
Se agitó a temperatura ambiente una solución de 2-(R,S)-metil-4-tia-6-fenilhexanoato de metilo (4,00 g, 16,8 mmol) en 100 ml de diclorometano, y se trató con ácido meta-cloroperoxibenzoico en porciones (7,38 g, 39,2 mmol) durante aproximadamente 40 min. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 16 h, después se filtró y se lavó el filtrado con bicarbonato de sodio acuoso saturado, hidróxido de sodio 1 N, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando 4,50 g, 99% de la sulfona deseada. Se disolvió la sulfona no purificada en 100 ml de tetrahidrofurano y se trató con una solución de hidróxido de litio (1,04 g, 24,5 mmol) en 40 ml de agua. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 min, y después se concentró a vacío. Se acidificó después el residuo con hidrogenosulfato de potasio acuoso 1 N hasta pH= 1, y se extrajo después tres veces con acetato de etilo. Se lavó la solución combinada de acetato de etilo con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando un sólido blanco. Se recogió el sólido en acetato de etilo/hexano a ebullición y se dejó reposar sin perturbaciones, tras de lo cual se formaron agujas blancas que se aislaron mediante filtración y secado al aire, proporcionando 3,38 g, 79%, de ácido 2-(R,S)-metil-3-(\beta-fenetilsulfonil)propiónico, p.f. 91-93ºC.
Parte C
Se enfrió a 0ºC una solución de ácido 2-(R,S)-metil-3-(\beta-fenetilsulfonil)propiónico (166,1 mg, 0,65 mmol), N-hidroxibenzotriazol (HOBT) (146,9 mg, 0,97 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (145,8 mg, 0,75 mmol) en 4 ml de dimetilformamida anhidra (DMF) enfriada a 0ºC, y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 0,5 h. Se trató después esta solución con 3-[[(dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino-2(R)-hidroxi-1(S)-(fenilmetil)propilamina (201,9 mg, 0,59 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se vertió la solución en 30 ml de solución acuosa saturada al 60% de bicarbonato de sodio. Se decantó después la solución acuosa del residuo orgánico. Se recogió el residuo orgánico en diclorometano y se lavó con ácido cítrico acuoso al 10%, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando 110,0 mg, 32%, de (2R,3S)-3-[N-2(R)-metil-3-(\beta-fenetilsulfonil)propionil]amido-1-isoamil-1-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol y (2R,3S)-3-[N-2-(S)-metil-3-(\beta- fenetilsulfonil)propionil]amido-1-isoamil-1-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol, espectro de masas BAR (MH+)) 588. La cromatografía ultrarrápida de la mezcla en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo 1:1 proporcionó los diastereómeros separados.
Ejemplo 1B [1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-Dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida, y su diastereómero
Parte A
Se trató una solución de 2-(bromometil)acrilato de metilo (26,4 g, 0,148 mmol) en 100 ml de metanol con metanosulfinato de sodio (15,1 g, 0,148 mol) en porciones durante 10 min a temperatura ambiente. Se agitó después la solución a temperatura ambiente durante un periodo de 1,25 h, y se concentró la solución a vacío. Se recogió después el residuo en agua y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Se lavó la solución combinada de acetato de etilo con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando un sólido blanco, 20,7 g, que se recogió en acetona/metil-terc-butiléter a ebullición y se dejó reposar, tras de lo cual se formaron cristales de 2-(metilsulfonilmetil)acrilato de metilo puro, 18,0 g, 68%, p.f. 65-68,0ºC.
Parte B
Se trató una solución de 2-(metilsulfonilmetil)acrilato de metilo (970 mg, 5,44 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano con una solución de hidróxido de litio (270 mg, 6,4 mmol) en 7 ml de agua. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 5 min, se acidificó después a pH= 1 con hidrogenosulfato de potasio acuoso 1 N y se extrajo la solución tres veces con acetato de etilo. Se secó la solución combinada de acetato de etilo sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando 793 mg, 89% de ácido 2-(metilsulfonilmetil)acrílico, p.f.: 147-149,0ºC.
Parte C
Se cargó una solución de ácido 2-(metilsulfonilmetil)acrílico (700 mg, 4,26 mmol) en 20 ml de metanol en un matraz Fisher-Porter junto con catalizador paladio sobre carbono al 10% en atmósfera de nitrógeno. Se selló el recipiente de reacción y se purgó cinco veces con nitrógeno y después cinco veces con hidrógeno. Se mantuvo la presión a 345 kPa durante 16 h, y después se reemplazó el hidrógeno por nitrógeno, se filtró la solución a través de una almohadilla de Celite para retirar el catalizador y se concentró el filtrado a vacío, proporcionando 682 mg, 96%, de ácido 2-(R,S)-metil-3-metilsulfonilpropiónico.
Parte D
Se enfrió a 0ºC una solución de ácido 2-(R,S)-metil-3-(metilsulfonil)propiónico (263,5 mg, 1,585 mmol), N-hidroxibenzotriazol (HOBT) (322,2 mg, 2,13 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (339,1 mg, 1,74 mmol) en 4 ml de dimetilformamida anhidra (DMF) enfriada a 0ºC, y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 0,5 h. Se trató después esta solución con 3-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino-2(R)-hidroxi-1(S)-(fenilmetil)propilamina (543,5 mg, 1,58 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se vertió la solución en 60 ml de solución acuosa saturada al 60% de bicarbonato de sodio. Se decantó la solución acuosa del residuo orgánico. Se recogió el residuo orgánico en diclorometano y se lavó con ácido cítrico acuoso al 10%, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando 471,8 mg, 60%, de [1S-[1R*(R*),2S*]-N-[3-[[[(1,1-dimetil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)-propanamida y su diastereómero.
Ejemplo 2 Preparación de inhibidores sulfona a partir de ácido L-(+)-S-acetil-\beta-mercaptoisobutírico
Parte A
[1S-[1R*],2S*]]-N-[3-[[[(1,1-Dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-S-acetil)propanamida
Se cargó un matraz de fondo redondo con (2R,3R)-3-amino-1-isoamil-1-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (901,5 mg, 2,575 mmol), ácido L-(+)-S-acetil-\beta-mercaptoisobutírico (164,5 mg, 2,575 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (339,1 mg, 1,74 mmol) y 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la solución a vacío, se recogió el residuo en acetato de etilo, se lavó con KHSO_{4} 1 N, NaHCO_{3} ac. saturado, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando un aceite que se purificó mediante cromatografía radial en SiO_{2}, eluyendo con acetato de etilo, proporcionando el producto puro, 800 mg, 63%.
Parte B
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-mercapto]propanamida
Se trató una solución de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-S-acetil)propanamida (420 mg, 0,85 mmol) en 10 ml de metanol con amoniaco anhidro durante aprox. 1 min a 0ºC. Se agitó la solución a esa temperatura durante 16 h y después se concentró a vacío, proporcionando 380 mg, 99%, del producto deseado, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional
Parte C
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-Dimetil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-S-metilpropanamida
Se trató una solución de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-mercapto]propanamida (380 mg, 0,841 mmol) en 10 ml de tolueno seco en atmósfera de nitrógeno en rápida sucesión con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (128,1 mg, 0,841 mmol) y yodometano (119,0 mg, 0,841 mmol). Después de 0,5 h a temperatura ambiente, se encontró que se había completado la reacción y se diluyó la solución con acetato de etilo, se lavó con KHSO_{4} 1 N, NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. Después de secar la solución sobre MgSO_{4} anhidro, filtrar y concentrar a vacío, se obtuvo el producto deseado en forma de una espuma blanca, 370 mg, 94,5%, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Parte D
[1S-[1R*(R*),2S*]-N-[3-[[[(1,1-Dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida
Se calentó a 55ºC durante 16 h una solución de [1S-[1R*(R*),2S*]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-propil]-2-metil-3-S-metil)propanamida (340 mg, 0,73 mmol) y perborato de sodio (500 mg, 3,25 mmol) en 30 ml de ácido acético glacial. Se concentró la solución a vacío y después se recogió el residuo en acetato de etilo, se lavó con agua, NaHCO_{3} ac. sat., salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco, 350 mg, 96%.
Ejemplo 3
Los compuestos mostrados en las Tablas 1 y 2 se prepararon generalmente según el procedimiento dado a conocer en los ejemplos 1 y 2.
TABLA 1
19 
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TABLA 2
20
Ejemplo 4 Preparación de ácido 2(S)-metil-3-(metilsulfonil)propiónico
Se burbujeó amoniaco gaseoso a 0ºC en una solución de 10 g de éster terc-butílico del ácido (D)-(-)-S-benzoil-\beta-mercaptioisobutírico en 20 ml de metanol. Se dejó calentar después la reacción a temperatura ambiente, se agitó durante una noche y se concentró a presión reducida. Se filtró la mezcla resultante de sólido (benzamida) y líquido, proporcionando 5,21 g de un aceite pálido que solidificó después. Se identificó éste como éster terc-butílico del ácido 2(S)-metil-3-mercaptopropiónico.
Se añadieron 4,50 g de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 1,94 ml de yoduro de metilo a una solución de 5,12 g de éster terc-butílico del ácido 2(S)-metil-3-mercaptopropiónico en 75 ml de tolueno a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se retiraron los compuestos volátiles, se añadió acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico diluido, agua, salmuera, se secó y se concentró, proporcionando 2,82 g de un aceite pálido, identificado como éster terc-butílico del ácido 2(S)-metil-3-(tiometil)propiónico.
Se añadieron 5,58 g de perborato de sodio a una solución de 2,82 g de éster terc-butílico del ácido 2(S)-metil-3-(tiometil)propiónico en 50 ml de ácido acético, y se calentó la mezcla a 55ºC durante 17 horas. Se vertió la reacción en agua, se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó y se concentró, proporcionando 2,68 g de éster terc-butílico del ácido 2(S)-metil-3-(metilsulfonil)propiónico en forma de un sólido blanco.
Se añadieron 20 ml de ácido clorhídrico 4 N/dioxano a 2,68 g de éster terc-butílico del ácido 2(S)-metil-3-(metilsulfonil)propiónico, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 19 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida, proporcionando 2,18 g de producto bruto, que se recristalizó con acetato de etilo/hexano, proporcionando 1,44 g de ácido 2(S)-metil-3-(metilsulfonil)propiónico en forma de cristales blancos.
Ejemplo 5
Los compuestos de la presente invención son inhibidores eficaces de proteasa de VIH. Utilizando un ensayo enzimático como el descrito a continuación, los compuestos dados a conocer en los ejemplos dados a conocer en la presente memoria inhibían la enzima de VIH. Los compuestos preferidos de la presente invención y sus valores de CI_{50} calculados (concentración de inhibición del 50%, concretamente, la concentración a la que el compuesto inhibidor reduce la actividad enzimática al 50%) se muestran en la tabla 3 junto con compuestos de estructura similar según se reivindican en la solicitud EP de patente divisional EP 97105350.9 (número de publicación EP 813867) y EP 97105352.5 (número de publicación EP 813868). El procedimiento enzimático se describe a continuación. El sustrato es 2-aminobenzoil-Ile-Nle-Phe(p-NO_{2})-Gln-Arg-NH_{2}. El control positivo es MVT-101 (Miller, M. et al., Science, 246, 1149 (1989)]. Las condiciones de ensayo son las siguientes:
Tampón de ensayo: fosfato de sodio 20 mM, pH 6,4
glicerol al 20%
EDTA 1 mM
DTT 1 mM
CHAPS al 0,1%
El sustrato descrito anteriormente se disuelve en DMSO, después se diluye 10 veces en tampón de ensayo. La concentración de sustrato final en el ensayo es 80 \muM.
Se diluye la proteasa de VIH en el tampón de ensayo hasta una concentración enzimática final de 12,3 nM, basada en un peso molecular de 10.780.
La concentración final de DMSO es 14%, y la concentración final de glicerol es 18%. Se disuelve el compuesto de ensayo en DMSO y se diluye en DMSO a 10x la concentración de ensayo; se añaden 10 \mul de la preparación enzimática, se mezclan los materiales y después se incuba la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se inicia la reacción enzimática mediante la adición de 40 \mul de sustrato. Se controla el aumento de fluorescencia en 4 puntos temporales (0, 8, 16 y 24 minutos) a temperatura ambiente. Cada ensayo se lleva a cabo en pocillos duplicados.
TABLA 3
21
22
Utilizando los procedimientos dados a conocer anteriormente en los ejemplos a lo largo de la descripción general, se contempla que podrían prepararse los compuestos enumerados a continuación y que dichos compuestos tendrían actividades como inhibidores de proteasa de VIH sustancialmente similares a las actividades de los compuestos dados a conocer en los ejemplos.
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[1,1- dimetiletil)amino]carbonil](fenilmetil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-fluorofenilmetil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-metoxifenil-metil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida.
Los compuestos de la presente invención son compuestos antivirales eficaces y, en particular, son inhibidores retrovirales eficaces como se muestra anteriormente. Por tanto, los compuestos en cuestión son inhibidores eficaces de proteasa de VIH. Se contempla que los compuestos en cuestión inhibirán también otros virus tales como VIH, virus de la leucemia de células T humanas, virus respiratorio sincitial, hepadnavirus, citomegalovirus y picornavirus.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Estas sales incluyen, pero sin limitación, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canfosulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y undecanoato. Además, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro de metilo, etilo, propilo y butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, mirisitilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Se obtienen así productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para fomar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas.
La dosis diaria total administrada a un hospedador en dosis única o divididas puede estar, por ejemplo, en cantidades de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal al día, y más habitualmente de 0,01 a 1 mg. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del hospedador tratado y del modo de administración particular.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que experimenta terapia.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante pulverizador de inhalación, rectal, o tópica en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales según se desee. La administración tópica puede implicar también el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral como se utiliza en la presente memoria incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intrasternales o técnicas de infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse según la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles no volátiles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite no volátil insípido, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, encuentran uso en la preparación de inyectables ácidos grasos tales como ácido oleico.
Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden comprender también, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes de tamponación. Los comprimidos y píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, tales como agua. Dichas composiciones pueden comprender también coadyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico activo, pueden utilizarse también en combinación con uno o más inmunomoduladores, agentes antivirales u otros agentes antiinfecciosos. Cuando se administran en combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse en forma de composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden administrarse en forma de una sola composición.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención, y no se pretende que limite la invención a los compuestos dados a conocer.
Los ejemplos precedentes pueden repetirse con éxito similar sustituyendo los reactantes y/o las condiciones de operación descritos genérica o específicamente de esta invención por los utilizados en los ejemplos precedentes.

Claims (40)

1. Uso de un compuesto representado por la fórmula
23
para preparar un medicamento para inhibir una proteasa retroviral, en la que:
R' representa radicales como se definen para R^{3};
R^{1} representa hidrógeno, radicales -CH_{2}SO_{2}NH_{2}, alquilo y cicloalquilo, y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas de asparagina, S-metilcisteína y los derivados sulfóxido y sulfona correspondientes de las mismas, cadenas laterales de glicina, aloisoleucina, alanina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, treonina, alotreonina, isoleucina, histidina, norleucina, valina, serina, ácido aspártico y betacianoalanina;
R^{2} representa radicales alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y aralquilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de radicales -OR^{9}, -SR^{9} y halógeno, en los que R^{9} representa hidrógeno y radicales alquilo;
R^{3} representa radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo;
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan radicales heterocicloalquilo y heteroarilo;
R^{20} y R^{21} representan radicales como se definen para R^{1}, e
Y e Y' representan independientemente O y S,
t representa 0 ó 1;
y en la que
-
alquilo significa alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
-
cicloalquilo significa cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,
-
aralquilo significa un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que un hidrógeno está reemplazado por un arilo,
-
arilo es fenilo o naftilo, que porta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino y nitro,
-
heterocicloalquilo es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxi u oxo y/o en un átomo de nitrógeno secundario por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo, o en un átomo de nitrógeno terciario por óxido, y que está unido mediante un átomo de carbono,
-
heteroarilo es un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene heteroátomos y está opcionalmente sustituido como se define anteriormente con respecto a la definición de heterocicloalquilo,
-
heteroaralquilo es un radical alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono en el que se reemplaza un hidrógeno por un heteroarilo.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que t es 0.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa hidrógeno y radicales alquilo; R^{20} y R^{21} representan independientemente hidrógeno y radicales alquilo; R' representa radicales alquilo, arilo y aralquilo; R^{3}, R^{4} y R^{5} representan independientemente radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo y heteroaralquilo.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que R^{1} representa radicales alquilo que tienen de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono.
5. El uso según la reivindicación 4, en el que R^{1} representa radicales metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo.
6. El uso según la reivindicación 3, en el que R^{20} y R^{21} representan independientemente hidrógeno y radicales metilo.
7. El uso según la reivindicación 3, en el que R^{20} es hidrógeno y R^{21} es un radical alquilo.
8. El uso según la reivindicación 3, en el que R' se selecciona de radicales metilo y fenetilo.
9. El uso según la reivindicación 3, en el que R^{2} representa radicales alquilo, cicloalquilalquilo y aralquilo.
10. El uso según la reivindicación 1, en el que R^{2} representa radicales CH_{3}SCH_{2}CH_{2}-, isobutilo, n-butilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 2-naftilmetilo y ciclohexilmetilo.
11. El uso según la reivindicación 3, en el que R^{3} representa radicales bencilo, para-fluorobencilo, para-metoxiben-
cilo y 2-naftilmetilo, y R^{4} representa terc-butilo.
12. El uso según la reivindicación 3, en el que R^{4} y R^{5} junto con el nitrógeno al que están unidos representan radicales pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
13. El uso según la reivindicación 1, en el que la proteasa retroviral es proteasa de VIH.
14. Uso de un compuesto representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
24
para preparar un medicamento para tratar una infección retroviral, en la que:
R' representa radicales como se definen para R^{3};
R^{1} representa hidrógeno, radicales -CH_{2}SO_{2}NH_{2}, alquilo y cicloalquilo, y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas de asparagina, S-metilcisteína y los derivados sulfóxido y sulfona correspondientes de las mismas, cadenas laterales de glicina, aloisoleucina, alanina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, treonina, alotreonina, isoleucina, histidina, norleucina, valina, serina, ácido aspártico y betacianoalanina;
R^{2} representa radicales alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y aralquilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de radicales -OR^{9}, -SR^{9} y halógeno, en los que R^{9} representa hidrógeno y radicales alquilo;
R^{3} representa radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo;
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan radicales heterocicloalquilo y heteroarilo;
R^{20} y R^{21} representan radicales como se definen para R^{1}, e
Y e Y' representan independientemente O y S,
t representa 0 ó 1;
y en la que
-
alquilo significa alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
-
cicloalquilo significa cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,
-
aralquilo significa un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que un hidrógeno está reemplazado por un arilo,
-
arilo es fenilo o naftilo, que porta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino y nitro,
-
heterocicloalquilo es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxi u oxo y/o en un átomo de nitrógeno secundario por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo, o en un átomo de nitrógeno terciario por óxido, y que está unido mediante un átomo de carbono,
-
heteroarilo es un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene heteroátomos y está opcionalmente sustituido como se define anteriormente con respecto a la definición de heterocicloalquilo,
-
heteroaralquilo es un radical alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono en el que se reemplaza un hidrógeno por un heteroarilo.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que t es 0.
16. El uso según la reivindicación 14, en el que R^{1} representa hidrógeno y radicales alquilo; R^{20} y R^{21} representan independientemente hidrógeno y radicales alquilo; R' representa radicales alquilo, arilo y aralquilo; R^{3}, R^{4} y R^{5} representan independientemente radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo y heteroaralquilo.
17. El uso según la reivindicación 16, en el que R^{1} representa radicales alquilo que tienen de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono.
18. El uso según la reivindicación 17, en el que R^{1} representa radicales metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo.
19. El uso según la reivindicación 16, en el que R^{20} y R^{21} representan independientemente hidrógeno y radicales metilo.
20. El uso según la reivindicación 16, en el que R^{20} es hidrógeno y R^{21} es un radical alquilo.
21. El uso según la reivindicación 16, en el que R' se selecciona de radicales metilo y fenetilo.
22. El uso según la reivindicación 16, en el que R^{2} representa radicales alquilo, cicloalquilalquilo y aralquilo.
23. El uso según la reivindicación 14, en el que R^{2} representa radicales CH_{3}SCH_{2}CH_{2}-, isobutilo, n-butilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 2-naftilmetilo y ciclohexilmetilo.
24. El uso según la reivindicación 16, en el que R^{3} representa radicales bencilo, para-fluorobencilo, para-metoxi-
bencilo y 2-naftilmetilo, y R^{4} representa terc-butilo.
25. El uso según la reivindicación 16, en el que R^{4} y R^{5} junto con el nitrógeno al que están unidos representan radicales pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
26. El uso según la reivindicación 14, en el que la infección retroviral es una infección por VIH.
27. Uso de un compuesto representado por la fórmula
25
para preparar un medicamento para tratar el SIDA, en la que:
R' representa radicales como se definen para R^{3};
R^{1} representa hidrógeno, radicales -CH_{2}SO_{2}NH_{2}, alquilo y cicloalquilo, y cadenas laterales aminoacídicas seleccionadas de asparagina, S-metilcisteína y los derivados sulfóxido y sulfona correspondientes de las mismas, cadenas laterales de glicina, aloisoleucina, alanina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, treonina, alotreonina, isoleucina, histidina, norleucina, valina, serina, ácido aspártico y betacianoalanina;
R^{2} representa radicales alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y aralquilo opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de radicales -OR^{9}, -SR^{9} y halógeno, en los que R^{9} representa hidrógeno y radicales alquilo;
R^{3} representa radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo;
R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno y radicales como se definen para R^{3}, o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan radicales heterocicloalquilo y heteroarilo;
R^{20} y R^{21} representan radicales como se definen para R^{1}, e
Y e Y' representan independientemente O y S,
t representa 0 ó 1;
y en la que
-
alquilo significa alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
-
cicloalquilo significa cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,
-
aralquilo significa un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el que un hidrógeno está reemplazado por un arilo,
-
arilo es fenilo o naftilo, que porta opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino y nitro,
-
heterocicloalquilo es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxi u oxo y/o en un átomo de nitrógeno secundario por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo, o en un átomo de nitrógeno terciario por óxido, y que está unido mediante un átomo de carbono,
-
heteroarilo es un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene heteroátomos y está opcionalmente sustituido como se define anteriormente con respecto a la definición de heterocicloalquilo,
-
heteroaralquilo es un radical alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono en el que se reemplaza un hidrógeno por un heteroarilo.
28. El uso según la reivindicación 27, en el que t es 0.
29. El uso según la reivindicación 27, en el que R^{1} representa hidrógeno y radicales alquilo; R^{20} y R^{21} representan independientemente hidrógeno y radicales alquilo; R' representa radicales alquilo, arilo y aralquilo; R^{3}, R^{4} y R^{5} representan independientemente radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo y heteroaralquilo.
30. El uso según la reivindicación 29, en el que R^{1} representa radicales alquilo que tienen de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono.
31. El uso según la reivindicación 30, en el que R^{1} representa radicales metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo.
32. El uso según la reivindicación 29, en el que R^{20} y R^{21} representan independientemente hidrógeno y radicales metilo.
33. El uso según la reivindicación 29, en el que R^{20} es hidrógeno y R^{21} es un radical alquilo.
34. El uso según la reivindicación 29, en el que R' se selecciona de radicales metilo y fenetilo.
35. El uso según la reivindicación 29, en el que R^{2} representa radicales alquilo, cicloalquilalquilo y aralquilo.
36. El uso según la reivindicación 27, en el que R^{2} representa radicales CH_{3}SCH_{2}CH_{2}-, isobutilo, n-butilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 2-naftilmetilo y ciclohexilmetilo.
37. El uso según la reivindicación 29, en el que R^{3} representa radicales bencilo, para-fluorobencilo, para-metoxi-
bencilo y 2-naftilmetilo, y R^{4} representa terc-butilo.
38. El uso según la reivindicación 29, en el que R^{4} y R^{5} junto con el nitrógeno al que están unidos representan radicales pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
39. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 14 y 27, en el que el compuesto es
26
en la que R' es -CH_{3} y R_{1} es -CH(CH_{3})_{2}.
40. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 14 y 27, en el que el compuesto se selecciona del grupo constituido por
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-
2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-
(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[1,1-dimetiletil)amino]carbonil](fenilmetil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-
metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-fluorofenilmetil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida,
[1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(4-metoxifenil-metil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil-3-(metilsulfonil)propanamida.
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